JPS6230760A

JPS6230760A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6230760A
Application number: JP61149901A
Authority: JP
Inventors: フランシス・デビツド・キング; マイケル・スチュワート・ハドレイ
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1985-06-28
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1987-02-09
Also published as: GB8516371D0; US4719217A; EP0212802A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬理学上の活性を有する置換ベンズアミド、そ
の製法及び医薬品としてのその用途に関する。

〔従来の技術〕

英国特許出願第２１４５４１６号はアルキレン橋かけピ
ペリジル側鎖を有しさらにセロトニンＭ〜拮抗剤活性を
有するベンズアミド及びペンン°エートを開示している
。

〔発明の概要〕

胃腸の運動性増強活性そして抗嘔吐活性を有する一群の
化合物が見い出された０従って本発明は式（１）〔式中Ｒ＋　　はＣ＋〜６アルキルであり；Ｒ２はアミ
ノ又はＣ］〜７アシルアミノであり；Ｒｓ　はハロゲン
又はＣ１〜６アルキルチオでろり；Ｒ４及びＲ５は独立
して水素、ＣＩ〜６アルキル、フェニル又はフェニルＣ
３〜４アルキル（その任意のフェニル部分が１個又は２
個のハロゲン、ＣＦ３、ＣＩ〜６アルコキシ又は０１〜
６アルキルによジｔＩｔ候されていてもよい）から選択
され；Ｒ６は０１〜７アルキル、−（ＣＨｚ　’）ＳＲ
？　（式中ＳはＯ〜２でありＲ７はＣ３〜８シクロアル
キル）又は−（ＣＨｚ　）ｔ　Ｒｓ　　（式中ｔは１又
は２でありＲ８はＣ＋〜４アルコキシ、トリフルオロメ
チル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カル
ボキシおよびＣ１〜４アルキル（任意にヒドロキシ、Ｃ
Ｉ〜４アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシ
又は生体内で加水分解しうるアシルオキシにより置換さ
れていてもよい）からなる群から選ばれる１又は２１固
の置換基によりｔｒｔｍされていてもよいフェニル又は
チェニルである）であり：そしてｎはＯ〜３である〕の
化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

Ｒ１の例はメチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピルを
含む。好ましくはＲ＋　　はメチルである。

Ｒ２の例はアミノ及びＣ＋〜６アルカノイルアミノ例え
ばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ｎ−及びイソ−ブチリルアミノ；そしてメチルであ
る。しばしばＲ２はアミン又はアセチルアミノ好ましく
はアミンである。

Ｒ３の例は塩素、臭素、弗素、メチルチオ、エチルチオ
、ｎ−及びイン−プロピルチオを含む。

好ましくはＲ３は塩素又は臭素最も好ましくは塩素であ
る。

Ｒ４及びＲ５の例は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、ｎ−、イソ−１二級−及び三級−ブチル
セしてフェニル、ベンジル又はフェネチル（任意のフェ
ニル部分は任意に１又は２個の弗素、塩素、臭素、ＣＦ
３、メトキシ、エトキシ、ｎ−又はイソ−プロポキシ、
メチル、エチル、ｎ−又はイングロビルにより置換され
ていてもよい）を含む。

Ｒ６がＣＩ〜７アルキルのときの適当な例はメチル、エ
チル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−、イソ−１二級
−及び三級−ブチルを含む。Ｃ１〜７アルキルの内ＣＳ
〜γアルキルが好ましくその例はｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘフチル、３−メチルブチル、２．２−ジ
メチルブチル及び３．３−ジメチルブチルを含む。

Ｒ６が−（ＣＨ）ａＲ’のときの適当な例はＳが１のも
の特にＲ２がＣｓ〜８シクロアルキル例えばシクロヘキ
シルのものである。

Ｒ６が−（Ｃｆｈ　）ｔＲｓのときの適当な例はｔが１
であるものである。Ｒ５１ｌ”Ｉ（１２）−又は３−チ
ェニルであるか又は好ましくは水素、０１〜４アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ノーロゲン、カルボキシ、エ
ステル化カルボキシ又は０１〜４アルキル（任意にヒド
ロキシ、０１〜４アルコキシ、カルボキシ、エステル化
カルボキシ及び生体内で加水分解しうるアシルオキシに
より置鳴されていてもよい）により任意に置換されてい
てもよいフェニルである。

フエ二一が任意にｔｍさルていてもよいＣ１〜４アルキ
ルにより置換されているとき０１〜４アルキルの適当な
例はメチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピルナしてｎ
−、イン−１二截−及び三級−メチルを富むがメチルが
好ましい。このようなアルキル基の＃換基の例はヒドロ
ギシ、エトキシ、メトキシ、ｎ−ｆＣｔびイソ−プロポ
キシ、カルボキン、エステル化カルボキシそして生体内
で加水分解しうるアシルオキシを富む。置換は好ましく
はアルキル基の末端炭素原子で生ずる。

エステル化カルボキシ基の例はＣ１〜４アルコキシカル
ボニル例えばメトキシ−、エトキシ−１ｎ−及びイソ−
プロポキシ−カルボニル、フェノキ’／カルホニル又ハ
ヘンノルオキシカルボニルｔ−ｆみその何れかは任意に
フェニル環においてＣ＋〜４アルキル、ＣＩ〜４アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ハロゲン又はニトロから選
ばれた１又は２個の置換基によｌ＃を換されていてもよ
い。

