JPS591490A - ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中　Ｈｌは水素または低級アルキル基　Ｒ２は低級
アルキル基（置換基としてＣＯＲ２１を有することもあ
る。ここでＲ２＋は水酸基または環状もし７くは非環状
第二級アミノ基を表わず。）、Ｒ３はアセトキシメチル
基，ピリジニウムメチル基またはＣＨ２３Ｒ”（□３ｌ
は１個ないし４個のへテロ原子を含む５員環または６貝
環を表わし，環上に低級アルキル基，アミノ基，アミノ
低級アルキル基，ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
。

カルバモイル低級アルキル基あるいはカルボキシ低級ア
ルキル基が置換してもよい。）、Ｒ４はＣｏｏ−、　Ｏ
ＯＯＨまたはＯＯＯＭ　（　Ｍはアルカリ土属またはア
ルカリ土類金属）を表わす。）で表わされるセフェム環
７位側鎖に２−アミノイミダゾール基を含むセファロス
ポリン誘導体またはその塩に関するものである。

ここで低級アルキル基としては、メチル基。

エチル基、ｎ−プロピル基、１−プロピル基等が挙げら
れる。また、第二級アミ７基としては。

ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、２−カルポキ
シピロリジ／、ピペラジノ。

４−メチルピペラジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジノ、４−カルボキシメチルピペラジノ、３−オ
キソピペラジノ、２−カルバモイルピペラジノ、モルホ
リノ、３−アミノアゼチジニル等の非環状もしくは環状
のものが挙Ｆ？３１ げられる。≠とじては、■−メチルーＩＨ−テトラゾー
ルー５−イル、■−力ルバモイルメチルーＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル、１−（２−ジメチルアミノエチル）
＝ＩＨ−テトラゾールー５−イル、■−カルボキシメチ
ルーＩＨ−テトラゾール−５−イル、５−アミ／　−１
，，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−
１、３，４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−
６−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−）リアジン−８−イル等が挙げられる。

塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如き無機
酸もしくは有機酸との塩あるいはカルボン酸のナトリウ
ム塩やカリウム塩が具体例として挙げられる。

本発明者らは、一般式（１）で表わされる化合物群を合
成し、これらが特に緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して
強い抗菌活性を示すことを見出し２本発明を完成させた
。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は下記の反応
式で示す方法によって製造することができる。

またはトリチル、ポルミル、第三級ブトキシカルボニル
もしくはＰ−メトキシベンジルオキシカルボニル等のア
ミ７基を保護する場合に用いられる置換基　Ｒ７はＲ２
のアルキル基がカルボキシル基を含む場合は第三級ブチ
ルもしくはベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル
基を。

また、アミ７基を含む場合はトリチル、ホルミル、第三
級ブトキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル等で保護されたアミン基を含むこともある低級
アルキル基　Ｒ８は水素またはベンズヒドリルもしくは
第三級ブチル等のカルボン酸を保護する場合に用いられ
る置換基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。

なお、オキシイミノ基にｃ−Ｎ−０−）を有スる本発明
の化合物およびその中間原料化合物には、シン異性体と
アンチ異性体が存在し、その一方または混合物を得るこ
とができるが、一般にシン異性体が活性において優れて
いる。

また２本明細書に示す構造式には、その互変異性体とし
て表わし得るものもあるが、それらを−柚で代表して示
し説明することとする。

目的物（Ｉ）は化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体に、化合物情）もしくはその
アミ７基における反応性誘導体またはそれらの塩類を作
用させた後、保護基を脱離させることにより製造するこ
とができる。

ここで化合物（ＩＩ＞のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、活性エステル、酸ハライド、酸無水物
、活性アミド等が含まれ２例えば活性エステルとしては
、Ｎ−ヒドロキシ化合物（１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド等）とのエステルが例示される。

また、化合物（Ｉｎ）のアミ７基における反応性誘導体
としては、化合物（ｍ）にトリメチルシリルクロリドや
ビス（トリメチルシリル〕アセトアミド等のシリル化合
物を反応させることによって得られるシリル読淘体等が
含まれる。また、化合物（ＩＩ）の塩類としてはトリエ
チルアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物（ＩＩ）を遊Ｍ酸もしくはその塩類の形で反応さ
せるときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド等の縮合剤を用いる。

上記反応は９例えば水、ジメチルホルムアぐド、テトラ
ヒドロフラン、その他反応の進行に悪影響を与えない有
機溶媒の存在下に行うことができる。

化合物（ト）における保護基の脱離反応は、ギ酸。

トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸等の無機酸によ
る加水分解またはパラジウム−炭等の慣用触媒を用いた
慣用接触還元等によって行われる。これらの保護基の脱
離反応に用いる溶媒として、加水分解の場合は１反応に
悪影響を与えない溶媒を用いてもよいし、アニソール等
のスカベンジャーの存在下に行うこともできる。

一方、接触還元の場合は、テトラヒドロフラン。

アルコール等反応に悪影響を与えない溶媒中で行うＯ 更に、化合物（１）は、化合物（Ｖ）またはそれらのＭ
） 塩類に、脱酸剤の存在下、ハロゲン化合物掩を反応させ
た後、上記の如き条件で保護基を脱離することによって
も製造することができる。ここで、脱酸剤としては、ピ
リジン等の有機塩基。

