JPS6022694B2 - 新規な２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸エステル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （式中、ｎは１または２の整数を、ＲＩは水素原子また
は低級アルキル基を、Ｒ２は‘ィ｝水酸基、【ｏ’トリ
ハロメチル基、し一ピリジル基、Ｂフェニル基または■
ハロゲン原子、低級アルキル基またはトリフルオロメチ
ル基で置換されたフェニル基を意味する）で表わされる
新規な２一（２−フルオロ−４ービフェニル）プロピオ
ン酸ェステル誘導体に関するものである。

本発明の化合物は文献未載の新規化合物であり、顕著な
鎮痛作用及び抗炎症作用を有し医薬品として産業上有用
な化合物である。

前記一般式（１）におけるＲＩ及びＲ２に就いて更に具
体的に説明すると、ＲＩは水素原子又はメチル、エチル
等の低級アルキル基を、Ｒ２は水酸基、トリクロロメチ
ル基及びトリフルオロメチル基等のトリハロメチル基を
、ピリジル基は２ーピリジル基、３ーピリジル基及び４
ーピリジル基を、フェニル基、または塩素、臭素、沃素
、弗素等のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎープチル、イソプチル、ｔｅｒｔーブ
チル等の低級アルキル基またはトリフルオロメチル基等
で任意の位置に１〜２個置換したフェニル基を表わす。

従来、一般式（１）で表わされる化合物と類似構造を有
する化合物として一般式（ｌａ）で表わされる２一（２
ーフルオロー４ービフェニル）プロピオン酸が公知であ
る。

この化合物はすぐれた鎮痛作用及び抗炎症作用等の薬理
活性を示す反面、胃腸障害等の副作用があり使用上慎重
に投与されなければならないという欠点を有している。
そこで本発明者等は係る副作用を転減し且つ強力な鎮痛
作用及び抗炎症作用を有する新規化合物を求め鋭意研究
を重ねた結果、一般式（ｌａ）で表わされる化合物をェ
ステル誘導体（１）に変換したところ胃腸障害が著しく
軽減され且つ鎮痛作用、抗炎症作用も前記化合物（ｌａ
）と同程度又はそれ以上の薬理作用を有することを見出
し、更には非ステロイド系外用消炎剤の開発を目的とし
て局所に適用したところ顕著な抗炎症作用を有し、且つ
経皮吸収が非常にすぐれていることを見出し、本発明を
完成したのである。以下に本発明にかかわる化合物の代
表的なものを列挙する。

２−（２ーフルオｏ−４ービフエニル）ブロピオン酸−
ｏ−フルオロベンジルェステル２一（２ーフルオロ−４
ービフエニル）ブロピオン酸−ｍーフルオロベンジルェ
ステル２−（２−フルオロー４−ビフヱニル）プロピオ
ン酸−ｐ−フルオロベンジルェステル２一（２ーフルオ
ｏ−４ービフエニル）プロピオン酸−ｏークロロベンジ
ルェステル２一（２−フルオロ−４−ビフエニル）プロ
ピオン酸−ｍ−クロロベンジルェステル２−（２ーフル
オロー４ービフエニル）プロピオン酸−ｐ−クロロベン
ジルェステル２一（２ーフルオロ−４−ビフエニル）ブ
ロピオン酸−ｏ−メチルベンジルェステル２一（２−フ
ルオロー４ービフエニル）プロピオン酸−ｍーメチルベ
ンジルェステル２一（２ーフルオロ−４−ビフエニル）
プロビオン酸−ｐ−メチルベンジルェステル２一（２−
フルオロ−４ービフエニル）プロピオン酸−ｏ−トリフ
ルオロメチルベンジルェステノレ２一（２−フルオロー
４ービフエニル）プロピオン酸−ｍートリフルオロメチ
ルベンジルェステノレ２−（２ーフルオｏ−４−ビフエ
ニル）プロピオン酸−ｐ−トリフルオロメチルベンジル
ェステ′レ２一（２ーフルオロー４ービフエニル）プ。

