JPS60226879A - Ｎ↓１‐メチル‐１０α‐メトキシルミリセルゴールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉで示されるＮ、−メチル−１０ｄＪ−メト
キシルミリセルゴー１ル（ｍｅ　ｔｈｏｘｙｌｕｍｉ　
ｌｙｓｅｒｇｏｌ）またはそのエステルの製造方法に関
する。

（式中、Ｒは水素またはアシル基である。）Ｎ、−メチ
ル−１０ｄＪ−メトキシルミリセルゴールは公知化合物
であシ、リセルゴール（ｌｙｓｅｔｇｏｌ）からこの化
合物を合成する方法は例えば、イタリア特許出願明細書
筒２２０１１　Ａ／７８号に開示されている。

公知の製造方法はメタノール／硫酸中でリセルゴールを
光化学反応させ、続いて、得られたメトキシルミ誘導体
のインドールチッ素原子をメチル化することからなる。

このメチル化はＫＯＨの存在下でジメチルスルホキシド
中でヨウ化メチルを用いて行なわれる。

この従来方法によれば、第１工程の収率は８０係であり
、また、第２工程の収率は７０憾である。

従って、目的生成物を基準にした最終収率は、５６憾と
なる。

更に、この従来方法により合成操作を行なうと、相当量
の８−メチルエステルおよび４Ｒアンモニウム塩が生成
される。

本発明者は目的生成物、Ｎ、−メチル−１０ｃｃ−メト
キシルミリセルゴールを約９０％に達する、おどろくほ
ど高い最終収率で製造できる方法の開発に成功した。

本発明の目的は、次式１ （式中、Ｒは水素原子またはアシル基である）で示され
るＮ１−メチル−１０η−メトキシルミリセルゴールま
たはそのエステルの製造方法を提供することであり、該
方法は、Ｎ１−メチルリセルゴールのエステルを硫酸の
存在下でメタノールと光化学反応させ、次いで、得られ
たＮ８−メチルメトキシルミリセルゴールのエステルを
所望により加水分解またはエステル交換し、得られたエ
ステルを式Ｉの別の化合物に転化させることからなる。

出発物質として使用されるＮ、−メチルリセルゴールの
エステルにおけるアシル基Ｒの同一性ハ本発明の必須要
件ではない。好適なアシル基は例えば、弐Ｒ’ＣＯ（こ
こで　Ｒ／はアルキル基、アラルキル基、アルカリール
Ｌｐ−）ルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基
である。）で示すれる基である。アルキル、アラルキル
またはアルカリール基は未置換であるか、−または、例
えば１個以上のハロゲン原子（Ｆ　＊　Ｃ１ｌ　−１３
ｒ　＋　Ｉ　）で置換されていてもよい。アルキル基お
よびアルカリールならびにアラルキル基中のアルキル基
は炭素原子を１〜４個含有する（例えばエタリール（ｅ
ｔｈａｒｙｌ）　）。また、アリール基は好ましくはフ
ェニル基である。

要するに、本発明による方法は、リセルゴールエステル
のメチル化と、これにつづく、Ｎ−メチル誘導体の光化
学反応からなる。本発明の方法は次式の反応式で示され
るような順序で進行する。

加水分解の場合、Ｏ２−はヒドロキシルであり、エステ
ル交換の場合、Ｏ２−はアシルオキシである。

前記の反応式において、Ｒはアシル基、例えば、前記の
ようなＲ’ＣＯ基である。

特に好ましいアシル基はアセチル、ｐ〜トルエンスルホ
ニルおよびメタンスルホニル省である。

このようなアシル基はすぐれた脱離基である。従って、
他のエステルを得るために弐ＲＣＯσで示されるカルボ
ン酸エステルによる置換のような事後転化操作を行なり
やすい。例えば、・５−ブロモニコチン酸塩と反応させ
ることによって、ヒトの疾病の治療に広く使用されてい
る公知化合物のニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌ　ｉｎ
）が得られる・リセルゴールの酢酸エステル、ｐ−）ル
エンスルホン酸エステルおよびメタンスルホン酸エステ
ルは新規な中間体である。従って、本発明の別の目的は
このような新規中間体を提供することである。

