JPS60209571A - テトラヒドロピリミジンおよびイミダゾリン誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−置換されたイミダソリン類およびテトラヒ
ドロピリミジン類、それらの製造方法、それらを含有し
ている製薬学的組成物類および薬品類としてのそれらの
使用に関するものである。

より特に本発明は、遊離形または製薬学的に許容可能な
酸付加塩形の、式 ［式中、 ＲＩＧは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１ａアルコキシ、
Ｃ１４アルキルチオ、 Ｃ１−４アルキルスルフイニル、／＼口またＬ±トリフ
ルオロメチルを表わし、 Ｒｏｌは水素、Ｃ□−３アルキルまたは７１口を表わし
、 Ｒａ　、は水素またはＣ１−２アルキルを表わし、 Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルを表わし、 Ｒ７は水素、Ｃ□−６アルキル、 Ｒ１゜ を表わし、 ここでＲ工５はヒドロキシまたはフェニルを表わし、 各Ｒ１６は水素またはＣ□−２アルキルを表わし、そし
て ｍは２．３もしくは４を表わすか、またはＲ１５がフェ
ニルであるときには１でもあり、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ｒａ　、Ｒ５，Ｒｅ、Ｒ７，ＲｅおよびＲ８はそれぞれ
水素であるか、またはそれらの１個もしくは２個はＣ□
−、アルキルであり、そして ｎは０またはｌである］ の化合物類に関するものである。

断わらない限すハロはフルオロ、クロロまたはブロモを
示す。ｍの値に従い、この置換基中に存在している２〜
８個のそれぞれのＲ□６基は独立性である。

式■の化合物類は下記の試験におけるそれらの活性によ
り示されている如く製薬学的活性、特に鎮痛剤活性、を
有する：（Ａ）ネズミに対して０．５−１００、好適に
は２０−６０、ｍｇ／ｋｇの動物体重の化合物類を経口
投与する佐薬関節炎痛み試験［ピルジオ（Ｐｉｒｃｉｏ
）他のＥｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３
１．２０７−２１５　（１９７５）］。（Ｂ）ネズミ中
での３０−１５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　Ｈの動物体重の化
合物類を皮下および経口投与する炎症性の足の試験［実
質的にランドール（Ｒａｎｄａｌｌ）他のＡｒｃｈ、Ｉ
ｎｔ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、旦１．４０９−４１
９　（１９５７）中に記されている如くである］。式１
の化合物類は種々の原因の痛み症状の治療における少量
鎮痛剤としての使用が指示されている。

鎮痛剤として使用するために指示されている適当な１日
当たりの投与量は約５０−１２００ｍｇ、好適には１０
０−８００ｍｇ、であり、それらは適当に１日当たり２
〜４回に分けて１２゜５〜６００ｍｇｃ７）、好適には
２５〜４００ｍｇの、分割投与で、または遅効形で投与
される。

式１の化合物類およびそれらの製薬学的に許容できる酸
付加塩類は最近鎮痛剤として使用されている例えばアセ
トアミノフェン（バラセタモール）の如き化合物類と同
様にして投与できる。

上記の如く、特定の化合物に対する適当な１日の投与量
はそれの相対的活性度などの種々の要素に依存している
。すなわち、本発明に従う好適な化合物（￥施例２）は
試験Ａにおいては、３昨間後に２４ｍｇ／ｋｇのＥＤ”
を示し、ソレニ比ペアセトアミノフェンに対しては１７
４　ｍ　ｇ　／ｋｇであった。

式１の化合物類は遊離塩基形でまたは製薬学的に許容で
きる酸付加塩類の形で投与でき、該塩形はｌｌＪ！離形
と同程度の活性を有する。そのような塩類の例は無機塩
類、例えば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素堪、燐酸塩
（燐酸水素塩も含む）、硫酸塩（硫酸水素塩も含む）お
よび過塩素酸塩、並びに有機塩類、例えばメタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
である。

本発明は従って、治療を必要とする患者に鎮痛有効量の
式■の化合物またはそれの製薬学的に許容可能な酸付加
塩を投与することからなる種々の原因の痛みを治療する
方法に関するものである。