炭酸す）　ＩＪウム等の無機塩基が用いられる。また溶
媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等
１反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。

また、化合物ＣＩ）におけるＰがピリジニウムメチル基
またはＣＨ２Ｆ３Ｒ３１（Ｒ”　は前記に同じ）の場合
は、化合物帖）をピリジンあるいはＨ３１ＳＨ（Ｒ”は
前記に同じ）と反応させることによっても製造すること
ができる。

上記反応で用いた中間原料化合物（ＩＩ、”１の製造法
は参考例に示す。

本発明化合物は、広範囲抗菌スペクトル、特にグラム陰
性菌に対して強い抗菌活性を示す。

例えば、　Ｐｒ、ブルガリス、　　Ｅｎｔ、クロアカニ
。

Ｓａｒ、マルセッセンス、　Ｐｓ、エルギノーザ等、従
来のセフェム系化合物に耐性を示す菌に対しても抗菌活
性を示す特徴をもっている。

本発明化合物について、現在、臨床上使用されているセ
ファゾリンと抗菌力を対比すると次表の通りである。

最小発育阻止濃度（ＭＩＧ、μり／−）（接種菌量ｉ　
ｏ’　／ｍ’　Ｈ培養条件８７°Ｃ２１８時間）化合物
Ａニアβ−（２−（（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシ）イミノ）−２−（２−アミノ−１−メチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−８−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩（シン
異性体） 化合物Ｂニアβ−（２−（（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ）イミノ）’−２−（２−アミノ−１−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラードモノナトリウム塩（シン異性体） 参考例１ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルグリ
シン２７６ｇをジクロルメタン７５０ｄおよびピリジン
１５０＋＋＋ｔの混液に加えて溶かし、窒素気流中、塩
化チオニル９８ｔＲ１を滴下する。更に、−１５〜−１
重°Ｃで８分間攪拌したのち２反応液を２，２−ジメチ
ル−４，６−シオキソー１．３−ジオキサン１４８９の
ジクロルメタン（８５０ｒｒＬｌ　）溶液に窒素気流中
、−２０°Ｃ〜０“Ｃで滴下する。徐々に室温にもどし
て１時間攪拌する。反応液を冷却した２Ｎ−塩酸２．Ｏ
７中にあけ、ジクロルメタン層を分取して水洗し硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し。

残渣にメタノール１．Ｏ７を加えて６０〜６５°Ｃで１
時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル８１を
加えて溶解し８重そう水−食塩水一希塩酸一食塩水の順
序で洗う。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で
溶媒を留去する。

残渣をシリカゲルカラムに注いで精製するとシロップ状
としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−γ
−アミ／了セト酢酸メチル２１６ｇを得る。

（２）　　この化合物１２７．５ｇおよびｌＯ％パラジ
ウム炭２５．５９をメタノール１２７５−と２　Ｎ−塩
酸２２８−の混液に加えて接触還元を行う。

触媒を濾去し、５０％シアナミド水溶液１８０−を加え
て２Ｎ−水酸化ナトリウム液でｐＨ５，０〜５．５に調
愁する。攪拌下で徐々に加熱し２時間還流する。冷接１
反応液をアンバーライ）ＩＲ１２０Ｂ（Ｈ＋型）樹脂６
８５ηｄのカラムに注ぎ、５０％含水メタノールついで
水で洗い２Ｎ−２水酸化す）　ＩＪウム液４．６ノで溶
出する。

塩酸でｐＨ２としたのち、７５０−まで濃縮し析出する
食塩を濾去する。濾液は５Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム液
でｐＨ７，０とし、水冷後、析出する結晶を濾取し、冷
水ついでアセトンで洗い。

融点１３７°Ｃ（分解）の２−（２−アミノ−１−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）酢酸５５．３９を
得る。

（３）　　この化合物６５．７９を無水エタノール１．
６１に加え、塩化水氷ガスを４Ｎ−溶液となるまで導入
する。反応液を徐々に加熱して５０〜６０°Ｃで２時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し。

残渣にエタノールついでクロロホルムを加えて減圧濃縮
を繰り返し、粗２−（２−アミノ−ｌ−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４，−イル）酢酸エチル塩酸塩１００９
を得る。これを無水クロロホルム８００−に懸濁し、ト
リエチルアミン２８０ｄおよび無水酢酸１１Ｏｇｎｔを
数回に分けて１０〜２５°Ｃで加え２合計４・、５時間
攪拌する。エタノール２０−および酢＠１０ｄを加えて
５分間攪拌し９反応液を酢酸ｌＯ−を含む食塩水にあけ
、クロロホルム層を分取する。０．５Ｎ−塩酸と振とう
し、水層は重そうで中和してクロロホルムで抽出する。

抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると
、シロップとして２−（２−アセトアミノ−１−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル６０９を
得る。