生体内で加水分解しうるアシルオキシ基の例は（１２）
〜６アルカノイルオキシ例えばアセトキシ、グロピオキ
シ、ｎ−及びイソ−ブチロキシ及び２，３−ジメチルプ
ロパニルオキシ、ベンジルオキシ又はベンゼンスルホニ
ルオキシを含みその１司れかは任意にフェニル環におい
てＣ１〜４アルキル、Ｃ＋〜４アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、ハロゲン又はニトロ、又はスルホニルオキシ
基例えばＣＩ〜６アルカンスルホニルオキシ基例えばメ
タンスルホニルオキシから選ばれた１又は２個の置換基
により置換されていてもよい。

Ｒ６は望ましくはＣ１〜ファルキル好ましくはメチル又
はエチルである。

ｎは０，１．２又は３好ましくは０であろう。

ん酸、硫酸さらに製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、
酒石酸、マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、
アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトゲルター
ル鍍、α−グリセロりん酸、グルコース−１−りん酸と
の酸付加塩を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常鍍例えば
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩ば塩である。

式（１）の化合物の四級ｖｊ誘導体例は化合物例えばＲ
ｔｏ−Ｔ　（式中Ｒ２０はＣ１〜６アルキル、フェニル
−ＣＩ〜６アルキル又ａＣ５〜７７クロアルキルであり
そしてＴは酸の陰イオンに相当する基である）により四
級化された化合物を含ｌむｏ　Ｒ２，の適当な例はメチ
ル、エチルそしてｎ−及びイソ−プロピル；さらにベン
ジル及びフェネチルを含む。Ｔの適当な例はハロゲン化
物例えば塩化物、臭化物及び沃化物を含む。

製薬上許容しうる塩の例は又分子内塩例えば製薬上許容
しうるＮ−オキシドを含む。

式（１）の化合物及びその製薬上許容しうる塩（四級誘
導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しうる溶
媒和物例えば水和物を形成しそしてこれらは式（１）の
化合物又は塩が本明細書で述べられるときは何時でも含
まれる。

式（１）の化合物のあるものはキラル又はプロキラル中
心を存し従って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形
で存在しうることは勿論理解されよう０本発明はとｎら
の立体異性体の形（鏡像異性体を含む）のそれぞれそし
てその混合物（ラセミ体を含む）を包含する。異った立
体異性体の形は通常の方法により互に分離されよう。

アミド部分はアザビシクリック側鎖のピペリジル環に対
してアキシアル又はエフアトリプル配向にあるだろう。

アキシアル（β又はエンド）配向が好ましい。

式（１）内の一群の化合物は式（１１）（式中Ｒ９は水
素又はアセチルであす；Ｒ４１は水素又はＣ１〜６アル
キルであり；Ｒ６１はＣ１〜７アルキルであす；そしてｎＶｉ式（１）において規定した通りである）の
ものである。

置換基の例及び好ましい基は式（１）における対応する
基について記＠縛れた通りである。

本発明は文武（ＩＩＩ）ＯＱの化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させ（式中Ｑは脱離基であり、ＲＩＧ
はＲ２又はニトロであジそして残りの＃要塞は前記同様
である）、そして次に任意にＲＩＯをＲ２へ、Ｒ６ヲ他
のＲ６へ転僕する及び／又げ製薬上許容しうる塩を形成
してもよいことよりなる式（１）の化合物又はその製薬
上許容しつる基金製造する方法を提供する。

求核基によす置傑しつる脱離基Ｑの例はハロゲン例えば
塩素及び臭素、ヒドロキシ、カルボキンリックアシルオ
キシ例えばＣ）〜４アルカノイルオキシ又はＣ１〜４ア
ルコキシカルボニルオキシ及ヒ活性化ヒドロカルビルオ
キシ例えばペンタクロロフェノキシを含む。

もし基がハロゲン化物ならば、反応は好ましくは不活性
非ヒドロキシル溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン（Ｔ
ＨＦ　’）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）中で
極端でない温度で行われる。それは又好ましくは酸受容
体例えば有機塩基特に三級アミン例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリン（その中
のあるものは又溶媒として働り）の存在下で行われる。

又酸受容体は無機例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウムでもよい。０〜１００℃特に１０〜
８０℃が適している。

もし基Ｑがヒドロキシならば反応は一般に脱ボ触媒例え
ばカルボジイミド例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ドの任昧の存在下不活性非ヒドロキンル溶媒例えばジク
ロロメタン、ＴＨＥ又はＤＭＦ’中で行われる。反応は
任意の＋９ｉ、端でない温度例えば−１０〜１００℃例
えば０〜８０℃で行われよう。一般に反応温度が高いと
活性化合物は少く一方編度が低いと活性化合物は多くな
る。

もし基Ｑがカルボキシリックアシルオキシならば反応は
好ましくはＱがハロゲン化物であるときの反応と実質的
に同一の方法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な
例はｃ１〜４アルカノイルオキシ及びＣ８〜４アルコキ
シ力ルボニルオキシヲ含みその場合反応は好ましくは酸
受容体例えばトリエチルアミンの存在下極端ではない温
度例えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行わ
れる。