本発明はまた、薬品類として、特に鎮痛剤として、使用
するための式Ｉの化合物類またはそれらの製薬学的に許
容可能な酸付加塩類にも関するものである。

式１の化合物類またはそれらの製薬学的に許容可能な酸
付加塩類は単独で、または製薬学的に許容可能な希釈剤
もしくは担体とおよび任意に他の賦形薬と混合して投与
することができ、そして経口的に例えば錠剤、整粒、カ
プセル、懸濁剤、シロフプおよびエリキシルの如き形状
で、または非経口的に例えば殺菌注射水溶液もしくは懸
濁液状で投与できる。

製造および投与の容易さという観点から好適な製薬学的
組成物類は固体の組成物類、特に錠剤および硬質−充填
もしくは液体−充填カプセル類である。

そのような組成物類、並びに鎮痛剤を製造するための式
１の化合物類およびそれらの製薬学的に許容可能な酸付
加塩類の使用も本発明の一部を構成している。

ある種の式１の化合物類は例えばＢＥ特許８５１．８１
２．８５２，７７６；ｚベチノ（Ｅｂｅｔ　ｊ　ｎ　ｏ
）他（７）Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、７．３８９　（１９
６４）；Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ５７．１２４２
−４７　（１９７４）；Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、２８６
，３９７−４０１　（１９５３）：Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、
Ｃｈｅｍ、２１Ｂ１−３　（１９８２）；Ｚ、Ｃｈｅｍ
、１４，９７７−８２　（１９７１）から公知であるが
、実際的な製薬学的使用の開示はない。残りの式１の化
合物類は新規であり、そしてそれらも本発明の一部を構
成するものである。

本発明は従って、上記の式１として示されそして定義さ
れているが但し条件として （１）Ｒ□。が水素、４−ブロモまたは４−メチルであ
り、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり、Ｘが酸素であり
、そしてｎがＯであるときには、Ｒ，、Ｒ２・Ｒａ　、
Ｒ６、Ｒ＠およびＲ９の少なくとも１種は水素以外であ
り、（ｉｉ）　Ｒ□。、Ｒ１１およびＲ１２が水素であ
るがまたはＲＩＯおよびＲ，□が３，４−ジクロロであ
り、Ｒ工。

が水素であり、Ｘが酸素であり、そしてｎがｌであると
きには、Ｒよ、Ｒ２およびＲ４−Ｒ８の少なくとも１種
は水素以外であり、（ｉｉｉ　）　Ｒ□。

が水素または４−クロロであり、Ｒ１１およびＲ１２が
水素であり、Ｒ２がメチルであり、そしてＸが酸素であ
るときには、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の少な
くとも１種は水素以外であり、そしてｎ＝１のときはＲ
６およびＲ７は水素以外であるか、或いは（ｉｔ）Ｒｚ
’ｏが水素、４−メトキシまたは４−メチルであり、Ｒ
ＩＬおよびＲ１２が水素であり、Ｒ２がメチルであり、
Ｘが硫黄であり、モしてｎが１であるときには、Ｒ１お
よびＲ４−Ｒ９の少なくとも１種は水素以外である ような式Ｉｐの化合物類を提供するものである。

式Ｉの化合物類およびそれらの酸付加塩類は本発明に従
い、 ａ）希望する生成物中でＲ２が水素を表わすときにはＮ
−保護された形であってもよい式■［式中、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４−Ｒ９およびｎは式■またはＩｐ用に
定義されている如くである１の化合物を式■ ｌ？、２ ［式中、 Ｒ，ｏ、Ｒ，、およびＲ１２は式ＩまたはＩＰ用に定義
されている如くであり、そしてＲ４５はＣ１−３アルキ
ルである］ の化合物と反応させるか、 ｂ）Ｒ１がＣ□−、アルキルを表わすときには、Ｒ１が
水素を表わす式ＩまたはＩｐの対応する化合物をアルキ
ル化するか、 ｃ）ＸがＳを表わすときには、式ＸＸＸＩＡ［式中、 Ｒ５７は水素またはＣＬ　４アルキルであり、そしてＲ
２およびＲ４〜Ｒ工２は式ＩおよびＩＰ用に定義されて
いる如くである］の化合物を、 （＋　）　Ｒ５？　＝Ｃ□−４Ｃニー３アルキルしてＲ
，ｏ＝ＣＩ−、アルキルチオであるときには、硫化水素
または無機硫化物もしくは水硫化物と、或いは （ｉｉ）　Ｒ６７＝Ｈであるときには、五硫化燐と、反
応させ、保護されている基があれば保護基を除去し、そ
してイ！１られた化合物を遊離形または酸付加塩形で回
収することにより製造できる。

