JPS60233091A - オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ］キノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｄ−２ドパミンアゴニストと１で有効である
ことが発見された新規なオクタヒドロチアゾロ（４，５
−ｇ）キノリン類に関する。

種々の身体組織が２種のドパミンレセプターを含んでい
るという概念は、極く最近になって一般に受け入れられ
る様になった。これらのレセプターは、Ｄ−１およびＤ
−２レセプターと名付けられている。どちらもエルゴリ
ン類であるレルゴトリルおよびペルゴリド、ならびにエ
ルゴリン眼分構造を有するＬＹ１４１８６５（米国特許
４，１９８．４１５）を含む幾つかのＤ−２ドパミンレ
セプターアゴニストが知られている。

Ｄ−２アゴニストは、乳漏症のごとき循環プロラクチン
過多のある病態と共に、パーキンソン病の治療にも有用
であることが発卑されている。さらにＬＹ１４１８６５
（）ランス−（±）　−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、
　５．６．７．８．８ａ、　９−オクタヒドロ−１ｔ−
ｉ　（および２Ｈ）ピラゾロ（３，４−ｇ〕キノリン）
は、体位性高血圧を起こすことなく哺乳動物の血圧を低
下させることが見出された。

この抗高血圧活性は、トランス−（±）ラセミ体の立体
異性体の１方であるトランス−（−）異性体（４ａＲ，
８ａＲエナンチオマー）にのみ存在すると述べられでい
る。

本発明は、以下の構造： Ｃ式中、ＲはＨ１ベンジル、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピルまたはアルルであり　Ｒ１はＨ，ＯＨ１ハロゲン、
メチル、ＮＨ２、ＮＨＣＩＮ３アルキル、Ｎ　（Ｃ１，
、，３アルキル）２．１−ピロリジニル、ＮＨＣＯＣｌ
、３アルキル、またはＮＨＣ１，、，２アルキルフェニ
ルである〕 を有するトランス（±）−２−置換されていてもよい−
５−アルキル−４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ１９
−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ）キノリン類また
はその製薬上許容し得る酸付加塩を提供するものである
。

ｋがＨまたはベンジルであるものを除（式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、活性薬物、即ちドパミンアゴニストであ
るが、幾つかの化合物は有用な中間体でもある。例えば
、ｋｌがＮＨ２である化合物は、アシル化してＲ１がＮ
ＨＣＯＣ１〜３アルキルである化合物とすることができ
、Ｒ１がＨである化合物は、６１〜３アルキルヨーダイ
トで処理して、例えば第四級塩とすることができる。ｋ
がＨである化合物は、一般にこれらをアルキル化して良
がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルである誘
導体を生成できるという点で、中間体である。

Ｒ１がハロゲンである式（Ｉ）の化合物（即ち、トラン
ス−（±）−２−ブロモ−５−Ｃ直鎖アルキル（または
アリル）　−４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ。

９−オクタヒドロチアゾロ（４，ｓ−ｇ）キノリンであ
り、仁れはＤ−２ドパ゛ミ“ンアゴニスト活性を示す〕
は、式（Ｉ）で表わされるある種の２−置換誘導体を製
造するための有用な中間体でもある。

式（Ｉ）の化合物はドパミンＤ−２アゴニストであり、
プロラクチン分泌阻害剤として、パーキンソン病の治療
に、性的機能不全、不安もしくはうつ病の治療に、また
は血圧降下剤としての有用性を立証すべく計画された試
験において、その活性を表わす。

上の式においてＲ１がＯＨである時、この化合物は、ト
ランス−（±）−５−直鎖Ｃ１〜３アルキルまたはアリ
ル−４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ、９−オクタヒ
ドロチアゾロ［４，５−ｇ）キノリン−２（ＩＨ）−オ
ンと呼称されるエノール型（■）：！（ をとる。

上の式において、「Ｃ１〜３アルキル」という語はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルおよびインプロピルを包含し
、一方「直鎖Ｃ１′〜３アルキル」という語は、最初の
３個の基のみを包含する。「ハロゲン」という語は、周
期表の第７族の構成元素を意味し、好ましくは塩素ｉよ
び臭素である。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る酸付加塩は、塩酸
、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜
リン酸等のごとき非毒性無機酸から誘導される塩、なら
びに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、ヒドロキシアルカンおよびアルカンニ酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のごとき非毒性
有機酸から誘導される塩を含む。したがってこのような
製薬上許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イン酪酸塩
、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュ
ウ酸塩、マロン酸塩−コハク＃＃堆−スペリン−堆−セ
バシン鯵憔フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安
息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスル
ホン酸Ｌ　）ルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスル
ホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩およびその他の塩が含まれる。

Ｒ１がＨであり、ｋが前記の意義を有する場合の式（Ｉ
）の化合物の第四級Ｃアルキルハラ１〜３ イド塩もまた、製薬上許容し得る塩の範囲内ｔこある。

このような第四級塩には、メチオシド、エチオシト、メ
チルクロリド１、ｎ−プロピルプロミド等の塩が含まれ
る。

式（Ｉ）または（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として、製
薬上許容し得る酸付加塩として、またはＲ１がＨである
ときには第四級塩として薬物用に使用する。

式（Ｉ）の化合物は４ａおよび８ａに２個の不斉炭素（
光学活性中心）を有するので、通常トランス−（±）ラ
セミ体およびシス−（±）ラセミ体と呼ばれる２組のラ
セミ体として現われる４個の立体異性体として存在する
。式（Ｉ）のトランスラセミ体は、下の式（Ｎ）で表わ
されるトランス−（−）立体異性体（４ａＲ，＄ａＲ立
体異性体）から成り、）う７スー（＋）（４ａＳ、ｇａ
ｓ　）立体異性体は、下の式（Ｉ［［ａ　）によって表
わされる：（Ｉｌｌ）　（Ｉ［ａ） 〔式中、ＫおよびＲ１は前記と同意義〕。ＫがＨまたは
ベンジル以外でありＲ１がハロゲン以外である式（Ｍ）
で示されるトランス−Ｃ−）−（４２Ｒ。

８ａＲ）　立体異性体は、式（Ｉ）のラセミ体のうち活
性なドパミンＤ−２アゴニスト成分であり、トランス−
（＋）−立体異性体より好ましい。しかしながら、対応
する式（Ｈａ　）のトランス−（＋）−立体異性体は、
ドパミンＤ−１アゴニスト活性を有する。

