JPS60231677A - ベンズアミド誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学的性質を有する新規な化金物、そ
れらを含む製薬組成物、その製法及びその製造用の中間
体及び化合物の用途に関する。

〔従来の技術〕

米国特許第４，２７３，７７８号、ヨーロッパ特許第１
３１３８号及びヨーロッパ特許公開第３１２１９及び４
１８１７号はアザニ環側鎖を有ししかもドーパミン拮抗
活性を有するベンズアミドを開示している。

〔発明が解決しようとする問題点１ １群の新規な構造上具なる化合物が見い出された。これ
らの化合物は５−ＨＴ拮抗活性を有する。

〔問題点を解決するための手段〕

従って本発明は式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又はこれら物質の何れかの製薬上許容しうる溶媒
和物を提供する。

２ 式中 Ｘ及びＹの一つはｃｏであシそして他はＮＨであシ； ｐ及びｑはそれぞれ独立してθ〜２であシ；Ｒ，、Ｒ２
及びＲ３はそれぞれ独立して水素ｂ　Ｃ１〜６アルキル
、ヒドロキシ％　Ｃ１〜６アルコキシｈｃ１〜６アルキ
ルチオ又はハロゲンであるが；又は隣接する炭素原子上
の任意の二つが一緒になってｃＩ〜２アルキレンジオキ
シであって残シの一つは水素。

Ｃ１〜６アルキル％　Ｃ，〜６アルコキシ又はハロゲン
であシ：そして Ｒ４は０１〜７アルキル、ｃ３〜Ｓシクロアルキル、Ｃ
３〜、シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル又は基（ＣＨ
，）ｔＲｓ　（式中ｔｌ’ｊｌ又は２であＶそしテＲ５
ばＣ１〜６アルキル％　Ｃ１〜６アルコキシ、トリフル
オロメチル又はハロゲンから選ばれた１個又は２個の置
換基によ多置換されていてもよいチェニル又はフリルで
あるか又はＣ３〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、
ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ
そしてＣ１〜４アルキル（ヒドロキシｋ　Ｃ，〜４アル
コキレ、カルボキシ、エステル化カルボキレ又は生体内
で加水分解しうるアシルオキシによ多置換されていても
よい）から選ばれた１個又は２個の置換基にょ多置換さ
れていてもよいフェニルである）である。

好ましくはＸはＣＯであシそしてＹはＮＨであるＯ ｐはＯ又は１、好ましくは０であシそしてｑは０又は１
、特にｌであろう。

基Ｙ及びヘテロニ環窒素原子は２又は３個の炭素原子、
好ましくは３個にょシ離れていてもよい。

Ｘ％Ｙ部分はへテロニ環に対してエフアトリアル又はア
キシアル配向であってよい。

Ｒ１の例はハロゲン例えば塩素そしてＣ３〜６アルコキ
シ例えばメトキシを含む。好ましくはＲ。

は塩素である。

Ｒ２０例は水素、ハロゲン例えば塩素、ヒドロキシそし
てＣ１〜６アルコキシ例えばメトキレを含む。

好ましくはＲ２は水素又は塩素である。

Ｒ３の例は水素、ハロゲン例えば塩素そしてＣ】〜６ア
ルコキシ例えばメトキシを含む。好ましくはＲ３は水素
又は塩素である。

Ｒ４が−（ＣＨｚ）ｔＲ５のときＲ４の例はｔが１であ
るものである。Ｒ５は２−又は３−チェニルでもよく又
は好ましくは０１〜４アルコキレ、トリフルオロメチル
、ハロゲン、カルボキシ、エステル化カルボキシ又は０
１〜４アルキル（ヒドロキシ、ＣＩ〜４アルコキシ、カ
ルボキシ、エステル化カルボキシそして生体内で加水分
解しうるアシルオキシにより置換されていてもよい）の
１種にょ多置換されていてもよいフェニルである。

Ｒ４がＣＩ〜７アルキルのときＲ４の例はメチル及びエ
チルを含む。Ｃ，〜７アルキルの中でＣ４〜７アルキル
に興味があシ特に基（ＣＨ２）　ｕ　Ｒｅ　Ｃ式中Ｕが
１又は２であシそしてＲ６が二級又は三級のＣ３〜６ア
ルキル基である）のものに興味がある。