方法ａ）は簡便には強塩基、例えばフェニルリチウム、
メチルリチウムおよび特にセカンダリー−ブチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウムまたはりチルムシイソプロピル
アミン、の存在下で実施される。反応は簡便には強塩基
を化合物■の溶液にゆっくり加えてモノ−またはジ−ア
ニオンを生成し、そして次に■の溶液をゆっくり加える
ことにより行なわれる。それは杵通無水条件下および不
活性雰囲気（例えば窒素）下で、そして例えば無水テト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテルの如き不活性非
プロトン性溶媒中で一７８″〜１０°、好適には−７０
〜−２５６、の温度においてゆっくり加え、その後室温
に上昇させることにより行なわれる。Ｒ４，は特にｎ−
Ｃニー３アルキルである。一般的な方法で加えることの
できる保護基の例には、窒素原子の保護で一般的に使用
されているもの、例えば−ＣＯ，Ｏ，ＣＨ２。

Ｃ６Ｈ５（Ｚ）、−Ｃｏ　、０．Ｃ（ＣＨ３）３（ＢＯ
Ｃ）、Ｃｏ、Ｏ，ＣＨ２ＣＣＩ３．が包含される。

保護基は一般的な方法で例えばＰｄ／活性炭および水素
を用いる還元脱保護によりまたはトリフルオロ酢酸を用
いる処理により除去される。

ヒドロキシ基を含有している化合物類を製造するときに
は、対応する中間生成物類を保護しそして反応後に脱保
護することが望ましいが必須ではない。

方法ｂ）の適当なアルキル化剤には適当なアルキルヨウ
化物類、例えばヨウ化メチル、が包含される。反応は例
えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサンの如き不
活性溶媒中で例えば４０゜〜還流温度の間の温度におい
て実施できる。一方、最初にＲ，−Ｈである化合物を例
えば乾燥ジメチルホルムアミドの如き不活性非プロトン
性有機溶媒中でＮａＨと反応させて七ノーアニオンを生
成しそして次にアルキル化することにより反応を実施す
ることもできる。適当な温度は一５″〜−３０°であり
、それは２０〜２５６に上昇する。

出発物質として考えられているＲ２が水素である式Ｔの
化合物が保護された形であるときには、脱保護はアルキ
ル化の前または後に実施できる。

方法ｃ）１）の適当な溶媒類にはジメチルホルムアミド
が包含され、適当な温度は例えば８０−１２０’、好適
には９５−１０５’、であり、好適な硫化物は硫化ナト
リウム九水塩である。この反応は簡便には不活性雰囲気
下で実施される。

（Ｒ５，は好適にはｎ−アルキルである）。

方法Ｃ）百）の適当な不活性溶媒は例えばトルエンであ
り、そして適当な温度は例えば８〇−１２０°、　４Ｈ
：　１００−１１５’　、　４に反Ｊ５Ｗｔ合物の還流
温度、である。（Ｓｙｎｔ　ｈｅｓ　ｉ　５１９８４．
８２７頁参照）。

最終生成物類を反応混合物から単離することができ、そ
して必要に応じて一般的な方法に従い精製することもで
きる。式１およびＩｐの化合物類は一般的な方法でそれ
らの酸付加塩類に転化させることができ、そして逆も可
能である。

式■、■およびＸＸＸＩＡの出発物質類は公知であるか
または公知の方法と同様にして製造できる（上記の参考
文献類および以下の実施例を参照のこと）。保護された
形の式■の化合物類は新規であり、そしてそれらは本発
明の一部を形成するものである（化合物類Ｉｚ）。それ
らは下記の実施例と同様にして製造できる。

