JPS60204751A - ω‐［（２‐ヒドロキシフエニル）メチレンアミノ］フエニルアルカンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ω−［（２−ヒドロキシフェニル）メチレン
アミノコフェニルアルカンカルボン酸誘導体、その製造
方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。

発明の目的および構成 本発明の化合物は、式（■〕： （式中、ＲおよびＲ２は同一または異なって、水素、ハ
ロゲンまたは（ＣＩ　Ｃ４）アルキルを表し、ｋ　は（
Ｃｉ　Ｃｅ　）　アルキルあるいは、ハロゲンまたは（
Ｃ１−ｃ４）　アルキルで置換されていることもあるフ
エニ）Ｖを夫し−Ｒ４は７に真−ハロゲンまたは（ＣＩ
−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ５はヒドロキシ基、−〇−
アルカリ金属または一〇−アルカリ土類金属基、（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシまたはアミノを表し、ｎおよびｍは
、それぞれＯ５ｌまたは２を表す）で示される。

式（Ｉ）で示される化合物群は、その分チ中に不整炭素
原子を有しているので、エナンチオマーまたはそれらの
混合物として生成される。この様な種々の形態の化合物
もまた、本発明に包含される。

本発明の化合物は、以下の反応式に従って製造すること
ができる。

（ＩＩ）　（Ｔｉｔ） 出発物質を示す式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における各
種の記号は前記と同意義である。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、メタノニ
ルの如き適当な溶媒中で、アルカリ金属アルコラードの
存在下、好ましくは溶媒の還流温度において行う。

式（ｎ）の化合物は、文献に記載されており、また同一
出願人の出願に係るフランス特許第７５７２４．０６５
号、８１／２１．５５９号および８２７１９．９８１号
に開示されている。

式（ＩＩＩ）の化合物は文献に記載されている。

式（Ｉ）で示される化合物を、文献既知の方法でＲ５が
他の意義を有する式（Ｌの化合物に変換することができ
、例えば、酸である式ＣＩ）の化合物（Ｒ５＋＝−ＯＨ
）を、アミド体としての式（Ｉ）の化合物（Ｒ５＝−Ｎ
Ｈ２）、エステルとしての式（Ｉ）の化合物（Ｒ−（Ｃ
□−Ｃ４）アルコキシ）、および塩としての式（Ｉ）の
化合物（Ｒ５−−ｏ−アルカリ金属または一〇−アルカ
リ土類金属）に変換することができる。

以下に実施例を挙げ、式（Ｉ）の化合物の製造方法を詳
しく説明する。得られた化合物の構造は、元素分析並び
にＩＲおよびＮＭＲスペクトルに基いて確認された。

実施例１　４−〔〔（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル〕メチルメチレン〕アミノ）−３−（４−クロロフ
ェニル）酪酸 ４−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノ７１０ｇ（０
，０５８６モル）、４−アミノ−３−（４−クロロフェ
ニル）酪酸１２．５ｇ（０，０５８５モル）および′ナ
トリウムメチラー）３．２ｇ（０，０５９２モル）のメ
タノール６００Ｍ１中混合物を減圧下に蒸発乾固する。

残留物を３回、メタノール５００ｍ１と共に蒸発乾固す
る。この残留物を冷却し、水１１こ溶かした後、この溶
液をクエン酸でＰＨ４に調節する。

生成物が析出する：この懸濁液を短時間攪拌した後、ガ
ラス濾過器で濾過し、水切りを行った後、数回水洗する
。生成物を水切りし％Ｐ２０．の存在下、デシケータ−
内で乾燥させる。

この生成物をＣＨ２Ｃｌ２１１とＭｅＯＨ４００ｄ中に
熱時溶解させ；この溶液を活性炭処理して戸紙上で洲過
した後、２００　ｘｉに濃縮する。生成物が析出してく
るので、これを沖取し、液切りした後、数回エーテルで
洗浄する。生成物を再度、ＣＨ２Ｃ４２７００ｍｌとＭ
ｅＯ）ｉ　４００　＋ｄ中に溶かす（加熱しながら）。