ピオン酸−２ーピリジルメチルェステル２一（２−フル
オロー４ービフエニル）プロピオン酸−３−ピリジルメ
チルェステル２一（２−フルオロ−４−ビフエニル）プ
ロピオン酸−４ーピリジルメチルェステル２一（２ーフ
ルオロー４−ピフエニル）プロピオン酸−Ｑ−メチルベ
ンジルェステル２−（２−フルオロー４−ビフエニル）
プロピオン酸−Ｑ−エチルベンジルェステル２−（２−
フルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸−Ｑーメチル
−ｏ−メチルベンジルェステ′レ２一（２−フルオロ−
４−ビフエニル）プロピオン酸−Ｑーメチル−ｍ−メチ
ルベンジルェステ′レ２一（２−フルオｏ−４ーピフエ
ニル）プロピオン酸−Ｑーメチルーｐーメチルベンジル
ェステノレ２一（２ーフルオロー４ービフエニル）プロ
ピオン酸−Ｑーメチル−ｏ一クロロベンジルェステ′レ
２一（２−フルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸−
Ｑーメチル−ｍークロロベンジルェステノレ２一（２ー
フルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸−Ｑ−メチル
−ｐ−クロロベンジルェステ′レ２一（２−フルオロー
４ービフエニル）プロピオン酸−Ｑ−メチル−ｏ−フル
オロベンジルェステノレ２−（２ーフルオロ−４ービフ
エニル）プロピオン酸−Ｑーメチル−ｍ−フルオロベン
ジルェステル２−（２−フルオロ−４−ピフエニル）プ
ロピオン酸−Ｑ−メチル−ｐーフルオロベンジルヱステ
／し２一（２ーフルオロー４ービフエニル）プロピオン
酸−Ｑーメチルーｏ−トリフルオロメチルベンジルエス
テル２一（２−フルオロー４−ビフエニル）プロピオン
酸−Ｑ−メチル一ｍートリフルオロメチルベンジルエス
テル２−（２−フルオロー４ービフエニル）プロピオン
酸−Ｑーメチル−ｐートリフルオロメチルベンジルヱス
テル２一（２−フルオロ−４ービフヱニル）プロピオン
酸ーフェネチルヱステル２一（２−フルオロー４−ビフ
エニル）プロピオン酸−ｐーフルオロフェネチルェステ
ル２一（２−フルオロー４−ビフエニル）プロピオン酸
−ペンジルェステル２一（２ーフルオロー４ービフエニ
ル）プロピオン酸−２・２・Ｚートリフルオロェチルェ
ステ′レ２一（２ーフルオロ−４ービフエニル）プロピ
オン酸−２ーハィドロキシヱチルェステル以下に本発明
に係る化合物の製造方法に就いて述べる。

本発明の化合物は下記に記載する方法によって収率よく
得ることが出来るがこれは一例にすぎず、当然他の化学
的類似方法によっても製造される。製造法Ａ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法Ｂ 但し、Ｘはハロゲン原子又は有機スルホニル基を、Ｍは
アルカリ金属を、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を
有する。

製造法Ｃ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法Ｄ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有る。

製造法Ｅ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法Ｆ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法Ｇ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

製造法日 但し、Ｒは低級アルキル基をｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と
同じ意味を有する。

製造法Ｉ 但し、ｎ、ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する。

次に本発明の実施方法を具体的に説明する。

製造方法Ａは化合物（ｌａ）と一般式（Ｄ）で表わされ
る化合物を硫酸、ポリリン酸、ｐートルェンスルホン酸
等の脱水剤の存在下、一般式（ロ）で表わされるアルコ
ール類を溶媒を兼ねて過剰に使用するか又はベンゼン、
トルェン、キシレン等の有機溶媒を使用し還流下に反応
させればよい。製造方法Ｂは化合物（ｌａ）をアルカリ
金属で処理して（ｌｂ）となし、次に一般式（ｍ）で表
わされる化合物をベンゼン、トルェン、キシレン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドの有機溶媒中、室温は
必要に応じ加熱下に反応させれば反応は速やかに進行す
る。