（４）　この化合物６０りをジオキサン２６６−にとか
し、９０°Ｃに加熱した二酸化セレン２９．５り、水２
６．６ｉ、ジオキサン１３３０−の溶液に一度に加える
。８０〜９０°Ｃで８０分間攪拌後、二酸化セレン８９
を追加し、更に同温度で８０分間攪拌する。今後、析出
するセレンを除き、減圧乾固する。これをクロロホルム
にとかしてシリカゲルカラムに注ぎ、メタノール−クロ
ロホルム（２：１００）で溶出するフラクションから２
−（２−アセトアミノ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸エチル４６．５９を得る
。

（５）　　この化合物４．０９をエタノール４０θ記に
とかし、塩化水素ガスを飽和する。５０〜６０°Ｃで２
時間撹拌する。減圧濃縮し、残液にエタノ−ルを加えて
濃縮を繰りルーｔとシロップとして２−（２−アミノ−
１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）グリオキ
シル酸エチル塩酸塩８７９を得る。

（６）　　この化合物ｉ　４．８９およびトリエチルア
ミン３１９をジメチルホルムアミド１００−に加え、５
〜２０°Ｃでトリチルクロリド３７ｇを数回に分けて加
え９合計８．５時間攪拌する。反応液を酢酸エチル４０
０−と冷水４００−の混液中にあけ、有機層は冷水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムにカケ、メタノール−クロロホルム
（５：１００）より溶出する７ラクシ、ンから融点２０
８〜２１０℃の２−（ｌ−メチル−２−トリチルアミノ
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチ
ル１５．０９を得る。

（７）　　この化合物１７．６９をジオキサン２０〇−
にとかし、２Ｎ−水酸化ナトリウム液２４−および水２
０−を加えて２．５時間攪拌する。反応液を濃縮し、水
を加えてクエン酸でｐＨ４に調整し、析出晶を濾取し、
融点１４４〜１４５°Ｃの２−（ｌ−メチル−２−トリ
チルアミノ−０１Ｈ−イミダゾール−４−イル）グリオ
キシル酸１６ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｎＭｓｏ−ａｂ）δｐｐｍ３゜６５　（３
Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ３、）７．０〜７．５　（１５Ｈ，
ｍ、　）リチル）７．８８　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール
−５−Ｈ）参考例２：２−メトキシイミノ−２−（ｌ−
メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）酢酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）グリオキシル酸１．２９．メトキシ
アミン塩酸塩０．５８９およびトリエチルアミン５０５
　Ｔｎ９をメタノール８４Ｆテトラヒドロフラン５０ｆ
ｒＬｌの混液に加えて室温で１．５時間攪拌する。反応
液を減圧乾固して残渣に水を加え、１０％クエン酸で酸
性とする。

析出物を濾取し、水洗したのぢ乾燥する。これをメタノ
ールＩ　Ｑ　ＱｅＬｔに加えて室温で１時間攪拌する。

不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固してクロロホルムで処
理するとＨ点１４１４〜１５１”Ｃ（分解）の無色針晶
として標記化合物０．７７９を得る。

Ｉ　ＲｖＫ８ｒｃｍ−’　；　３８７０　＋　１６２０
ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−４６中、δ値ｐｐｍ　）３．３
８　（ａｌｌ、　ｓ、　Ｎ−ＣＨ３）８．７２　（３Ｈ
，ｓ、　０ＧＨ３） ６．４３　（ＬＨ，ｂ、　ＮＨ） ７．００　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）７．１
８〜７．５０　（１５Ｈ，ｔＩＩ、　）リチル）泗゛ 参考例３：２−（（４−第三級ブトキシカル−ニル−ｌ
−ピペラジニル）カルボニルメトキシイミノ）−２−（
１−メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダゾール
−４−イル）酢酸２−（１−メチル−２−トリチルアミ
７−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酢酸
１．１１および（４−第三級ブトキシカルボニル−ｌ−
ピペラジニル）カルボニルメトキシアミン７６９１”９
をテトラヒドロ７ラン３０ｒｎｌに加え、室温で一夜攪
拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて１０％
クエン酸で酸性とビ してクロロホルムを振とうする。水層および有機層のい
ずれにも不溶の結晶を濾取し、乾燥すれば融点１４３〜
１４５°Ｃの無色リン片状晶として標記化合物８８０ｖ
ｎ９を得る。

ＩＲＷＫＢｒｃｍ−’；８４００．１６９０．１６４０
゜ａｘ ６１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−４ｂＩ４ｆｆ、δ値ｐｐｍ　）
１．４８　（９Ｈ，ｓ、第三級ブチル）８．１５〜３．
５５　（ＩＩＨ，ｂ、　Ｎ−ＣＨ３およびピペラジン環
　ＣＨ２Ｘ４） ４．７０　（２Ｈ，ｂ、　ｏｃＨ２−１６，５０（ＩＨ
，ｂ、　ＮＨ） ７．０５　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）７．１
０〜７．６０　（１５Ｈ，ｍ、　）リチル）参考例４：
２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）−２−（第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ）酢酸 ２−（ｌ−メチル−２−トリチルアミノ−Ｉ　Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）グリオキシル酸１．７７９をエタ
ノールにとかし、アミノオキシ酢酸第三級ブチルエステ
ル８８０ｍｇを加工て室温で一夜攪拌する。反応液を減
圧乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出液は１０
％クエン酸、ついで水で洗い、乾燥したのち溶媒を留去
する。残渣はクロロホルムで処理して不溶物を濾取し、
エーテルで洗うと融点１２８〜１３０°Ｃ（ｄ）の標記
化合物１．５５りを得る。