本発明の方法による一連の反応は中間体の単１す「を必
要としないばかシか、６ワンーポツト（ｏｎｅ−ｐｏｔ
）　”法により高収率で実施できる。

出発物質であるリセルゴールのエステルの製造は公知の
方法によって実施できる。例えば、天然物から抽出した
りセルゴールをアルキル化剤例えば、カルボンｅ類また
はスルホン酸類の塩化物項あるいは無水物類と、ピリジ
ン中で、０℃〜室温の範囲内の温度で反応させることに
より製造できる。Ｎ−メチル化は好ましくはナトリウム
またはカリウムアミドの存在下でアンモニア水中でヨウ
化メチルを用いて行なう。ナトリウムまたはカリウムア
ミド社アンモニア水中で、または、０．１チの水と水素
化ナトリウムのパラフィン懸濁液を含有するジメチルス
ルホキシド中で製造されたものである。

光「ヒ学反応も公用の条件下で実施できる。例えば、メ
タノールおよび硫酸中で実施できる。通常は、濃硫酸を
５４含有するメタノール中で一２０℃〜＋１０℃の範囲
内の温度で実施する。この反応混合物を好ましくは紫外
線源にさらす。肴に波長が３００〜３７０　ｎｍの紫外
線源にさらす。

最後に、ルミリセルゴールの適当なエステルの随意なエ
ステル交換は、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホ
ルムアミドのような中性溶剤中で、例えば、得たいと思
う対応する誘導体に相当する脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族カルボン酸の塩を過剰量用いることによって容易
に実施できる。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。し
かし、本発明は下記の実施例によりいささかの制限もう
けない。

実施例１ Ｎ、−メチル−１０ｄＪ−メトキシ・ルミリセルゴール
の製造 容量５００ｄの多頭フラスコ中の一６０℃に冷却された
アンモニア水２５０−に金属カリウム０．３９Ｆおよび
硝酸第２鉄０．００４ｒを溶解させた。完全に溶解した
時点で、アセチルリセルゴール２．９６ｆおよびヨウ化
メチル１．５５ｆを添加した。２時間後、塩化アンモニ
ウム０．５１を添加し、そして、温度を徐々に高めるこ
とによってアンモニアを留去させた。

固形残留物をメチルアルコール４００ｄに溶解させ、−
２０℃にまで冷却しながらこの溶液に慢硫酸１５ｄを添
加した。Ｎ、−メチル−８−アセトキシリセルゴール含
有メタノール溶液を波長３３０　ｎｍの５００Ｗ浸漬型
紫外線ランプに約２時間さらした。反応の進行状態は薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でチェックした。光比
学反応が完了したら、この酸メタノール溶液のｐＨ値を
３０１ＮａＯＨ水溶液で１２にした。ｐＨ値を１２とし
てから３０分間経過後、この溶液を水８００プで希釈し
、そして、ただちに塩化メチレン２００−で抽出した。

水で洗浄し、そして、Ｎａ、８０．で乾燥させた後、真
空下で塩化メチレンを乾固するまで濃縮した。粗Ｎ、−
メチル−１に一メトキシルミリセルゴールが２．８５ｆ
得られた。

アセトンから晶出させ、純粋な生成物を２．７０５　ｆ
得た。Ｍ、ｐ、２１５〜２１７°Ｃ，Ｍ＋３００実施例
２ Ｎ、−，７’チルリセルゴール８−メタンスルホネート
の製造 リセルゴール６１を無水ピリジン２５１Ｒ１に溶解させ
た。メタンスルホニルクロリド６．６ｄを０℃で添加し
た。約１時間後、反応が完了した。この混合物を水で希
釈し、そして、沈澱した生成物を炉別し、ピリジンが完
全に除去されるまで洗浄した。５０℃で一晩乾燥させた
後、生成物が７．７　ｆ得られた。これを水０．１　ｑ
ｂ含有ジメチルスルホキシド１００ｄに溶解させた。ヘ
キサンで洗浄したパラフィンに懸濁させた５０係ヨウ化
ナトリウム０．４５　ｆを、この溶液に攪拌しながら添
加した。完全に溶解したら、ヨウ化メチル４１およびジ
メチルスルホキシド２０ＷＬｌからなる混合物を約１時
間かけて添加した。反応が完了した時点で、と・の反応
混合物を水４００ｄに注ぎ入れ、そして、この混合物を
エチルエーテル（２ｘ３００プ）で抽出した。

Ｎａ、８０．　で乾燥させた後、エーテル抽出物を乾固
するまで鎖網し、そして、残留物を酢酸エチルから晶出
させた。この固形物を６０　℃の真空下で一晩乾燥させ
た後、Ｎ、−メチルリセルゴール−８−メタンスルホネ
ートが７．９ｆ得うした。

