JPS60228497A - 新規なアデニル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規がっ胸用なアデニル酸誘導体及びその製造
法に関するものである。、更に詳しくいえば本発明はウ
ィルス性肝炎治療剤として有用な一般式＜１＞ ＪＪ２ 、　Ｊｉ、２は水素原子、低級アルキル基、アラルキル
基を示す）を示す）、または式　■・３一８→（０）ｌ
。

で表わされろスルフィド、スルホキシド及びスルホン基
（式中ｎは０〜２の整数を、Ｂ・３は低級アルキル基を
示′Ｖ）で表わされるアデニル酸誘導体及びその塩の製
造法に関するものである。一般式（Ｉ）において低級ア
ルキル基とは炭素数１〜３のものか好ましく、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げ
られ、アラルキル基としては無置換又は置換ベンジル基
が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）のアデニル酸誘導体は文献未記載
の新規化合物であり、Ｂ型肝灸ウィルスのＤＮＡポリメ
レースに対し優れた阻害作用を有しＢ型肝炎つィルス暑
こ対する化学療法剤として有用な化合物である。

本発明の一般式（ｉ）で表わされる化合物は次の方法で
容易かつ良好な収牟で合成し得る。

一般式（ＩＩ） （式中孔３は前述と同一、Ｉ（・４は低級アルキル基、
アラルキル基を示Ｔ）、または式　均−Ｓ→（０）ｎ で表わされるスルフィド、スルホキシド及びスルホン基
（式中ｎは０〜２の整数を示し、Ｒ３は前述と同一）を
示す〕 で表わされるアデノシン銹導体とリン酸化剤とを反応さ
せ、一般式 （式中Ｒは前述と同一） で表わされる５−モノヌクレオチドを得る。

リン酸化の方法は通常用いられる方法例えば池原森男・
上１）亨・犬塚栄子共著：核酸有機化学〔（へ）化学同
人、１９７９年発行〕第８３〜８９負に記載の方法によ
って行う事ができる。

リン酸化剤としては好ましくはオキシ塩化リンを用いる
事により選択的にリボース部の５−位をりンｄｌろ事が
できる。反応は望ましくは例えばトリメチルリン酸、ト
リエチルリン酸、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトン、ピリジン等の溶媒下又はア−１＝　ｌ−
＝　）　！］　＃中水、ピリジンの存在下に行われる。

反応温度は０℃以下好ましくはθ〜−１θ℃で行うのが
良い。反応時間は特に限定されないが数時間通常は１〜
８時間で完結する。

この様にして得ｊこ（Ｉｌｌ、）を更に望むならば、山
がアラルキル基、Ｒ３か低級アルキル基の場合接触還元
に付し式（ＩＱ、） （Ｉａ） （式中Ｒａは前述と同一つ で表わされる化合物を得る。

接触還元は常圧下数時間で完結する。接触還元の金属触
媒としてはパラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化白金
、ラネーニッケル等が挙げられる。

反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコー
ル系及び水か挙げられ含水アルコールを用いても良い。

目的化合物（Ｉ）は通常用いられる精製分離法、例えば
活性炭、イオン交換樹脂、イオン交換セファテックス、
イオン交換セルロース、逆相シリカケルによるカラムク
ロマトグラフィー法等により分離精製される。化合物（
Ｉ）のリン酸エステル部の塩は必ずしも限定されないが
、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチワム、
アンモニウムの塩及び有機塩基塩、例えばトリエチルア
ンモニウム、トリーｎ−ブチルアンモニウム、オクチル
アンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチ
ルアンモニウムの塩等があげられる。

原料のアデノシン銹導体（９）はテンス・シンポジウム
・オン・ヌクレイツク・アシラス・ケミ７、）　’Ｊ　
−（Ｔｅｎｔｈ　８ｙｍｐｏＱｉｕｍ　ｏｎ　Ｎｕｃｌ
ｅｉｃ　ＡｃｉｄｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　シリーズ
Ａｌｌ、４頁（１９８２年〕に記載の合成方法によって
得る事力（できる。

合成方法 アテニンアラビノシド　（ｍＶ）　（Ｖ）Ｐｒ２ （ＶＩ）　（ｎ） 以上の様にして合成した本発明化合物（Ｉ）は毒性が低
くウィルス性肝炎治療剤として有用な化合物である。

本発明化合物（Ｉ）の急性毒性並ひにＢ型肝炎ウィルス
のＤＮＡポリメレースによる３Ｈ−ｄＴＴＰ（トリチウ
ム・テ′オキシチミジン・ト１ノリン酸）のウィルス核
醒への取り込みに対する効果を以下の表に示す。

Ｂ型肝炎ウィルス−ＤＮＡポリメレース活性に対するア
デニル酸誘導体（Ｉ）の阻害効果急性毒性 ｄｄＹ系雄マウスを１群８匹として各群に生理食塩液に
溶解した化合物（Ｉ）を静脈内投与して投与後１時間お
よび翌朝に生死、症状を観察した。

本発明化合物（Ｉ）を人に投与する場合は通常１日量１
００〜１０００■を経口ないし非経口（静注、筋注、皮
下性等）により投与するが、病状等に応じ適宜増減する
ことができる。剤型としては常法に従い過当な担体ある
いは稀釈剤と混合された形で錠剤・カブ十ル剤、顕粒剤
、粉末剤又は注射剤とする。