ＩＲｖＫＢｒｃｍ−’　　：　１７３０．　１６２０ａ
Ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ中、δ値ｐｐｍ　）１．４
１　（９Ｈｒ　Ｓ＋第三級ブチル）８．３８　（３Ｈ，
ｓ、　Ｎ−ＣＨ３）４．４１　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２） ６．４８　（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ） ６、’９８　（ＬＨ＋　Ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）７
．０〜７゜５　（１５Ｈ，ｍ、　トリチル）参考例５：
２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）−２−（インプロポキシイミノ）酢
酸 （ｌ−メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸エチル８７９ｍ９．イソ
プロポキシアミン３６０ｍ９およびトリエチルアミン２
５３■をエタノール２０−、テトラヒドロフラン３　＋
ｎｌの混液に加えて室温で１時間攪拌する。反応液を減
圧乾固し残渣を水と酢酸エチルで分配する。有機層は１
０％クエン酸、水の順で洗い、乾燥して溶媒を留去する
。残渣はシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、ク
ロロホルム溶出液から標記化合物のエチルエステル８４
５■を得る。融点１７６〜１７７°Ｃ３ ＫＢｒ　　−１ １ＦＩν　ｃｍ　　：　１７４０，１６００，１５７０
゜ａｘ １５４０．１４９０．１４５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＧｌａ中、δ値ｐｐｍ　）］、、２０
　（６Ｈ，（１，ＣＨ（ＣＨ３）２）１．２１　（８Ｈ
，ｑ、　ＧＨ２ＣＨ３）２．９１　（８Ｈ，ｓ、　Ｎ−
Ｃ１Ｈ３）４、（１〜４．４　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２およびｃｏ２ｃ）（３）６．７８　（ｌＨ，ｓ
、イミダゾール−５−Ｈ）７、’２８　（１５Ｈ，ｓ、
　）リチル）上記化合物８０２ｍ９ｉエタノールＮｏ−
にとかし、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液６−を加えて
４０分間還流する。１０％クエン酸でｐＨ３とし、エタ
ノールを留去して析出晶を濾取する。酢酸エチル−クロ
ロボルム−ヘキサンから再結晶すると融点１６０〜１６
２°Ｃ（分解）の標記化合物４８４．　ｍ９を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６中、δ値ｐｐｍ　）１−１
３　（６Ｈｒ　６　＋　ＣＨ（Ｃｐ３）２　）３．４０
　（８Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ３１７，０（１４（、ｓ、イ
ミダゾール−５−Ｈ）７．１６〜７．４６　（１５Ｈ，
ｍ、　）リチル）参考例６：２−（（１−第三級ブトキ
シカルボニル−ｌ−メチルエトキシ）イミノ）−２−（
１−メチル−２−トリチルアミノ−ＩＨ−イミダゾール
−４，−イル）酢酸 ２−（ｌ−メチル−２−トリチルアミノ−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）グリオキシル酸２．８８９および（
ｌ−メチル−１−第三級ブトキシカルボニルエトキシ）
アミン１．４７９をエタノール８０−および酢酸エチル
７−の混液に加え、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
乾固し、残渣を酢酸エチルにとかして１０％クエン酸つ
いで水で洗い乾燥する。溶媒を留去し。

残渣をエーテルおよび石油エーテルで処理し。

不溶物を濾取すると融点１２０〜１２８°Ｃ（ａ）の標
記化合物３．８１９を得る。

ＩＲＶＫＢｒＣＴｎ−’；　１７２５．１６８０．１６
１０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ｒＪＣＩＡ中、δ値ｐｐｍ　）１．２４
　（９Ｈ，ｓ、第三級ブチル）１．２９　（６Ｈ，ｓ、
。Ｈ３ゝＱＣ）Ｏ）（３／ ３．７４　（８Ｈ，ｓ、　Ｎ　　ＣＨ３）６．６５　（
ＩＨ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）７゜８：３　（１５
Ｈ，ｓ、　）リチル）参考例７：２−（２−アミノ−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸２−（２−ホルミルアミノ−ＩＨ−イミダゾ−ル−４
−イルングリオキシルｒｌｋａ、Ｓ５りを水２１０−に
懸濁し、炭酸水素ナトリウム３．８８９を加えて攪拌し
て均一の溶液とする。この溶液にメトキシアミン塩酸塩
２．６８Ｆを加えて室温で１７時間攪拌する。活性炭処
理したのち。

５°Ｃに冷却し、２Ｎ−塩酸２１−を加えて１時間攪拌
する。析出品を濾取し、水、ついでテトラヒドロフラン
で洗い、乾燥すると２−（２−ホルミルアミノ−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸４
，０７ｇを得る。

上記化合物６９０１ｎ９をＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム
液にとかし、３８〜４２°Ｃで１時間攪拌する。