Ｃ４〜７アルキルの例は２．２−ジメチルプロピルを含
む。Ｒ４は好ましくはＣ３〜７アルキル、最も好ましく
はメチルである。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来用いられ
ている酸例えば塩酸、臭化水素酸、はう酸、シん酸、硫
酸及び製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、マ
レイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、α−ケトゲルタール酸、α−
グリセロ）ん酸及びグルコース−１−シん酸との酸付加
塩を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常、酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、夛ん酸、硫酸、くえん酸、酒石酸
、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

式（１）の化合物の四級誘導体の例は化合物例えばＲｓ
−ＱＣ式中Ｒ８は０１〜６アルキル、フェニル−０１〜
６アルキル又はＣ５〜７レクロアルキルでありＱは酸の
陰イオンに相当する基である）によυ四級化される化合
物を含む。Ｒ８の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及
びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフェネチルを含
む。Ｑの適当な例はハロゲン例えは塩素、臭素及び沃素
を含む。

式（１）の化合物は又製薬上許容しうるＮ−オキシドを
形成しよう。

式（１）の化合物、それらの製薬上許容しうる塩、四級
誘導体及びＮ−オキシドは又製薬上許容しうる溶媒和物
を形成しよう。

鳴ち論式（１）の化合物はキラル又はプロキラル中心を
有しそして従って多数の立体異性体の形（鏡像異性体を
含む）で存在しうることは理解されよう。本発明はこれ
らの立体異性体の形のそれぞれ及びその混合物（ラセミ
体を含む）を包含する。異なった立体異性体の形は通常
の方法にょシ互に分離又は分解さｉうるし又は任意の成
る異性体は立体特異的又は不斉的な合成にょシ得られよ
う。

式（１）の一群の化合物は式（ＩＩ）のものである。

式中 ＲＩ　１はハロゲン又ｉｌ″ｔＣ１〜６アルコキシであ
シ；Ｒ，１は水素又はＣ１〜６アルコキシであ夛；Ｒ３
”はハロゲン又は０１〜６アルコキシであり；そして Ｒ４は式ＣＩ）において規定した通シである。

置換基の例及び好ましいものは式（１）の相当する置換
基について記載された通シである。

本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩又はこれらの任意のものの製薬上許容しうる溶媒和物
の製造方法を提供しその方法は式（） の化合物と式（■） （ＩＶ） の化合物とを反応させ、式中Ｇ及びＬの一つはＣＯＱ＋
　Ｃ式中Ｑは核基により置換しうる基である）であシそ
して他はＮＨ２であシ：そして他の置換基は帥記で規定
した通りであシ：そして次に任意のＲ１、Ｒ２−Ｒａ又
はＲ４基をそれぞれ他のＲ１，Ｒ２，Ｒ３又はＲ４基へ
転換してもよく、そして式ＣＩ）の得られた化合物の製
薬上許容しうる塩を形成してもよい ことよりなる。

求核基によジ置換されうる基Ｑ１　０例はハロゲン例え
ば塩素及び臭素、ヒドロキレ、カルボン酸アシルオキシ
例えばＣ３〜４アルカノイルオキシ又はＣ１〜４アルコ
キシカルボニルオキレ及び活性化ヒドロカルビルオキレ
例えばペンタクロロフェノキレを含む。

もし基Ｑ１　がハロゲンのとき反応は好ましくは不活性
非ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン
、トルエン、ジエチルエーテル、１丑゛又はヒ旺゛中で
極端でない温度で行われる。それは又好ましくは酸受容
体例えば有機塩基特に三級アミン例えばトリエチルアミ
ン、トリメ、千ルアミン、ピリジン又はピコリン（その
中の成るものは又溶媒として働く）の存在下行なわれる
。一方酸受容体は無機例えば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウムである。０°〜１００℃特に１
０〜８０℃の温度か適当である。