本発明の方法に従って、例えば次のアデニル酸誘導体を
製造することができる。

ノシン　５−モノホスフェ−ド ルアデノシン　５−モノホスフェート ノシン　５−モノポスフェート ルアテ゛ノシン　５−モノホスフェートン　５−モノホ
スフェート アデノシン　５−モノホスフェート ン　５−モノホスフェ−ド ル）アミノアデノシン　５−モノ＋鷲スフエート５−モ
ノホスフェート ２′−チオキシ−２−ｎ−プロピルアミノアデノシン　
５−モノ本スフエート プロピル）アミノアデノシン　５−モノホスフェート 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、これらはいずれもその一部にすぎないものであ
って本発明は何らこれらのみに限定されない。

参考例１ １）アデニンアラピノシド５．８４５ＰＣ２０ミリモル
）を無水ピリジンと共湘脱水した後、８θ−の無水ピリ
ジンを加えたアルゴン雰囲気上室温で１．８−ジクロロ
−１，ｌ、８゜３−テトライソプロピル・ジシロキサン
６．９７５！ｉ’（２２２リモル）を加え、−孜攪拌し
ｔこ。

後２００−の水を加え２００　ｍｌのクロロホルムで３
回抽出しクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロロホルムを留去後トルエンを加え、減圧下に
濃縮してビリジンを除いた。残渣をシリカケルカラムク
ロマトグラフィーにて精製（クロロホルム／メタノール
−２０７１で溶出）し、８．２０４５’（収率８０．５
　％　）の８．５−０−（テトライソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル〕アデニンアラビノシド■を得た
。融点９８〜１０５℃（明確な融点を示さない） 元素分析値　０２２Ｈ３ｃ＋Ｎｒ＋Ｏｓ　８４２として
Ｃ（ｊ）　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値　５１．８４　７．７１　１８．７４実測値　５
１．９５　８．０４　１８．８６ＵＶ吸収スペクトル 測定溶媒　極大値（ｎｍ）　分子吸光係数ε）エタノー
ル　２５８　１４８００ ２）１）で得た８、５−０−（テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，８−ジイル）−アデニンアラビノシド翰
５８０ｖ（１，０４ミリモル）Ｉこ無水ピリジンを加え
共沸脱水した後、４−の無水塩化メチレンを加えた７、
アルゴン雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン２５４
ＩＩｖ（２，０８ｉ、リモル）を加え０℃に冷却しトリ
フルオロメタンスルホニルクロライド０．１２ｒｎ１．
（１，０４ミリモル）を滴下した。約８０分攪拌後冷水
を加え、有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽
出し１こ。クロロホルム層を有機層と合わせ無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮し残渣にトルエンを加え
減圧下に濃縮しピリジンを除いた。残渣をシリカケルカ
ラムクロマトグラフィーで精製（クロ【１ホルム／メタ
ノール−２０／１で溶出）５７０キ（収率８５．５チ）
の２′−〇−トリフルオロメタンスルホニル−８’、５
’−〇−（テトライソプロピル−ジシロキサン−１，８
−ジイル）アテニンアラビノシド（７）を得ｒこ。

元素分析値　（３ｚａＩｉａｓＮｓ０７８８ｉ　２Ｆ３
・０，５Ｈ２０としてＣ（％）　ロ（％）　Ｎ（→　５
（−）計算値　４２．４５　６．０４　１０．７６　４
．９８実測値　４２，５８　５．８２　１０．５７　４
．６５参考例２ １）参考例１の幻に従い合成した２’−０−）リフルオ
ロメタンスルホニル−ａ、５’−ｏ−（テトライソプロ
ピルジシロキサン−１，８−ジイル）アデニンアラビノ
シド（Ｖ）　２．５７　ｆＰ（４ミリモル〕にジメチル
アミン４ｙ−を含むジメチルホルムアミド溶液１０−を
加え、室温下オートクレーフ中で８日間攪拌した、抜水
を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒怪去後残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム／メタノ
ール−２０／１で溶出〕し、１．　Ｉ　Ｐ　（収率５５
％）の２−デオキシ−２−ジメチルアミノ−８゜５−ｏ
−（テトライソプロピルジシロキサンを得た。

元素分析値　Ｃ２４Ｈ４４Ｎ６０４８ｉ　２・＋Ｈ２０
としてＣ（灼　■（チ）　Ｎ（饅） 計算値　５２．８１　８．８１　１５．４０実測値　５
２．６４　８．４９　１５．２４２）ｌ）で侍ｒこ２−
チオキシ−２−ジメチルアミノ−ａ、５’−ｏ−（テト
ライソプロビルジテトラヒドロフラン６−の溶液にＩＭ
−テトラブチルアンモニウム・フルオライド−テトラヒ
ドロフラン溶液８．８１＋１／を加え室温下２０分攪拌
した。濃縮後残渣をＤＯＷＯＸ　］：　Ｘ　４　（ＯＨ
型）のカラムにチャージし水で洗浄した後、１（１％メ
タノール水で溶出した。濃縮後凍結乾燥して３４５■（
収率７８％）の２′−デオキシ−２−ジメチルアミノア
テ゛ノシン（■。