当技術の専門家には明白な如く式１の化合物類は種々の
互変異性体形、例えば ノ（Ｘ １１ （Ｔ（ａ）） ｌ（ （ＩＩ（１））） で存在できる。

さらにシス／トランス異性も炭素−炭素二重結合付近で
存在するであろう、例えば そしてざらにＲ４−Ｒ９のいずれかの２種がアルキルの
ときには異なる炭素原子のところでも存在するであろう
。

少なくとも１個の非対称性炭素原子を含有している化合
物類は１種より多い光学的異性体形で存在できる。

遊離化合物類および塩類の両者の全ての異性体形が本発
明により包含されており、そしてそれらは簡単のために
式Ｉにより表わされている。

全てのそのような異性体形は希望により一般的な方法で
分離することができ、そして特定の異性体が優勢である
かまたはそれが存在しているかは例えば置換基の量の如
き種々の要素に依存しているであろう。

式１およびＩＰの化合物において、ハロは好適にはフル
オロまたはクロロである。

フェニル環についているＲ工。、Ｒ１１およびＲＬ２中
のオルト位置の少なくとも１個は好適には水素または弗
素を含有している。

好適な置換基の意味を以下に記す： Ｒ１ｏ＝ａ）Ｈ，Ｃ１２アルキル、０１−２アコキシ、
Ｃ１−３アルキルスルフイ ニル、フルオロまたはクロロ、 ｂ）Ｈ，ＣＨ３，Ｃニー２アルキルスルフイニル、フル
オロ、クロロ、 ｃ）Ｈ、フロオロ、 ｄ）Ｆ、 Ｒ，１＝ａ）Ｈ，Ｆ、 ｂ）Ｈｌ ＲＩ　２　＝　Ｈ。

フェニル基を含んでいる好適なＲ□。、Ｒ１１およびＲ
１２はフェニル、４−エチルスルフィニルフェニル、２
−クロロフェニル、およびフルオロフェニル、特に２−
フルオロフェニル、である。

Ｒ，＝Ｈ１ 二Ｃ１３アルキル、特にメチル、 Ｒ２＝　ａ）Ｈ，Ｃ２−４アルキル、ベンジルまたは（
ＣＨ）ｍ−ＯＨであり、 １６ （ｍ＝２または３であり、各Ｒ□６は 独立してＨまたはＣＨ３である） ｂ）Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３また
は１−Ｃ３Ｈ７、 Ｃ）Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０ＨまたはｃＨ２ＣＨＯＨＣＨ３
、 ｄ）Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１ Ｒ４，Ｒ６”両方ともＨまたは両方ともＣＨ，、Ｒ６〜
Ｒｅ＝Ｈ１ Ｘ＝酸素、 ｎ＝０゜ これらの意味の組み合わせが特に好適である。式１また
はＩｐの化合物類の特別な群を以下に示す： （１）Ｘが酸素であり、そしてｎが０であるもの、 （２）Ｘが硫黄であり、モしてｎがＯであるもの、 （３）Ｘが酸素であり、そしてｎが１であるもの、 （４）ｘが硫黄であり、モしてｎが１であるもの、 （５）−（８）Ｒ□。がＨ，Ｃ，−２アルキル、Ｃ１−
２アルコキシ、Ｃ１−３アルキルスルフイニル、Ｆまた
はＣ１であり、ＲＬｌがＨまたはであり、そしてＲ１２
がＨである（１）−（４）のもの、 （９）　（１２）ＲＩＯがＨ，ＣＨ３，Ｃ□−２アルキ
ルスルフイニル、ＦまたはＣＩであり、そしてＲ，□＝
Ｒ工２−Ｈである（５）　−（８）のもの、 （１３）−（１６）Ｒよ。、Ｒ４□、Ｒ１□を有する基
がフェニルである（９）−（１２）のもの、 （１７）　−（２０）Ｒ□。、Ｒ，１、Ｒ□２を有する
基がフルオロフェニルである（９）　−（１２）のもの
、 （２１）−（２４）フルオロフェニルが２−フルオロフ
ェニルである（１７）−（２０）のもの、（２５）−（
３６）Ｒ２がＨ，Ｃ２−４アルキル、ベンジルまたは−
（ＣＨ）ｍ−ＯＨ１６ （ｍ＝２または３；各Ｒ＞　ｅ　＝Ｈ，ＣＨ３）であり
、Ｒ４＝Ｈ，Ｃ１−２アルキル、Ｒ５＝Ｈ１Ｃ１−２ア
ルキル、（Ｒ６’＝Ｒ７＝）Ｒ＊　＝Ｒ＊＝Ｈである（
１３）−（２４）のもの。