氷冷し、２Ｎ−塩酸でｐＨ４としたのち１時間攪拌して
析出晶を濾取する。水ついでテトラヒドロフランで洗い
、乾燥すると標記化合物４８．３ｒｎ９を得る。融点１
７０°Ｃより徐々に着色。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｎａ０Ｄ−Ｄ２０中、δ値ｐｐｍ　）８．
８８　（８Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３） ６．８６　（ＬＨ，’　ｓ、イミダゾール−５位Ｈ）実
施例１ニアβ−［：２−（１−ピペラジニルオルボニル
メトキシイミノ）−２−（２−アミノ−１−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）１１−（
１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シ
ンｆ−λ 異性侶）　（Ｆｌ’　：メチル、Ｒ２：ＣＩ（２ＣＯす
Ｈ，Ｒ１３：ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル、　Ｒ’：　Ｃ０ＯＨ） ２−（■−メチルー２−トリチルアミノーＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）−２−（（４−第三級ブトキシ力ル
ボニル−１−ピペラジニル）カルボニルメトキシイミノ
）酢Ｂ１ｓｏｏｍｙ。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８７　ｍ９および
ジシクロへキシルカルボジイミド２５１　Ｔｎ９をジメ
チルホルムアミド３ｍｌに加えて室温で４時間攪拌する
。析出物を濾去し、濾液に７−アミノ−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８−
セフェム−４−カルボン酸４ｏＯｎｙおよびトリエチル
アミン２４６■のジメチルホルムアミド懸濁液（４＋＋
Ｉ）を加えて室温で５時間攪座する。反応液を減圧乾固
し、残渣に水を加えて１０％クエン酸で酸性とする０酢
酸エチルで抽出し、有機層は水洗し、乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をエーテルで処理し、不溶物を濾取す
ると６５０■の淡黄色粉末を得る。

このものの６００ｍ９およびアニソール３−の混液中に
水冷下、トリフルオロ酢酸４−を加えたのち、室温にも
どして４時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエ
ーテルで処理して不溶物を濾取する。得られた黄色粉末
に水を加えて攪拌し、不溶物を濾去する。濾液に炭酸水
素ナトリウム２００ｔｎ９を加え、減圧乾固する。これ
を高速液体クロマトグラフィー（担体：マイクロボンダ
パックＣｉ＋ａ＋溶媒：５％メタノール）で精製すると
標記化合物８５Ｔｎ９が得られる。融点１７５〜１８５
°Ｃ（分解）。

ＩＲνＫ”ｒｃｍ−’　；　１７６０．１６８０ａｘ ＮＭＲ（Ｄ２０中、δ値ｐｐｍ、　２００ＭＨｚ　）　
：２．９４　（４Ｈ，ｂ、ピペラジン−３，５位ＣＨ２
，）３．４５　（３Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｎ−ＣＨ３
）３．５０　、　８．７４　（２Ｈ，ｑ、　０２−Ｒ２
）３．６１　（４Ｈ，ｂ、ピペラジン−２，６位ＣＨ２
）４．０６　（８Ｈ，ｓ、テトラゾール−Ｎ−ＣＨ３）
４．０６　、　４．８５　（２Ｈ，ｑ、　Ｇ３−ＣＨ２
）４．９４　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２００）５．２２　
（ＬＨ，ｄ、　Ｇ６−Ｈ） ５．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｃ７−Ｈ） ７．０９　（ＬＨ＋　Ｓ＋イミダゾール−５−Ｈ）実施
例２ニアβ−（２−（カルボキシメトキシイミノ）−２
−（２−アミノ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−８−セフェム−４
−カルボン酸ジナトリウム塩（シン異性体）（Ｒ’：メ
チル、　　Ｒ２；　ＣＨ２ＣＯＯＮａ、　Ｒ３二ｌ−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル、　Ｒ
’　：　ＣＯＯＮａ　）２−（１−メチル−２−トリチ
ルアミノ−ＬＨ−イミダゾール−４−イル）−２−（第
三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸８１１■
をジメチルホルムアミドＩＯ−にとかし、水冷下に１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール２０３Ｔｎ９およびジシ
クロへキシルカルボジイミド３０９１１９を加え、同温
度で１時間、室温で１．５時間攪拌する。析出物を濾去
し、濾液に７−γミノー３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸４９８１１９およびトリエチルアミン０．５
３−のジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）を水冷下に
加え、室温で８時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残
渣に水を加えて１０％クエン酸で酸性としたのち、酢酸
エチルで抽出する。

抽出液は水洗し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣
をエーテルで処理し、不溶物を濾取すると淡黄色粉末７
８０＋ｎｇを得る。

このもの７８０１ｎ９にアニソール１．５ｆｆｌｊを加
え。

水冷下にトリフルオロ酢酸ｌＯ−を滴下する。

水冷下で４５分間、ついで室温で１時間撹拌する。反応
液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物を濾
取する。これを水にとかし。