元素分析値　Ｃｘ２ＨｔｓＮｓＯａ・＋Ｈ２０としてＣ
（チ）　Ｈ（％）　Ｎ（憧 計算値　４７．９９　６．２６　２７．９８実測値　４
８．０６　６．２９　２’１．’１８０ｎ　、　ｍ、　
ｒ　、　（ＤＭ８０−ｄ　ｓ　、　７Ｍ８基準）δ（Ｐ
Ｐｍ）　：８．４６（ＩＨ，ｓ、Ｃｅ−■）、８．１７
（ＩＨ，ｓ、０２−Ｈ）、伽■−１＋ ７、　Ｂ　Ｂ　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　、　Ｄ２０消失（
３ｓ−ＮＨ２）、６．２８（ＩＬＩ。

ｄ　、　Ｊ＝　８Ｈｚ　、　１−Ｉり、４．９−５Ｊ）
（２Ｈ，ｍ、　Ｄ２０消失。

ｊ−苧、５′−塑）、４．８２（ｌｌｉ、　ｄ、　Ｊ＝
４）１７．、４’ザ）、実施例２ メチルアミノアア゛ノシン（ｌｌ、Ｒ’＝ぺ′ＣＨ３）
＼ｅｆｔ、　ａ ２８０η（０，７８ミリモル〕、トリエチルリン酸４−
の溶液に０〜−１０℃千オキシ塩化リン１１０μｚ（ｉ
、ｔ７ミリモル）を加え、１時間攪拌し１こ。冷水８０
−を加え攪拌した後、活性炭のカラムにチャージし流出
液が中性になる進水で洗つｔこ。沿アンモニア水：エタ
ノール：水＝ｔ：ｉｏ：ｔｏの溶液で溶出し、溶出液を
濃縮し７残渣をイオン交換セルロース（ＤＥＡＥＡ−２
５（ＨＣＯａ型）〕にチャージし０１５Ｎ〜０゜５Ｎの
炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液（２１）の直線
濃度勾配により溶出し１こ。溶出液を凍結乾燥してジメ
チルアミノアテ゛ノシン　５−ホスフェート・８／４　
トリエチルアミン塩（Ｉ　、　Ｒ＝−Ｎ′。ｌ１ｌｆ３
）を得た。

ゝ（１３Ｈａ １３Ｃｎ　、ｍ、　ｒ　、　（、ＤＭＳＣＬ−ｄ　ｅ　
、　ＴＭ８基準）δ（ｐｐｍ　１　：Ｃ−２１５５，２
ｄＯ−ｔ　８５．９　ｄＯ−４１５１，２Ｓ　Ｃ−２７
２，８ｄＣ−５１２０，２Ｓ　Ｃ−８７８，５ｄＣ−６
１５７，６８ｃ−４８ｓ、ｏ　ｄＣ−８１４２，Ｏｄ’
　Ｏ−５６６，７ｔ””Ｐｎ、ｒｎ、　ｒ、　（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｒｙ、　Ｈ３ＦＯ４基準）δ（ＰＰｍ）０．６１
参考例３ １）参考例１の２）に従い合成した２−０−１リフルオ
ロメタンスルホニル−８’、５’−０−（テトライソプ
ロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アテニンアラピ
ノシドＩ）２．５６７Ｐ（４Ｂリモル〕にＮ−ヘンシル
、Ｎ−、メチルアミン６−を加え室温下２日間攪拌した
。

結晶が析出し１こので、更にＮ−ヘンシル、Ｎ−メチル
アミシ５−を加え５日間室温下に攪拌し１こ。シリカゲ
ルカラムにチャージし酢酸エチルで溶出してＮ−ベンジ
ル、Ｎ−メチルアミンを除き、濃縮後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン−２／１で溶出）し、１．１７５　Ｐ　（収率４８％
）の２７−テオキシー２’−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−メチ
ルアミノ）−８’、５’−０−（テトライソプロピルジ
シロキサン−１，８得た。

元素分析値　Ｃ３ｏ１ｉ４ｓＮ６０４Ｓｉ２としてＣ（
％）　Ｉｉ（％）　Ｎｆ％） 計算値　５８，７９　７．８９　１８．７１実測値　５
８．６６　７．９８　１８．５９”Ｈｎｏｍ、　ｒ、（
ＣＤＣＩ！ａ、Ｔｈ１ｓ基準）δ（ｐｐｍ）：８．２９
（ＩＨ，Ｓ、Ｕｓ−μ）、７−８９（１［（、ｓ、　０
２−Ｈ）、７、２８　（５”　、’ｉ　、　）ｘ　二Ｊ
ｌ／基のリングプロトン）、６．１８（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝
４１１ｚ、１−Ｉｆ）、５．７５（２０，ｂｒｏａｄ、
Ｄ２０消失、ユ坦）、５．１２（１）１．　ｔ、Ｊ＝’
／出、３−Ｅｌ）、３．７〜４．３　（６Ｍ、　１１１
．２−−ｄ、４ミリ、５−隻一、−９せｐｌす、２．６
０（８Ｂ、　ｓ　、　−Ｎ−ＣＨ３）、０．９７−１．
２７　（２８Ｈ，ｍ。