したがって式（ｆｆｉ）のトランス−（−）エナンチオ
マーは、本発明の第２の、かつ好ましい態様を形成する
。４ａＲ，ｇａＲ７２−ブロモ−５−Ｃ１〜３直鎖アル
キル（またはアリル）　−４，４ａ、　ｓ、　ｅ、　７
゜８．８ａ１９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）
キノリン、またはｋがＨである式（ＩＩ）もしくは（［
ａ　）の化合物のような中間体もまた、本発明の範囲内
にある光学活性化合物である。

ドパミンＤ−２アゴニストとして、ｋがＨ以外でありに
１がハロゲン以外である式Ｃ３１）の化合物は、遊離塩
基または製薬上許容し得る酸付加塩のいずれかの形で薬
物として使用することができる。

式（１Ｍ）の薬物の好ましい群は、 （１）Ｒがｎ−プロピル、 （２）ＲがＮＨ２、 （３）ＲがＮＨＣＨ３、 （４）ｋ　がＨｌ （５）ＲがＮ（ＣＨ３）２、 （６）ｋ　がＮＨ−Ｇｏ　−ＣＨ３、 である化合物である。

式（Ｉ）または（ＩＩ［）の化合物には、例えば、トラ
ンス−（±）−２−アミノ−５−エチル−４゜４ａ　、
　５，６，７．８．　ｇａ　、　９−オクタヒドロチア
ゾロ〔４，５−ｇ）キノリンマレイン酸塩、 トランス−（±）−２−ｎ−プロピルアミノ−５−ｎ−
プロピル−４，４ａ、５．６．７．８．８ａ　１９−オ
クタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ］キノリン硫酸塩、ト
ランス−（±）−５−エチル−４＋　４８　＋　５＋　
６＋　７＋８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ（４，
５−ｇ）キノリンエチオシト、 トランス−（±）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ、　９−オク
タヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリンマレイン酸塩
、 ４ａＲ，８ａＲ−２−メチルエチルアミノ−５−エチル
−４，４ａ、　５．６．乙８，８ａ、９−オクタヒドロ
チアゾロ（４，ｓ−ｇ）キノリンコハク酸塩、４ａＲ，
＄ａＲ−２−アミノー５−メチルー４゜４ａ、　５．６
．７．８．８ａｌ　９−オクタヒドロチアゾロ（４，ｓ
−ｇ）キノリンリ塩酸塩、 トランス−（±）−２−フェネチルアミノ−５−ｎ−プ
ロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８ａ　、９−
オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ〕キノリン酒石酸塩
、４ａＲ，８ａＲ−２−ベンジルアミノ−５−エチル−
４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロ
チアゾロ［４，５−ｇ）キノリンリン酸塩、４ａＲ，８
ａＲ−２−アセチルアミノ−５−メチル−４，４ａ　、
　５．６．７．８．８ａ　、９−オクタヒドロチアゾロ
［４，５−ｇ）キノリンマレイン酸塩、トランス−（±
）−２−プロピオニルアミノ−５−エチル−４，４ａ、
　５．６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ（
４，５−ｇ）キノリンジニトロ安息香酸塩、 トランス−（±）−２−クロロ−５−ｎ−プロピル−４
，４ａ、５，６，７，８．８ａ、９−オクタヒドロチア
ゾロ［４，５−ｇ］キノリンメタンスルホン酸塩（メシ
レート）、 トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−４
，４ａ、５，６，７，８，８ａ、９−オクタヒドロチア
ゾロ［４，５−ｇ］キノリンｐ−トルエンスルホン酸塩
（ｐ−トシレート）、 等が含まれる。

式（１）の化合物またはトランス−（−）もしくはトラ
ンス−（＋）エナンチオマーは、 （ａ）式（■）ニ ア ［式中、Ｒ７はＨ１ベンジル、メチル、エチルまたはｎ
−プロピルである］ で示される化合物を、式（ｍ： Ｒ’−Ｃ＝ＮＨ ［式中、Ｒ４はＨ１メチル、ＮＨｔ、ＮＨ（Ｃ＋〜３ア
ルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）３、またはＮＨ（Ｃ
１〜、アルキルフェニル）である］ で示される化合物を用いて環化して式（Ｉ）［式中、Ｒ
はＨ１ベンジル、メチル、エチルまたはｎ−プロピルで
あり、Ｒ１はＨ１メチル、Ｎ　Ｈｔ、ＮＨ（Ｃ′Ｉ−３
アルキル）、Ｎ（Ｃ，〜、アルキル）２またはＮＨ（Ｃ
３〜タアルキルフエニル）である］の化合物を得るか、
または、 （ｂ）式（ｌａ）： １１ ［式中、Ｒ’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル
またはベンジルであるＪ で示される化合物を、式： ％式％ ［式中、Ｚ（よＣ１，Ｂｒまたは（Ｃ＋−Ｃｓアルキル
）−ＣＯ−Ｏである〕 で示される化合物を用いてアシル化して式（１）〔式中
、艮はメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル′または
ベンジルであり、Ｒ１はＮＨ−Ｇｏ−Ｃ１〜３アルキル
である〕の化合物を得るか、または、ｔＣ１式（Ｉｂ）
　： ５ 〔式中、Ｒ５は前記と同意義であり、Ｘは適当なアニオ
ンである〕 で示される化合物を、（１）水性次亜リン酸と反応させ
て式（Ｉ）ｃ式中、及はメチル、エチル、ｎ−プロピル
またはアリルであり　Ｒ１はＨである〕の−化合物を得
、または、（１）銅（ＩＩ）イオン源詔よびＨＣ／　も
しくはＨＢｒ　と反応させて式（Ｉ）〔式中、ｋはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、アリルまたはベンジルであ
り　Ｒ１はＣＩまたはＢｒである〕□の化合物を得るか
、または、 ｉｄ）式ＣＩＣ）： 〔式中、Ｒ５は前記と同意義であり、ｈａｌｏはＣ／ま
たはＢｒである〕 で示される化合物を酸により加水分解して式（Ｉ）（式
中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルまたは
ベンジルであり　Ｒ１はＯＨである〕の化合物を得るか
、または、 （ｅ）上記工程（ｄ）で定義員−た式（ＩＣ）の化合物
をピロリジンと反応させて式（Ｉ）〔式中、Ｋはメチル
、エチル、ｎ−プロピル、アリルまたはベンジルでｔｌ
、Ｒ１は１−ピロリジニルである〕の化合物を得るか、
または、 （ｆ１式（Ｉｄ）　： 〔式中、ｋ　は前記と同意義である〕 で示される化合物を、Ｃ１〜Ｃ３アルキルハライドまた
はアリルハライドを用いてアルキル化し、そして、 （ｇｌ所望ならトランス−（±）−ラセミ体をそのトラ
ンス−（−１オヨヒ）ランス−（＋）エナンチオマーに
分割し、そして、 （ｈ）所望なら式（Ｉ）の化合物を常法により塩化して
製薬上許容し得る酸付加塩または第四級塩牽得る、こと
により製造できる。