もし基Ｑ】　がヒドロキシのとき反応は一般に不活性非
ヒドロキシル性溶媒例えばジクロロメタン、１又は菌中
で任意に脱水触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロ
へ本ジルカルボジイミドの存在下行われる。ＹがＣＯの
とき式（ｍＶ）の化合物は好ましくは酸付加塩例えばハ
ロゲン化水素酸塩例えば塙酸塩の形である。反応は任意
の極端ではなめ温度例えば−１０〜１００℃例えば０〜
８０℃で行われよう。一般に高い反応温度が用いられる
と活性化合物は多くなる。

もし基Ｑ＋　がカルボン酸アシルオキシのとき反応は好
ましくはＱｌ　がハロゲンのときの反応と実質的に同一
のやυ方で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な例は
Ｃ１〜４アルカノイルオキシ及びＣ１〜４アルコキシカ
ルボニルオキシを含みその場合反応は好ましくは酸受容
体例えばトリエチルアミンの存在下極端ではない温度例
えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行われる
。Ｃ３〜４アルコキシカルボニルオキシ脱離基はＣ】〜
４アルキルクロロホルマートによるＱがヒドロキレであ
る対応する化合物の処理によシその場で発生しよう。

もし基Ｑ１　が活性化ヒドロカルビルオキシのとき反応
は好ましくは不活性極性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で行われる。それは又活性化ヒドロカルビルオキシ
基がペンタクロロフェニルエステルでありそして反応が
常温で行われることも好ましい。

本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来行われてい
るように形成されよう。

塩は例えば式（１）の塩基性化合物と製薬上許容しうる
有機又は無機酸との反応によシ形成されよう。

仙のＲｔ　、Ｒ２，Ｒ３又はＲ４基へ転換しうるＲＨ＋
　Ｒｔ　＋Ｒ３又はＲ４基を含む式（１）の化合物が有
用な新規な中間体であることは明らかであろう。多数の
この転換は式（１）の最終化合物ばかりでなくそれらの
中間体について可能である。

例えばＲ１、Ｒ２又はＲ３水素置換基は従来用いられて
いるハロゲン化剤によるハロゲン化によジハロゲン置換
基へ転換されうる。

紡速で規定されたようにＲ４の任意に置換されたベンジ
ルは他のＲ４により置換されよう。このＲ４ベンジル基
は例えば従来行われてｂる遷移金属触媒による水素化分
解によりＲ１，’ＦＬｔ又はＲ３がハロゲンでないとき
除去されて式（Ｖ）２ （式中置換基は式（１）において規定した逼りである） の化合物を与えよう。

本発明は文武（１）の化合物の第二の輿造方法を提供し
それは式（Ｖ）の化合物をＮ−アルキル化しそして式（
１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩、四級誘導
体又はＮ−オキシドを形成してもよいことよシなる。

本発明のこの第二の方法において「Ｎ−アルキル化」は
前記で規定された如き任意の基Ｒ４によシ式（Ｖ）にお
いて示されたＮ−原子の置換よシなる。これは化合物Ｒ
４Ｑｚ　（式中Ｒ４は前記に規定した逆シでありそして
Ｃ２は脱離基である）と式（Ｖ）の化合物との反応によ
り達成されよう。

Ｑ、に関する連座な基は核基例えばＣｅ、Ｂｒ。

Ｉ　、０８Ｏｚ（５１ｓ　又ｈ　０８ＯｚＣｓ　Ｈ４ｐ
ＣＨｓ　Ｉｃ　！　’り　置換’：Ｅ　；ｈ　タ基を含
む。

Ｑｆ関する好ましい基はＣｅ　、Ｂｒ及びＩを含む。

反応は従来性われているアルキル化条件下例えば酸受容
体例えば炭酸カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中で行われよう。

一般に反応は極端でない温度例えば常温又はそれよりや
や高い温度で行われる。

又、「Ｎ−アルキル化」は式（１）の化合物中の最後の
基ｒ４　が二環中のＮ−原子に隣接したメチレン基を含
むとき従来性われている還元的アルキル化条件下で行わ
れよう。

式（用）の化合物とカップリングする前に式（ＩＶ）の
化合物中のＲ４を分子内転換するときも可能である。こ
の分子内転換は上述の条件下で都合良く行われる。Ｒ４
分子内転換前に酸分解により容易に除去しうる基例えば
Ｃ２〜フアルカノイル基によシ式（Ｆ／）の化合物中の
任意のアミノ官能基を保獲するのが望ましい。