ル、Ｎ−メチルアミノ）−８，５−０−（テトライソプ
ロピルジシロキサン−１，８−ジグ（１ミリモル）、テ
トラヒドロフラン４−の溶液に０℃で１Ｍテトラブチル
アンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液２
．２−を加え２０分間室温下に攪拌しｔコ。

減圧下濃縮し残渣をＤｏｗｅｘ　ｌＸ４　（ＯＢ−型）
のカラムにチャージし水でよく洗い８０％メタノール水
で溶出した。溶出液を凍結乾燥して８００■（収率８１
％）の２′−チオキシ−２−（Ｎ−ベンジル、Ｎ−メチ
ルアミノ）７８６℃を得た。

元素分析　０１ｓ［Ｈｚ２ＮｓＯａ　−０，４Ｅ１２０
　（！：　Ｌ／　ＴＣ（チ）■（チ）　Ｎ（％） 計算値　５７，２５　６．０９　２２．２６実測値　５
７．２１　６．０１　２２．００実施例３ 参考例８の２）で得た２′−チオキシ−２′−（Ｎ−ベ
ンジル、Ｎ−メチル−アミノ）アデノシン２４０■（０
，６５ミリモル）、トリエチルリン酸３−の懸濁液にθ
℃下オキシ塩化リン９１μｊ’（０，９７ｊリモル）を
加えた。１断簡撹拌後冷水を加え活性炭カラムにチャー
ジし中性になるまで水洗した。次いで瀝アンモニア水：
エタノール：水−１＝ｌＯ：ｌＯの溶液で溶出し、溶出
液を濃縮し残渣をＤＥＡＥ　Ａ　−２５（ｈｃｏａ−型
）のカラムにチャージし０．１５〜０．５Ｎの炭酸水素
トリエチルアンモニウム水溶液（２１りの直線濃度勾配
により溶出しｔこ。溶出液を凍結乾燥して１９０■（収
率５６チ）の２１−テ゛オキシ−２’　−（Ｎ−ヘンシ
ル、Ｎ−メチル−アミノ）アデノシン　５−ホスフェー
ト−２／８）リエチルアミ”Ｉｉｎ、ｍ、　ｒ、　（Ｄ
Ｍ８Ｑ−ｄｅ、　’ＩＭｓ基準）δ（ｐＰｍ）　：８、
５２　（ＩＢ、　ｓ　、　０８ｍ！　）、８．１５（Ｉ
Ｈ，ｓ、　０２−Ｈ）、７．３６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　
、　Ｄ２０消失、−Ｎ８２人７．１６（５Ｈ，ｓｉｎｇ
ｌｅｔ。

フェニル卑のリングプロト〉）、ｅ、４１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｊ＝７Ｈｚ、（０口３ｃＩ（２）３　Ｎｘ４−）、２．
０４（８Ｈ，ｓ、−Ｎ−ＣＪ１３　）、１．１４（６１
１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　（ＯＨ３ＣＨ２）３ＮＸ−ｉ
）実施例４ 実施例８で得た２′−デオキシ−２’−（Ｎ−ベンジル
、Ｎ−メチルアミノ）アデノシン５−ホスフェート・２
７３トリエチルアミン／Ｃ’ｕ、３ 塩（Ｉ　、”　−Ｎ−、ＯＨ２ｐｈ　）　１２８　Ｗ　
（０，２５ミリモル）の２０耐水溶液に１０％ｐｄ−炭
素１００〜を加え、常圧にて接触還元を行った。

７時１ＩｔＩ撹拌した後ｐｄ−炭素を除きｐ液を凍結乾
燥して６０■（収率６７％）　ｏ）２’−テ゛オキシー
２−メチルアミノアテノシン　５−モノ小スフエート（
Ｉｂ　、　Ｒ＝　ＣＩＪ３）　ｆ得ｆ：、。

１３Ｃｎ　、ｒａ、　ｒ　、　（１Ｍ８０−ｄ　６　、
ＴＭ８基準）　δ（ｐｐｍ）　：Ｃ−２１５４，Ｏｄ　
Ｕ−１’　８５．６　ｄＣ−４１５０，７５Ｏ−２’　
６５．１　ｄＣ−５’　１１９．９　ｓ　Ｏ−８’　７
０．９　ｄＣ−６１５７，２ｓ　Ｃ−４’　８６．７　
ｄＯ−８１４０，４ｄ　Ｏ−５’　６５，６　ｔ■隻１
：１３　８Ｂ、８　ｑ ”Ｐ　ｎ、ｍ、　ｒ、（１Ｍ８０−　ｄｅ、Ｈ３ＰＯ４
基準）ｄＣｌｌＰｍ）　：１．０８参考例５ １）アルコン雰囲気下ソジウムハイトライド１７６”Ｆ
（４，４Ｎリモル）のジメチルホルムアＥ　ト溶液１０
　ｍｌにθ〜−５℃で１８％のメチルメルカプタン−メ
タノール溶液８　ｍｌを５分間で加えた。更に２０分而
面ｎ後、０℃で参考例１　（７）　２）記載の方法によ
り得られた２′−〇−トリ７７．オ。７タツユルホ＝、
、−８７゜５−０−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，８−ジイル）−アテニンアラピノシド（Ｖｌ２．
５６７　Ｆ（４，０ミリモル、）　（１）ジメチルホル
ムアミド溶液１ｏ−を１Ｏ分間で滴下した。

