JPH032144B2 - - Google Patents
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- JPH032144B2 JPH032144B2 JP58198966A JP19896683A JPH032144B2 JP H032144 B2 JPH032144 B2 JP H032144B2 JP 58198966 A JP58198966 A JP 58198966A JP 19896683 A JP19896683 A JP 19896683A JP H032144 B2 JPH032144 B2 JP H032144B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、一般式
（式中Ｒは水素原子又はC1〜3のアルキル、R′は
任意に置換された１〜５の炭素原子を有する脂肪
族基、任意に置換された５又は６の炭素原子を有
する脂環式基又は任意に置換されたフエニル基）
を有する２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル
アミン類及びこれに対応する無機酸又は有機酸と
の生理的に受容な塩類の製法に関する。
任意に置換された１〜５の炭素原子を有する脂肪
族基、任意に置換された５又は６の炭素原子を有
する脂環式基又は任意に置換されたフエニル基）
を有する２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル
アミン類及びこれに対応する無機酸又は有機酸と
の生理的に受容な塩類の製法に関する。
西ドイツ特許第1593579号明細書には次の一般
式に対応するヒドロキシシクロヘキシルアミン類
の製法が開示されている。
式に対応するヒドロキシシクロヘキシルアミン類
の製法が開示されている。
これらの化合物は、価値のある薬理学的性値を
有し、ことに末梢の呼吸機能に作用し、粘液溶解
と鎮咳活性にすぐれ毒性が殆んどない。
有し、ことに末梢の呼吸機能に作用し、粘液溶解
と鎮咳活性にすぐれ毒性が殆んどない。
このグループの中でも重要な化合物は、４−
（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）アミン・
塩酸塩（アンブロキソール）で、その窒素原子に
メチル化された化合物はブロムヘキシンとして知
られる有用なものである。
（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）アミン・
塩酸塩（アンブロキソール）で、その窒素原子に
メチル化された化合物はブロムヘキシンとして知
られる有用なものである。
西ドイツ特許第1593579号によれば、前記の化
合物は、一般式 のヒドロキシヘキシルアミンと臭素とを氷酢酸で
反応させるか、又は一般式 のモノ又はジアシルアミノベンジルハライドとア
ミノシクロヘキサノールを反応さすか、又は一般
式 の化合物とリチウムアルミニウム水素化物とをテ
トラヒドロフラン中で反応さすことによつて作る
ことが開示されている。
合物は、一般式 のヒドロキシヘキシルアミンと臭素とを氷酢酸で
反応させるか、又は一般式 のモノ又はジアシルアミノベンジルハライドとア
ミノシクロヘキサノールを反応さすか、又は一般
式 の化合物とリチウムアルミニウム水素化物とをテ
トラヒドロフラン中で反応さすことによつて作る
ことが開示されている。
西ドイツ公開特許第2345443号によれば、一般
式 （式中R1は水素又は臭素、R2はメチル又はフ
エニル） の化合物とアミンとの反応が開示されている。ま
た西ドイツ公開特許第2402577号公報によれば、
一般式 （式中Ｘはトリアルキルアンモニウム又はピリ
ジウム基） の化合物とアミンとを反応させて、所望化合物と
する方法が開示されている。
式 （式中R1は水素又は臭素、R2はメチル又はフ
エニル） の化合物とアミンとの反応が開示されている。ま
た西ドイツ公開特許第2402577号公報によれば、
一般式 （式中Ｘはトリアルキルアンモニウム又はピリ
ジウム基） の化合物とアミンとを反応させて、所望化合物と
する方法が開示されている。
これらの方法では、所望物質製造の原料として
一般にＯ−アミノベンザルアルデヒド又はＯ−ニ
トロベンザルアルデヒドを使用する必要がある。
Ｏ−ニトロベンザルアルデヒドは自動縮合する傾
向を有し、これを対応するＯ−アミノベンザルア
ルデヒドの原料として用いると発熱分解を起すの
で取扱いが困難である。そのため、他の方法が提
案され、特許出願されているもの、取り扱いがむ
つかしかつたり収率があまりよくなく十分に満足
し得るものではなかつた。
一般にＯ−アミノベンザルアルデヒド又はＯ−ニ
トロベンザルアルデヒドを使用する必要がある。
Ｏ−ニトロベンザルアルデヒドは自動縮合する傾
向を有し、これを対応するＯ−アミノベンザルア
ルデヒドの原料として用いると発熱分解を起すの
で取扱いが困難である。そのため、他の方法が提
案され、特許出願されているもの、取り扱いがむ
つかしかつたり収率があまりよくなく十分に満足
し得るものではなかつた。
この発明は、上記の式の化合物を、公知法の
欠点がなく、高収率で容易に得る簡単で経済的な
方法を提出することを目的とする。
欠点がなく、高収率で容易に得る簡単で経済的な
方法を提出することを目的とする。
この発明によれば、
ａ 一般式（）
（式中Ｘは低級アルキル基を示す）
のアンスラニル酸アルキルエステルを酸化剤の
存在下でブロム化して、一般式（） の３，５−ジブロモアントラニル酸アルキルエ
ステルを生成させ、 ｂ 得られた３，５−ジブロモアントラニル酸ア
ルキルエステル（）とヒドラジンを反応させ
て、一般式（） のヒドラジツドを生成させ、 ｃ 得られたヒドラジツド（）に置換スルホニ
ルハライドを反応させて、一般式（） （式中Ｙは脂肪族又は芳香族基） のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾ
イル）−N′−スルホニルヒドラジツドを生成さ
せ、 ｄ 生成したスルホニルヒドラジツド（）をア
ルカリ性媒体中で一般式（） H2N−R′ （） （式中R′は式中のR′の定義と同じ意味） の一級アミンと反応させて、一般式（） のシツフ塩基を生成させ、 ｅ 得られたシツフ塩基（）を還元して、一般
式（′） （式中、R′は任意に置換された１〜５の炭
素原子を有する脂肪族基、任意に置換された５
又は６の炭素原子を有する脂環式基又は任意に
置換されたフエニル基） の化合物を得、 ｆ 得られた化合物（′）をアルキル化剤でア
ルキル化して、一般式（） （式中、ＲはC1〜3のアルキル、R′は式（′）
の定義と同一意味）の化合物を得、かつ任意
に、 ｇ 工程ｅ）又はｆ）で得られた化合物を公知法
で対応する塩に導くことからなる ２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミン
類の製法が提供される。
存在下でブロム化して、一般式（） の３，５−ジブロモアントラニル酸アルキルエ
ステルを生成させ、 ｂ 得られた３，５−ジブロモアントラニル酸ア
ルキルエステル（）とヒドラジンを反応させ
て、一般式（） のヒドラジツドを生成させ、 ｃ 得られたヒドラジツド（）に置換スルホニ
ルハライドを反応させて、一般式（） （式中Ｙは脂肪族又は芳香族基） のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾ
イル）−N′−スルホニルヒドラジツドを生成さ
せ、 ｄ 生成したスルホニルヒドラジツド（）をア
ルカリ性媒体中で一般式（） H2N−R′ （） （式中R′は式中のR′の定義と同じ意味） の一級アミンと反応させて、一般式（） のシツフ塩基を生成させ、 ｅ 得られたシツフ塩基（）を還元して、一般
式（′） （式中、R′は任意に置換された１〜５の炭
素原子を有する脂肪族基、任意に置換された５
又は６の炭素原子を有する脂環式基又は任意に
置換されたフエニル基） の化合物を得、 ｆ 得られた化合物（′）をアルキル化剤でア
ルキル化して、一般式（） （式中、ＲはC1〜3のアルキル、R′は式（′）
の定義と同一意味）の化合物を得、かつ任意
に、 ｇ 工程ｅ）又はｆ）で得られた化合物を公知法
で対応する塩に導くことからなる ２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミン
類の製法が提供される。
一般式（）において、Ｒは水素原子又はC1〜3
のアルキル基を表わし、そのアルキル基としては
メチル、エチル、ｎはｉ−プロピル基があり、特
にメチル基が好ましい。R′は任意に置換された
１〜５の炭素原子を有する脂肪族基で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチル基
が挙げられる。これらは直鎖状又は分枝状の何れ
でもよい。これらのアルキル基の置換分としては
ハロゲン原子又はアミノ、ヒドロキシもしくはア
ルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）が挙
げられる。加えて、R′は任意に置換された５又
は６の炭素原子を有する脂環式基を表わし、その
例としては任意に置換されたシクロペンチル又は
シクロヘキシル基がある。脂環式基は、ヒドロキ
シ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、ジ
オキシアルキレン（ジオキシエチレンなど）又は
アミノ基、もしくはハロゲン原子で置換されてい
てもよい。これらの中で４位にヒドロキシ基で置
換された脂環式基が好ましい。
のアルキル基を表わし、そのアルキル基としては
メチル、エチル、ｎはｉ−プロピル基があり、特
にメチル基が好ましい。R′は任意に置換された
１〜５の炭素原子を有する脂肪族基で、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチル基
が挙げられる。これらは直鎖状又は分枝状の何れ
でもよい。これらのアルキル基の置換分としては
ハロゲン原子又はアミノ、ヒドロキシもしくはア
ルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）が挙
げられる。加えて、R′は任意に置換された５又
は６の炭素原子を有する脂環式基を表わし、その
例としては任意に置換されたシクロペンチル又は
シクロヘキシル基がある。脂環式基は、ヒドロキ
シ、アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、ジ
オキシアルキレン（ジオキシエチレンなど）又は
アミノ基、もしくはハロゲン原子で置換されてい
てもよい。これらの中で４位にヒドロキシ基で置
換された脂環式基が好ましい。
この発明の方法の第１工程では、一般式（）
（式中Ｘは低級アルキル基、好ましくはメチル
又はエチル基） のアンスラニル酸アルキルエステルを酸化剤の存
在下でブロム化して、一般式（） （式中Ｘは上記と同一意味） の３，５−ジブロモアンスラニル酸アルキルエス
テルとする。このブロム化反応において、酸化剤
としてはヒドロ過酸化物が好ましく、溶媒として
は水及び水と水に不混和性溶媒（例えば、メチレ
ンクロリド、ジクロロエタンなどのような塩素化
炭化水素）の混合物中で約20℃〜使用した溶媒の
沸点の範囲の温度で行うことが好ましい。得られ
た３，５−ジブロモアンスラニル酸アルキルエス
テルは、常法により単離でき、低級アルコールか
ら結晶化できる。そして次の工程に付される。
又はエチル基） のアンスラニル酸アルキルエステルを酸化剤の存
在下でブロム化して、一般式（） （式中Ｘは上記と同一意味） の３，５−ジブロモアンスラニル酸アルキルエス
テルとする。このブロム化反応において、酸化剤
としてはヒドロ過酸化物が好ましく、溶媒として
は水及び水と水に不混和性溶媒（例えば、メチレ
ンクロリド、ジクロロエタンなどのような塩素化