Ｃ＋〜４アルコキシカルボニルオキシ脱離基はＱがヒド
ロキシである反応する化合物ｔＣ＋〜４アルキルクロロ
ホルメートにより処理することによりその場で生成しよ
う。

もし基Ｑが活性化ヒドロ〆カルビルオキシならば反応は
好ましくけ不活性極性溶媒例えばジメチルホルムアミド
中で行われる。又活性化ヒドロカルビルオキシ基がペン
タクロロフェニルエステルでありそして反応が常温でσ
われることか好ましい０本発明の化合・勿の製・各上許容しうる塩は従来のよう
に形成されよう。

塩は例えば式（１）の塩基性化合物と製薬上許容しうる
有機又は１雫の酸との反応により形成されよう。

Ｒｓ基は還元によりアミン基へ転換され胸ＣＩ〜７アシ
ルアミノ基置換基は脱アシル化によりアミノｍ要塞へ転
換されそしてアミン置換基はカルボン酸訪導体とのアシ
ル化によりＣＩ〜７アシルアミノｆ換基へ転換される。

還元はニトロアニソールを酸化物による処理により行わ
れアシル化はもしホルミル化が行われるならば例えば対
応する酸塩化物又は遊離の酸を用いて行われる。

Ｒ６が前記の如く規尼された任意に置換されていてもよ
いベンジルのとき他の基Ｒ６によりＩｔ換されていても
よいことは理解されるだろう。

この言うなＲ６ベンジル４Ｆｉ例えばＲ２又はＲ３がハ
ロゲンでないとき従来の遷移金属触媒による水素化公簿
により除去されて式（Ｖ）（式中置換基は式（１）に規定した通りである）の化合
物が得られよう。

本発明は文武（１）の化合物の製造における任意の方法
を提供し、それは前記の式（Ｖ）の対応する化合物と化
合物Ｑ２Ｒ６（式中Ｒ６は式（１）において規定した通
ジであり（１２）は脱離基である）とを反応させそして
任意に式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩
を形成してもよいことよりなる。

Ｑ！　の適当な基は求核基により容易に置換される基例
えばＣｅ　ｔ　Ｂｒ　＃　Ｉ　ｅ　０８Ｏ２ＣＨ３又は
Ｏ８Ｏ鵞Ｃ５Ｈ４ＰＣＢｓ　　を含む。

Ｑ、の好ましい基はＣＩ　＋　Ｂｒ及び工を含む。

特に好ましくは化合物（ｈＲｓはベンジルハロゲン化物
例えば臭化物又は塩化物である。

反応は従来のアルキル化条件例えば酸受容体例えば炭酸
カリウムの存在下不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で行われよう。一般に反応は極端ではない温度例え
ば常温又はやや高い温度で行われる。

式（■）の化合物又はその誘導体とカップリングする前
に式（ＩＶ）の化合物においてＲ６を他のＲ６へ転換す
ることが好ましい。このような分子内転換は上述の条件
下で従来の如く行われる。Ｒ６分子内転換前に酸分解に
より容易に除去しうる基例えば０２〜γアルカノイル基
によりアミン基を保護するのが望ましい。

式（１）の化合物においてＲ６がベンジルのトキのフェ
ニル環の置換基特に置換された０１〜４アルキル＃、換
基は分子内で転換しうる。多数のこのような分子内転換
は式（１）の目的化合物のみならずそれらの中間体につ
いて可能であり以下の通りである。

（１）カルボキシＣ】〜４アルキル置換基はエステル化
によりエステル化カルボキシＣ】〜４アルキル置換基へ
転換される。

（１１）エステル化カルボキシＣＩ〜４アルキル置換基
は脱エステル化によりカルボキシ０１〜３アルキル置換
基へ転換されうる。

（ｆｉｌ）　Ｃｒ〜４アルコキシＣ１〜４アルキル置喚
基又は生体内で加水分解しうる（１２）〜４アシルオキ
シＣ１〜４アルキル置換基は加水分解によりヒドロキシ
Ｃ３〜４アルキル置換基へ転換しうる。

（１ｖ）任意にエステル化されていてもよいカルボキシ
又はカルボキシ０１〜３アルキル置換基は還元によりヒ
ドロキシメチル又はヒドロキシ０２〜４アル中ルｆｔｍ
基へ転換しうる。

（Ｖ）ヒドロキシＣＩ〜４アルキルはＯ−アルキル化に
より　Ｃ＞〜４アルキルへ又はＯ−アシル化により生体
内で加水分解されうる（１２）〜４アシルオキシＣ１〜
４アルキルへ転換されうる。

転換（１）〜（ｌｖ）は例示に過ぎずそして可能性のす
べてではない０（１）及び（１１）に関し、エステル化及び脱エステル
化反応は従来のやり方で行われる。

＜　＋ｉｉ　）に関し、ＣＩ〜４アルコキシ０１〜４ア
ルキル置換基は従来の方法例えば水性臭化水素酸による
加温により又はピリジン塩酸塩、三臭化はう素、三沢化
はう素又はヨートドリッチルシランによる処理によりヒ
ドロキシＣ１〜４アルキル置換基へ転換されうる。