（３７）−（４８）Ｒ２がＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃａ
　Ｈｓ　ＯＨまたはｉ　−Ｃ３Ｒ７、特にＨまたはＣＨ
，ＣＨ２０Ｈ１であり、Ｒ４−Ｈ１ＣＨ３であり、Ｒ，
＝Ｈ，ＣＨ３である（２５）−（３６）のもの、 （４９）　（６０）Ｒ２＝Ｈである（３７）−（４８）
のもの。

（６１）　（７２）Ｒａ　＝Ｒａ　＝Ｈである（３７）
−（４８）のもの、 （７３）　（１２０）Ｒ１＝Ｃ１３アルキル、特にＣＨ
ａ、である（２５）　−（７２）、のもの、各場合とも
上記の条件が付いている。

式１の好適な個々の化合物類の例は２−（４゜５−ジヒ
ドロ−４，４−ジメチル−１−イソプロピル−イミダゾ
ール−２−イル）−１−フェニル−エタノン（Ｒ２＝　
ｉ　−Ｃ３Ｎ７　、　Ｒ４＝Ｒ５＝ＣＨｇ　、Ｘ＝Ｏ，
ｎ＝ｏ、残りの置換基類＝Ｈ）； ２−（４，５−ジヒドロ−１−β−ヒドロキシエチル−
イミダゾール−２−イル）−１−（２−フルオロフェニ
ル）−１−エタノン（Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ＲＬ　
ａ　＝２　Ｆ、Ｘ＝Ｏ１ｎ＝０、残りの置換基類＝Ｈ）
； ２−（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イ
ル）−１−（２−フルオロフェニル）−ｉ−プロパノン
（Ｂ”１＝ＣＨａ　、Ｒ１゜＝２−Ｆ、Ｘ＝Ｏ１ｎ＝ｏ
、残りの置換基類＝Ｈ）、並びにそれらの各塩酸塩類で
ある。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

全ての温度は摂氏目盛りである。

１６８ｇの２−メチル−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ
ダゾ−・ルを攪拌しながらそして氷で冷却しながら１．
５リツトルのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、そして
１１８ｇの水酩化カリウムの１．５リツトルの水中の溶
液を一部分ずつ加え、その後４５８ｇの固体のジーター
シャリーープチルジカーポネートを加えた。約４０″へ
の発熱反応の後に、攪拌を室温で１５時間続けた。テト
ラヒドロフランを蒸発により除去し、希望する生成物を
３，５００ｍ１部分のジクロロメタンと共に振り、そし
て１リツトルの飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。生成した
溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発により濃縮して、
標記の生成物を油状で生成した。

１９８ｍ１のジイソプロピルアミンを一７０″において
攪拌しなからＮ２気体下で１．５リツトルのテトラヒド
ロフラン中に溶解させ、そして８７５ｍ１のヘキサン中
の１．６モルｎ−ブチルリチウムを−７０〜−６５’に
おいて１時間にわたって滴々添加した。攪拌を３０分間
続け、そし＋Ｃ＾へ−１−二し：＋レピ門１４−７山小
１只４すの１−ブチルオキシカルボニル−２−メチルイ
ミダシリンおよび１６８ｇの０−フルオロ安息香酸エチ
ルエステルの混合物を次に−７０”〜−６５°において
３０分間にわたって加えた。混合物を４時間にわたって
室温まで自然に上昇させ、そして−夜装置した。反応混
合物を氷−水上に注ぎ、蒸発により濃縮し、５００ｍ１
のジクロロメタンと共に３回振り、それを飽和ＮａＣ１
溶液で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮
し、そしてヘキサンから結晶化させて、標記化合物（融
点１４０’　−１４５”　）を生成した。