ドパミン（Ｄ−２）アゴニストとしてのｉ（ｎ。

の化合物には、他のアゴニストまたはアンタゴニスト（
阻害）としての活性は実質的に無い。Ｄ−２ドパミンア
ゴニストとして、この化合物は、パーキンソン症候群の
治療に、性的機能不全の治療に、抗うつまたは抗不安薬
として、高血圧の哺乳動物の血圧低下に、そしてプロラ
クチン分泌の阻害に有用である。したがって本発明の他
の態様には、式（Ｉ）のラセミ体または式（ＩＩＩ）の
トランス−（−）エナンチオマーによる、高血圧、うつ
病、不安、パーキンソン病、ならびに乳漏症および不適
当な乳汁分泌のようなプロラクチン分泌過多により性格
付けられる病態の治療が含まれる。

本発明のさらに別の態様は、上に概説した治療方法にお
いて式（Ｉ）または（Ｍ）の薬物を投与するための医薬
製剤の供給である。活性成分としての式（Ｉ）もしくは
（ｌ［）の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩
または第四級塩を、１もしくはそれ以上の製薬上許容し
得る担体または希釈剤と共に含有してなる医薬製剤が本
発明に包含される。

４ａＳ、Ｊ３ａＳエナンチオマー（式（Ｈａ））は、前
述の通りＤ−１ドパミンアゴニスト活性を有する。しか
しながらこの活性は、式（Ｉ［）のエナンチオマーによ
り０−２ドパミンアゴニスト活性を達成するに必要なレ
ベルより高い用量レベルで現われる。したがって、式（
Ｉ）のトランス−（±）ラセミ体は、実質的なり一１活
性なくしてＤ−２アゴニストとして使用することができ
る。このラセミ体は、個々のエナンチオマーの供給源と
しても有用である。

ｋｌがＮＨＮＨ（Ｃアルキル）、Ｎ（ Ｃ１，３アルキル）２、またはＮＨ（’Ｃフェニル）で
ある式（Ｉ）のラセミ化合物は、以下の反応図式に従“
づて容易に合成□される：〔式中、Ｒ７はＨ１ベンジル
、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、ｋ　はＨ
１メチル、Ｎ）（２、ＮＨ（Ｃアルキル）、ＮＨ（Ｃア
ルキルフェニル）またはＮ　（Ｃ１〜３アルキル）２で
あり、４ａ、８ａ、の環融合はトランスである〕。上記
式ＣＩＶ）は、対応するチオモレ子とのインチオウレア
互変異性体を表わす。即ち、もしＲ４がＮＨ２ならば、
この化合物は、 ということになる。他方の出発物質（Ｖ）は、Ｎ−Ｃ直
鎖アルキル−６−オキシデカヒドロキ１〜３ ノリンを臭素化して製造する。この後者の化合物は、式
（■）： 〔式中、ａｌｋは低級アルキルである〕で示される６−
アルコキシキノリンを、Ｃ直鎖アルキルハライド（Ｒ７
Ｘ）をもって四級化し、四級化した塩を水素添加して式
（■）：７ 〔式中、罠　は前記と同意義である〕 で示されるＮ−Ｃ直鎖アルキル−６−アル１〜３ コキシー１．２．３．４−テトラヒドロキノリンを生成
する方法によって製造することができる。この０１〜３
アルキル基（Ｒ７）は、次の２つの還元工程の間、その
−ま残存する。バーチ（Ｂｉｒｃｈ　）還元、続いてナ
トリウムシアノボロハイドライド（またはポロハイドラ
イド）還元により、最終的に式（■）： ７ 〔式中、Ｒ７は前記と同意義であり、環の接合部の水素
はトランスである〕 で示されるオクタヒドロキノリンが生成する。このエノ
ールエーテルを酸で処理すると、Ｎ−置換デλヒドロキ
ハン−６−オン（ＩＸ）：　゛〔式中、４ａ、８ａの環
接合はトランス融合であり、Ｎ−置換基（Ｒ７）は前記
と同意義である〕が生成する。

例えば臭化水素および氷酢酸中の臭素そして所望ならば
ＵＶ光を使用して、（ＩＸ）のＣ−７位を臭素化すると
、合成経路工の出発物質の１つである（ｖ）が生成する
。

トランス−（±）−１−０１，ｖ３直鎖アルキル−６−
オキソデカヒドロキシリン（ＩＸ）の別途製造は、米国
特許４，１９８，４１５　Ｃｏ１ｇ、４〜５　（ここで
は反応図式中化合物番号（■）で表示されている）に開
示されている。

（ＩＸ）を製造するさらに別の方法は、工ヴアンズ（Ｅ
ｖａｎｓ　）等、ジエー・ニー・シー・ニス（Ｊ。

Ａ、Ｃ０Ｓ、）、７５９３（１９７０）の方法に従いウ
ェイゲル（Ｗｅｉｇｅｌ　）によって開発された。ここ
では閉環反応は１−ｃ　直鎖アルキル−６１〜３ 一オキ、４）　−１，２，３，４，５，６，７，８−オ
クタヒドロキノリンを生成する。４ａ、ｇａ二重結合を
Ｎ　ａ　ＢＨ４にて２５℃以上の温度で還元してトラン
ス−（±）−１−Ｃ１〜３直鎖アルキル−６−ヒドロキ
シデカヒドロキノリンを生成し、この型の化合物は、標
準的方法により、対応す予６−オキソ誘導体に酸化する
ことができる。別法として、６−オキシーオクタヒドロ
キノリンのケトン基をケタールの形成により保護し、ト
ランス−（±）誘導体を生成するＮ　ａ　Ｒ８４還元を
ケタール上で行なうことができる。還元されたケタール
の酸処理によって所望の６−オキソ誘導体９、（工Ｘ）
”、が生成する。