生体内で加水分解しうる（１２）〜４アシルオキシ０１
〜４アルキル置換基は酸又は塩基の加水分解によリヒド
ロキシＣＩ〜４アルキル置換基へ転換されうる。

（１■）に関し還元は従来の条件下で選択性今頃コンプ
レックス水素化物例えば水素化リチウムアルミニウムに
より行＋−）九る。

（Ｖ）に関しＯ−アルキル化は極端ではない温度例えば
常温又はやや高い又は還流温度で不活性溶媒中で従来の
条件下で行われる。Ｃ１〜４アルキル化剤は求核基によ
り容易に償倹されうる脱岨基金有する。脱離基の例はハ
ロゲン化物例えば塩化物、臭化物又は沃化物又は不安定
なアシルオキシ基例えばメンルオキシ及びトシルオキシ
を含む。

０−アシル化はアシル化剤（生体内で加水分解しうるア
シルオキシ基及び脱離基例えばハロゲン化物例えば塩化
物及び臭化物そして水素全有する）により従来の条件下
で行われる。ハロゲン化物が脱ｍ幕のとき反応は一般に
塩基の存在下で行われる。ヒドロキシが脱離基のとき反
応は一般に険端でない温度例えば常温又はややそれより
高い温度又は還流温度で不活性溶媒中で脱水剤例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下で行われる。

任意のこれらの転換を行う前にもしあるならば他の置換
基に対する作用が考えなければならずそして適切なその
ような試薬は必要な予防手段の採用とともに選択されね
ばならない。例えば０−アルキル化及び０−アシル化は
又７累原子が前取って保護されない限りそれぞ７′ＬＮ
−アルキル化及びＮ−アシル化生成物を生成しよう。

これは好都合にはプロトン化しそれにより窒素原子を保
護する強酸例えば三弗化酢酸中でアルキル化又はアシル
化反応を行うことにより達成されよう。

式（Ｖ）の化合物は新規な中間体であり従って本発明の
一つの態様を形成する。

式（１）及び（ＩＶ）の化合物は周知であるか又は周知
の化合物に類似のやり方で又はそれから従来の如く製造
されうる。式（ＩＶ）の化合物は対応するケトンからヨ
ーロッパ特許第１３１３８号（又は英国特許出願第２１
４５４１６号）そして下記の参考例に記載されたやり方
で製造されよう。対応するケトンは周知であるか又は類
似のやり方で製造される。

式（１）の得られた化合物において一〇〇ＮＨ−結合は
それが結合している二環部分の環に対してα（又はエキ
ソ）又はβ（又はエンド）配向を有することは理解され
よう。式（１）の化合物のα及びβ異性体の混合物は非
立体特異的に合成され所望の異性体は例えばクロマトグ
ラフィによりそれから従来通りに分離されるか又はα及
びβ異性体はもし所望ならば式（ＩＶ）の化合物の対応
するα又はβ型から合成されよう。

式（ＩＶ）の化合物のα又はβ型はもし所望ならば周知
の立体特異性方法例えばヨーロッパ特許第１３１３８号
に記載された式（ｆＶ）の化合物のα又はβ異性体に導
く方法により製造されよう。

本発明の化合物は胃腸の運動性増強活性を有しそれ故障
害例えば遅延性胃内谷排出、消化不良、鼓張、食道逆流
及び消化性潰瘍に用いられよう。

本発明の化合物は又抗嘔吐活性を有する。

本発明は文武（１）の化合物又はその製も上許写しうる
塩又は前述の何れかの製薬上許容しうる溶媒和物及び製
薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供する。

これらの組成′Ｓは混合により製造されそして適当に経
口又は非経口投与に適用されさらにそれ自体で錠剤、カ
プセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、溶解しうる
粉末、注η、ｉ又はすｊ；流用溶液又は懸濁液又は座薬
の形であろう。経口投与しうる組成物はそれらが一般的
な使用に一層好都合なので好ましい。

経口投与用の斜削及びカプセルは通常単位投与で提供搭
れそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤、
打錠用助剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、湿潤剤を
含む。錠剤は周知の方法によりコーティングされ例えば
腸溶性コーティングを施される。

使用に適した充填剤はセルロース、マニトール、ラクト
ース及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤Ｈテん粉、
ポリビニルポリピロリドン及びでん紛糾導体例えばナト
リウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑沢剤は例え
ばステアリン酸マグネシウムを含む。

適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルサ
ルフェートを含む。経口液剤は例えば水性又は油状の懸
濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの
形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体により再
溶解しうる幹゛燥生成物として提供されよう。この液剤
は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例えば
レシチン、ンルビタンモノオレエート又はアラビアゴム
；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分
留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエス
テル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保
存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート又はソルビン酸そしてもし所望ならば従来の香料又
は着色剤を含んでよい。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、浴液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前
に水又は他の適当な痔媒によジ再浴解されうる乾９生成
物として提供される。この液剤は従来の添加物例えば懸
濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、保存剤そ
して香料又は着色剤を含んでもよい。

経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法によＶ製
造されよう。混合操作の繰返しが用いられて多陵の充填
剤を用いてこれらの組成物全体に活性成分を分布させよ
う。このような操作は勿論当業者において従来から行わ
れている。