７４ｇの２−　（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４，５
−ジヒドリミダゾールー２−イル）−１−（２−フルオ
ロフェニル）−１−エタノンヲ攪拌しながらそして氷で
冷却しながら１００　ｍ　ｌのジクロロメタン中に懸濁
させ、そして２７５　ｍ　ｌのトリフルオロ酢酸を注入
した。１５分後に、混合物を室温に自然に上昇させ、２
時間攪拌し、次に真空下で蒸発させた。残渣をジクロロ
メタンおよび過剰の２規定ＮａＯＨの間に分配させ、有
機相をＮａ２５ｏ４上で乾燥し、そして濃縮すると、標
記化合物が結晶化した。結晶化は３００　ｍ　ｌのエー
テルの添加により完了した、融点１５９−１６０６゜ １０３ｇの２−（４，５−ジ′ヒドロー１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−１−（２−フルオロフェニル）−１
−エタノンを１．５リツトルのテトラヒドロフラン中に
攪拌しながら懸濁させ、そして１５６ｍ１のヨウ化メチ
ルを加えた。混合物を２０時間Ｍ流した（１０分後に沈
澱生成）。反応混合物を１リツトルの２規定ＮａＯＨお
よび２リツトルのジクロロメタンの間に（塩から確実に
遊離塩基へ完全に転化させるために充分攪拌しながら）
分配させた。結晶化した生成物をジクロロメタン相から
除去するために、約１０％のメタノールを加え、そして
混合物を軽く暖めた。ジクロロメタン相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、１リツトルのアセトニトリルを加え、そし
てジクロロメタンを蒸発させると、それにより生成物が
アセトニトリル中で結晶化した。生成物を５００　ｍ　
ｌのジクロロメタンおよび１００　ｍ　ｌのメタノール
中に溶解させ、７００ｍ１のアセトニトリルを加え、そ
してジクロロメタンおよびメタノールを蒸発により除去
することにより、生成物を結晶化させた、融点２１６−
２１８°。

１１８ｇのｍｔｌｉ＆塩基を暖めながら１リツトルのジ
クロロメタンおよび３００ｍ１のメタノール中に溶解さ
せ、攪拌しながらそして氷で冷却しながら１６４ｍ１の
３．３モルメタノール性ＭＣＩを添加することにより、
塩酸塩（化合物番号３）がｆ＋７られた。混合物をわず
かにｅ縮し、１．３リツトルのアセトニトリルを加え、
さらに濃縮すると、生成物が結晶化し、それを濾過し、
そしてアセトニトリルおよびエーテルで洗浄した、融点
１７７−１８０’。

ＸＸＸ　Ｉ　Ａ　（ｉ　）　） ７．０ｇのトリエチルオキソニウムテトラヒドロボレー
トを６．８ｇの２−（４，５−ジヒドロ−１−メチル−
イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−１−エタノ
ン（化合物番号５）の２００ｍ１の塩化メチレン中溶液
を窒素下で室温において攪拌した。添加の完了後に攪拌
を窒素下で３０分間続け、その後溶媒を減圧下で蒸発さ
せて、標記化合物を与えた。