式（Ｉ［）および（ｌｌａ　）の光学活性オクタヒドロ
チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンは、上の（Ｉ）で示さ
れるトランス−（±）ラセミ体の分割によって製造する
ことができる。しかしながら、好ましい方法−は、公開
された欧州特許出願１１２，６０４の方法を用いてトラ
ンス−（±）ケトン（ＩＸ）を分割することである。こ
うして製造した４ａＲ，８ａＲエ〔式中、Ｒ７は前記と
同意義である〕 を、次いで合成経路工のラセミケトン（工Ｘ）に置き換
える。即ち、（１）（ａ）を臭素化して４ａＲ，８ａＲ
−Ｃ１〜３直鎖アルキル−６−オキシー７−ブロモデカ
ヒドロキシリン（Ｖａ　：　（Ｖ）　の橋頭水素が４ａ
Ｒ，８ａＲである化合物）を得、次にこの誘導体をイソ
チオ尿素（ＩＶ）と反応させ　Ｒ１がＲ４であり、ｋが
Ｃ１〜Ｃ３直鎖アルキルである（ＩＩ［）の化合物を生
成させる。

式（Ｉ［ａ）のＤ−１アゴニストは、４ａＳ、　８ａＳ
−１−０１〜３　直鎖アルキル−６−オキソデカヒドロ
キシリンから同様の手法で製造される。後者の化合物は
トランス−（±）ラセミ体の分割によっで得られる。

Ｒ１がＮＨ（Ｃアルキル−ｃｏ）である式（１）、１〜
３ （Ｉ［）または（Ｉ［ａ　）の薬物は、Ｒ１がＮＨ２で
ある対応化合物（式（Ｉａ））のアシル化により製造す
る。

７　シ）５化は、（Ｃ１〜Ｃ３７ｋ　４　ｋ　、）　−
ｃｏ−ｚ　（式中、ＺはＣ／、Ｂｒ、または（０１〜Ｃ
３アルキル）　−ＣＯ−Ｏである〕、例えば無水酢酸ま
たは塩化アセチルのごとき常套の方法によって実施する
。

Ｒ１がＨである式（Ｉ）、（Ｉ［［）または（ｌｉｒａ
　）の化合物は、Ｃ−２位の第一級アミン基（ＲがＮＨ
４Ｉ である式（Ｉ）、（Ｉ［）または（Ｎ＠））をジアゾ化
し、このジアゾニウム塩を次亜リン酸にて処理すること
により製造する。

別法として、１−置換−６−オキシー７−ブロモデカヒ
ドロキシリン（（Ｖ）またはそのエナンチオマー）を、
アセトニトリルまたは他の適当な非反応性相互溶媒中で
、式：　Ｒ６−０８−ＮＨ２［式中、Ｒ６はＨまたはＣ
Ｈ３である〕で示されるチオアミドと反応させて、Ｒ１
＝Ｈまたはメチルである式（Ｉ）、（Ｎ）または（■ａ
）の化合物を生成する。

チオアミドはＰ２Ｓ５およびホルムアミドまたはアセト
アミドからその場で製造できるが、チオアセトアミドの
場合は市販品を入手できる。

式（Ｉ）または（Ｉ［）の第四級塩は　Ｒ１がＨ（式（
Ｉ）、　（Ｎ）または（Ｈａ　）において）である化合
物を、０１〜３　アルキルハライドその他により四級化
することにより製造する。

上記ジアゾニウム塩（式（Ｉ）、（ｆｆｉ）または（Ｉ
［ａ　’）〔式中、Ｒ１はＮ＋Ｘ”−［Ｘは適当なアニ
オン、即ちリン酸、硫酸等である〕であろう〕）を次亜
リン酸、ＨＢｒまたはＨＣ／で処理すると、Ｒ１がＣＩ
またはＢｒである式（Ｉ）、（Ｉ［）または（Ｉ［ａ）
の化合物が生成する。

Ｒ１がＯＨである式（Ｉ）、（Ｉ［）または（Ｉ［ａ　
）の化合物（式（ＩＩ）の２−オキソ誘導体との互変異
性体）または対応する４ａＲ，８ａＲもしくは４ａＳ。

８ａＳ誘導体は、２−ブロモまたは２−クロロ化合物を
加水分解することによって製造する。

Ｒ１が１−ピロリジニルである式（Ｉ）、（Ｎ）または
（Ｉ［ａ　）の化合物は、対応する２−ブロモまたは２
−クロロ化合物をピロリジンと反応させることにより製
造する。

さらに、・ｋがアリルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである
式（Ｉ）、（Ｉ［）または（ＩＩａ）の化合物は、ｋが
Ｈである式（１）、（１Ｎ）または（ＩＩａｌ）め化合
物を適当なハライドを用いてアルキル化またはアリル化
することにより製造する。式（Ｉ）または（Ｉ［）の化
合物を製造するためには、常套の溶媒系、例えば炭酸カ
リウムと共存させたアセトンを使用する。

肌がアリルの場合、好ましい反応は、アリルプロミド右
よび炭酸カリウムと一存させたアセトンを用いる。

最後に、ｋがＨでありＲ１がＮＨ２である式（Ｉ）の化
合物の場合、この化合物をＱ−Ｇｏ−ＣＩ［式中、Ｑは
Ｈ，ＣＨ３またはＣ２Ｈｓ　である〕を用ｉ）でアシル
化して、ｋおよびＲ１がＱ−Ｇｏ−である化合物を得、
次いで加水分解してＲ１がＮＨ２でありＫがＱ−ＣＯで
ある化合物を得る。次にこの化合物を還元して、Ｒ１が
ＮＨ２であり艮がメチル、エチルまたはｎ−プロピルで
ある化合物を生成する。

以下の個別的実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１ トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−４
，４ａ＊　ｓ、　６．７．８．８ａｅ９−オクタヒドロ
チアゾロ（４，５−ｇ）キノリンの製造。

トランス−（±）−１−、ｎ−プロピル−６−オキソデ
カヒドロキシリン５ｇを氷酢酸３ｏ−に溶解する。氷酢
酸に入れた３７重量％臭化水素５．８−を加え、続いて
氷酢酸に溶解した臭素１６５−を滴下する。反応混合物
に、市販の太陽燈を用いて紫外線を照射する。照射した
反応混合物を、全ての反応体を添加し終わった後、１７
２時間攪拌する。

反応混合物から揮発成分を減圧で除くと、残留物として
トランス−（±）−＝ｌ−ｎ−プロピルー６−オキソー
７−ブロ七デカヒドロキシリン臭化水素酸塩が生成する
。この塩０．０１モルをエタノール５０−に溶解する。