Ｍ、ｐ、１２８〜１５０℃ 実施例６ リセルゴールー８−メタンスルホネートの製造リセルゴ
ール１０．２Ｆを無水ピリジン４０ゴに溶解させ、そし
て、メタンスルホン酸無水物７．５５２を添加した。温
度は０℃〜５℃に維持した。２時間後、この溶液を冷水
２４０ゴに注ぎ入れた。

沈澱生成物を炉別し、そして、ピリジンが完全に除去さ
れるまで水で十分に洗浄した。６０℃の真空下で一晩乾
燥させた後、アルカロイドのメタンスルホン酸エステル
が１５２１得られた。この生成物の純度は合成をつづけ
るのに十分な純度であった。Ｍ、ｐ、：１７０〜１８０
℃で分解が始まり、２１０℃になるまで完全には分解し
なかった。

［メ）ｔ　＋　８１　（ｃ＝０．４　、　ＣＨＣｌ５　
）ＭＳ　３３２（Ｍ＋−）、２６９，２５５，１６７゜
実施例４ 一６０℃にまで冷却された容量５００Ｍのフラスコ中の
アンモニア水２５０ｍＡ’ｉＣ金属カリウム０、６４　
ｔおよび硝酸第２鉄０．０８　Ｆを溶解させた。

リセルゴールのメタンスルホン酸エステル３．３５１を
少しずつこの溶液に添加した。６０分後、ヨウ化メチル
１．２５ｍを添加した。６時間後、ＮＨ，Ｃ／　１　ｆ
を添加し、そして、アンモニアの蒸留を開始した。アン
モニアが完全に蒸発した後、残留物を水に溶解させ、そ
して、不溶性物質をデカントして除き、塩類が完全に除
去されるまで十分に洗浄した。乾燥後、非晶質のＮ１−
メチルリセルゴール−８−メタンスルホネートを５．４
ｆ？％た。

３４６（Ｍ＋）、３３１．２５１．２３７，１８１実施
例５ メタノール１６０−と濃硫酸５ｍｌからなる混液にＮ１
−メチルリセルゴール−８−メタンスルホネ−）　７．
９　ｆを溶解させた。この酸メタノール溶液を５００ｗ
浸漬型紫外線ランプに約２時間さらした。紫外線（波長
３６０ｎｍ）　照射中、温度は一２０℃に維持した。反
応が完了後、このメタノール溶液を氷の存在下で水６０
０ｄで希釈した。

ＮａＯＨでｐＨ７，５にまでアルカリ性にし、そして、
この水−メタノール溶液を塩（メチレンで抽出した。次
いで、有機相を乾固するまで蒸発させ、残留物をアセト
ニトリルから晶出させた。Ｎ、−メチル−１０ｄ、−メ
トキシルミリセルゴール−８−メタンスルホネートをａ
１１得た。

Ｍ、ｐ、１１９−１２０℃ ［ｃｌ］ｎ　＋　１２．２　（ｃ　＝　１　、　ＣＨＣ
ｌ５　）ＭＳ　３７８（Ｍ＋・）、３６３，３４６，３
３１゜２５１．２３７，１８１゜ 実施例６ 一６０℃にまで冷却された容量５００ｍのフラスコ中の
無水アンモニア水２５０ｄに金属カリウム０．６４ｆお
よび硝酸第２鉄０．０８　Ｆを溶解させた。この溶液に
１０−メトキシルミリセルゴール２．９ｔを少しずつ添
加した。６０分後、ヨウ化メチル１．２５ｍ／を６０分
間かけて添加した。２時間後、塩化アンモニア１ｆを添
加し、そして、アンモニアを留去した。残留物を水５０
１Ｌｌに溶解させ、そして、不溶物を濾過した。Ｎ、−
メチル−１０ｄＪ−メトキシルミリセルゴール−８−メ
タンスルホネートを２．９５９得た。