アンバーライトＩＲ−４５（ＯＨ型）樹脂でｐＨ８，０
に調整し濾過する。濾液を濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液にとかし、高速液体クロマトグラフィー（
担体：マイクロボンダパック０１８．溶媒：４％メタノ
ール）で精製すると標記化合物７０Ｗｎ９を得る。融点
１７５〜１８５°Ｃ（ｄ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ）、Ｑ中、δ値ｐｐｍ、　２００ＭＨｚ
　１８．４４　（８Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｎ−ＣＨ３
）８．５０　、”　８．８２　（２Ｈ，Ｑ、　Ｃ２−Ｈ
，、）４．０５　（８Ｈ，８，テトラゾール−Ｎ−ＯＨ
３）４．０５　、４．８５　（２Ｈ，ｑ、　０３−ＣＨ
２）４．５２　（２Ｈ，ｓ、　００￥（２Ｃ００Ｈ）５
．１９　（ＩＨ，ｄ、　Ｃ６−１１）５．８０　（ＩＨ
，ｄ、　０７−Ｈ） ７．０７　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）実施例
３ニアβ−（２−（イソプロポキシイミノ）−２−（２
−アミノ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）アセトアミド）−ａ−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−８−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩（シン異性体）（Ｒ’：メチル。

Ｒ２：イソブロビル、Ｒ３：１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル、　Ｒ’　：　０ＯＯＮａ
　）２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−Ｌ　Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−２−（イソプロポキシイミ
ノ）酢酸４６９■、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１４９＋ｎ９およびジシクロへキシルカルボジイミド２
２７■を水冷下。

ジメチルホルムアミド８−に加えて室温で４時間攪拌す
る。析出物を濾去し、濾液に水冷下。

７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−ａ−セフェム−４・−カルボン
酸８６１１ｎ９およびトリエチルアミン２０２ｍ９を加
えて室温にもどし、−夜撹拌する。反応液を減圧乾固し
、残渣に水を加えて１０％クエン酸で酸性とする。クロ
ロホルムで抽出し、抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒
を留去する。残渣をエーテルで処理して不溶物を濾取し
、酢酸エチルに不溶の粉末をのぞいて酢酸エチルを濃縮
する。析出晶を濾取すると融点１４５〜１４９℃（分解
ンの粉末２８８　ｔ”９を得る。

このもの２８８■をアニソール２−に加えて氷冷攪拌下
にトリフルオロ酢酸４−を滴下して室温にもどし、８時
間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処
理して不溶物を濾取する。得られる粉末を５％炭酸水素
す）　ＩＪウム水に加え、不溶物を濾去し、濾液は減圧
濃縮する。これを高速液体クロマトグラフィー（担体：
マイクロボンダパックＣＩ８＋　ｆａＫ　：　１０％メ
タノール）で精製すると標記化合物４４１りを得る。融
点〉１７５℃（分解）。

ＩＦＩ　ｖＫＢｒＣ，−＋、　１７６０．１６００ａｘ ＮＭＲ（Ｄ２０中、δ値ｐｐｍ　） １．２　ｇ　（６Ｈ，ａ、　０Ｈ（ＣＨ３）２　）８．
４４　（３Ｈ，ｓ、イミダゾ−／１−Ｎ−（Ｒ３）８．
３１．８．８４　（２Ｈ，ｃｌ、　０２−Ｈ）４．０６
　（３Ｈ，ｓ、テトラゾール−Ｎ−ＯＨ３）４．０６　
、　４．３５　（２Ｈ，（１，Ｏ３−ＣＨ２）５．２２
　（ＩＨ，ｄ、　Ｃ６−Ｈ） ５．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｃ７−Ｈ） ８．０３　（ＩＨ，ｓ、イミダゾ−＃−５−Ｈ）実施例
４ニアβ−（２−（（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシ）イミノ）−２−（２−アミノ−］−］メチルーＩ
Ｈ−イミダゾールー４イル）アセトアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩（シン
異性体）（Ｒ’：メチル、Ｒ２ニー〇（Ｃ山）２ＣＯＯ
Ｎａ、　Ｒ３：　１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イルチオメチル、　Ｒ’　：　ＣＯＯＮａ　）２−（
（１−第三級ブトキシ力ルボニル−１−メチルエトキシ
）イミノ）−２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）酢ｅ８５ｓ■、■−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール２０３■およびジシクロへ
キシルカルボジイミド８０９ｍ９を水冷下にジメチルホ
ルムアミド１０艷に加えて同温度で３０分間、室温で１
時間攪拌し、析出物を濾去する。

濾液に７−アミノ−８−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボンｍ４９ａｍ９およびトリエチルアミンＱ、５３ｍ１
をジメチルホルムアミド７艷にとかした溶液を水冷下に
加え、室温にもどして８時間攪拌する。反応液を減圧乾
固し、残渣に水を加えて１０％クエン酸で酸性としたの
ち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗し。

