NO850920L - Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-alkankarboksylsyrederivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive CU - 2-hydroksyfenyl) metylen-amino^]-fenyl-alkankarboksylsyrederivater med formel (I)

i

hvori

og R- representerer hver uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom eller (C1_4)alkyl,

R, representerer (C^_g)alkyl eller fenyl som kan bære et halogenatom eller (C^_^)alkyl,

R^representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller (C1_4alkyl,

R,, representerer hydroksy, O-alkalimetall eller O-jordalkalimetall, (C^_^)alkoksy eller amino, og

n og m representerer hver et helt tall 0,1 eller 2, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er at en forbindelse med formel (II)

hvori

R^, R2 og R^har den ovennevnte betydning, omsettes med

en forbindelse med formel (III)

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan foreligge i form av racemater eller optiske isomerer.

Skjematisk fremstilling reaksjonen ved følgende reaksjons-skjema

I

I de ovenstående strukturformler er definisjonene for forbindelsene (II) og (III)' som tidligere anført.

Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og (III) gjennomføres i et løsningsmiddel som metanol, ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, i nærvær av et alkalimetallalkoholat.

Forbindelsene (II) er beskrevet i litteraturen, eller beskrevet i franske patentskrifter 75 24065, 81 21559 og 82 19981.

Forbindelsene (III) er beskrevet i litteraturen.

Fra syrene (I) kan tilsvarende amider (I) fremstilles hvori

Ri- erNH2, estere (I) hvori R5er (C1_4) alkoksy og

saltene (I) hvori R5er O-alkalimetall eller O-jordalkalimetall, ved hjelp av klassiske metoder.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene og analyser og spektra IR og NMR bekrefter struk-turen av forbindelsene.

Eksempel 1

4- £["( 5-klor-2-hydroksy-f enyl) me ty Ime tyl enj aminoj-3- ( 4-klor-fenyl)-butansyre.

Man inndamper til tørrhet under redusert trykk en blanding av

10 g (0,0586 mol) 4-klor-2-hydroksy-acetofenon, 12,5 g (0,0585

mol) 4-amino-3-( 4-klor-f enyl) -butan-syre og 3,2 g (0,0592 mol) natriummetylat i 600 ml"metanol.

Det avkjøles, resten oppløses i 1 liter vann og deretter sur-gjøres til pH 4 med sitronsyre.

Produktet utfelles og man omrører i kort tid hvoretter man filtrerer på glassfilter, avsuger på filteret og produktet vaskes flere ganger med vann. Man avsuger på filteret og tør-ker i desikator i nærvær av P2O5"

Produktet oppløses varmt i 1 liter CH2Cl2og 400 ml MeOH, blandingen behandles med aktivt karbon, filtreres gjennom papir, inndampes til 200 ml. Det utfelte produkt filtreres, avsuges på filter og vaskes flere ganger med eter. Produktet oppløses på nytt i 700 ml CH2Cl2og 400 ml MeOH (varm oppløsning).

Det inndampes til å omtrent 150 ml. Produktet utfelles og filtreres, avsuges på filter og vaskes to ganger med 30 ml eter. Man avsuger på filter og tørker i desikator ved 80°C

i nærvær av P^ 0^-

Den oppnådde forbindelse smelter ved 220-221°C.

Eksempel 2

4- f[( 5-klor-2-hydroksy-3-propyl-f enyl) ( 4-metyl-f enyl) rnetyl-enl aminoJ-3-(4-klor-fenyl)-butansyre.

En blanding av 5 g (0,0173 mol) (5-klor-2-hydroksy-3-n-propyl-fenyl)(4-metyl-fenyl)metanon, 3,69 g (0,0173 mol) 4-amino-3-(4-klor-fenyl)-butansyre, 1 g (0,0185 mol) natriummetylat og 600 ml metanol inndampes til tørrhet under redusert trykk.