非経口投与において液体単位投与の形が製造されそれは
本発明の化合物及び滅菌媒体を含む。化合物は媒体及び
濃度に応じて懸濁又は溶解されうる。非経口溶液は通常
化合物を媒体に溶解させそして滅菌濾過して適当なバイ
アル又はアングルに充填しそしてシールすることにより
製造される。

有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッファー
剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために組成物は
バイアルに充填された後に凍結されそして真空下水を除
く。

非経口懸濁液は化合物がｆ６解される代りに媒体に懸濁
されそして滅菌媒体に懸濁する前に酸化エチレンに曝す
ことにより滅ゐされる以外は実質的に同じ方法で製造さ
れる。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれ
て本発明の化合物の均一な分布を助ける。

本発明はさらに有効量の式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩を投与することよりなるは乳動物例えば
ヒトの損われた胃腸の運動性及び／又は嘔吐に関する障
害全治療又は予防する方法を提供する。

前述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは乳
動物の体重に依存する。しかし７０ｋｇの成人に対する
単位投与は通常本発明の化合物を０．５〜１０００　”
？例えば１〜５００　’＋９含む。単位投与は１日１回
以上例えば１日２，３又は４回一層普通には１日ｌ〜３
回投与され、それは約０．００１〜５０岬／に＋７／日
一層通常には０．００２〜２５キ／ゆ７日の範囲にある
。

前述の投与範囲のすべてにおいて有害な毒性学的効果は
示されない。

本発明は又活性治療物質として用いられる特に損われた
胃腸の運動性及び／又は嘔吐に関する障害の治療に用い
られる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は式（１）の化合物の製造を説明し下記の
参考例はその中間体に関する。

参考例１（±）（８α、β）−３−メチル−３−アザビシクロ［
３，２，１〕オクタン−８−アミンＤｌ）（Ｄｌ）エタノ−／’　（３００ｍｌ　）中の３−メチル−３−
アザビシクロ（３，２，１）オクタン−８−オン（１２
，０９）及びヒドロキシアミン塩酸塩（１２，０９）を
４時間還流下加熱した。冷却後固体オキシム塩酸塩を集
め水＜　２０ｍ）に浴解し固体に２ＣＯ３により中和し
た。クロロホルム（３Ｘ１００ｄ）により抽出すると粗
オキシム（９，１９）を得た。

０℃１７）Ｗ燥ＴＨＦ　（２００ａｔ　）中ｔＤ　Ｌｉ
ＡｌＨ４（１，６９）の攪拌した懸濁液へ＠　ＨｚＳＯ
４（１，２ｒｒｔ　）を加えた。

１時間後ＴＨＦ　（、５０、ｄ　）中の徂オキシム（３
，９ｇ）の溶液を加えそして反応混合物を１８時時間光
下加熱した。冷却後４０％水酸化ナトリウム〔３，ｎｔ
）を加えそして固体の沈でん全濾過により除去した。

Ｐ液を濃縮し蒸留すると（ＤＩ）　（１，６Ｑ　Ｌ％点
５０〜５４Ｕ１５簡を得た。

参考例２（±）（１０α）−３−メチル−３−アザビシクロ（４
，３，１）−デカン−１０−アミン（Ｄ２）３−メチル
−３−アザビシクロ（４，３，１］］デカンー１０−オ
ン１９．０９）を参考例１に示されたやジ方により表朗
化合物（Ｄ２　）（９，８９）へ転候した。

沸点７７〜７８℃３慣Ｈ９以下は同様にして製遺した。

参考例３（±）（８α、β）−３−エチル−３−アザビシクロ（
３，２，１３オクタン−８−アミン（Ｄ３）（Ｄ３）沸点５６〜６２℃３簡Ｈ！ｉ参考例４（±）（８β）−３−ベンジル−３−アザビシクロ（３
，２，１〕オクタン−８−アミンＤ４）沸点１１５〜２
５℃０．１　ｍＨ？。

参考例５（±）（９α、β）−３−メチル−３−アザビシクロ（
３，３，１３ノナン−９−アミン（Ｄ５）（Ｄ５）アルミアルコール（１００，ａ／）中ノ３−　メｆルー
３−アザビシクロ（３，３，１３ノナン−９−オンオキ
シム（３，１＆）の攪拌した溶液を加熱して徐々に還流
させナトリウム（８，５９）ｔ−３０分かけて加えた。