炭化水素）の混合物中で約20℃〜使用した溶媒の
沸点の範囲の温度で行うことが好ましい。得られ
た３，５−ジブロモアンスラニル酸アルキルエス
テルは、常法により単離でき、低級アルコールか
ら結晶化できる。そして次の工程に付される。
次の工程では、３，５−ジブロモアンスラニル
酸エステルをヒドラジンと反応させて、次式
（） のヒドラジドを形成させる。
酸エステルをヒドラジンと反応させて、次式
（） のヒドラジドを形成させる。
この反応は、通常式（）の化合物と過剰のヒ
ドラジン水和物とを100℃以上の沸点を有する水
混和性アルコール（例えばメチルグリコール）中
で加熱還流さすことによつて行われる。反応中生
成する低級アルコールXOHは留去される。生成
したヒドラジドは、常法たとえば反応混合物を水
で希釈することにより単離できる。
ドラジン水和物とを100℃以上の沸点を有する水
混和性アルコール（例えばメチルグリコール）中
で加熱還流さすことによつて行われる。反応中生
成する低級アルコールXOHは留去される。生成
したヒドラジドは、常法たとえば反応混合物を水
で希釈することにより単離できる。
次工程では、得られたヒドラジド（）をスル
ホハライドと反応させて、次式（） （式中Ｙは脂肪族又は芳香族基、例えば低級ア
ルキル基又は置換フエニル又は置換ナフチル基）
のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾイ
ル）−N′−スルホニルヒドラジドに導かれる。
ホハライドと反応させて、次式（） （式中Ｙは脂肪族又は芳香族基、例えば低級ア
ルキル基又は置換フエニル又は置換ナフチル基）
のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾイ
ル）−N′−スルホニルヒドラジドに導かれる。
この工程で、スルホハライドとしては、合成化
学分野で通常使用されるものが利用で、例えばメ
タンスルホニルクロリ、トルエンスルホニルクロ
リドが好ましい。しかしメシレートが次工程で好
収率を与える。
学分野で通常使用されるものが利用で、例えばメ
タンスルホニルクロリ、トルエンスルホニルクロ
リドが好ましい。しかしメシレートが次工程で好
収率を与える。
反応は、通常、有機溶媒中ピリジンやトリエチ
ルアミンのような補助塩基の存在下０〜100℃で
行われる。有機溶媒としては、反応剤を十分に溶
解し、反応に不活性なものであればよく、例えば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンなどがある。生成物は
常法により単離し、精製できる。
ルアミンのような補助塩基の存在下０〜100℃で
行われる。有機溶媒としては、反応剤を十分に溶
解し、反応に不活性なものであればよく、例えば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンなどがある。生成物は
常法により単離し、精製できる。
得られたスルホニルヒドラジド（）は、アル
カリ性媒体中で次式 H2N−R′ （） の１級アミンと反応させて、次式 （上記式中R′は前の定義と同じ） のシツフ塩基とする。
カリ性媒体中で次式 H2N−R′ （） の１級アミンと反応させて、次式 （上記式中R′は前の定義と同じ） のシツフ塩基とする。
この発明の方法で、式（）中のR′がジオキ
シエチレン基で置換されたシクロヘキシル基であ
るアミンを用いて行う一つの具体例はこの発明の
一の特徴を構成する。かかるアミンの代表例は次
式（） で表わされるアミノシクロヘキサノールケタール
で、これを用いると次式（） の化合物を主成し、次の工程で還元剤で還元され
る。
シエチレン基で置換されたシクロヘキシル基であ
るアミンを用いて行う一つの具体例はこの発明の
一の特徴を構成する。かかるアミンの代表例は次
式（） で表わされるアミノシクロヘキサノールケタール
で、これを用いると次式（） の化合物を主成し、次の工程で還元剤で還元され
る。
スルホニルヒドラジド化合物と１級アミンとの
反応は、通常、特殊な溶媒すなわちアルコール、
好ましくはメチルグリコール、ブタノール又はこ
れらのアルコールの混合物中で行われる。また反
応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの存
在下でアルカリ性媒体として行うのが好ましい。
反応温度は、60〜140℃の間が好ましい。
反応は、通常、特殊な溶媒すなわちアルコール、
好ましくはメチルグリコール、ブタノール又はこ
れらのアルコールの混合物中で行われる。また反
応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの存
在下でアルカリ性媒体として行うのが好ましい。
反応温度は、60〜140℃の間が好ましい。
１級アミンとして上記のアミノシクロヘキサノ
ールケタール（）を用いた場合、反応によつて
得られるケタール化合物に塩酸や硫酸のような酸
を添加すれば、ケタールがケトンに分解される。
ールケタール（）を用いた場合、反応によつて
得られるケタール化合物に塩酸や硫酸のような酸
を添加すれば、ケタールがケトンに分解される。
次の工程では、得られたたケトンを水素添加し
て式（）の化合物に導くことができる。水素添
加すなわち還元剤としては、触媒と水素、複合ヒ
ドライド、水素化硼素アルカリ（水素化硼素ナト
リウムなど）が挙げられる。
て式（）の化合物に導くことができる。水素添
加すなわち還元剤としては、触媒と水素、複合ヒ
ドライド、水素化硼素アルカリ（水素化硼素ナト
リウムなど）が挙げられる。
これらの還元剤は、式（）のシツフ塩基の還
元にも使用できる。この反応は、通常、低級アル
コール（メタノール、エタノールなど）、高級ア
ルコール（ｎ−ブタノールなど）の何れかを用い
水の存在下で行われる。一定のPHを保つために、
炭酸水素ナトリウムや第３燐酸ナトリウムのよう
な緩衝物質を加えて反応を行つてもよい。
元にも使用できる。この反応は、通常、低級アル