同じ還元性アルキル化経路が式（ＩＶ）の関係のある中
間体の製造に適用されそして下記のこの中間体の製造に
関係する記述は対応するＮ−アシル中間体の製造を含む
ものと読まれるべきである０式（１）の化合物中でＲ４
がフェニルＣ１〜２アルキルのとき特にＶ換プれたＣ】
〜４アルキル置換基であるときフェニル環中の置換基は
分子内転換しうる。多数のこの分子内転換は式（１）の
最終化合物のみならず下Ｍｅのそれらの中間体について
可能である。

（１）カルボキシ０１〜４アルキル置換基はエステル化
によりエステル化カルボキシＣ１〜４アルキル置排基へ
転換しうる： （１１）エステル化カルボキシＣ１〜４アルキル置換基
は脱エステル化によジカルボキシ０１〜４アルキル置換
基へ転換しうる； （Ｉｆｆ）　Ｃ＋〜４アルコキシ０１〜４アルキル置換
基又は生体内で加水分解しうるＣ２〜４アシルオキシＣ
１〜４アルキル置換基は脱エーテル化によジヒドロキシ
Ｃ１〜４アルキル買換基へ転換しうる：（１ｖ）ヒドロ
キシＣ１〜４アルキル置換基はＯ−アルキル化によシＣ
１〜４アルコキシ０１〜４アルキルへ転換しうるか又は
Ｏ−アシル化によシ生体内で加水分解しうるＣ１〜４ア
シルオキシＣ１！・〜！４フルキルへ転換しうる。

転換（１）〜（１ｖ）は例示に過ぎずそして可能性の全
部をつくしていない。

（１）及び（１１）に関してエステル化及び脱エステル
化反応は従来性われているやり方で行われる。

（ｉｉｉ　）に関して０１〜４アルコキ：／Ｃ１〜４ア
ルキル置換基は通常行われている方法例えば水性臭化水
素酸による加温によシ又はピリジン塩酸塩、はう素工臭
素、はう素工沃素又はヨードトリメチルシランによる処
理によジヒドロキシＣ１〜４アルキル置換基へ転換しう
る。

生体内で加水分解されうるＣ２〜４アシルオキシＣ】〜
４アルキル置換基は酸又は塩基の加水分解によりヒドロ
キシ０１〜４アルキル置換基へ転換されうる〇 （ｉＶ）に関してＯ−アルキル化は極端ではない温度例
えば常温又はそれよりやや高い温度又は還流温度で不活
性溶媒中で通常行われている条件下で行われる。Ｃ】〜
４アルキル化剤は核基によシ容易に置換されうる脱離基
を有する。脱離基の例はハロゲン例えば塩素、臭素又は
沃素又は不安定なアシルオキシ基例えばメシル及びトシ
ルを含む。

Ｏ−アシル化は生体内で加水分解されうるアシルオキシ
基及び脱離基例えばハロゲン例えば塩素及び臭素そして
ヒドロキシを形成しうるアシル基を有するアシル化剤に
より従来性われている条件下で行われる。ハロゲンか脱
離基のとさ反応は一般に塩基の存在下行われる。ヒドロ
キシが脱離基のとき反応は一般に極端でない温度例えば
常温又はそれよりやや高い温度又は還流温度で不活性溶
媒中で脱水剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの
存在下で行われる。

任意のこれらの転換を行う前に他の置換基への影響がも
しあるならば考えなければならずそして適切な試薬が必
要な予防策の採用とともに選択されねばならない。例え
ばＯ−アルキル化及び０−アシル化Ｆｉ１個以上の窒素
原子が予め保護されない限シそれぞれＮ−アルキル化及
びＮ−アシル化生成物を生成しよう。これは１個以上の
窒素原子をプロトン化しそれによシ保護する強酸例えば
トリフルオロ酢酸中でアルキル化又はアシル化を行うこ
とによシ都合良く達成されよう。