反応混合物を加熱してさらに１．５時間還流させ、８０
℃に冷却し次に水（２５ば）を注意深く添加した。水性
層を分離し有機層を５ＮＨ（Ｊ？（２Ｘ２５．ｄ）によ
り抽出した。酸性抽出物を蒸発乾固しそして過剰（１５
，ｄ）の４０％ＮａＯＨ浴液により塩基性にし次に固体
に２ＣＯ３にょジか和させた。生成物をエーテル（３Ｘ
５０．ｄ）に抽出し抽出物をＦ学（ＫｚＣＯｓ　）させ
蒸留して表題化合物（２，１？）ｅ得ｆ’−ｏ’ｅＪｎ
点６０〜６２℃３ｒｔｍＨ９゜実施例１（±）（８β）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ（３，２，１
〕オクタン−８−イルベンズアミド（Ｅｌ　）乾燥ＣＨｔＣｈ（２００ｍ　）中の４−７−１＝）７ミ
）”−５−クロロ−２−メトキシ安息香ば（３，１９）
の懸濁液を塩化オキザリル（１，１ｄ）及びＤ■゛（５
滴）により処理した。１時間後透明な溶液をＣＨ２Ｃｅ
ｔ＜　５０　ａｔ　）中のアミンＣＤＩ）　（１，６９
）及びトリエチルアミン（３−）の溶液により処理した
。１時間室温で（υ押抜反応混合物を１０チＮａ　２　
Ｃｏ　３溶液（５（１）により洗い乾燥（ＫｚＣＯｓ　
）しそして蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィ（
シリカ、ＣＨＣｌｌ５　＋　２　’１６　ｔＶｔｅＯＨ
）によＶ精製して（Ｅｌ）のアセトアミド誘導体（２，
１９）融点２１５〜８°　′ｆ：得た。ＥｔＯＨ（１０
０，ｄ）中のアセトアミド誘導体（２，９９）の溶液を
１時間１０％水酸化ナトリウム溶液（１０＊）とともに
還流下加熱した。

冷却後溶媒をロータリー蒸発により除去しそして残渣を
ＣＨＣｌｌ５　（２００ｒｒｔ　）により抽出し乾燥（
ＫｚＣＯｓ　）　した。ＣＨＣｌ１．を蒸発させＥｔＯ
Ａｃ　／　ＣＨ（Ｊ’　ｓ／ベトロールによる再結晶に
より１１）（２，４９）融点２２４〜６０　　を得た。

ｌＨ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｇｓ）８．１９（
ＩＨ，ｄ）８．０１（ＩＨ，ｓ）６．３５（ＩＨ，ｓ）４．５０　（２Ｈ、ｂｒｓ）４．１３（ＩＨ，ｄｔ）３．９５（３Ｈ，ｓ）２．６３　（２Ｈ、ｄｄ）２．３０（２Ｈ，ｄ）２．２９（３ｔ（、ｓ）２．１９　（２Ｈ、ｂｒａ）１．８０（４Ｈ，ｂｒｓ）実施例２（±）（８α）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ（３，２，１
）オクタン−８−イル）ベンズアミド（Ｅ２）Ｈ２（Ｅｌ）の方法に述べられたカラムをＣＨ（Ｊ’ｓ　＋
　５％ＭｅＯＨによりさらに溶離すると（Ｅ２）のアセ
トアミド誘導体（２，０９）として一層極性の異性体を
得た。（Ｅｌ）について記載された如く１０％水酸化ナ
トリウム（８ば）によるＥｔＯＨ（１００ｓｊ）中の加
水分解により　（ｈＥ２）　（０，６９）　（ＥｔＯＡ
ｃ／ベトロールより）融点１９２〜３℃を得た。

ＩＨＮＭＲ（２７０ＪＶＩＨｚ　、ＣＤ（Ｊ３　）８．
０７（ＩＨ，ｓ）７．６７（ＩＨ，ｄ）６．３０（ＩＨ，ｓ）４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ）３．９７（ＩＨ，ｄ）３．８７（３Ｈ，ａ）２．７８（２Ｈ，ｄｄ）２．２９（５Ｈ，ｄ＋ｓ）２．２２（２Ｈ，ｂｒｓ）１．９２−１．６９（４Ｈ，ｍ）実施例１に示された方法に従って下記の実施例が製造さ
れた。