この溶液を約１５０＋ｄｉこ濃縮する。生成物が析出す
るので、これを諷取し、液切りした後、エーテル３０ｍ
１で２回洗浄する。次いで、この生成物を液切りし、　
Ｐ２Ｏ５の存在下、８０゛″Ｃ１こおいてデシケータ−
内で乾燥する。ｍｐ＝２２０〜２２１°Ｃ０実施例２　
４−［［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロピル
フェニル）（４−メチルフェニル）メチレン〕アミノ）
−３−（４−クロロフェニル〕酪酸 ５−（クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｎ−プレピルフェ
ニル）（４−メチルフェニル〕メタノン５ｇ（０，０１
７３モル）、４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）
酪酸３．６９ｇ（０，０１７３モル）、ナトリウムメチ
ラートｉｇ（０，０１８５モル）およびメタノール６０
０　ｗｌの混合物を減圧下に蒸発乾固する。

残留物をメタノール５００　ｄと共に６回蒸留した後、
水１．２ｅとＣｌ−１２（Ｊ２０．２０　ＯｌＶ中に溶
かし、この溶液をクエン酸でｐｌ（４に調節する。次い
てコノ混合物ヲＣＨ２Ｃ６２５００Ｍｇで３回抽出し、
有機層を水洗してデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥した後
、濾過し、蒸発乾固する。

生成物が析出してくるので、これを石油エーテル１００
Ｍ／と一緒にガラス濾過器に移し、液切りを行う。生成
物をエーテル３００　ｙａｌに溶かし、１００Ｎ／に濃
縮する。生成物が結晶化する。これを枦取して液切りし
、デシケータ−内で乾燥する。ｍｐ＝１９５〜１９６″
Ｃ０ 実施例１および２と同様にして得られた本発明化合物の
構造および物性値を表１に示す。

表　１ 表　１（つづき） 作用効果 本発明の化合物を薬理実験にかけたところ、中枢神経系
作用を有することが示された。

本発明化合物群の急性毒性は、マウスに経口投与したと
き、ＬＤ５ｏ（５０％致死ａ　）　＝　１．００　Ｕ”
１１７ｋｇ以上である。

体重２００〜２４０１１’の穿刺処理した雄性の５ｐｒ
ａｑｕｅ　−Ｄａｗｌ　ｅｙ　ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ
　Ｒｉｖｅｒ。

Ｆｒａｎｃｅ　）を用いて、屈曲反射に対する本発明化
合物の活１生作用を調べた。実験聞始２４時間前ζこ、
ラットを抱水クロラール（４００＞”／／　ｌｃｇ、腹
腔内）で麻酔し、第６−第８胸椎の位置でを髄を切開し
た。

テストのために、これら穿刺ラットをパネル内に固定し
、左脚を支持器で支持した。同側の足のア千しス肘を、
レコーダーに接続されている張力計ｌこ、ワイヤ（張力
５１）を介して連結した。

ステンレス竪製のＮｆＭを皮下、足底弓に導入した。Ｇ
ＲＡＳＳ　５−４８電子刺激装置により、強度７　ｍ　
Ａ、持続時間２’００　ｍｓで周波数５０１４ｚの刺激
を５秒毎に１分間与えることからなる連続的な電気的刺
激によって反射を誘導した。

Ｔｗｅｅｎ８Ｑ　を加えた（強度０．１％〕生理血清に
懸濁して投与形に調製した被検化合物を静注した。

コントロール期間と比較して、反射の強度を５０％減少
させる用１（ＥＤ５ｏ）は、静注時、１〜１０〜／梅で
あった。

ワイヤ牽引法により、筋弛緩作用および鎮静作用を調べ
た。このテストにおいては、前足をワイヤで吊り下けら
れた対照動物のラットは、１０秒以内に少くとも１測の
後足をワイヤの上にかけることができる。

この様な、動物の、１０秒以内に後足をワイヤの上にか
けるという機能、に影響を及ぼすならば、被検化合物は
、筋弛緩／鎮静作用を有するものとみなされる。

６匹のラットを１群とする各群のラットに、Ｔｗｅｅｎ
　８０　（強度０．１％）に懸濁した本発明の化合物を
様々な用量で静注し、該化合物の筋弛緩作用を１０分毎
に、２時間、観察した。ワイヤに登ることのできない動
物の割合（％〕を、用量および時間とについて、計算し
た。