コール（メタノール、エタノールなど）、高級ア
ルコール（ｎ−ブタノールなど）の何れかを用い
水の存在下で行われる。一定のPHを保つために、
炭酸水素ナトリウムや第３燐酸ナトリウムのよう
な緩衝物質を加えて反応を行つてもよい。
Ｒが炭素数１〜３のアルキル基、例えばメチル
基の化合物を製造することを意図する場合、別の
工程で、得られた化合物を、常法、たとえばジメ
チル硫酸のようなアルキル化剤でアルキル化する
ことにより達することができる。アルキル化反応
は、通常、水やアルコールのような溶媒中、10〜
80℃の温度で行われる。生成物は常法、たとえば
塩基の形で蒸留、又は塩の形（塩酸塩が好まし
い）で沈澱さすことにより精製できる。
基の化合物を製造することを意図する場合、別の
工程で、得られた化合物を、常法、たとえばジメ
チル硫酸のようなアルキル化剤でアルキル化する
ことにより達することができる。アルキル化反応
は、通常、水やアルコールのような溶媒中、10〜
80℃の温度で行われる。生成物は常法、たとえば
塩基の形で蒸留、又は塩の形（塩酸塩が好まし
い）で沈澱さすことにより精製できる。
式（）の化合物は、公知の方法で無機又は有
機の酸を用いて対応する塩に導くことができる。
塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、蓚
酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、エンボン酸（パモイ酸）塩など
が適する例である。
機の酸を用いて対応する塩に導くことができる。
塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、蓚
酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、エンボン酸（パモイ酸）塩など
が適する例である。
次にこの発明を実施例によつて説明する。
実施例
実施例 １
３，５−ジブロモアントラニル酸メチルエステ
ルの製造 ５リツター容量の球形フラスコに入れた2.1
のジクロロエタンに６モルのアントラニル酸メチ
ルエステル（777ml）、0.48の水および６mlの硫
酸を加えた。
ルの製造 ５リツター容量の球形フラスコに入れた2.1
のジクロロエタンに６モルのアントラニル酸メチ
ルエステル（777ml）、0.48の水および６mlの硫
酸を加えた。
6.42モルの臭素（1.026Kg）を１時間かけて最
高70℃の温度で撹拌しながら滴加し、その後、混
合物を10分間反応させた。ブロモアントラニル酸
メチルエステル臭化水素が沈澱した。
高70℃の温度で撹拌しながら滴加し、その後、混
合物を10分間反応させた。ブロモアントラニル酸
メチルエステル臭化水素が沈澱した。
65〜70℃に冷却し、少し過剰の臭素が残存する
まで、できるだけ早く６モルの過酸化水素（30〜
35％）を滴下した。
まで、できるだけ早く６モルの過酸化水素（30〜
35％）を滴下した。
20分後、この過剰の臭素をチオ硫酸ナトリウム
の添加により分解し、次いで相分離した。その溶
剤は減圧下蒸発した。
の添加により分解し、次いで相分離した。その溶
剤は減圧下蒸発した。
生成物は３リツトルのメタノールから結晶化
し、10℃で吸引ろ過を行なつた。
し、10℃で吸引ろ過を行なつた。
収量：17.8Kg（理論収率の96％）；融点86.2〜87.1
℃。
℃。
実施例 ２
ジブロモアントラニル酸ヒドラジドの製造
１リツトルのメチルグリコールと４モルの80％
水和ヒドラジン（246ml）中で２モルのジブロモ
アントラニル酸エステルを４時間加熱還流した。
その反応生成物を、20℃で吸引ろ過し、0.7の
メタノールで熟成した。
水和ヒドラジン（246ml）中で２モルのジブロモ
アントラニル酸エステルを４時間加熱還流した。
その反応生成物を、20℃で吸引ろ過し、0.7の
メタノールで熟成した。
収量：509ｇ（理論収率の82.4％）；融点190.3〜
191.2℃。
191.2℃。
実施例 ３
Ｎ（３，５）−ジブロモアントラニル−N′−メ
タンスルホニルヒドラシドの製造 前記で得られた２モルのジブロモアントラニル
酸ヒドラジドの総量618ｇのうち400ｇを１リツト
ルのジオキサン及び2.2モルのピリジン（177ml）
中に加えた。10分間で、撹拌しながら総量157ml
の塩化メタンスルホニル（塩化メシル）のうち90
mlを滴下した。その間、内部温度が還流点に達し
た。発熱反応が弱まつたとき、残りのヒドラジド
と塩化メシルを加えた。80℃で30分更に反応を行
つた後、0.6リツトルのジオキサンを減圧下蒸発
し、次いで80℃で残渣に0.4リツトルのメタノー
ルと0.3リツトルの水を加えた。15℃で反応生成
物を吸引ろ過し、１リツトルのメタノールで熟成
した。
タンスルホニルヒドラシドの製造 前記で得られた２モルのジブロモアントラニル
酸ヒドラジドの総量618ｇのうち400ｇを１リツト
ルのジオキサン及び2.2モルのピリジン（177ml）
中に加えた。10分間で、撹拌しながら総量157ml
の塩化メタンスルホニル（塩化メシル）のうち90
mlを滴下した。その間、内部温度が還流点に達し
た。発熱反応が弱まつたとき、残りのヒドラジド
と塩化メシルを加えた。80℃で30分更に反応を行
つた後、0.6リツトルのジオキサンを減圧下蒸発
し、次いで80℃で残渣に0.4リツトルのメタノー
ルと0.3リツトルの水を加えた。15℃で反応生成
物を吸引ろ過し、１リツトルのメタノールで熟成
した。
収量：766ｇ（理論収率の99％）；融点237〜243
℃。
℃。
実施例 ４（２工程変法）
２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルイジン
−４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルア
ミンの製造 1.2リツトルのメチルグリコールに1.2モルの水
酸化ナトリウムを溶解し、次いで1.2モルの塩酸