実施例３（±）（１０α）−４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ（４，３，
１）デカン−１０−イル）ベンズアミド（Ｅ３）融点２２５−６℃ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３）６８．１２　　
　　　　（ｓ、ＩＨ）８．１１　　　　　　（ｄ、ＩＨ）６．３１　　　　　　（ａ、ＩＨ）４．４１　　　　　　（ｂｒｓ　、２Ｈ）４．３０　　
　　　　（ｄｔ　、ＩＨ）３．９０　　　　　　（ｓ、
３Ｈ）２．６４　　　　　　（ｄ、２Ｈ）２．２８−１．９８　（ｍ、９Ｈ）１．９０−１．４５（ｍ、６Ｈ）実施例４（±）（８α）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−エチル−３−アザビシクロ（３，２，１
１オクタン−８−イル）ベンズアミド（Ｅ４）融点１７５−６℃ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＪ３）６８．０９　　　（ｓ、ＩＨ）７．７０　　　（ｄ、ＩＨ）６．２９　　　（ａ、ＩＨ）４．４０　　　（ｂｒｓ、２Ｈ）３．９８　　　（ｂｒｄ　、　ＬＨ）３．８９　　　（ｓ　、　３Ｈ）２．９２−２．７５（ｍ、２Ｈ）２．４０−２．３２（ｍ、２Ｈ）２．３０−２．１５（ｍ、４Ｈ）１．９０−１．６０（ｍ、４Ｈ）１．０３　　　　　（ｔ、３Ｈ）実施例５（±）（８β）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−エチル−３−アザビシクロ（３，２，１
３オクタン−８−イル）ベンズアミド（Ｅ５）Ｈ２融点１７３−４℃ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ３） δ８．１９　　（ｂｒｄ、ＩＨ）８．１３　　（ｓ、ＩＨ）６．３２　　（ｓ、ＩＨ）４．４２　　（ｂｒｓ、２Ｈ）４．１５　　（ｄｔ、ＩＨ）３：９５　　（ｓ　、　３Ｈ）２．６６　　（ｂｒｄ、２Ｈ）２．４２　　（ｑ、２Ｈ）２．２７　　（ｄ、２Ｈ）２．１９　　（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８０　　（ｂｒｓ、４Ｈ）１．０６’　　（ｔ　、　３Ｈ）実施例６（±）（８β）−４−アミノ−５−クロロ−２−メ）＊
シーＮ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３，２，
１）オクタン−８−イル）ベンズアミド（Ｅ６）ＮＨ２９瀬へ１５１−３　　℃ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌｌ３）６８．２０　
　　　　（ｂｒｄ　、ＬＨ）８．１３　　　　　（ｓ、
ＬＨ）７．４−７．２　　　（ｍ、５）（）６．３３　　　　　（Ｓ、ＩＨ）４．４０（ｂｒｓ　、２Ｈ）４．１４　　　　　（ｄｔ、ＩＨ）３．９３　　　　’（ｓ、３Ｈ）３．５２　　　　　（ｓ　、　２Ｈ）２．５９　　　　　（ｄｄ、２Ｈ）２．３５　　　　　（ｄ、２Ｈ）２．１７　　　　　　（ｂｒｓ、２Ｈ）１．９０−１．
６０　　（ｍ、４Ｈ）実施例７（±）（９β）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１
）ノナン−９−イル）ベンズアミド（Ｅ７）ＣＤ甜乾燥ＣＨｔＣｅ２（１００ｍｌ　）中０４−７−１＝ド
アミドー５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３，７１
の横押した懸濁ｆＬを塩化オキザリル（１，２２，ｄ）
及びＤ■’（５滴）により処理した。１時間後溶媒を真
空下除云しそして’ＩＦ　ｆｋ　ＣＨ２Ｃｈ（１００ｄ
　）により置換した。ＣＨ２（Ｊｉ（５０ｍｌ　）中の
（±）（９α。

β）−３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノ
ナン−９−アミン（２，１９）の浴液ヲ加えそして混合
物を２時間室温で攪拌した。沈でん物を集め乾慣した。

実施例１に記載した如く脱アセチル化すると表題化合物
（Ｅ７　）（０，９１９）　　融点２０８−１１℃を得
た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ、ｓ　）δ　８．１
７　　　　（ｂｒｄ、ＩＨ）８．１１　　　　（ｓ、Ｉ
Ｈ）６．３２　　　　（ｓ　、　ＩＨ）４．３８　　　　（ｂｒｓ、２Ｈ）４．０５　　　　（ｄｔ　、　ＩＨ）３．９５　　　　（ｓ　、　３Ｈ）２．７４　　　　（ｄ、２Ｈ）２．４６　　　　（ｑｔ、ＩＨ）２．３１　　　　（ｂｒｄ、２Ｈ）２．１６　　　　（ｓ、３Ｈ）１．９５−１．７０　（ｍ、６Ｈ）１．５２−１．４０　（ｍ、ＩＨ）実施例８（±）（９α）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシクロ［３，３，１
）ノナン−９−イル）ベンズアミド（Ｅ８）Ｈ２（Ｅ７）の方法によジ得られた炉液をに２ＣＯ３水浴液
により洗いそして乾燥（ＮａｚＳＯ４）　した。蒸発乾
固させると泡が得られそれを実施例１に記載された如く
脱アセチル化して表題化合物（１，６２！９）を得た。

融点２１４〜７℃ＯＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌｌ５　）δ８．１
９　　　　（ｂｒｄ　、　ＩＨ）８．０８　　　　（ｓ
、ＩＨ）６．３２　　　　（ｓ、ＩＨ）４．４１　　　　　（ｂｒｓ　、　２Ｈ）４．１２−４
．００　（ｍ、　ＬＨ）３．９２　　　　　（ｓ、３Ｈ）２．９２　　　　　（ｂｒｄ、２Ｈ）２．６５−２．３０　（ｍ、　３Ｈ）２．１６　　　　　（ｂｒｓ　、　３Ｈ）２．００−１
．６０　（ｍｅ　６Ｈ）１．５５−１．４０　（ｍ、　ＬＨ）〔効果〕薬理学上のデータ１　ラットにおける胃内圧力胃内圧力の変化を恒常的な冑孔を経て胃の内腔へそう人
された生理食塩水を満しｔカテーテルを用いて絶賞され
た意熾のある抑制されたラットについて記録した。カテ
ーテルを生理学的圧カドランスデューサーに接続し圧力
の変化を通送ペンレコーターに記録した。活性のインデ
ックスは１０分間の期間中の圧力の波の平均の高さ全測
定することにより得られた。４回のこの期間の１直を投
与前、化合物又は媒体の投与ｆ＆４０分間の期間につい
て自然発生的な活性の評価中に得た。ステニープントの
ｒｔＪテスｌａ−処理前後の活性について得た平均値に
適用した。１０頭の動物のグループをそれぞれの処理に
用いた。