製造法Ｃ及びＤは一般式（ｌｃ）及び（ｌｄ）で表わさ
れる化合物をパラジウム−炭素、酸化白金等の触媒の存
在下に接触還元することによって目的化合物（１）を得
ることが出釆る。

製造方法Ｅは化合物（ｌｅ）のアミ／基を弗秦化剤の存
在下にジアゾ化してフルオロジアゾニウム誘導体を作り
、次に加熱分解して相当するフルオロ化合物とするシー
マン反応を利用することによって製造される。

製造方法Ｆは化合物（ｌａ）をハロゲン化剤で処理して
酸ハライド（ｌｆ）とし、次に（ロ）で表わされるアル
コール類を反応に関与しない有機溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジグリム、ジオキサン、アセトン、クロ
ロホルムベンゼン、トルェン等）中、ピリジン、トリメ
チルアミン、トリェチルァミン、トリェチルアミン、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等の脱酸剤の存在下に反応
させればよい。

製造方法Ｇは化合物（１ｇ）と一般式（ロ）で表わされ
るアルコール類を鱗酸（硫酸、塩酸等）の存在下、使用
するアルコール類（０）を溶媒を兼ねて反応させるか又
はベンゼン、トルヱン等の反応に関与しない有機溶媒中
還流下反応させればよい。

製造方法日は化合物（ｌｈ）に対して一般式（０）で表
わされるアルコール類を過剰モル使用し直接又は少量の
アルカリ金属の存在下、使用するアルコール類又は有機
溶媒（例えば、ベンゼン、トルヱン、キシレン等）の沸
点か又は沸点付近で加熱下、反応させればェステル交換
反応が進行する。

製造方法１は化合物（ｌｉ）と一般式（０）で表わされ
るアルコール類とを酸触媒の存在下又は直接加熱するか
、反応に関与しない有機溶媒中で過剰のアルコール類（
０）と加熱下に反応させればよい。

次に、本発明の化合物に関する薬理実験結果を示す。

実験例 １ ラットでのカラゲニン足浮腫抑制作用に対する実験（実
験方法）：体重１４０〜１５０夕のｗｉｓｔａｒ系雄性
ラツトを１群５匹として、１報時間絶食後、試験化合物
の経口投与を行ない１時間後に、ラットの足鍵に１％カ
ラゲニン水溶液０．１Ｍ円注射した。

起炎剤注射３時間後に足容積を測定し、下記の式より足
浮腫率および浮腫抑制率を求めた。なお、試験化合物は
０．５％トラガントゴム水溶液に懸濁し、対照群には溶
媒のみを投与した。浮腫率（％）＝カラゲニン注射後足
容積−カラゲニン注射前足容積Ｘ，。

〇カラゲニン注射前足容積浮腫抑制率（％）＝対照群の
浮腫率 薬物処置群の．浮腫率ＸＩ。

〇対照群の浮腫率結果を表１に示す。

表１ ラシトでのヵラゲニン足浮腫抑制作用比較化合物
：２一（２−フルオロー４ービフェニル）プロピオン酸
メチルェステル＊＊：危険率１％、＊；危険率５％で対
照群と比較して、浮腫率にて有意差があることを示す。

実験例 ２ラットでの胃潰擬惹起作用に対する実険 （実験方法）：体重１７０〜１８０夕のｗｉｓｔａｒ系
雄性ラットを１群７匹として、２独時間絶食後、試験化
合物の経口投与を行ない３．虫篭間後にラットを放皿致
死させ、胃を摘出した。