同様にして製造できるこの型の他の化合物類を以下に記
すニ ー４．５−ジヒドロ−２−（β−インプロポキシ−α−
メチル−２−フルオロスチリル）−１Ｈ−イミダゾール
（化合物ＸＸＸＩ　Ａ　（ｉｉ）　）　（融点１９５°
　（分解）、ＨＣｌ塩）、 ＝４．５−ジヒドロ−２−（α−エチル−β−メトキシ
−２−フルオロスチリル）−ＬＨ−イミダゾール（化合
物ＸＸＸ　Ｉ　Ａ　（ｉｉｉ　）　）　（融点１１２”
、ヒドロオキサレート） −４，５−ジヒドロ−２−（β−エトキシ−α−メチル
−２−フルオロスチリル）−ＬＨ−イミダゾール（化合
物ＸＸＸ　Ｉ　Ａ　（ｉｖ）　）　（融点１１６″、ヒ
ドロゲンチドラフルオロボレート）、 −４，５−ジヒドロ−２−（β−イソプロポキシ−α−
メチル−２−フルオロスチリル）−１Ｈ−イミダゾール
（化合物ＸＸＸＩＡ（マ））（融点１６５’、ＨＩ塩）
、 −４，５−ジヒドロ−２−（β−ｎ−ブトキシ−α−メ
チル−２−フルオロスチリル）−１Ｈ−イミダゾール（
化合物ＸＸＸ　Ｉ　Ａ　（ｖｉ）　）　（融点１３３’
、ＨＩ塩）、 −４，５−ジヒドロ−２−（β−エトキシ−α−エチル
−２−フルオロスチリル）−１Ｈ−イミダゾール（化合
物ＸＸＸ　Ｉ　Ａ　（ｖｉｉ　）　）、−４，５−ジヒ
ドロ−２−（β−メトキシ−α−メチル−２−フルオロ
スチリル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＸＸＸ　Ｉ　
Ａ　（ｖｉｉｉ）　）　（融点１８５６、ヒドロゲンチ
ドラフルオロポレート）、 −４，５，６−）ジヒドロ−２−（β−エトキシ−２−
グロロスチリル）−１−メチル−ピリミジン（化合物Ｘ
ＸＸ　Ｉ　Ａ　（ｉｘ）　）　（融点１２１−１２５’
）　、 ＝４．５−ジヒドロ−２−（β−エトキシスチリル）−
１Ｈ−イミダゾール（化合物ＸＸＸＩＡ（ｘ））（融点
１６８．５−１７０．５’　）。