０℃で４０分間攪拌後リン酸緩衝液（ＰＨ７，０）１０
０−に加え酢酸エチルを加えた。緩衝液層を分液で除い
た後酢酸エチル、ジメチルポルムアミド層に水を加え酢
酸エチル層を分１１［ｋした。水層を更に酢酸エチル５
″Ｏｍｌで２回抽出しｆこ。酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し７残ｆｒｒをエタ
ノール水で再結晶し、２′−デオキシ−２′−メチルス
ルフェニル−８，５−０−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）アデノシン（Ｖｌ　、　Ｒ＝
　−８ＣＨａ　）を得ｔこ。一番晶１．７３ｚ（収率８
ｏ、８％）融点１４８〜１５２．５℃、二番晶０．８５
　ｙ−（収率１６．４％）融点１４２　Ｎ１４８．５℃ ’　Ｕｎ　９ｍ、　ｒ　、（ＣＤｃＪａ　、　ＴＭＳ基
準）δ（Ｐｉ］ｍ）　：８．８（１（ｌｌｉ、　ｓ、　
Ｃ５−Ｔ４　）、８．０４　（ＩＩ（、、ｓ　、　Ｃ２
−Ｅｌ　）、６．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、　１’
７！ｌり、６．０（２１Ｅｉ、　ｂｒｏａｄ。

Ｄ２０消失、翌狂）、４．８８　（ＬＨ，ｆ・、　Ｊ　
＝　６，５ｔｉｚ　、　８’−ｆｉ　）、４．０−４．
２８Ｃ８Ｈ，ｍ、　４’−４１１、５＋−虫）、５．２
０（ＩＨ，ｄｄ　。

Ｊ　＝８．６．５Ｈｚ＋　２’−、、Ｅｌ）、２．２０
（８Ｈ，ｓ　、　５Ｏ８ｓ　）、２ノ　ｌλ−ｃｍらｒ
Ｌｌこ２−デオキシ−２−メチルスルフェニル−３’、
５’−〇−（テトライソプロピルジシロキサン−１，８
−ジイル）アテ゛ノシン（Ｖｌ、　Ｒ＝８ＣＨ３）　８
６０■（１，５ｆｆミリモル）の無水テトラヒドロフラ
ン溶１１ｆｆｌ１２−に水冷下ＩＭ−テトラブチルアン
モニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液８．５
−を８分で滴下した。更に１０分攪拌し１こ後、濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ク
ロロホルム／メタノール＝２０／ｌで溶出し、溶出液を
濃縮後残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、
５１６チルスルフエニルアデノシン（ＩＩ、　Ｒ＝８Ｃ
Ｈａ）を得た。融点６１〜６６℃（吸湿性） 元素分析値　（３１１Ｈ１５Ｎ５０３８・１１２０−０
．０６７・イソカピルエーテルとして Ｃ（チ）　Ｈ（→　Ｎ（リ　８（％） 計算値　４２．４９　５．６１　２１．７４　９．９５
実測値　４２．６５　５．０９　２１．４６　１０．１
５実施例５ 参考例４の２）で得た２−テ゛オキシー２−メチルスル
フェニルアデノシン（■、　Ｒ＝ＳＣＨａ）２００■（
０，ロアミリモル）の２−トリエチルリン酸溶液にアル
ゴン雰囲気下０℃でオキシ塩化リン０．１５１Ｒ１（１
，８５ミリモル）を加えた。８０分間０℃で攪拌した後
、冷水を加え８０分間攪拌後活性炭カラムにチャージし
溶出液が中性になる才で水洗した。濃アンモニア水：エ
タノール：水＝１：１０：１０の溶液で溶出し、溶出液
を濃縮後Ｄｏｗｅｘ　ｌＸ４（ＨＣＯＯ−型）のカラム
にチャージし、１００ｍ／の水を流した後、０．２Ｎ〜
０．６Ｎのギ酸水溶液（５００ｍ）の直線濃度勾配によ
り溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加え
数回共沸によりギ酸を完全に除いた後、凍結乾燥して１
５８！（収率６０．７％）の２−デオキシ−２−メチル
スルフェニルアデノシン　５−モノホスフェート・モノ
トリエチルアミン塩（Ｉ　、　Ｒ，＝　８０Ｈａ）を得
１こ。

元素分析値　０１１Ｂ１６Ｎ５０６Ｐ８・（０２出）３
ＮとじてＣ（％）　Ｈ（チ）　Ｎ（→　Ｐ（→　８（＠
計算値４２，６７　６．５８　１７．５６　６．４７　
６．７０実測値４２．７２　６．８９　１？、１８　６
，４１　６．１５参考例６ １）参考例５の１）に従い合成した２　−デオキ、−２
′−７，、、ユ、、７．ユＪｌ／　８＋５−〇−（テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノ
シン（ＶＩ、　Ｒ＝８０Ｈ３）　９８５ＴＩＩｇ（１，
８２ミリモル）の１０ｍクロロホルム溶液に氷冷下ｍ−
クロル過安息香酸８５０ｍ９を少量づつ加えた。２０分
攪拌後飽餘重ソウ水５０−を加え、１００−のクロロホ
ルムで。