ここにチオウレア０．８４ｇを加えるも得られた混合物
を窒素雰囲気下に約１８時間還流する。約２０分後に無
色の固体が生成し始める。反応混合物を約ｏ℃に冷却し
、生成し続けた固体を炉別する。を過ケーキを減圧乾燥
する。

トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−４
４ａ、　ｓ、　ｓ、　７．　ｓ、　８ａｔ９−オクタヒ
Ｖｏｆｒゾロ（４，ｓ−ｇ）’キノリンニ臭化水素酸塩
１．１５ｇが得られた。この塩は２５５℃以上で融解す
る。

ＴＬＣ（９：　ｌのクロロホルム：メタノール＋微量の
水酸化アンモニウム）Ｒ［＝０．１３゜ＣＮ　Ｓ 理論値：　３８．０２　５．３３　１０．３０　７．７
８実測値：　３７．７９　５．６１　１０．１７　７．
７６上記のごとく製造した三臭化水素酸塩を、水酸化ア
ンモニウム水を用いた標準的方法により遊離塩基に変換
する。こうして得られた遊離塩基を結晶化する。ｍ、Ｐ
、＝１８４〜１８５℃　（分解）。

この遊離塩基１５０Ｍｇをメタノールに溶解する。

０．２Ｍ塩酸２．９８ｍ／（１当量）を加え、得られた
混合物を蒸気浴上で暖める。揮発成分を減圧留去すると
、残留物であるトランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ
−プロピル−４，４ａ、　ｓ、　６．７．８．８ａ１９
−オクタヒドロチアゾロ（４，５＝ｇ）キノリンの塩酸
塩は、無水エタノールからの再結晶後２４０℃以上で融
解した。

ＣＨＮ　ＣＪＦ 理論値：　５４．２４　７．７０　１４．６０　１２．
３２実測値：　５４．５２　７．９１　１４．４３　１
２．５６遊離塩基１ｇをメタノールに溶解し、この溶液
を気体状塩化水素にて飽和し、ここに沈殿化が開始する
時点までエーテルを加えることにより、トランス−（±
）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−４＋　４ａ、　ｓ
、　６．７．８．　ｓａ　、９−オクタヒドロチアゾロ
［４，ｓ−ｇ］キノリンの二塩酸塩を製造する。

この結晶混合物を冷却して結晶を生成させ、炉別する。

を過ケーキを、まずエーテル／エタノール溶媒混液から
、次いでエタノール単独から再結晶する。二塩酸塩０．
６５ｇを回収し、融点は２７４℃（分解）であった。

ＣＨＮ 理論値：　４８．１５　７．１５　１２．９６実測値：
　４８．２９　７．０４　１２．８５出発物質として４
ａＲ，ｇａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキツデカヒド
ロキシリンを使用して上の反応工程を反復する。このケ
トンは上記操作によりαブロム化して４ａＲ；８ａＲ７
１−ｎ−プロピル−６−オキソーアーブロモデカヒドロ
キシリン臭化水衆酸塩を生成し、次いでこれを無水エタ
ノール中、チオウレアと反応させる。チオウレア１＝０
１ｇから無色固体の三臭化水素酸塩２．４ｇが得られる
。この三臭化水素酸塩を水に溶解し、アンモニア水で処
理することに□より遊離塩基を分離する。収量＝１．５
ｇ、遊離塩基を上記操作により塩酸塩に変換する。以下
の物理特性を有する４ａＲ，８ａＲ−２−７ミ／−５−
ｎ−プロピル−’＋　’　”　＊　５＋　６＋　７＋　
＆　８　ａ　＋　９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−
ｇ）キノリン塩酸塩ｉ、ｏｓｇが得られた。

ＴＬＣ（９：・１のＣＨＣｌ　ａ　７Ｍ　ｅ　ＯＨ＋微
量のＮＨ４ＯＨ）　Ｒ５＝　、５Ｂ マススペクトル二分子イオン２５１ 融点：２２５℃以上（エタノールによる再結晶後） 〔α〕　休）＝−１４０，４°；　〔α〕（９）＝−４
９７゜囚 ３６５ ８°Ｃ ＣＨＮ 理論値：　５４．２４　７．７０　１４．６０実測値：
　５４．０１　？、８６　１４．８６実施例２ トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４”　＋５
、６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ〔４，
５−ｇ）キノリンの製造。

８５％リン酸１〇−中のトランス−（±）−２−シミノ
ー５−ｎ−プ占ピル−４，４ａ　、　５．６．７．８゜
８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリ
ン０．２４ｇの溶液を約−８℃に冷却する。水に入れた
亜硝酸ナトリウム１．１７ｇの飽和溶液を、反応温度が
約−４℃以上に保たれるような速度で、リン酸の水面下
に添加する。この反応混合物を次いで約θ℃に維持した
５０％水性次亜リン酸１〇−に滴下する。この新たな反
応混合物を、気体の発生が止むまで攪拌し、この時点で
氷に注ぐ。水性混合物を、水酸化アンモニウム水で強塩
基性とする。水層をクロロホルムで数回抽出する。クロ
ロホルム抽出液を合し、これをまず水で、次に飽和塩化
ナトリウム水で洗浄し、次０で乾燥する。

クロロホルムを減圧で除くと、以下の物理特性を有する
トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ。

５、６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ〔４
，５−ｇ〕キノリン遊離塩基が生成する。ＴＬＣ（９：
１のＣＨＣｌａ　７Ｍ　ｅ　ＯＨ十微量のＮ８４０Ｈ）
ｉｆｆ＝　０．７０゜ この遊離塩基を、溶離液として漸増する量（０〜３％）
のメタノールを含有するクロロホルムを用いたフロリシ
ルのクロマトグラフィーに付す。

ＴＬＣにより遊離塩基の含有が認められる分画を合し、
ここから溶媒を蒸発させて残留物を得、これをエタノー
ルに溶解する。エタノール溶液を気体状塩化水素で飽和
すると、トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４
ａ、　５．６．７．８．８ａ、　９−オクタヒドロチア
ゾロ−［４，５−ｇ〕キノリンニ塩酸塩が得られる。収
量＝０．１　ｇ、　ｍ、　Ｐ、＝２４０℃以上。