実施例２の化合物は０．５　ｍＶ　／　ｋｇｓ、ｃ、の
ＥＤｓｏを有した。

ン２、　イヌのハイデンハイＪ　（Ｈｅ１ｄｅｎｈａｉｎ
　）ポーチにおける胃内圧力圧力の変化を前取って絶食させそしてや＼抑制された意
識のあるイヌの恒常的ハイデンハイン・ポーチの孔へ気
密でそう人された生理食塩水金満したカテーテルを経て
記録した。カテーテルを生理学的圧カトンスデューサー
に接続しそして圧力の変化を通′ベペンレコーダーに記
録した。運１ｔ／ｌ性が比較的低い活性のフェーズのと
きに化合物を投与しそして少くとも４〜５分間リズム性
の収縮の大きさｔ＝哨大させる投与ｔの範囲を求めた。

結果は次の通りであった。

化合物　　　　　ＥＤｓｏ　（ｒＩＶ′に９１１１　ｖ
、　）Ｅｌ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ・０５Ｅ２
　　　　　　　　　　　　０・０５Ｅ３　　　　　　　
　　　　　　０．０１代理人　弁理士　　秋　　沢　政
　光信１名手続補正書昭和６１年８月７日特許庁　長　官　殿　　　　　　　　　　　　　　　＼
１１、事件の表示特願昭６１−１４９９０１号２、発明の名称新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする物事件との関係　　出　願　人ウス（番地なし）名　称　ビーチャム・グループ・ビーエルシー４、代理
人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＿１はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＿２
はアミノ又はＣ＿１＿〜＿７アシルアミノであり；Ｒ＿
３はハロゲン又はＣ＿１＿〜＿６アルキルチオであり；
Ｒ＿４及びＲ＿５は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿６アル
キル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル（
その任意のフェニル部分は１又は２個のハロゲン、ＣＦ
＿３、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はＣ＿１＿〜＿６ア
ルキルにより置換されていてもよい）から選ばれ；Ｒ＿
６はＣ＿１＿〜＿７アルキル、−（ＣＨ＿２）ｓＲ＿７
（式中ｓは０〜２でありそしてＲ＿７はＣ＿３＿〜＿８
シクロアルキル）又は−（ＣＨ＿２）ｔＲ＿８｛式中を
は１又は２でありそしてＲ＿８はＣ＿１＿〜＿４アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロ、カルボ
キシ、エステル化カルボキシおよびＣ＿１＿〜＿４アル
キル（ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、カルボ
キシ、エステル化カルボキシ又は生体内で加水分解しう
るアシルオキシにより置換されていてもよい）から選ば
れた１個又は２個の置換基により置換されていてもよい
フェニル又はチエニルである｝であり；そしてｎは０〜
３である］の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（２）Ｒ＿１がメチルである特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。
（３）Ｒ＿９がアミノ又はアセチルアミノである特許請
求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。
（４）Ｒ＿３が塩素又は臭素である特許請求の範囲第（
１）〜（３）項の何れか一つの項記載の化合物。
（５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿９は水素又はアセチルであり；Ｒ＿４＾１は
水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＿６＾１は
Ｃ＿１＿〜＿７アルキルであり；そしてｎは特許請求の
範囲第（１）項に規定した通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（６）化合物が（±）（８β）−４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシク
ロ〔３，２，１〕オクタン−８−イル）ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（７）化合物が（±）（８α）−４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシク
ロ〔３，２，１〕オクタン−８−イル）ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（８）化合物が（±）（１０α）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシ
クロ〔４，３，１〕デカン−１０−イル）ベンズアミド
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（９）化合物が（±）（８α）−４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−エチル−３−アザビシク
ロ〔３，２，１〕オクタン−８−イル）ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１０）化合物が（±）（８β）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−エチル−３−アザビシ
クロ〔３，２，１〕オクタン−８−イル）ベンズアミド
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１１）化合物が（±）（８β）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビ
シクロ〔３，２，１〕オクタン−８−イル）ベンズアミ
ドである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１２）化合物が（±）（９β）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシ
クロ〔３，２，１〕ノナン−９−イル）ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１３）化合物が（±）（９α）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−３−アザビシ
クロ〔３，２，１〕ノナン−９−イル）ベンズアミドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１４）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）の化合物と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）の化合物とを反応させ（式中Ｑは脱離基であり、Ｒ＿１
＿０はＲ＿２又はニトロであり、そして残りの可変基は
特許請求の範囲第（１）項で規定した通りである）次に
任意にＲ＿１＿０をＲ＿２へそしてＲ＿６を他のＲ＿６
へ転換してもよく及び／又は製薬上許容しうる塩を形成
してもよいことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方
法。
（１５）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定した通
りである）の化合物とＱ＿２Ｒ＿６（式中Ｑ＿２は脱離基でありそ
してＲ＿６は特許請求の範囲第（１）項で規定した通り
である）とを反応させ次に任意に式（ I ）の得られた
化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいことを特
徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を製造
する方法。
（１６）特許請求の範囲第（１５）項記載の式（Ｖ）の
化合物。
（１７）特許請求の範囲第（１）〜（１３）項の何れか
一つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び
製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。