抽出し１こ。水層を５０−のクロロホルムで２回抽出し
、クロロホルム層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。

濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精
製しくクロロホルム／メタノール＝１５／１で溶出）、
溶出液を濃縮してジアステレオマー混合物として９０８
Ｗ（収率９０ルー８’、５’−０−（テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，８−ジイル）アデノシン（■、　
Ｒ＝　８０ＣＨａ　）を得た。

”Ｕｎ、ｍ、　ｒ、（ＣＴＤｚ３．　ＴＭ８基準）δ（
ｐｐｍ）　：化合物Ａ　：　ｇ、Ｉｇ（ＩＨ，８，０８
一旦）、７．９２（ＩＨ，ｓ　、　０２糧）、６．６０
（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ＝　２Ｈｚ　、　１−ＬＨ）、５．
９７（２）１゜ｂｒｏａｄ　、　Ｄ２０消失）、４．４
４（ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｊ＝２゜５′−町、２９０（８Ｈ
，８、−バー岨）、０．９〜１．２５（２８Ｂ””Ｓン
ＣＨｘ４）、５．６９（Ｉｋｌ。

ｃ、Ｊ＝ｇｌｉｚ、Ｂ→Ｑ 化合物Ｂ（化合物Ａのジアステレオアイソマー） ８．０９（ＩＨ，ｓ、　０ｓ−−Ｈ）、７．８５（ＬＨ
，８，０２−町、６．４９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１．７
Ｈｚ、　１’　−ＬＨ）、６．０８（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、８−ｙ）、５．２０（Ｉｆ（。

ａａ、Ｊ＝　１．７．　ｇＨ２Ｊ７−Ｈ）、８．７８−
４．２５（９Ｈ，ｍ、　４−、、Ｈ、５−Ｈ）、２．９
０（８Ｈ，Ｓ。

−×４） ’　Ｕｎ　、　ｍ、　ｒ　ｏ）面柘比より生成比：Ａ：
Ｂ＝５：２２）１）で得られｔこ２−テ゛オキシー２−
メチルスルフィニル−８，５−０−（テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，８−ジイル）アデノシン（ジアス
テレオマーのａ　合物）　（ＶＩ　、　Ｒ＝　８００Ｈ
３）　１８５〜（０，８８ミリモル）０）４−テトラヒ
トＯフラン溶液に０℃で０．７８　ｍｌのＩＭ−テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン
溶＆を滴下しｔこ。

２０分攪拌後渉縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製しくクロロホルム／メタノール＝１５
７１で溶出）５５叩の２−デオキシ−２−メチルスルフ
ィニルアゾ／　’ｉ　ン（Ｉｌ　、　Ｒ＝　８０ＣＨａ
　）　（Ａ）　（収率５８ｓ）と２２Ｗ（収率２１１１
）のジアステレオアイソマー（１１、Ｒ＝　５ｏｃｈｓ
　）（均を得た。

１３υｎ　、　ｍ、　ｒ　、　（ＤＭ８０−ｄ　ｓ　、
　ＴＭ８基準）δ（Ｐｉｌｍ）：化合物（イ）　ジアス
テレオアイソマー（Ｂ）Ｃ−２１５８，８ｄ、　Ｃ−１
８８，４ｄ、　Ｃ−１１６４，１ｄ、Ｏ−１１４１，８
ｄ０−４１５０．１　ｓ、　ｃ−２’　６８．２ｄ、　
Ｃ−２１５０，８ｓ、　Ｏ−２’　６９．ｉ　ｄＣ−５
１２０，４８，ｃ−８７１，８ｄ、　Ｃ−５１２０，４
ｓ、　Ｃ−８’　７Ｂ、１　ｄＣ−６）５７．４　ｓ　
、　ｃ−４’　８７．６ｄ、　Ｏ−６１５７，５ｓ　、
　Ｃ−４’　８９．２　ｄＣ！−８１４１，２ｄ、　Ｃ
！−５’　６２．８　ｔ、　ｃ−ｓ　ｔａｔ、ａ　ａ、
　Ｃ−５’　６２．９　Ｌ８■Ｈ３Ｂ８．６ｑ、　Ｓ■
ｆｌａ　８７．ＯＱ実施例６ 参考例６−２）に従い得た２′−デオキシ−２′−メチ
ルスルフィニルアデノしン（ｎ、　ｌ（＝　８００Ｈａ
）　（ジアステレオアイソマー、　Ｂ）２５１１９（０
，８ミリモル］の４−トリエチルリン酸溶液に０℃でオ
キシ塩化リン１１２μｌ（１，２ｊ！ｊモル）を加え、
更に０℃で１時間４０分攪拌した。２０−の冷水を加え
攪拌した後活性炭カラムにチャージし、溶出液が中性に
なるまで水洗しｔこ。濃アンモニア水：エタノール：水
＝ｉ：　ｔｏ：　ｔｏの溶液で浴出し濃縮後残渣をＤＥ
ＡＥ　Ａ−２５（ＨＣＯ３型〕のカラムにチャージし、
０．１５Ｎ〜０．５Ｎの炭酸水素トリエチルアンモニウ
ム水溶［（２１）の直線濃度勾配により溶出した。溶出
液を凍結乾燥して１１８岬（収率２９−）のｌ−テ゛オ
キシ−２−メチルスルフィニルアデノシン５−モノホス
フェート時モノトリエチルアミン塩を得た。