乾燥したのち、濃縮し、残渣にエーテルを加えて析出物
を濾取すると６８０１１１９の粉末を得る。

上記化合物６８０ｍ９をアニソールｌ　ｍｌに懸濁し水
冷下にトリフルオロ酢酸７−を加えて同温度で１５分間
、室温にもどして１．５時間攪拌する。

反応液を減圧濃縮し、残液にエーテルを加えて不溶物を
濾取する。これを炭酸水素ナトリウム液に溶かして高速
液体クロマトグラフィー（担体：マイクロボンダバック
０１８１４媒：８％メタノール）で精製し、融点１５５
〜１６５°Ｃ（ａ）の標記化合物１８０１ｎ９を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０中、δ値ｐｐｍ　） １．５５．１．５７　（各８　Ｈ，ｓ、　−Ｃ（ＣＨ３
）２ＣＯＯＨ）３．５１　（３Ｈ，ｓ、イミダゾール−
Ｎ−ＣＨ３）８゜４〜４．１　（２Ｈ，ｑ、　０３−（
Ｒ２）４＋、ｌ　２　（３Ｈ，８，テトラゾール−Ｎ−
ＣＨ３）４．０〜４．５５　（２Ｈ，ｑ、　Ｇ２−Ｈ）
５．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｃ６−Ｈ） ５．８４　（ＬＨ，ｄ、　０７−Ｈ） ７．０５　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）実施例
５ニアβ−（２−（メトキシイミノ）−２−（２−アミ
ノ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩（シン異性体）　（Ｒ１：メチル
、Ｒ２：メチル　Ｒ３：５−メチル−１，８，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル、　Ｒ４：　Ｃ１００
Ｎａ　）２−メトキシイミノ−２−（ｌ−メチル−２＝
トリチルアミノ−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）酢酸
６２０ｍ９および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
１４ｍ９をジメチルホルムアミド５−にとかし、水冷下
にジシクロへキシルカルボジイミド２８８ｔｎ９を加え
て室温で２時間攪拌する。析出物を濾去し、濾液に７−
アミノ−３−（５−メチル−１，８，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−８−セフェム−４−カルボ
ン酸４８２■およびトリエチルアミン２８２■をジメチ
ルホルムアミド８−にとかした溶液を加えて室温で５時
間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて１
０％クエン酸で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する
。

抽出液は水洗し、乾燥したのち、濃縮して析出物を濾取
すると融点１４０〜１４９°Ｃ（分解）の淡黄色粉末６
００Ｔｎ９を得る。

このもの６００！”９をアニソール３ｍｌに懸濁し水冷
下に攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸５−を加えて同温度
で８０分間、ついで室温で２．５時間攪拌する。反応液
を減圧乾固し、残液をエーテルで処理して不溶物を濾取
する。これを炭酸水素ナトリウム液に加え、不溶物を濾
去したのぢ濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（担体
：マイクロボンダバック０１８．溶媒ニア％メタノール
）で精製し、融点１７８〜１８１’ｃ（分解）の標記化
合物６５■を得る。

ＩＲシＫＢｒｃ＋ｎ−’　：　１７６０．１５９０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（］）！０中、δ値ｐｐｍ　）２．８３　（
１３Ｈ，ｓ、　Ｃ−ＯＨ５）３．５２　、３．９２　（
２Ｈ，ｑ、　Ｃ２−Ｒ２）３．５８　（８Ｈ＋　ｓ　＋
　Ｎ　　（Ｅ　Ｒ３）４．０６　、４．６０　（２Ｈ，
ｑ、　Ｃ’−ＣＨ２）４．０３　（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ
３） ５．２７　（ｌＨ，ｃｌ、　Ｇ６−Ｈ）５．８６　（］
　Ｈ，ｄ、　０７−Ｈ）７．１０　（ＩＨ，ｓ、イミダ
ゾール−５−Ｈ）実施例６：７β−（２−（（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ）−２−（２−ア
ミノ−１−メチル−１１１−イミダゾール−４−イル）
アセトアミド）−８−（１−ピリジニオ）メチル−８−
セフェム−４−カルボキシラード・モノナトリウム塩（
シン異性体）　（Ｒ１：メチＣＯＯ） ２−（（１−第三級ブトキシカルボニル−ｌ−メチルエ
トキシ）イミノ）−２−（１−メチル−２−トリチルア
ミノ−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）酢酸３．４２Ｇ
＋をジメチルホルムアし ミド８０−にとがし、水冷下に１−４ドロキシベンゾト
リアゾール８１０１ｎ９およびジシクロへギシル力ルポ
ジイミド１．２４９を加えて同温度で８０分、室温にも
どして１．５時間攪拌する。

析出物を濾去し、濾液に７−アミノ−８−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．６４９および
トリエチルアミン１．６８−をジメチルホルムアミド２
０−にとがした溶液を加え、室温で４時間攪拌する。反
応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて１０％クエン酸で
酸性としたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣にエーテルを
加えて処理し、不溶物を濾取する。

得られた粉末３．０ｇをアニソール６−に懸濁し、水冷
下にトリフルオロ酢酸８０−を加えて同温度で３０分、
ついで室温で２時間攪拌する。

反応液を減圧乾固し、残渣をエーテルで処理して不溶物
を濾取すると粉末１．７３９を得る。

このものの１．４８９．沃化ナトリウム５．８４り、水
１．８４およびピリジン１．６４−の混合物を８０°Ｃ
で１時間攪拌する。冷接９反発液に水８０−を加え、２
Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ６，５に調整して、減圧下
にピリジンを留去する。