式（ｆｉｔ）及び（ＩＶ）の化合物は周知であるか又は
周知の化合物例えばヨーロッパ特許公開第１３１３８号
及び米国特許第４３３６２５９号に記載されたものと同
様に又は通常の如くそれから製造されうる０ 前述の如く式（１）の化合物は多数の立体異性の形で存
在し特に前記で規定した部分Ｘ、Ｙは二環系に対してア
キシアル又はエフアトリアル配向である。この異性体の
混合物は非立体特異的方法により得られそして所望の異
性体は例えばクロマトグラフィによシ混合物から従来性
われている如く分離される。

式（■）（式中りがＮＨ，である）の化合物又は前述し
た如き適切なそれらのＪＩＩＮ−アシ九類似体は前述の
米国及びヨーロッパ特許に示された方法によシ周知の化
合物から非立体特異的に製造されよう。

本発明の化合物は５）ＴＴ拮抗剤であシそして一般に片
頭痛、群生（ｃｇｕｓｔｅｒ　）頭痛及び三叉神経痛の
治療及び予防に用いられると思われる。

本発明の化合物は又抗嘔吐活性を有し特にがんの化学療
法に伴う嘔吐及び悪心を防止する活性を有する。

本発明は又本発明の化合物特に式（１）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩又はこれらの何れかの製薬上許容
しうる溶媒和物と製薬上許容しうる担体よシなる製薬組
成物を提供する。

この組成物は混合によシ製造されそして経口又は非経口
投与用に適当にされそしてそれ自体錠剤、カプセル、経
口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再生しうる粉末、注射
又は点滴用の溶液又は懸濁液又は座剤の形にしうる。経
口投与用組成物は一般的な用途に一層都合が良いのでそ
れらが好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与物で提供
されそして通常用すられている添加剤例えば結合剤、賦
形剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料、湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法に従って
例えば腸溶性コーティングによシコーティングされても
よい。

使用するのに適当な賦形剤はセルロース、マニトール、
乳糖及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤はでん粉、
ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例えばナト
リウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑沢剤は例え
ばステアリン酸マグネシウムを含む。

適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルサ
ルフェートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの
形か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再生しう
る乾燥生成物として提供されよう。この液剤は従来用い
られている添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキレエチ
ルセルロース、カルボキレメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化剤例えば
レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴ
ム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）例えばアーモ
ンド油、分留ココナツ゛ン油、油状エステル例えばグリ
セリン、プロビレジグリコール又はエチルアルコールの
エステル；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望ならば
従来用いられている香料又は着色剤を含んでもよい。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキシルの形が又は使用前に水又
は他の適当な媒体にょシ再生される乾燥物として提供さ
れる。この液剤は通常用いられている添加物例えば懸濁
剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含んでもよい〕、保
存剤及び香料又は着色剤を含んでもよい。

経口組成物は混合、充填、錠剤化などの従来行われてい
る方法により製造されよう。混合操作の繰返しは、多量
の賦形剤を用い゛・るこれらの組成物中に活性剤を分配
するのに用いられよう。この操作はもち論当業者が従来
行っていることである。

非経口投与のため液状の単位投与形が本発明の化合物及
び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じて
化合物は懸濁又は溶解される。非経口用溶液は普通化合
物を媒体に溶解し滅菌濾過し適当なバイアル又はアンプ
ルに充填しそして密封することにより製造される。有利
には佐剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び等張化剤も又媒
体に溶解される。安定性を増大させるために組成物はバ
イアルに充填後凍結されそして水が減圧下除去される。

非経口懸濁液が実質的に同様なやシ方で製造されるが、
但し化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁されそして
滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝されること
により滅菌される。有利には、表面活性剤又は湿潤剤が
組成物に含まれて本発明の化合物の均一な分配を助ける
。

本発明は哺乳動物例えばヒトにおける片頭痛、群生頭痛
、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療又は予防法を提供し
それは有効量の式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又はそれらの何れかの製薬上許容しうる溶媒和物
を投与することよりなる０ 前述の疾患を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される疾患の性質及び程変そして哺
乳動物の重量に依存する。しかし７０ゆの成人に対する
単位投与量は普通本発明の化合物の０．Ｆｌ　〜１００
０”ｌ？例えば１〜５００ｍ９を含むだろう。単位投与
物は１日１回又はそれ以上例えば１日２．３又は４回投
与されよう。