エタンチオン ａ）の粗製生成物を１００ｍ１の乾燥ジメチルホルムア
ミド中に溶解させ、１１．Ｏｇの硫化ナトリウム九水塩
を加え、そして反応混合物を１００６において窒素下で
２時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸留
し、残渣をクロロホルム中に溶解させ、そして溶離剤と
してクロロホルムを使用して１５０　ｍ　ｌのシリカゲ
ル上で精製した。生成物を含有している留分な集め、そ
し　□て減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えて
、標記生成物を得た、融点１４８．５−１５０℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、薬品類として使用するための、遊離形または製薬学
   的に許容可能な酸付加塩形の、式［式中、 Ｒ工。は水素、Ｃニー、アルキル、Ｃニー４アルコキシ
   、Ｃ１−、アルキルチオ、 Ｃ１−４アルキルスルフイニル、ハロまたはトリフルオ
   ロメチルを表わし、 Ｒ１□は水素、Ｃニー３アルキルまたはハロを表わし、 Ｒ１□は水素またはＣ□−２アル午ルを表わし、 Ｒ１は水素またはｃ工　３アルキルを表わし、 Ｒ２は水素、Ｃ１−６ブルキル、 Ｒ１゜ を表わし、 ここでＲ工、はヒドロキシまたはフェニルを表わし、 各１’ｉｔｓは水素またはｃ工　２アルキルを表わし、
   そして ｍは２．３もしくは４を表わすか、またはＩ（＋ｓがフ
   ェニルであるときには１でもあり、 Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ｒ，、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水
   素であるか、またはそれらの１個もしくは２個はＣ１−
   ３アルキルであり、そして ｎはＯまたはｌである］ の化合物類。 ２、鎮痛剤類として使用するための、遊離形または製薬
   学的に許容可能な酸付加墳形の、特許請求の範囲第１項
   記載の式１の化合物類。 ３、遊離形または製薬学的に許容可能な酸付加塩形の特
   許請求の範囲第１項記載の式■の化合物類を、製薬学的
   に許容可能な希釈剤または担体と一緒に含有している、
   製薬学的組成物。 ４、鎮痛剤組成物を製造するための、遊離形または製薬
   学的に許容可能な酸付加塩形の特許請求の範囲第１項記
   載の式■の化合物類の使用。 ５、遊離形または酸付加塩形の、式 ［式中、 Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ□２　、　Ｘおよびｎは式Ｉに
   定義されているとおりである、但し条件として （ｉ　）Ｒｌｏが水素、４−ブロモまたは４−メチルで
   あり、Ｒ１１およびＲ１２が水素であり、Ｘが酸素であ
   り、モしてｎが０であるときには、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ４，
   Ｒ，、Ｒ８およびＲ３の少なくとも１つは水素以外であ
   り、（ｉｉ）　Ｒ１ｏ　、　Ｒｒ　１およびＲ１２が水
   素であるかまたはＲＩＯおよびＲよ□が３゜４−ジクロ
   ロであり、Ｒ１２が水素であり、Ｘが酸素であり、モし
   てｎが１であるときには、Ｒ，、Ｒ２およびＲ４−Ｒ９
   の少なくとも１つは水素以外であり、（ｉｉｉ　）　Ｒ
   １（、が水素または４−クロロであり、Ｒ１１およびＲ
   １２が水素であり、Ｒ２がメチルであり、そしてＸが酸
   素であるときには、Ｒ１、Ｒａ　、Ｒｓ　、Ｒ８および
   Ｒ９の少なくとも１つは水素以外であり、モしてｎ＝１
   のときはＲ６およびＲ７は水素以外であり、或いは（１
   マ）Ｒｈｏが水素、４−メトキシまたは４−メチルであ
   り、Ｒ１□およびＲ工、が水素であり、Ｒ２がメチルで
   あり、Ｘが硫黄であり、そしてｎが１であるときには、
   Ｒ１およびＲ４−Ｒ９の少なくとも１つは水素以外であ
   る］ の化合物。 ６、Ｒ８が水素またはメチルを表わし、Ｒ？が水素、２
   −ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチルを表わし
   、 Ｒ４およびＲ５が両方とも水素または両方ともメチルを
   表わし、 ＲＱおよびＲ９が水素を表わし、 Ｘが酸素を表わし、 ｎがＯを表わし、 ＲＩＯが水素、メチル、Ｃ□−、アルキルスルフィニル
   、フルオロまたはクロロを表わし、Ｒ１、が水素または
   フルオロを表わし、モしてＲ１□が水素を表わす、 特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、化合物が遊離形または製薬学的に許容可能な酸付加
   塩形の２−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−１
   −イソプロピル−イミダゾール−２−イル）−１−フェ
   ニル−エタノン、２−（４゜５−ジヒドロ−１−β−ヒ
   ドロキシエチルーイミダシ−ルー２−イル）−１−（２
   −フルオロフェニル）−１−エタノン、２−（４，５−
   ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−１−（２
   −フルオロフェニル）−１−プロパノンから選択される
   、特許請求の範囲第１項又は第５項に記載の化合物、特
   許請求の範囲第４項記載の使用、または特許請求の範囲
   第３　ＪＩ′Ｊ記載の組成物。 ８、ａ）所望の生成物においてＲ２が水素を表わすとき
   には、Ｎ−保護された形であってもよい式１式中、 １（、、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒｓおよびｎは式ＩまたはＩＰに
   定義されているとおりである］の化合物を式■ ノア１□ ｒ式中、 ＲＩＯ，Ｒ１１およびＲ１２は式１または工ｐに定義さ
   れているとおりであり、モしてＲ４，はＣ１−３アルキ
   ルである］ の化合物と反応させるか。 ｂ）Ｒ１がｃｍ−３アルキルを表わすときには、Ｒ１が
   水素を表わす式１またはＩｐの対応する化合物をアルキ
   ル化するが、又は ｃ）ＸがＳを表わすときには、式ＸＸＸＩＡ（式中、 Ｒ５７は水素またはｃｌ−、アルキルであり、そしてＲ
   ２およびＲ４〜Ｒ工、は式１およびＩｐに定義されてい
   るとおりである］の化合物を、 （ｉ　）　Ｒ５？　＝Ｃｒ　４７）Ｉｙキルテありそし
   てＲＨ（１＃（：、−４アルキルチオであるときには、
   硫化水素または無＠硫化物もしくは水硫化物と、或いは （ｉ＋）Ｒ５？＝Ｈであるときには、五硫化燐と、反応
   させ、保護されている基があれば保護基を除去し、そし
   て得られた化合物を１７ｇｌ形または酸付加塩形で回収
   することからなる、遊離形または酸付加塩形の特許請求
   の範囲第１項記載の式■の化合物を製造する方法。