１％ホルマリン液１０泌を胃内に注入、固定後、胃を切
開し、ェロジオンの有無を観察した。

なお、試験化合物は０．５％トラガントゴム水溶液に懸
濁し、対照群には溶媒のみを投与した。実験結果を表２
に示す。

表２ ラットでの胃潰傷惹起作用 ※比較化合物は実験例１で使用したものと同一化合物で
ある。

以上の実験例１および２の実験結果より明らかな如く、
本願発明の化合物は顕著な抗炎症作用を有し、しかも、
胃に対する濃蕩形成も著しく減少することが判明した。

以下に実施例を示し本発明を更に具体的に説明する。実
施例 １ ２一（２ーフルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸２
．４４夕、２′・２・２ートリフルオロェチルアルコー
ル８の‘と濃硫酸３泌の混合物を油裕上９０〜１００ｏ
ｏで６時間加熱した。

反応終了後、反応物を氷水に注ぎエーテルで注出後、エ
ーテル層を５％炭酸ナトリウム溶液及び水で十分洗った
後脱水した。エーテルを留去して得られた油状物をシリ
カゲルを充填したカラムに吸着させジクロルメタンにて
展開した。第一流出部の溶媒を減圧下に蟹去し、淡黄色
油状の２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）ブロピオ
ン酸−２′・２・２−トリフルオロェチルヱステル２．
３夕を得た。この物質のＩＲスペクトル及びＭＳスペク
トルは次の通りであった。

ＩＲスペクトル：レｃ＝０ １７５比汎‐ＩＭＳスペ
クトル：Ｍ十 ３２６実施例 ２ ２−（２ーフルオロー４ービフエニル）ブロピオン酸ナ
トリウム２．６６夕をジメチルホルムアミド２０の‘に
溶解させ、ｐ−フルオロベンジルクロラィド２．１６夕
を加え、８０〜９び○で３時間反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し務溝に水を加えエー
テルで抽出、脱水後、エーテルを蟹去し残澄をシリカゲ
ルを充填したカラムに吸着させクロロホルムにて展開し
た。第一流出部の溶媒を減圧下に蟹去し、淡黄色油状の
２一（２−フルオロ−４ービフェニル）プロピオン酸−
ｐ−フルオロベンジルェステル２．５０夕を得た。この
物資のＲスペクトル及びＭＳスペクトルは次の通りであ
った。

ｍスペクトル：レＣニ０ １７３比ネ‐ＩＭ憶スペク
トル：Ｍ＋ ３５２実施例 ３ ２−（２ーフルオロー４−ビフヱニル）アクリル酸−ｏ
ーメチルベンジルェステル１．７３夕、酸化白金０．０
３夕及びエタノール２０の上を用いて、常圧接触還元装
置を使用し、室温で水素添加した。

反応終了後、触媒を除去し炉液を減圧下に留去し得られ
た残澄をシリカゲルを充填したカラムに吸着させクロロ
ホルムにて展開した。第一流出部の溶媒を減圧下に蟹去
し、淡黄色油状の２一（２−フルオロ−４ービフェニル
）プロピオン酸一ｏ−メチルベンジルェステル１．６２
夕を得た。この物質のＩＲスペクトル及びＭＳスペクト
ルは次の通りであった。

ＩＲスペクトル：レｃ＝０ １７３比ネ‐ＩＭＳスペ
クトル：Ｍ十 乳８実施例 ４ ２ージメチルアミノー２−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニル）プロピオン酸−ｍ−トリフルオロメチルベンジル
エステル１．４８夕、１０％パラジウム一炭素０．２５
夕及びエタノール４０の【の混合物をオートクレープを
使用し８０『Ｃで水素添加した。

反応終了後、反応溶液を炉過し、炉液を減圧下に留去後
、得られた残澄をシリカゲルを充填したカラムに吸着さ
せクロロホルムにて展開した。第一流出部の溶媒を減圧
下に蟹去し、淡黄色油状の２−（２ーフルオロ−４−ビ
フェニル）プロピオン酸−ｍートリフルオロメチルベン
ジルエステル０．９６夕を得た。この物質のＩＲスペク
トル及びＭＳスペクトルは次の通りであった。