ＣＨＮ 理論値：　５０．４８　７．１７　９．０９実測値：　
５０．６９　６．８７　９．１８別法として、上の化合
物は以下の操作により製造できる。

三硫化リン１．７ｇをＰ−ジオキサン５−中でスラリー
化する。ホルムアミド１，５−を加え、反応混合物が発
熱し始めたら氷／水浴中で冷却する。

次にアセトニトリル１〇−中のトランス−（±）−１−
ｎ−プロピル−６−オキソ−７−ブロモデカヒドロキシ
リン臭化水素酸塩２．５４ミリモルを滴下し、得られた
混合物を約１時間還流部度に加熱する。水５−および１
２Ｎ塩酸１−を加え、反応混合物をさらに１時間加熱し
、この後冷却し、冷却した反応混合物を水で希釈する。

酸性の反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液
は捨てる。次いで酸性水層を１０％水酸化ナトリウム水
で塩基性とし、この塩基性層、を同容量のクロロホルム
で数回抽出する。クロロホルム抽出液を合し、クロロホ
ルムを減圧下に蒸発させて除く。上の反応で生成したト
ランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、　５．
６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ（４，５
−ｇ）キノリンを含む残留物を、漸増する量（０〜２％
）のメタノールを含有するクロロホルムを溶離液とする
フロリシルのクロマトグラフィーに付す。所望生成物を
含むことが示された分画を合し、合した分画を再度クロ
マトグラフィーに付すと、暗橙赤色の透明な油状物的１
．２ｇが得られる。ＮＭＲにより、この油状物が約５３
％の所望生成物を含むことが確認された。この油状物を
、２％のメタノール磨含有するクロロホルムを溶離液と
して、再度塩基性アルミナのクロマトグラフィーに付す
。トランス−（±）−ｓ−ｎ−プロピル−４，４８１５
，６＋　７＋　８＋　８”　＋　９−オクタヒドロチア
ゾロ（４，５−ｇ）キノリンを含む分画を合し、溶媒を
蒸発させる。こうして得られた生成アセトニトリル中の
遊離塩基０．２２ｇにメチルヨーダイト１５−を加えた
ものからトランス−←）−５−ｎ−プロピル−４，４ｍ
、５．６．７．８．８ａｌ　９゜−オクタヒドロチアゾ
ロ（４，５−ｇ）キノリンのメチオシド塩を製造する。

反応混合物を一夜還流し、次に室温まで冷却する。上の
反応で生成したトランス−（±）−５−、ｎ−プロピル
−４，４λ、５゜６＋　７＋　８．８　ａ　＋　９−オ
クタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ］キノリニウムメチオ
ジドヒドロヨージドを含む固体を炉別し、沖過ケーキを
乾燥した。収量＝０．２ｇ１°融点＝２２５℃以上、マ
ススペクトルＭ＋＝２５１゜ ＣＨＮ 理論値：　３３．２２　４．７８　５．５３実測値：　
３３．４２　４．５７　５．５０実施例３ トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−４
，４ａ、　５．６．７．８．８ａｌ　９−オクタヒドロ
チアゾロ（４，５−ｇ）キハンの製造。　′トランスー
（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピ　□ルー４．４ａ
、　ｓ、　６．７．８．　ｇａ１９−オクタヒドロチア
ゾロ（４，５−ｇ）キノリン二臭化水素酸塩４．１３ｇ
を８５％リン酸３０−に溶解し、この溶液を約−１０℃
に冷却する。硝酸９−を加え、続いて水に入れた亜硝酸
ナトリウム１．７２ｇを、溶液の水面下に差し入れた注
射筒を介して滴下する。亜硝酸溶液は、温度が約−５℃
以下に維持されるような速度で添加する。添加が終了し
た後、反応混合物を一５〜０℃の範囲でさらに０．５時
間攪拌する。

この溶液を、−５℃に冷却した４８％臭化水素酸水溶液
５〇−中の銅粉３ｇの混合物に、激しく攪拌しながら加
える。反応混合物を一５℃で約１５分間攪拌すると、こ
の間激しい気体の発生が起こる。次に反応混合物を氷と
共にスラリー化し、得られた混合物を濃水酸化アンモニ
ウム水で塩基性とする。アルカリ性の水層を同容量のク
ロロホルムで数回抽出する。クロロホルム抽出液を合し
、合した抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水で順次
洗浄する。次いで合した抽出液を乾燥し、溶媒を減圧で
除く。実施例１の系を使用したＴＵＣは、２個の主要な
スポットを与えた（Ｒｆ＝０．７２および０．５７）。

したがって上で得た残留物を、クロロホルムを溶離液と
するフロリシルのクロマトグラフィーにかける。ＴＬＣ
に現われる２個のスポットに相当する化合物を、このク
ロマトグラフィ一手段によって分離する。より速く移動
する化合物を含む分画を合し、溶媒を減圧留去する。

得られた残留物をメタノールに溶解し、実施例１の方法
により一塩酸塩を製造する。２３５℃以上で融解するト
ランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−４，
４ａ、　５．６．７．８．８１　、９−オクタヒドロチ
アゾロ（４，ｓ−ｇＪキノリン塩酸塩０．５ｇが得られ
た。

ＣＨ、Ｎ　Ｂｒ　Ｃ７ 理論値：　４４．３９　５．７３　７．９６２２．７２
　１０．０８実測値：　４４．４０　５．６９　７．８
４２２．５０　９．９８同様の方法により得られた第２
の生成物（重量＝０．７０ｇ）は、前記で製造した化合
物、トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ　
、　５．６．７．８゜８ａ、９−オクタヒドロチアゾｏ
［４，５−ｇ）キノリン塩酸塩（Ｃ−２位が非置換）で
あることがわかった。

ジアゾ化混合物を、硫酸銅五水塩２ｇおよび水１〇−中
の臭化ナトリウム５．５ｇに添加する以外は、上の方法
を出発物質２．５ｇについて反復する。

精製後に得られた生成物は、丁ＬＣで本質上１個のスポ
ットを示す。総収量＝１．７ｇのトランス−（±）−２
−ブロモ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ。

５、６．７．８．８ａｌ　９−オクタヒドロチアゾロ〔
４゜５−ｇ〕キノリン遊離塩基。

実施例４　” トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ。

５、６．７．８．８１．　９−オクタヒドロチアゾロ〔
４゜５−ｇ〕キハンー２（ＩＨ）、−オンあ製造。

トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−４
，４ａ、　５．６．７．８．　ｇａ、　９−オクタヒド
ロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン約１．９ミリモルを
、２０％硫酸１０−に溶解する。。溶液を約１００℃で
約５時間加熱し、次いで冷却する。冷却した溶液をさら
に４８時間周囲温度に保つ。次に反応混合物を、濃水酸
化アンモス２ム水で塩基性とする。