ＩＨｎ、ｍ、　ｒ、（ＤＭ８０−ｄｉ、’ＩＭ８基準）
δ（ｐｐｍ）　：８．５２　（ＩＨ，ｓ　、　Ｃｓ−！
ｉ）、８．１７　（ｔｔｉ、　ｓ　、　Ｃ２づり、７．
４０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　、　Ｃ２０消失、■）、６．
４８Ｃ１■、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ａｄ、　Ｊ＝５．３１１ｚ、　２−！り、２．９７（６
■、ｑ、　Ｊ　＝７ｔｌｚ。

Ｎ＋ＣＨ２Ｃ１（３）　３．２．２５（３Ｈ，ｓ、　８
０Ｃ！！ａ　）、１．１４（９ｆｉ。

ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｎ−（Ｃｔ１２Ｃｔｆａ　）ａ参
考例７ １）参考例５−１）　Ｉこ従い合成した２−デオキシ−
２−メチルスルフェニル−８’、５’−０−（テトライ
ソプロピルジシロキサン−１，８−ジイル）アデノシン
（ＶＩ、　Ｒ＝８（Ｊｌａ　）２、８４　）　（４，６
ミリモル）のクロロホルム溶液４０−に０℃でｍ−クロ
ル過安息香酸１．８６７Ｆ（９，２ミリモル）を加え、
０℃で８０分攪拌した。更に４６０ｍ’Ｐのｍ−クロル
過安息香酸を加え８０分攪拌した。飽和型ソウ水１０Ｇ
−を加えクロロホルムで抽出しく１００−×８）、クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロ
ホルム留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製しくクロロホルム／メタノール＝１５７１で溶
出）１．２２Ｆ（収率４６．２１１　）の２−デオキシ
−２−メチルスルホニル−８，５−０−−（テトライソ
プロピルジシロキサン−１，８−ジイル）アデノシン（
ＶＩ　、　Ｒ＝　８０２（３８３）、２８５１１Ｐ（収
率９．２嘩）の２−デオキシ−２′−メチルスルフィニ
ル−８’、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，８−ジイル）アデノシン（Ｖｌ　、　Ｒ＝　８
０ＣＨａ）、　９７０ｗＩＩ（収率８５．９　ｍ　）　
（Ｊ）２’−ｙ’オ＊　シー　２’−／チルスルホニル
ー８．５’−０−（テトライソ　・プロピルジシロキサ
ン−１，８−ジイル）アデノシン　ｌ−オキサイドを得
た。

２′−デオキシ−２′−メチルスルホニル−８′。

５’−ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，８
−ジイル）アデノシン（ｖｉ＋Ｒ＝ＳＯＣＨ２ＣＨ３）
　０）”ｋｉｎ、ｍ、　ｒ、　（ＤＭ８０−ｄａ、　Ｔ
Ｍ８基準）δ（ＰＰｍ）　： ８．０１（ＩＨ，ｓ、　Ｃ５Ｊｊ）、７．８４（ｔｎ、
　！ｌ、　Ｃ２−Ｈ）、６．４８（Ｉａ、　ｄ、　Ｊ　
＝　３Ｈｚ、　１−り、５．８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　、
　Ｄ２０消失。

用扛）、５．７８（ＩＨ、ｔ　、　Ｊ＝　８ＪＩＺ　、
　８−）ｉ　）、５．００（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．８
Ｈｚ、　２−Ｈ）、４．８８（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝８　
。

覧　８０２０世）、０，９５〜１．８５（２８Ｈ，ｍ、
丑″：；朋−×４）ここで得られた２−デオキシ−２−
メチル・　スルフィニル誘ＩＪ体（Ｖｌ　、　Ｒ＝　８
０（３Ｈａ）は参゛　溝側６の１）で得られた化合物と
ＩＲ，ｎ、ｍ、　ｒ、が″　一致し１こ。

２−デオキシ−２−メチルスルホニル　ｌ−オキサイド
誘導体のＵＶ吸収スペクトル測定溶媒　極大値（ｎｍ）
　分子吸光係数（ε）９５チエタノール　２８５　８５
９００２６４　７２００ ８０５　２４００ （アデノシン　ｌ−オキサイドのＵＶ吸収スペクトル（
文献値））ｐＨ５，８２８２，５４０８００ ２６０９２００ ２）ｌ）で得た２−テ゛オキシー２−メチルスルホニル
−８’、　５’−０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，８−ジイル）アデノシン（Ｖｌ、几＝　８０ｚ
ＣＨａ　）　１．２１　Ｐ　Ｃ２，１２ミリモル）の１
０−無水テトラヒドロフラン溶液に０℃でＩＭ−テトラ
ブチル・アンモニウム・フルオライド−テトラヒドロフ
ランｍ液４．６６−を加え、ａＯ分攪拌後ｐＨ７の緩衝
液を加えｒこ後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し
、水層をクロロホルムで洗浄した。水層を減圧上濃縮し
残渣を逆相シリカゲルカラムクｏｖトゲラフイー（担体
：　Ｌｉｃｒｏｐｒｅｐ　Ｎ’−ｇ、１５％メタノール
水で溶出）で溶出しｔこ。