ｍスペクトル：レＣ＝０ １７３＆ス‐ＩＭＳスペクト
ル：Ｍ＋ ４０２実施例 ５ ２一（２ーフルオロ−４−ビフユニル）プロピオン酸２
．４４夕、塩化チオニル２．紙夕とベンゼン２０の‘の
混合物を還流下、３時間反応させた。

次に減圧下に溶媒及び過剰の塩化チオニルを留出し、縛
られた残澄にテトラヒドロフラン２０の‘と３ーピリジ
ンメタノール１．６４夕を加えた後、水袷下にトリェチ
ルアミン１．５０夕を加え室温で２時間燈拝した。反応
終了後、減圧下に溶媒を蟹出し残澄に水を加えエーテル
で抽出した。エーテル層を５％炭酸ナトリウム溶液及び
水で順次洗ったのち、脱水、減圧蟹去し偽られた残溝を
シリカゲルを充填したカラムに吸着させエーテルで展開
し溶出部の溶媒を留去して、淡黄色油状の２一（２−フ
ルオロー４−ビフェニル）プロピオン酸−３−ピリジル
メチルェステル２．０５夕を得た。この物質のＩＲスペ
クトル及びＭＳスペクトルは次の通りであった。

ＩＲスペクトル：レｃニ０ １７３比ス‐ＩＭＳスペ
クトル：Ｍ＋ 斑５実施例 ６ ２−（２ーフルオロー４ービフエニル）プロピオン酸２
．４４夕、塩化チオニル２．総夕とベンゼン２０の‘の
混合物を還流下３時間反応させた。

次に減圧下に溶媒及び過剰の塩化チオニルを磯出し、得
られた残経にベンゼン２０の‘とＱーメチルベンジルア
ルコール１．８３夕を加えた後、氷冷下にトリェチルア
ミン１．５０夕を加え室温で１時間渡洋しざらに遼流下
に１時間反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、残簿に水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を
５％炭酸ナトリウム溶液及び順次洗ったのち、脱水、減
圧留去し得られた銭澄をシリカゲルを充填したカラムに
吸着させエーテルで展開し、溶出部の溶媒を蟹去してプ
リズム晶の２−（２ーフルオロー４ービフエニル）プロ
ピオン酸−Ｑーメチルベンジルェステル２．３夕を得た
。この物質の融点及び元素分析値は次の通りであつた。

融点 ９０〜９２０ 元素分析値 Ｃ２３日２，Ｆ０２ 理論値 Ｃ：７９．２９Ｈ：６．雌 実測値 Ｃ：７９．３６Ｈ：６０２ 実施例 ７ ２−（２ーフルオロー４−ビフエニル）プロピオン酸ナ
トリウム２．６６夕をジメチルホルムアミド２０の‘に
溶解しエチレンブロムヒドリン２．巡夕を加え６０〜７
ぴ０にて１時間反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し、残澄に水を加えエ
ーテルで抽出して水洗、乾燥後エーテルを蟹去し後澄を
シリカゲルを充填したカラムに吸着させクロロホルムに
て展開した。第一流出部の溶媒を蟹去して無色プリズム
晶の２−（２ーフルオロー４−ピフェニル）ブロピオン
酸−２−ハイドロキシェチルェステル２．５４夕を得た
。この物質の融点及び元素分析値は次の通りであつた。

融点 ７３〜７が○ 元素分析値 Ｃ，？日，７Ｆ０３ 理論値 Ｃ：７０．８２Ｈ：５．９４ 実測値 Ｃ：７０．７５Ｈ：５．灘 実施例 ８〜２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１または２の整数を、Ｒ＾１は水素原子ま
   たは低級アルキル基を、Ｒ＾２は（イ）水酸基、（ロ）
   トリハロメチル基、（ハ）ピリジル基、（ニ）フエニル
   基または（ホ）ハロゲン原子、低級アルキル基またはト
   リフルオロメチル基で置換されたフエニル基を意味する
   ）で表わされる２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）
   プロピオン酸エステル誘導体。