この水性混合物を、同容量のクロロホルムで数回抽出す
る。クロロホルム抽出液を合し、合した抽出液を飽和塩
化ナトリウム水にて洗浄し、次に乾燥する。クロロホル
ムを減圧留去するとトランス−（±）−ｓ−ｎ−プロピ
ル−４，１，５，６，７，８゜８ａ、９−オクタヒドロ
チアゾロ（４，５−ｇ）キノリン−２（ＩＨ）オンが生
成し、これはＴＬＣ（９：１のＣＨＣｌ　ａ　／　Ｍ　
ｅ　ＯＨ＋微量のＮＨ４ＯＨ）によるとＲｆ＝０．３７
　のスポット１個を与える物質であった。この化合物は
、赤外スペクトルにぷいて、カルボニルを示す１６５０
Ｃ１＋−’の強いバンドを示した。

残留物をメタノールに溶解し、このメタノール性溶液を
気体状塩化水素で飽和する。溶媒を減圧で除き、残留物
をエタノールより結晶化する。こうして製造したトラン
ス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、　ｓ、　６
．７．８．８１１９−オクタヒドロチアゾロ（４，５−
ｇ）キノリン−２（ＩＨ）オン塩酸塩は、メタノール／
エーテル溶媒混液からの再結晶の後、約２５０℃で融解
した。収量＝０．１８ｇ。

ＣＨＮ 理論値：　５４．０６　７．３３　９．７０実測値：　
５４．２９　７．２５　９．６３実施例５ トランス＝（±）−２−（１−ピロリジニル）−５−ｎ
−プロピル−４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ、　９
−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ）キノリンの製造
。

トランス−１（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−
４，４ａ　、　５．６．７．８．８ａｌ　９−オクタヒ
ドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン６．６ｇおよびピ
ロリジン２０−から調製した反応混合物を、還流温度で
約１８時間加熱し、次いで冷却する。揮発成分を減圧で
除去し、得られた残留物を水で希釈する。この水性混合
物を、濃水酸化アンモニウムで強塩基性とする。アルカ
リ層を同容量のクロロホルムで数回抽出する。クロロホ
ルム抽出液を合し、合した抽出液を、水および飽和塩化
ナトリウム水で洗浄し、次いで乾燥する。溶媒を減圧留
去する。

ＴＬＣ（９：１のＣＨＣｌ　３　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ＋微
量の水酸化アンモニウム水）は、出発物質より極性のス
ポット１個を示す。よって残留物をクロロホルムに溶解
し、クロロホルム溶液を、溶離液としてクロロホルムを
使用するフロリシルカラムクロマトグラフィーに付す。

この操作により、淡黄色のガラス状物質０．１７ｇが得
られる。このガラス状物質ラニーチルに溶解し、マレイ
ン酸０．０６ｇ（Ｄエーテル溶液をここに添加する。マ
レイン酸塩の固体が沈殿する。デカンテーションにより
エーテルを除き、固体の塩をエタノールおよびエーテル
の混合物から再結晶する。トランス−（±）−２−（１
−ピロリジニル）−ｓ−ｎ−プロピル−４，４ａ。

５、６．７．８．８ａ、　９−オクタヒドロチアゾロ〔
４゜５−ｇ〕キメリンマレイン酸塩０．０５ｇが得られ
、これは１８４℃で融解（分解）した。マススペクトル
：３０５（Ｍ＋）。

実施例６ トランス−（±）−２−アセチルアミノ−５−ｎ−プロ
ピル−４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ、　９−オク
タヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリンの製造。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２滴を加えたテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）３ｒｎｌに入れたトランス−（±
）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル−４゜４　ａ　＋　
ｓ、　６１７１８１　ｓ　ａ＋　９−オクタヒドロチア
ゾロ［４，５−ｇ）キノリン（実施例１より）　０．１
５　ｇから溶液を調製する。塩化アセチル０．０５ｍ／
を加え、溶液を室温で１５分間攪拌する。そのうちに反
応混合物は無色の固体の塊となる。固体をエーテルに懸
濁し、エーテル懸濁液を濾過する。次いでこの固体をメ
タノール／エーテル溶媒混液から再結晶して、精製され
たトランス−（±）−２−アセチルアミノ−５−ｎ−プ
ロピル−４，４ａ　、　５．６゜７．８，８ａ１９−オ
クタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ〕キノリン塩酸塩を得
た。収率＝３０．３％、融点２２００℃以上。

ＣＨＮ 理論値：　５４．６１　７，３３　１２．７４実測値：
　５４．３９　７，０８　１２．７４実施例７ トランス−（±）−２−メチルアミノ−５−ｎ−プロピ
ル−４，４ａ、　５．’６．７．８．８ａ　、　９　−
オクタヒドロチアゾロ（４，５−ｇ１キノリンの製造。

実施例１の方法に従い、゛トランスー（±）−１−ｎ−
フロピルー６−オキツーツーブロモデカヒドロキシリン
を、エタノール中のＮ−メチルチオウレアと反応させる
。反応混合物を還流温度に加熱する。約５時間の還流の
後、固体が現われ始める。

反応混合物の加熱還流は約１８時間続ける。次いで反応
混合物を周囲温度に冷却する。沈殿した無色の固体を炉
別し、濾過ケーキを乾燥する。濾過ケーキを水に溶解し
、過剰の水酸化アンモニウム水をこの溶液に添加する。

このアルカリ性溶液をクロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム抽出１’ｌｔを分離し、クロロホルムを減圧留去
すると、トランス−（±）−２−メチルアミノ−５−ｎ
−プロピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．　ｇａ　
、９−オクタヒトロチとして漸増する量（０〜５％）の
メタノールを含　゛むクロロホルムを使用するフロリシ
ルのクロマトグラフィーに付す。より速く移動する物質
を含む分画を集めて無色の固体０．７ｇを得る。この固
体をメタノールに溶解し、このメタノール溶液を気体状
塩化水素にて飽和する。エーテルを沈殿化が開始する時
点まで添加し、混合物を冷却する。こうして２２０℃以
上で融解する結晶性のトランス−（±）−２−メチルア
ミノ−５−ｎ−プロピル−４、４ａ　、　５．６．７．
８．８ａ、　９−オクタヒドロチアゾロＣ４，５−ｇ）
キノリンニ塩酸塩０．３４ｇが得られる。