溶出液を凍結乾燥して５５４岬（収率７９．４チ）の２
−デオキシ−＝−２−メチルスルホニルアデノシン（■
、　Ｒ’＝　８０２（３Ｈ３）を得た。

ＩＩｎ　、　ｍ、　ｒ、　（ＩＭ８０−ｄ　ａ　、　Ｔ
Ｍ８基準）δ（ＰＰｍ）　：８．８９（ＩＨ，ｓ　、Ｏ
ａ−遅）、８．１６（ｔｏ、　ｓ　、　Ｃ２−！り、７
．８９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　、　Ｄ２０消失、ＮＨ２）
、６．６４（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

８．１８（８Ｈ，ｓ、８０ｚＣ３Ｈａ）実施例７ 一メチルスルホニルアデノシン（１１，Ｅ’＝８０ｚＣ
Ｈａ、）　１４８■（０，４５ミリモル）のトリエチル
リン酸１．５耐溶液に０℃でオキシ塩化リン８５μ／（
０，９ミリモル）を加えた。

０℃で２時間攪拌後冷水５−を加えて５分間攪拌後逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーテ精製（担体：　
Ｌｉａｒ、ｏｐｒｅｐ　ＲＰ　８水で溶出）シ、溶出液
を凍結乾燥して６０ｑ（収率ユ、、アゾ、／、ア　５′
−や／ｌ、ニア　ｚ−）　（Ｉ。

凰＝　８０ｚＣＨａ　）を得た。

”Ｐｎ、ｍ、　ｒ、　（Ｄｌｉ１８０−ｄｓ、Ｈ３Ｐ０
ｄｉ準）　ａ　（ｐｐｍ）　：１３０ｎ、ｍ、　ｒ、（
ＤＭ８０−ｄｓ、’１’ＭＳ１’）δ（ＰＰｍ）　：Ｃ
−２１５２，１ｄ、　Ｃ−１８１，５ｄＣ−４１４９，
０８、Ｃ−２６６，９ａＣ−５１１９，０８，０−８７
０，４ｄ（３−６１５５，５８、Ｃ−４８４，８ｄＣ−
５６４，８＄ ８０ｚＣ）ｉｓ　４１．９９ 手続補正書（自発） 昭和５９年　６月２Ｑ日 １、事件の表示 昭和５９年　特許願第　８７０５０号 ２、発明の名称 新規なアデニル酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区北＠５丁目１５番地住友化学工業株
式会社内 氏名　弁理士（８５９７）諸石光装 置　ｆ（１６１２２０−３４０４ ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第５頁第＋行の１水素原子、」を削除する
。

（２）同書第１９頁第３行の「５′−共ｚＪを「５′−
ル」とする。

（３）同書第２４頁第５行（７）　ｒ−ＣＩ４ｐＪヲｒ
−ｃＨ！ｐｈＪとする。

（４）同書同頁第１１行の「５−ホスフェート」を「５
′−ホスフェート」とする。

（５）　同書第２７頁第８行のｒｌ、５ｆＪを［１，５
９Ｊとする。

（６）同書第２８頁第１〜２行の「２−メチル」を１２
′−メチル」とする。

（７）同書同頁下から第８〜２行の「５′−モノホスフ
ェート・モノトリエチルアミン塩」を「５′−モノホス
フェート」とする。

（８）同書同頁最下行〜第２９頁第８行を削除する。

（９）同書第８２頁下から第４行の１−Ｈ（３０３型」
を「ｕｃｏ；型」　とする〇 （１０同書ｌ　８５　頁第２　行（７）　［８０（３Ｈ
２０Ｈ８Ｊ　ヲ「５ＯｃＨ，、Ｊ　とするり １１１１ｉ４書第３６負最下行（７）　［Ｃ３−Ｊをｒ
ｃｓ−ＨＪとする。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ％式％ わされるスルフィド、スルホキシド及びスルホン基（式
   中ｎはθ〜２の整数を、Ｒ３は低級アルキル基を示す）
   を示す） で表わされるアデニル酸誘導体及びその塩（２）式 ノ基（式中Ｒ３は低級アルキル基を、Ｒ４は低級アルキ
   ル基、アラルキル基を示す−）、３ ド、スルホキシド及びスルホン基（式中ｎは０〜２の整
   数を示し、Ｒ３は前述と同一）を示す〕 で表わされるアデノシン誘導体とリン酸化剤とを反応さ
   せ、一般式 ＮＨ２ （式中Ｒは前述と同一） で表わされる５−モノヌクレオチドを得、更に望むなら
   ば式、中孔４かアラルギル基、Ｒ３か低級アルキル基の
   化合物を加水素分解反応に毒し脱アラルキル化し、式 （式中Ｒ３は前述と同一） で表わされる化合物を得ることを特徴とする一般式 し式中孔は式−Ｎ＼　で表わされるアミノゝＲ２ 基（式中Ｒ１、Ｒ２は低級アルキル基、アラルキル基を
   示す）、ま１こは式　］（３％式％（０） 表わされるスルフィド、スルホキシド及びスルホン基（
   式中ｎ　、　ＲＦは前述と同一）を示す〕 で表わされるアデニル酸誘導体及びその塩の製造法