残渣に水８０−を加え、３Ｎ−塩酸でｐＨ１，５に調整
して不溶物を濾去する。濾液は酢酸エチルで洗蜂し、水
層を２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウムでｐＨ６，８に調整し
て濃縮する。これをダイヤイオンＨＰ−２０ｉ脂にかけ
て水で脱塩し、２０％エタノールで溶出する。溶出物を
高速液体クロマトグラフィー（担体；マイクロボンダパ
ック０１Ｂ、溶媒：２．５％メタノール）で精製すると
融点１５５〜１６０°Ｃ（ａ）の標記化合物９０ｍ９を
得る。

ＫＢｒ　　　−＋ ＩＲｖ　　　ｃａｎ　　：１７６５．１６２０ａｘ ＮＭＲ（Ｉｌ１２０中、δ値ｐｐｍ　）１．４６　（６
Ｈ，ｓ、　−Ｃ（Ｃｊｊ；＋）２ｃＯＯＨ）８．４４　
（３Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｎ−ＯＨ３）８．１９〜３
．７５　（２Ｈ，ｑ、　Ｇ２−Ｒ２）５．３〜５．８　
（２Ｈ，ｑ、　Ｇ３（ＥＨ２）５．８０　（ＩＨ，ｃｌ
、　Ｃ６−Ｈ）７ ５．９０　（ＩＨ，ｄ、　６’−Ｈ） ７．０１　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）８．１
〜８．２　（２Ｈ，ｍ、ピリジン−２−Ｈ）８．５〜８
．７　（ＩＨ，ｍ、ピリジン−４−Ｈ）８．９〜９．１
　（２Ｈ，ｍ、ピリジン−３−Ｈ）実施例７：７β−（
２−（メトキシイミノ）−２−（２−アミノ−ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８
−セフェム−４−カルボン酸 ２−（２−アミノ−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ〕酢酸９２ｍｇをジクロルメタン
５−に懸濁し、水冷下にオキシ塩化燐３０６■を加えて
同温度で１時間撹拌する。この反応液にジメチルホルム
アミド０．２−を加えて更に１時間攪拌する。これに７
−了ミノ−８−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１
６４１ｎ９およびＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド０．４５９をジクロルメタン５−に加温して
得られた溶液を加え、同温度で１時間攪拌する。反応終
了後、溶媒を減に 圧留去し、残渣を水を加えてアンバーライ）ＸＡＤ−２
樹脂のカラムに付し、水洗したのち。

テトラヒドロフラン−水（ｌ：９）の流分より融点１６
５〜１７０°Ｃ（分解〕の標記化合物１００１ｎ９を４
る。

ＩＲｖＫ８ｒｃｍ−’　：　１７６５．１６６０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−６６中、δ値ｐｐｍ　）８．７
０　（２Ｈ，ｂ、　ｓ、　Ｃ２−Ｒ２）３．９０．３．
９８　（各８Ｈ，ｓ、テトラゾール−Ｎ−６Ｈ。

およびｏｃＨ，） ４．４０　（２）１．　ｂ、ｓ、　Ｃ”−ＣＨ２）５．
１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｇ６−Ｈ） ５．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　に７−Ｈ）６．８７　（Ｉ
Ｈ，ｓ、イミダゾール−５−Ｈ）９．６７　（ＩＨ，ｃ
ｌ、　ＮＨ） 実ｍ例８ニアβ−（２−（メトキシイミノ）−２−（２
−アミノ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）アセトアミド）−３−（１−メチルーｌＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸塩酸塩（シン異性体）（Ｒ’：メチル、Ｒ２：メ
チル。

Ｒ３：１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ
メチル、が：　ｃｏｏＨ） 実施例５と同様にして標記の化合物を得た。

融点１６５〜１７２°Ｃ（分解）。

ＩＲｖＫ８ｒｃｍ−”　：１７？０．１６７０．１６２
０゜ｎａｘ ０４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｂ　（ＤＭＳＯ−ｄ６中、δ値ｐｐｍ、　２０
０ＭＨｚ　）３゜５０（３Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｎ−
（Ｅ　Ｈａ　）８．６５　、８．８３　（２Ｈ，ｑ、　
Ｃ２−Ｈｚ）３．９５，８．９６（各３Ｈ，ｓ、テトラ
ゾール−１１−ｃＨａおよびＯＣ山） ４．２７　、　４，３９　（２Ｈ，ｑ、　０３−ＯＨ２
）５．１７　（ＩＨ，ｄ、　ｃ’−Ｈ） ５．８２　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｃ７−Ｈ）７．２−．１
　（ＩＨ２ｓ＋イミダゾール−５Ｈ）７．９５　（２Ｈ
，ｂ、　Ｎ由）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされる３−セフェム−４−カルボン酸誘導体およ
   びその塩。但し　Ｈｌは水素または低級アルキル基　Ｒ
   ２は低級アルキル基（置換基として−ＣＯＲ２１を有す
   ることもある。ここでＲ２１は水酸基または環状もしく
   は非環状の二級アミ７基し４個のへテロ原子を含む５貝
   環または６員環を表わし、環上に低級アルキル基、アミ
   ン基。 アミノ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アル
   ギル基、カルバモイル低級アルキル基あるいはカルボキ
   シ低級アルキル基が置換してもよい。）、Ｒ４はＣ１０
   ０−、Ｃ０ＯＨまたはＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属また
   はアルカリ土類金属）を表わす。