−４−トランス−シクロヘキサノールアミンと
0.8モルの炭酸カリウム（potash）を加えた。110
〜120℃に加熱した後、反応による泡立が認めら
れるようになるだけ早く1.2モルの３，５ジブロ
モ−N′−メタンスルホニルアントラニル酸ヒド
ラジドを分けて加えた。添加後、ガスの発生がな
くなるまでその混合物を120℃に保持した。
−４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルア
ミンの製造 1.2リツトルのメチルグリコールに1.2モルの水
酸化ナトリウムを溶解し、次いで1.2モルの塩酸
−４−トランス−シクロヘキサノールアミンと
0.8モルの炭酸カリウム（potash）を加えた。110
〜120℃に加熱した後、反応による泡立が認めら
れるようになるだけ早く1.2モルの３，５ジブロ
モ−N′−メタンスルホニルアントラニル酸ヒド
ラジドを分けて加えた。添加後、ガスの発生がな
くなるまでその混合物を120℃に保持した。
それからその反応混合物を0.5〜0.7リツターま
で濃縮し、水をつぎ足し（30〜40℃で）２リツト
ルにした。
で濃縮し、水をつぎ足し（30〜40℃で）２リツト
ルにした。
その沈殿物を吸引ろ別し、水で洗浄し、ろ過に
より透明化にした後、ペルクロロエチレンから再
結晶した。
より透明化にした後、ペルクロロエチレンから再
結晶した。
収量：390ｇ（黄色柱状物）（理論収率の70％）；
融点77℃（転移点）：122.4〜124.8℃。
融点77℃（転移点）：122.4〜124.8℃。
化合物は、半モルの溶媒を含有して結晶する
が、この溶媒は、減圧下乾燥により除去される。
が、この溶媒は、減圧下乾燥により除去される。
C14H16Br2Cl2N2Oの元素分析
計算値：C36.63 H3.51 N6.10
ハロゲン（Brとして）58.8
実測値：C36.57 H3.63 N6.11
Br 61.68
もしそのMc−Fadyen／Stevens再配置が水酸
化ナトリウムの存在下、グリコール／ブタノール
（１：２）中で行なわれるならば、上記のシツフ
塩基を理論収率の93％で単離できる。
化ナトリウムの存在下、グリコール／ブタノール
（１：２）中で行なわれるならば、上記のシツフ
塩基を理論収率の93％で単離できる。
シツフ塩基のアンブロキソールへの還元
0.9リツトルのメタノールに1.2モルの上記シツ
フ塩基を溶解したが、その際メタノール付加物の
沈殿をともなつた。次いで30〜45℃で0.9モルの
水素化ホウ素ナトリウムを少量づつ加えて還元し
た。
フ塩基を溶解したが、その際メタノール付加物の
沈殿をともなつた。次いで30〜45℃で0.9モルの
水素化ホウ素ナトリウムを少量づつ加えて還元し
た。
反応が完了し、溶剤を留去し、まだ熱いうちに
１リツトルのペルクロロエチレンと0.3リツトル
の水に残渣を分配した。アンブロキソール塩基は
５℃に冷却した有機相に沈殿した。濃塩酸を用
い、0.9リツトルのアセトン中に塩酸塩の形とし
て沈殿させ、次いで水５部から再結晶した。
１リツトルのペルクロロエチレンと0.3リツトル
の水に残渣を分配した。アンブロキソール塩基は
５℃に冷却した有機相に沈殿した。濃塩酸を用
い、0.9リツトルのアセトン中に塩酸塩の形とし
て沈殿させ、次いで水５部から再結晶した。
収量：358ｇ（理論収率の80％）；融点232〜235
℃。
℃。
実施例 ５
アンブロキソール製造のワンポツト変法
0.4リツトルのグリコールに３モルの水酸化ナ
トリウムを溶解し、次いで60〜90℃において1.5
モル塩酸−４−トランス−シクロヘキサノールア
ミンを加えた。
トリウムを溶解し、次いで60〜90℃において1.5
モル塩酸−４−トランス−シクロヘキサノールア
ミンを加えた。
0.8リツトルのｎ−ブタノールを添加した後、
1.5モルの３，５−ジブロモ−N′−メタンスルホ
ニルアントラニル酸ヒドラジドの総量の半分を加
え、次いで110〜115℃で１時間撹拌した。それか
らヒドラジドの残部を混合物が撹拌下加えた。そ
の後その混合物を110〜115℃で３時間撹拌し、還
流中１時間煮沸した。40℃まで冷却後、水を加え
2.2リツトルにした。有機相を30％の水酸化ナト
リウム0.4リツトルで洗浄した。
1.5モルの３，５−ジブロモ−N′−メタンスルホ
ニルアントラニル酸ヒドラジドの総量の半分を加
え、次いで110〜115℃で１時間撹拌した。それか
らヒドラジドの残部を混合物が撹拌下加えた。そ
の後その混合物を110〜115℃で３時間撹拌し、還
流中１時間煮沸した。40℃まで冷却後、水を加え
2.2リツトルにした。有機相を30％の水酸化ナト
リウム0.4リツトルで洗浄した。
還元のために、0.3リツトルの水に18ミリモル
のエチレンジアミン四酢酸、0.10モルの水酸化ナ
トリウム及び15ミリモルの硫酸バナジウム（）
又はバナジン酸アンモニウムを溶解し、有機相を
加え、炭酸水素ナトリウムを添加することにより
PHを11〜11.5に調整した。
のエチレンジアミン四酢酸、0.10モルの水酸化ナ
トリウム及び15ミリモルの硫酸バナジウム（）
又はバナジン酸アンモニウムを溶解し、有機相を
加え、炭酸水素ナトリウムを添加することにより
PHを11〜11.5に調整した。
1.11モルの水素化ホウ素ナトリウムを分けて添
加すると発熱反応が起り、温度が45℃から80〜90
℃に上がることにより停止した。
加すると発熱反応が起り、温度が45℃から80〜90
℃に上がることにより停止した。
その水性相を分離し、溶剤を蒸発させ、前記実
施例４と同じ方法で残渣を精製しアンブロキソー
ルを得た。
施例４と同じ方法で残渣を精製しアンブロキソー
ルを得た。
収率：理論値の70％
実施例 ６
N8−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジリ
デン）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）−デ