本発明の化合物のＥ］）５ｏ　（５０％の動物を。

ワイヤに登ることから阻止するに充分な用量）は１ｏ；
ｖ／ｋｇ以とであり、このことは、本発明化合物か、鎮
静／筋弛緩作用を有していないことを示すものである。

本発明化合物は、痙性（痙１頁）および連動機能障害の
治療に用いることができる。

本発明化合物は、経口または非経］コ投与に適した、任
意の剤形をとり得る。１日当りの用量は、１０〜２００
〜の範囲とすることができる。

特許出願人　シ　ン　セ　ラ　ボ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （式中、ｋ　およびＲ２は同一または異なって水素、ハ
   ロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒは（Ｃ
   ，−Ｃ６）　アルキルあるいは、ハロゲンまたは（Ｃ１
   −Ｃ４）アルキルで置換されていることもあるフェニル
   を表し、Ｒ４は水素、ノリゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）ア
   ルキルを表し、Ｒ５はヒドロキシ基、−〇−アルカリ金
   属または一〇−アルカリ土類金属、（Ｃ１−Ｃ４）アル
   コキシまたはアミノを表し、ｎおよびｍは、それぞれＯ
   ｌｌすむ１寸２ｆ／男す）で示されるω−〔（２−ヒド
   ロキシフェニル〕メチレンアミノ〕フェニルアルカンカ
   ルボン酸誘導体。 ２、Ｒ１が３位に結合している、第１項１こ記載の化合
   物。 ３、Ｒ２が５位に結合している、第１項に記載の化合物
   。 ４、Ｒ１カｌ（ｉ　タハ（Ｃ−Ｃ）　７　ｚ、キル、Ｒ
   ２４ が弗素、塩素またはメチル、Ｒ３が、４位に塩素、メチ
   ルまたはエチル基を有することもあるフェニル、あるい
   はメチル、エチルまたはプロピル、ｋ４が４位に結合し
   ている水素または塩素、Ｒ５がＯｌ−ζＯＮａ　、　０
   ＣＩ（ａまたはＯＣ２Ｈ５，そしてｎが０，１または２
   である第３項に記載の化合物。 ５．４−［（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕
   メチルメチレン〕アミノ］−３−（４−クロロフェニル
   ）酪酸である第１項に記載の化合物。 ６．４−［［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル〕
   エチルメチレン〕アミノ、ｌ−３−（４−１０ロフエニ
   ル）酪酸である第１項に記載の化合物７、メチル４−［
   ［（５−クロロ−２−ヒドロキジフェニル゛〕メチルメ
   チレン〕アミノ〕−３−（４−クロロフェニル）酪酸エ
   ステルである第１項に記載の化合物。 ８．４−［（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチ
   ルフェニル）メチルメチレン〕アミノ〕−３−（４−４
   ｏｏフエニル）酪酸である第１項ｃこ記載の化合物。 ９．４−［［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｎ−
   プロピルフェニル）（４−１０ロフエニル）メチレンノ
   アミノＪ−３−（４−りｏｐフェニル′Ｍ５酸である第
   １項に記載の化合物。 １０．４−［［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メ
   チルフェニル）（４−クロロフェニル）メチレン〕アミ
   ン）−３−（４−クロロフェニル）酪酸である第１項ｌ
   こ記載の化合物。 １１、４−［［ｃｓ−クロロ−２−ヒドロキシ−３、−
   ｎ　−フロビルフェニル）（４−メチルフェニル）メチ
   レンコアミノ］−３−（４−１’ロロフエニル）酪酸で
   ある第１項に記載の化合物。 認１式（■］； （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項の定義と同意義
   である） で示される化合物と、式（■〕： （式中、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｍは第１項の定義と同意
   義である） で示される化合物とを反応させることからなる、第１項
   に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。 １３、第１項に記載の化合物と適当な賦形剤とを含有す
   る、痙性および運動機能障害の治療に用いるための医薬
   組成物。