Ｍ、ｐ、１１９−１２０℃ 〔沁〕Ｄ　＋１２．２　（ｃ＝１．ＣＨＣｌｓ）ＭＳ　
！１７８（Ｍ＋・）３６３．り４６．！１３１．１５１
゜２３７．１８１゜ 実施例７ Ｎ１−メチル−１０ｃｃ、−メトキシルミリセルゴール
の製造 水１０ｄＫＫＯＨ１ｆを溶解させて作った溶液とｔ−ブ
タノール１００ｉＡ！の充てんされた容量２５０−のフ
ラスコにＮＩ−メチル−１０ｃｃ、−メトキシルミリセ
ルゴール−８−メタンスルホネート５．８ｆを溶解させ
た。この溶液をわずかに速流させながら７時間加熱した
。反応が完了した時点で、ｔ−ブタノールを留去し、濃
縮液を塩化メチレンで抽出した。

溶剤を除去した後、残留物をアセトニトリルから晶出さ
せた。Ｎ１−メチル−１０ｄｌ−メトキシルミリセルゴ
ールが２．７を得られた。Ｍ、ｐ、１！１５〜１６６℃ 実施例８ ジメチルホルムアミド５００ｍ／にＮ、−メチル−１０
ＣＩ、−メトキシルミリセルゴール−８−メタンスルホ
ネート６８１をとかして作った溶液を攪拌器、温度計お
よび凝縮器の装備された多頭フラスコ（容量１７）に充
てんした。

この溶液に５−ブロモニコチン酸ナトリウム３５ｆを少
しずつ、激しく攪拌しながら、１００℃の温度で、添加
した。添加終了後、反応混合物を１００℃の温度に約４
時間維持し、次いで、冷却し、この反応混合物を砕氷Ｉ
Ｋｇに注ぎ入れた。

得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出した。有機相を水
で入念に洗浄し、ジメチルホルムアミドを除去した。小
容毫になるまで濃縮し、残留物をエチルエーテルから晶
出させた。Ｎ、−メチルルミリセルゴール−８−（５’
−プロモーニコチ＄−））−１０−メチルエーテルが４
２ｆ得られた。

Ｍ、ｐ、１３８−１３９℃： （外５名）′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｈｓ （式中、Ｒは水素またはアシル基である）のＮ。 −メチル−１０ｃＩＪ−メトキシルミリセルゴールまた
   けそのエステルの製造方法にｋいて、Ｎ、−メチルリセ
   ルゴールのエステルヲメタノール／硫酸と光化学反応さ
   せ、次いで、得られたＮ。 −メチルメトキシルミリセルゴールのエステルで所望に
   よシ卯水分解またはエステル交換することを特徴とする
   前記方法。 （２）反応混合物に紫外線を照射しながら、メタノール
   および硫酸と反応させることからなる特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ＋３１　紫外線の波長は３００〜５７０　ｎ、ｍ、の範
   囲内である特許請求の範囲第２項記載の方法。 （４）Ｒは式Ｒ’ＣＯ−のアシル基であり、該Ｒ′はア
   ルキル、アリール、アルカリールまたはアラルキル基で
   あり、該Ｒ′は未置換であるか、若しくは１個以上のハ
   ロゲン原子で１置換されていてもよく、あるいはＲ′は
   ｐ−）ルエンスルホニル、メタンスルホニルまたは５−
   ブロモニコチネート基である特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれかに記載の方法。 ＋５１式ＩのＮ１−メチルリセルゴールのエステルは酢
   酸エステル、ｐ−）ルエンスルホン酸エステルおよびメ
   タンスルホン酸エステルから選択される特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれかに記載の方法。 （６）出発物質としてＮ、−メチルリセルゴールのｐ−
   トルエンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸エ
   ステルを使用することを特徴とする特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれかに記載の方法。 （７）　９セルゴールの５−ブロモニコチン酸エステル
   ’ｔＮ−メチル比し、次いで、メタノール／Ｈ，Ｓ　ｏ
   、　と光化学反応させることを特徴とするニセルコリン
   の製造方法。 ＋８１　Ｎ、−メチル−１０−メトキシルミリセルゴー
   ルのｐ−）ルエンスルホン酸エステルまた′↓メタンス
   ルホン酸エステルを不活性中性、容剤中で５−ブロモニ
   コチン酸の塩と反応させることを特徴とするニセルゴリ
   ンの製造方法。 （９）前記塩はナトリウムまたはカリウム塩であり、ま
   た、＠ｄ１″、反応（・まジメチルホルムアミド中で行
   なわれることからなる特許請求の範囲４８項記載の方法
   。 （１０１ＮＩ−メチルリセルゴールの酢酸エステル、ｐ
   −トルエンスルホン酸エステルおよびメタンスルホン酸
   エステルからなる群から選択され勾新規中間体化合物。