どんな有害な毒性掌上の影響は前述の投与量の範囲のい
ずれでも示されない。

本発明は又活性のある治療物質としての用途特に片頭痛
、群生頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療の用途に
おける式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
提供する。

下記の実施例は式（１）の化合物の製造を示す。

〔実施例〕

実施例１ ３．５−ジクロロ−Ｎ−〔３β−（８−（２，２−ジメ
チルプロピル）−８−アザビシクＯ（３，２，１）オク
チル）〕ベンズアミド（１） ｃＨ。

ジクロロメタン（１５ｍｇ）中のエチルクロロホルメー
ト（０，６ｍ）を窒素下ジクロロメタン中の３．５−ジ
クロロ安息香酸（１，１７！ｉ’）及びトリエチルアミ
ン（０，７５ｍ　）の攪拌した溶液へ滴下した。

１５分後ジクロロメタン（１５ｍ）中の３β−アミノ−
８−（２，２−ジメチルプロピル）−８−アザビシクロ
（３，２，１）オクタン（１，２９）を滴下１矛１−ｆ
氾を−を１＋＋６１＠ｍＴ櫓坤１−た、１０チ水酸化ナ
トリウム溶液を加えそして混合物を１／２時間攪拌した
。ジクロロメタン溶液を分離し塩水で洗い乾燥しそして
減圧上蒸発させて白色の固体（１，８６ｇ）を得た。こ
れを溶離液として酢酸エチル／ベトロール（１：１　）
を用いるシリカゲル（２０：ｌ）でクロマトグラフィし
そして純粋な生成物を酢酸エチルで再結晶し′Ｃ光沢の
ある白色の針秋物として表題化合物（９５０ｍｇ）を得
た。ｍｐ２０７〜８℃。

Ｃ＞５Ｈ２１１ＮｚＯｃｈ　（理論値）　Ｃ，６１，７
９：Ｔ（，７，ｌ　；Ｎ、７．５８％（実測値）　Ｃ，
６１，７９：Ｈ，７，１３：Ｎ、７．４７％実施例２〜
３ 同様なやｐ方で３β−アミノ−８−メチル−８−アザビ
シクロ（３，２，１）オクタンを用い、３．５−シクロ
ローＮ−〔３β−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクチル）〕ベンズアミド（２）を得た。

同様なやり方で３β−アミノ−８−ベンジル−８−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタンを用い３．５−ジ、ク
ロロ−Ｎ−〔３β−（８−ベンジル−８−アザビシクロ
（３，２，１）オクチル）〕ベンズアミド（３）を得た
。

実施例４ ３．４．５−トリメトキシ−Ｎ−〔３β−（８−メチル
−８−アザビシクロ（３，２，１）オクチル）〕ベンズ
アミド（４） ジクロロメタン（２０ｍ）中の３β−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン（２ｇ）
を窒素下ジクロロメタン（５０ｄ）中の３．４．５−ト
リメトキシへンゾイルクロリドＣ３，３９）及びトリエ
チルアミン（２ｄ）の攪拌した溶液に滴下した。混合物
′ｆｔ３時間室温で攪拌し次に１０係水酸化ナトリウム
を加え攪拌をさらに１７２時間続けた。有機相を分離し
塩水で洗い乾燥しそして減圧蒸発させて黄色の固体（３
，５９）を得た。これを溶離液としてジクロロメタンを
用いる５１１脱活性化アルミナ（２０：１）でグロマト
グラフイしてやや不純な生成物１．８ｇを得た。

酢酸エチルにより再結晶して表題化合物（８４０η）を
得た。

質量分析Ｃ＋ｓ　ＨｗＮ　＊　０４　（理論値）３３４
．１８９２（実測値）３３４．１９０５ 実施例５ ３．５−ジクロロ−Ｎ−〔３α−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ（３，２，１）オクチル）〕ベンズアミド（
５） ジクロロメタン（３０ｍ）中のエチルホルメート（２，
７６＊）を窒素下ジクロロメタン（５０ｄ）中の３．５
−ジクロロ安息香酸（５，５！９　）及びトリエチルア
ミン（３，５５ｄ）の攪拌した溶液に滴下した。