シルアミン（C15H18Br2N2O2）の製造 実施例５と同様にモル当量を用い、１，４−ジ
オキサスピロ−４，５−８−デシルアミンを用い
て、ブタノール／水混和物を10℃に冷却し、その
混合物を吸引ろ過するという条件で理論収率の80
％の上記化合物を得た。そのシツフ塩基はブタノ
ールに少量溶ける。
デン）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）−デ
シルアミン（C15H18Br2N2O2）の製造 実施例５と同様にモル当量を用い、１，４−ジ
オキサスピロ−４，５−８−デシルアミンを用い
て、ブタノール／水混和物を10℃に冷却し、その
混合物を吸引ろ過するという条件で理論収率の80
％の上記化合物を得た。そのシツフ塩基はブタノ
ールに少量溶ける。
融点：115.0〜115.7℃
実施例 ７
N8−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−１，４−ジオキサスピロ−〔４，５〕デシ
ルアミン塩酸塩（C15H21Br2ClN2O2）の製造 実施例４と同様の条件下で還元することによ
り、理論収率の80％の上記化合物を得た。
ル）−１，４−ジオキサスピロ−〔４，５〕デシ
ルアミン塩酸塩（C15H21Br2ClN2O2）の製造 実施例４と同様の条件下で還元することによ
り、理論収率の80％の上記化合物を得た。
融点：236.1〜237.5℃
元素分析
計算値：C39.45 H4.64 ハロゲン42.77
N6.14
実測値：C39.10 H4.66 ハロゲン42.58
N6.10
遊離塩基は、ジクロロエタンと希水性アンモニ
アに溶解する上記の塩酸塩を撹拌により得られ
た。有機相の分離後、蒸発により溶剤を除去し、
遊離塩基をメタノールから得た。
アに溶解する上記の塩酸塩を撹拌により得られ
た。有機相の分離後、蒸発により溶剤を除去し、
遊離塩基をメタノールから得た。
融点：55.8〜57.7℃
実施例 ８
実施例７のN8−（２−アミノ−３，５−ジブロ
モベンジル）１，４−ジオキサスピロ〔４，
５〕デシルアミンからのアンブロキソールの製
造 実施例７の化合物（0.5モル）210ｇを0.21リツ
トルのジクロロエタン、100mlの水、10mlのイソ
プロパノール及び50mlの濃アンモニアに溶解し50
℃で10分間、強力に撹拌した。ろ過により透明化
し、次いで相分離を行なつ。その有機相を0.3リ
ツトルの水及び50mlの硫酸と共に50〜60℃で30分
間充分に撹拌し、それから分別した。0.3リツト
ルのペルクロロエチレンを水性相に加え次いで水
酸化ナトリウム（30％）の添加によりPHを11〜
12.5に調整した。それから10ｇのソーダを加え、
次いで10ｇの硫酸水素ナトリウムの添加後、0.15
モルの水素化ホウ素ナトリウムで20〜30℃におい
て還元した。
モベンジル）１，４−ジオキサスピロ〔４，
５〕デシルアミンからのアンブロキソールの製
造 実施例７の化合物（0.5モル）210ｇを0.21リツ
トルのジクロロエタン、100mlの水、10mlのイソ
プロパノール及び50mlの濃アンモニアに溶解し50
℃で10分間、強力に撹拌した。ろ過により透明化
し、次いで相分離を行なつ。その有機相を0.3リ
ツトルの水及び50mlの硫酸と共に50〜60℃で30分
間充分に撹拌し、それから分別した。0.3リツト
ルのペルクロロエチレンを水性相に加え次いで水
酸化ナトリウム（30％）の添加によりPHを11〜
12.5に調整した。それから10ｇのソーダを加え、
次いで10ｇの硫酸水素ナトリウムの添加後、0.15
モルの水素化ホウ素ナトリウムで20〜30℃におい
て還元した。
有機相を80℃で分別し、熱湯で洗浄しそして吸
引ろ過した。
引ろ過した。
実施例４と同じ方法で塩基からアンブロキソー
ルを製造した。
ルを製造した。
収率：70％（収量145ｇ）
実施例 ９
ブロムヘキシンの製造
第１段階：２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
リデンシクロヘキシルアミン 0.75モルの水酸化ナトリウム（30ｇ）及び20ｇ
のソーダを別々に溶解し、0.25リツトルのグリコ
ールに懸濁させた。0.75モルのシクロヘキシルア
ミン及び0.25リツトルのｎ−ブタノールを添加
後、その混合物を80℃に加熱した。それから0.75
モルのN′−メタンスルホニル−３，５−ジブロ
モアントラニル酸ヒドラジド（1/2・290ｇ）の総
量の半分を加え、沈着物が減少し、7.5リツトル
の窒素ガスを出しているあいだ、その混合物を
110℃に１時間保持した。半分を加えた後、その
混合物を再び濃縮させるが、撹拌をしたままの状
態である。全5.5時間後、19.3リツトルのガスが
出、反応混合物に水を加えて1.1リツトルにした。
リデンシクロヘキシルアミン 0.75モルの水酸化ナトリウム（30ｇ）及び20ｇ
のソーダを別々に溶解し、0.25リツトルのグリコ
ールに懸濁させた。0.75モルのシクロヘキシルア
ミン及び0.25リツトルのｎ−ブタノールを添加
後、その混合物を80℃に加熱した。それから0.75
モルのN′−メタンスルホニル−３，５−ジブロ
モアントラニル酸ヒドラジド（1/2・290ｇ）の総
量の半分を加え、沈着物が減少し、7.5リツトル
の窒素ガスを出しているあいだ、その混合物を
110℃に１時間保持した。半分を加えた後、その
混合物を再び濃縮させるが、撹拌をしたままの状
態である。全5.5時間後、19.3リツトルのガスが
出、反応混合物に水を加えて1.1リツトルにした。
その生成物は60℃で沈澱した（任意の結晶接
種）。その二相混合物（低い相が水）を室温にて
吸収ろ過し、水と80％のメタノールとで洗浄し
た。
種）。その二相混合物（低い相が水）を室温にて
吸収ろ過し、水と80％のメタノールとで洗浄し
た。
収量：225ｇ（理論収率の84％）；融点：81.6〜
82.6℃；黄色角柱状であつた。
82.6℃；黄色角柱状であつた。