Blandingen oppløst i 500 ml metanol inndampes 6 ganger, resten oppløses i 1,2 1 vann og 0,200 1 CH2Cl2og deretter sur-gjøres til pH 4 med si.tronsyre. Man ekstraherer deretter med 3 ganger 500 ml CH2Cl2, den organiske fase vaskes med vann, avsettes, tørkes over MgSO^filreres og inndampes til tørrhet. Det utfelte produkt overføres på glassfilter med 100 ml petroleter og avsuges på filter. Produktet oppløses i 300 ml eter og inndampes til 100 ml. Produktet krystalliseres, filtreres, avsuges på filter og tørkes i desikator. Den oppnådde forbindelse smelter ved 195-196°C.

Forbindelsene ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres aktivitet på det sentrale nervesystem.

Den akutte giftighet av forbindelsene ble bestemt i mus ved oral tilførsel. Letal dose 50 er må mer enn 1000 mg/kg.

Aktiviteten av forbindelsene på fleksionrefleksen ble studert i hannrotter Spraque-Dawley som var spinalbedøvet (Charles River, Frankrike) og som veide 200 til 240 g. 24 timer før testen ble rottene bedøvet med klorahydrat (400 mg/kg i.p.) og deres ryggmarg ble avkuttet i høyde med 6. - 8. toraks-virvel.

For testen ble de spinalbedøvede rotter festet på et lite bord idet den venstre pote hvilte på en bærer.Achilles senen i

denne pote er forbundet med en tråd (under 5 g strekk) til en strekkmåler som er knyttet til en skriveinnretning.

En elektrode av rustfritt stål innføres subkutant i fothvelv-ingen. Refleksen frembringes med rekker av elektriske stimu-lasjoner med intensitet 7 mA med varighet med 200 ms, med fre-kvens 50 Hz hver 5 sekunder, i ett minutt ved hjelp av en elektrisk stimulator GRASS S-48.

Produktene som studeres injiseres intravenøst i form av en suspensjon fremstilt i fysiologisk serum tilsatt 0, 1% "Tween 80". ED 50, tilsvarende den dose som nedsetter reflekskraften med 50% i forhold til kontrollperioden, varierer fra 1 til 10 mg/kg i.v.

Den myorelakserende og sedative virkning ble likeledes bedømt ved testen med trekktråden. Ved denne test blir en kontroll-rotte eller kontroll-mus opphengt i en tråd i forlabbene, tilbakeført til minst en av baklabbene på tråden i minst 10 sekunder.

Hvis behandlingen med en forbindelse påvirker dyrets evne til å holde baklabbene på tråden i mindre enn 10 sekunder betrak-tes virkningen som myorelakserende-sedativ.

Til grupper på 6 rotter injiseres intravenøst variable doser av forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen, i suspensjon i "Tween 80" (0,1%) og man noterer deres myorelakserende virkning hver 10 minutter i 2 timer. Den prosentvise del av dyrene som ikke kan klatre beregnes for hver dose og hver tidsperiode.

For forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er ED 50 (den dose som hindrer 50% av dyrene å klatre på tråden), over 10 mg/kg som viser at forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ikke har sedativ-rnyorelakserende virkning.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsén kan anven-des for behandling av spastiske tilstander og bevegelsesprob-lemer.

Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan tilfør-es i vanlige former passende for oral eller parenteral tilfør-sel og daglig dose kan være fra 10 til 200 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive CJ- Q 2-hydroksy-f enyl )metylen-amino]l -fenyl-alkankarboksyl- syrederivater med formel (I)

   hvori R^ og R_ representerer uavhengig av hverandre et . hydrogenatom, et halogenatom eller (C^ _4 )alkyl, R-. representerer (C^ g)alkyl eller et fenylradikal som kan bære et halogenatom eller (C^ _4 )alkyl, R^ representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller (C1 _4 )-alkyl, R,, representerer hydroksy, O-alkalimetall eller O-jordalkalimetall, (C^ _4 )alkoksy eller amino, og n og m representerer hver et helt tall 0,1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse med for- mel (II)

   hvori R^ , R2 og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel (III)

   hvori n, m og Rj. har den ovennevnte betydning, og om ønsket fremstilles fra en oppnåddd syre (I) på i og for seg kjent måte amidene "(I) hvori R,- er NH2 , esterne (I) hvori R,-er (C^ _4 )alkoksy og saltene (I) hvori R^ er O-alkalimetall eller 0-jordalkalimetall.