１５分後ジクロロメタン（４０ｍ）中の３α−アミノ−
８−メチル−８−７ザビシクロ（３，２，１）オクタン
（４９）を滴下しそして混合物を１晩室温で攪拌した。

１０％水酸化ナトリウム溶液を加えそして混合物を約１
７２時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を分離し塩水で
洗い乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして減圧蒸発させて白
色固体（７９）を得た。これを溶離液としてジクロロメ
タン、ジクロロメタン中の２チメタノール、ジクロロメ
タン中の５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウ
ム含有ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリ
カゲル（１４０ｇ）のグロマトグラフイにかけて殆んど
純粋な表題化合物（５，２９）を得た。酢酸エチルによ
シ再結晶して白色結晶として表題化合物（２，７９）を
得た。ｍｐ１５８〜９℃。

（理論値）　：　Ｃ，５７，５２；Ｈ，５，７９ＳＮ、
８．９４％（実測値）　：　Ｃ、５７，１４：Ｈ，５，
８８ＳＮ、　９．０６係実施例６ ３．４−ジクロロ−Ｎ−〔３β−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ（３，２，１）オクチル）〕ベンズアミド（
６） ｅ 乾燥ジクロロメタン（１００ｒｎＩり中の塩化３，４−
ジクロロベンゾイル（２，１ｇ）、トリエチルアミン（
１，２３ｍ）及び３β−アミノ−８−メチル−８−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクタン（１，４ｇ）の混合物
を１晩窒素下室温で攪拌した。

１０％水酸化ナトリウム溶液を加えそして混合物を約１
７２時間攪拌した。ジクロロメタン溶液を発させて褐色
の固体（２，５７ｇ）を得た。酢酸エチルより再結晶し
て淡黄色の結晶として表題化合物を得た。融点２０４．
５〜２０８．５℃。

Ｃ１５Ｈ＋５ＮｚＯＣ／！ｚ （理論値）　：　Ｃ，５７，５２：Ｈ，５，７９：Ｎ、
８．９４：Ｃ６，２２，６４４ （実測値）　：　Ｃ，５７，４４：Ｈ，５，７２：Ｎ、
８．８８；Ｃ１，２２，５７係 〔効果（薬理学）〕 フオ”ン・ベゾルドージャアーリツレユ（ｖｏｎＢｅｚ
ｏ／ｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ　）反射の拮抗作用化合物を下
記の方法に従って麻酔をかけたラットで５ＨＴにより引
き起されるフオンーベゾルドージセアーリツシュ反射の
拮抗作用について評価した。

オスのラット（ビーチャムｌファーマシュウテイカルズ
）２５０〜３５０ｇをウレタンにより麻酔しく腹腔内１
．２５９／ｍ）、血圧及び心拍数をＦｏｚａｒｄ　Ｊ、
Ｒ，ｅｔ　ａ６．＋Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄ。

２．２２９〜２４５（１９８０）により記載されたよう
に記録した。５ＨＴの最大下の投与量（普通６μ９Ａ９
）を静脈経路によシ繰返して与えそして心拍数の変化を
測った。例は静脈内で与えられそしてコントロール書レ
スポンスの５−θ係へ５Ｔ−ＩＴ発生レスポンスを減少
させるのに必要な濃度（ＥＤ５ｏ）を次にめた。

得られた結果を下記の表に示す。

（２）０．３ （５１０，００９ 代那人　弁理士　秋　沢　政　光 信１名 （金　円）　昭和ｉｏ年ｒ月ユ／日 特許庁　糸　β　殿 ３、補正をする者 事件との関係　雷滑艷人 ％’ｉ＊’＊　の日付昭和　年　月　日（発送）拒絶理
由通知