第２段階：２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ルシクロヘキシルアミンへの還元 0.1リツトルの水に５ｇのソーダを入れ、次い
で0.4リツトルのｎ−ブタノール、270ｇ（0.75モ
ル）のシツフ塩基及び29ｇの水素化ホウ素ナトリ
ウム（加熱効果が減衰するまで分けて加えた）を
最大温度45℃で２時間かけて添加した。
ルシクロヘキシルアミンへの還元 0.1リツトルの水に５ｇのソーダを入れ、次い
で0.4リツトルのｎ−ブタノール、270ｇ（0.75モ
ル）のシツフ塩基及び29ｇの水素化ホウ素ナトリ
ウム（加熱効果が減衰するまで分けて加えた）を
最大温度45℃で２時間かけて添加した。
その混合物を80℃に加熱しポラネートを分解
し、30分後、その水性相を分別した。残渣を200
mlの30％水酸化ナトリウム及び200mlの10％塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。５ｇの炭酸カルシウ
ムの添加に次いで、もし中間生成物の単離が必要
のとき蒸留を行う。
し、30分後、その水性相を分別した。残渣を200
mlの30％水酸化ナトリウム及び200mlの10％塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。５ｇの炭酸カルシウ
ムの添加に次いで、もし中間生成物の単離が必要
のとき蒸留を行う。
沸点0.04：170〜180℃、淡黄色で粘稠な油状物で
あつた。
あつた。
収率：理論値の95％。
第３段階：アルキル化
上記物質に0.3リツトルの水と0.5モルの炭酸カ
リウム（70ｇ）を加え、ブタノール溶液で洗浄
し、次いで1.1モル（104ml）のジメチルスルフエ
ートを最高温度45℃（発熱反応である）で撹拌し
ながら滴下した。10mlのブタノールで洗浄した
後、その反応混合物を70〜80℃に加熱した。反応
の完結は、薄層クロマトグラフイーにより証明さ
れる。
リウム（70ｇ）を加え、ブタノール溶液で洗浄
し、次いで1.1モル（104ml）のジメチルスルフエ
ートを最高温度45℃（発熱反応である）で撹拌し
ながら滴下した。10mlのブタノールで洗浄した
後、その反応混合物を70〜80℃に加熱した。反応
の完結は、薄層クロマトグラフイーにより証明さ
れる。
過剰のDMSは、10mlの濃アンモニアで分解さ
れ、水性相（下の方）をろ別し、次いで0.3リツ
トルの水で洗浄し、そして３ｇの炭酸カルシウム
を加えて蒸留した。
れ、水性相（下の方）をろ別し、次いで0.3リツ
トルの水で洗浄し、そして３ｇの炭酸カルシウム
を加えて蒸留した。
沸点0.03：130〜150℃
融点：49.9〜52.8℃、ゆつくりと固化した。
収量：200〜220ｇ
0.8リツトルの水及び１モルの酢酸にその留出
物を溶解し、活性炭を通してろ過しそして80〜90
℃、PH４において塩酸を加えることにより塩酸塩
を沈殿させた。室温にて吸引ろ過しアセトンで洗
浄した。
物を溶解し、活性炭を通してろ過しそして80〜90
℃、PH４において塩酸を加えることにより塩酸塩
を沈殿させた。室温にて吸引ろ過しアセトンで洗
浄した。
融点：232〜235℃（精製白色板状物であつた）。
収率は80％であつた。
実施例 10
Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−アミノエ
チル〕−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−アミン二塩酸塩（C11H19Br2Cl2N3O）の
製造 0.1リツトルのグリコールに0.5モルの水酸化カ
リウムを溶解し、次いで0.5モルのアミノエチル
エタノールアミン、20ｇの炭酸カリウム及び0.4
リツトルのブタノールを加えた。0.5モルの３，
５−ジブロモ−N′−メタンスルホニルアントラ
ニル酸ヒドラジドを実施例５と同様に110〜115℃
で添加し、その反応混合物が形成され、還元され
た後、再び実施例５と同様の方法に付した。
チル〕−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジ
ル）−アミン二塩酸塩（C11H19Br2Cl2N3O）の
製造 0.1リツトルのグリコールに0.5モルの水酸化カ
リウムを溶解し、次いで0.5モルのアミノエチル
エタノールアミン、20ｇの炭酸カリウム及び0.4
リツトルのブタノールを加えた。0.5モルの３，
５−ジブロモ−N′−メタンスルホニルアントラ
ニル酸ヒドラジドを実施例５と同様に110〜115℃
で添加し、その反応混合物が形成され、還元され
た後、再び実施例５と同様の方法に付した。
ろ過により透明化を行なつた後、ブタノール相
を塩酸でPH２まで酸性にしそして完全に濃縮し
た、残渣を0.5リツトルのメタノール及び20mlの
塩酸から取り出し、吸引ろ過しそして0.2リツト
ルの水から再結晶させた。
を塩酸でPH２まで酸性にしそして完全に濃縮し
た、残渣を0.5リツトルのメタノール及び20mlの
塩酸から取り出し、吸引ろ過しそして0.2リツト
ルの水から再結晶させた。
融点：224〜225.8℃。
収量：112ｇ（理論収率の52％）
元素分析
計算値：C30.02 H4.35 ハロゲン52.44
N9.55
実測値：C30.00 H4.27 ハロゲン51.91
N9.57
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ａ 一般式（） （式中Ｘは低級アルキル基を示す） のアントラニル酸アルキルエステルを酸化剤の
存在下でブロム化して、一般式（） の３，５−ジブロモアントラニル酸アルキルエ
ステルを生成させ、 ｂ 得られた３，５−ジブロモアントラニル酸ア
ルキルエステル（）とヒドラジンを反応させ
て、一般式（） のヒドラジドを生成させ、 ｃ 得られたヒドラジド（）に置換スルホニル
ハライドを反応させて、一般式（） （式中Ｙは脂肪族又は芳香族基） のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾ
イル）−N′−スルホニルヒドラジドを生成さ
せ、 ｄ 生成したスルホニルヒドラジド（）をアル
カリ性媒体中で一般式（） H2N−R′ （） （式中R′は式（′）中のR′の定義と同じ意
味）の一級アミンと反応させて、一般式（） のシツフ塩基を生成させ、 ｅ 得られたシツフ塩基（）を環元して、一般
式（′） （式中R′は任意に置換された１〜５の炭素
原子を有する脂肪族基、任意に置換された５又
は６の炭素原子を有する脂環式基又は任意に置
換されたフエニル基） の化合物を得、かつ任意に公知法で生理的に受
容な無機酸又は有機酸との塩に導くことを特徴
とする２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル
アミン類の製法。 ２ R′は任意に置換された５又は６の炭素原子
を有する脂環式基の化合物であることを特徴とす
る特許請求の範囲１項による方法。 ３ R′が任意に置換されたシクロヘキシル基の
化合物であることを特徴とする特許請求の範囲２
項による方法。 ４ R′がヒドロキシシクロヘキシル基の化合物
であることを特徴とする特許請求の範囲３項によ
る方法。 ５ 工程ａ）でアントラニル酸メチルエステルが
１モルの臭素と、過酸化水素、水及び水不混和性
溶媒の存在下で反応させることを特徴とする特許
請求の範囲１項による方法。 ６ 工程ｃ）で、ジブロモアントラニル酸ヒドラ
ジドをメタンスルホニルクロリドと反応させるこ
とを特徴とする特許請求の範囲１項による方法。 ７ 工程ｄ）で、ジブロモアントラノイルスルホ
ニルヒドラジドとシクロヘキサノールアミンと
を、メチルグリコール、炭酸カリウムの存在下70
〜150℃で反応させることを特徴とする特許請求
の範囲１項による方法。 ８ 工程ｄ）とｅ）で、溶媒がブタノール又はそ
の同族アルコールで、生成するシツフ塩基を単離
することなく一工程で式（）のベンジルアミン
化合物を生成させることを特徴とする特許請求の
範囲１項による方法。 ９ 工程ｅ）で、還元が緩衝液の存在下一定のPH
値で行われることを特徴とする特許請求の範囲１
項記載の方法。 １０ ａ 一般式（） （式中Ｘは低級アルキル基を示す） のアントラニル酸アルキルエステルを酸化剤の
存在下でブロム化して、一般式（） の３，５−ジブロモアントラニル酸アルキルエ
ステルを生成させ、 ｂ 得られた３，５−ジブロモアントラニル酸ア
ルキルエステル（）とヒドラジンを反応させ
て、一般式（） のヒドラジドを生成させ、 ｃ 得られたヒドラジド（）に置換スルホニル
ハライドを反応させて、一般式（） （式中Ｙは脂肪族又は芳香族基） のＮ−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾ
イル）−N′−スルホニルヒドラジドを生成さ
せ、 ｄ 生成したスルホニルヒドラジド（）をアル
カリ性媒体中で一般式（） H2N−R′ （） （式中R′は式（′）中のR′の定義と同じ意
味）の一級アミンと反応させて、一般式（） のシツフ塩基を生成させ、 ｅ 得られたシツフ塩基（）を環元して、一般
式（′） （式中、R′は任意に置換された１〜５の炭
素原子を有する脂肪族基、任意に置換された５
又は６の炭素原子を有する脂環式基又は任意に
置換されたフエニル基） の化合物を得、 ｆ 得られた化合物（′）をアルキル化剤でア
ルキル化して一般式（） （式中、ＲはC1〜3のアルキル基、R′は式
（′）の定義と同一意味） の化合物を得、 かつ任意に公知法で生理的に受容な無機酸又は
有機酸との塩に導くことを特徴とする２−アミ
ノ−３，５−ジブロモベンジルアミン類の製
法。 １１ Ｒがメチル基、R′がシクロヘキシル基の
化合物であることを特徴とする特許請求の範囲１
０項による方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP83106350.8 | 1983-06-29 | ||
| EP83106350A EP0130224B1 (de) | 1983-06-29 | 1983-06-29 | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3,5-dibrombenzylaminen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6023351A JPS6023351A (ja) | 1985-02-05 |
| JPH032144B2 true JPH032144B2 (ja) | 1991-01-14 |
Family
ID=8190549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58198966A Granted JPS6023351A (ja) | 1983-06-29 | 1983-10-24 | ２−アミノ−３，５−ジブロムベンジルアミン類の製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130224B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6023351A (ja) |
| AT (1) | ATE22069T1 (ja) |
| DE (1) | DE3366070D1 (ja) |
| ES (1) | ES8503640A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207834B (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing n-/2-amino-3,5-dibromo-benzyl/-trans-4-amino-cyclohexanol |
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