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） 〔式中Ｘ及びＹの一つはＣＯであって他はＮＨであり； ｐ及びｑＦｉそれぞれ独立してθ〜２であり；Ｒ１、Ｒ
   ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、ＣＩ〜６アルキル
   、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ％　Ｃ，〜６アルキ
   ルチオ又はハロゲンであるか又は隣接する炭素原子上の
   任意の二つは一緒になってＣ１〜！アルキレンジオキシ
   であって残シの一つは水素、Ｃ１〜６アルキルｈ　Ｃ１
   〜６アルコキシ又はハロゲンであり；そして Ｒ４はＣ１〜７アルキル％　Ｃ，〜８シクロアルキル、
   Ｃ１〜８シクＯアルキル−０１〜２アルキル、又は基（
   ＣＨ，）ｔＲｌｉ（式中ｔは１又は２でありそしてＲｓ
   はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオ
   ロメチル又はハロゲンから選ばれた１個又は２個の置換
   基によ多置換されていてもよいチェニル又はフリルであ
   るか又はＣ１〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、ハ
   ロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシそ
   してＣ１〜４アルキル（ヒドロキシ、ｃｓ〜４アルコキ
   シ、カルボキシ、エステル化カルボキシ又は生体内で加
   水分解されうるアシルオキシによ多置換されていてもよ
   い〕から選ばれた１個又は２個の置換基によ多置換され
   ていてもよいフェニルである）である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は前述の何れか
   の製薬上許容しうる溶媒和物。 （２）ＸはＣＯであ＃）ＹはＮＨである特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。 （３）　ｐ及びｑは独立して０又は１である特許請求の
   範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。 （４）基Ｙ及びヘテロニ環窒素原子が３個の炭素原子に
   よシ隔てられている特許請求の範囲第（１）〜（３）項
   の倒れか一つの項記載の化合物。 （５）式（Ｉｔ） （式中Ｒ１１はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシであ’
   ）　：　Ｒ２’は水素又はＣ１〜６アルコキシであり；
   Ｒ３１はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシであり；そし
   てＲ４は特許請求の範囲第（１）項記載の通シである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （６）　Ｒ，１は塩素でありＲ，１は水素又は塩素であ
   シそしてＲ３１け水素又は塩素である特許請求の範囲第
   （５）項ａｅ載の化合物。 （７）　Ｒ４はＣ１〜７アルキルである特許請求の範囲
   第０）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物。 （８）化合物が３．５−ジクロロ−Ｎ−〔３β−（８−
   （２，２−ジメチルプロピル）−８−７ザビシクロ（３
   ，２，１）オクチル）〕ベンズアミドである特許請求の
   範囲第０）項記載の化合物。 （９）化合物が３．５−ジクロロ−Ｎ−〔３β−（８−
   メチル−８−７ザビシクロ（３，２，１）オクチル）」
   へνズアミドである特許請求の範囲第（＋）項記載の化
   合物。 ００）化合物が３．５−ジクロロ−Ｎ−〔３β−（８−
   ベンジル−８−アザビシクロ（３，２，Ｊ　）オクチル
   ）コベンズアミドである特許請求の範囲第α）項記載の
   化合物。 Ｑｌ）　化合物が３．５−　トリメトキレ−Ｎ−〔３β
   、−（８−メチル−８−アザビシクロ＜　３．２．１　
   ）オクチル）〕ベンズアミドである特許請求の範囲第０
   ）項記載の化合物。 （１２＋　化合物が３．４−ジクロロ−Ｎ−〔３β−（
   ８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクチル
   ）ベシズアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。 Ｕ□□□化合物が３．５−ジクロロ−Ｎ−〔３α−（８
   −メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクチノリ
   〕ベンズアミドである特許請求の範囲第０）環４ｉ：′
   載の化合物。 ０４）化合物か３．４−ジグロローＮ−’［３β−（８
   −メ千ルー８−アザビシクロ（３，２，１＞オクチル）
   〕ベンズアミドである特許請求の範囲第（１）項記載の
   ２化合物。 ０５１　式（Ｉ［ｌ） の化合物と式（ＩＶ） の化合物とを反応させ（式中Ｇ及びＬの一つはＣＯＱ、
   Ｃ式中Ｑ１　は核基により置換されうる基である）であ
   って他はＮＨ，であり）；そして次に任意の１１ｔ＋　
   、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４基をそれぞれ他のＲ１，Ｒ２ｌＲ
   ３又はＲ４基へ転換してもよく、そして式ＣＩ）の得ら
   れた化合物の製薬上許容しうる堪を形成してもよい ことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物又
   はその製薬上許容しうる塩又は任意のこれらの製薬上許
   容しうる溶媒和物。 （１６）特許請求の範囲第（１）〜Ｉ項の何れか一つの
   項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上
   許容しうる担体よりなる製薬組成物。