ＣＨＮ　Ｃ／ 理論値：　４９．８５　７．１７　１２．４６　２１．
０２実測値：　４９．７１　７．２２　１２．３１　２
０．８７チオウレアの代わりにＮ−ベンジルチオウレア
を用いる以外は実施例１の方法に従って、トランス−（
±）−２−ベンジルアミノ−゛５−ｎ−プロピルー４，
４　ａ　、　５．６．７．８．　＋３ａ、　９−オクタ
ヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリンを製造する。こ
の化合物をクロロホルムを溶離液とするフロリシルのク
ロマトグラフィーにより精製する。上記操作により二塩
酸塩を製造する。この塩を集め、水に溶解し、過剰のア
ルカリを加える。遊離塩基をクロホルム中に抽出し、ク
ロロホルムを減圧留去すると残留物として遊離塩基が残
る。この塩基のマレイン酸塩をエタノール溶液として調
製し、エタノール／エーテル溶媒混液から再結晶すると
、トランス−（±）−２−ベンジルアミノ−５−ｎ−プ
ロピル−４，４ａ、５，６，７，８，８ａ、　９−オク
タヒドロチアゾロ［４，５−ｇ］キノリンマレイン酸塩
が生成する。収量＝０．１７ｇ（１’ランス−（±）−
１−ｎ−プロピル−６−オキシー７−ブロ七デカヒドロ
キシリン約１０．２ミリモルより）。このマレイン酸塩
は２１０℃以上で融解し、実施例１の溶媒系を使用した
ＴＬＣにおいて単一のスポットを与えた。

ＣＨＮ 理論値：　６３．００　６．８３　９．１８実測値：　
６３．２２　６．９９　８．９５Ｒ２が０１〜２アルキ
ルフエニルであるその他の式（Ｉ）、（ｆｆｌ）または
（Ｉ［ａ）の化合物が、同様の手法で製造できる。

実施例１の方法に従い、トランス−（±）−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソ−７−ブロ七デカヒドロキシリン２
５．６ミリモルを、Ｎ、Ｎ−ジメチルチオウレアのエタ
ノール溶液と反応させる。トランス−（±）−２−ジメ
チルアミノ−５−ｎ−プロピ／１ｚ−４，４ａ、　５．
６．７．８．８１．９−オクタヒドロチアゾロ［４，５
−ｇ）キノリンの遊離塩基が黄色の粘性油状物として得
られる。この油状物をメタノールに溶解し、メタノール
性溶液を気体状塩化水素で飽和する。この溶液に沈殿化
の開始点までエーテルを加え、混合物を冷却する。トラ
ンス−（ト）−２−ジメチルアミノ−５−ｎ−プロピル
−４，４ａ　。

５、６．７．８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ〔４
゜５−ｇ〕キノリンの二塩酸塩からなる無色の固体１．
２５ｇが得られる。融点＝２３０℃以上。

ＣＨＮ　（Ｊ 理論値二　５１．１３　７．７２　１１．９３　２０．
１２実測値：　５１．０３　７．４６　１１．７８　１
９．８３実施例８ トランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プロピル−４
，４ａｌ　５．６．７．８．８ａ　、９−オクタヒドロ
チアゾロ［４，５−ｇ、］キノリンの製造。

トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オキシー７
−ブロモデカヒドロキシリン臭化水素酸塩０．０１モル
＄よび無水エタノール３５−から溶液を調製する。ここ
にチオアセトアミド０．８３ｇを加え、混合物を約１８
時間還流温度に加熱する。

次いで反応混合物を冷却し、冷却した混合物を水に注ぐ
。この水性混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性とす
る。アルカリ不溶性物質をクロロホルムで数回抽出する
。クロロホルム抽出液を合し、合した抽出液を水および
飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、次いで乾燥する。

溶媒は減圧で蒸発させて残留物を得１．１これをクロロ
ホルムに溶解し、クロロホルム溶液を、溶離液としてク
ロロホルムを使用するフロリシルのクロマトグラフィー
に付す。ＴＬＣにより上記反応で生成したトランス−（
±）−２−メチル−５−ｎ−プロピル−４，４ａ。

５、６．７．８．８ａ、　９−オクタヒドロチアゾロ〔
４゜５−ｇ〕キノリンの含有が認められる分画を合し、
ここから溶媒を減圧で蒸発させる。得られた残留物ヲメ
タノールに溶解し、このメタノール性溶液を気体状塩化
水素にて飽和する。メタノール溶液を活性炭で脱色し沖
過する。濁液に沈殿化の開始点までエーテルを添加する
。このように製造したトランス−（±）−２−メチル−
５−ｎ−プロピル８゜ −４，４ａ、５，６，７デａ、９−オクタヒドロチアゾ
ロ（４，ｓ−ｇ）キノリンニ塩酸塩を無水エタノールよ
り再結晶して、２２５℃以上で融解する無色の固体０．
１１９を得た。Ｒｆ　（９：　ｌのＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈ＋微量の水酸化アンモニウム水）＝０．９゜ ＣＨＮ 理論値：　５２．０１　７．４８　８．６６実測値：　
５１．９８　７．２８　８．７７実施例９ トランス−（±）−２−アミノ−４，４ａ、　５．６，
７゜８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ
）キノリンの製造。

米国特許４，１９８，３９５の実施例１の方法に従って
製造したトランス−（±）−１−シアノ−６−オキツデ
カヒドロキシリン４ｇをクロロホルム２〇−に溶解し、
ここにクロロホルム中の臭素１．４４−の溶液を滴下す
る。反応混合物を実施例１に記載の太陽燈にて照射する
。反応の進行につれて無色の固体が生成する。臭素の全
量を添加し、臭素の色が消失した後、溶媒を減圧で除去
する。トランス−（±）−１−シアノ−６−オキソーア
ーブロモデカヒドロキシリンを含む残留物は、マススペ
クトルにより２５６の分子イオンを示す。この物質をさ
らに精製することなく使用した。

実施例１の方法に従い、トランス−（±）−１−シアノ
−６−オキシー７−ブロモデカヒドロキシリン２２．５
ミリモルをエタノール５０−に溶解し、ここにチオウレ
ア２８．１ミリモルを加える。反応を実施し、生成物を
実施例１の方法により単離する。チアゾール環の形成中
に生成する１当量のＨ２０および１当量のＨＢｒは、Ｎ
−シアノ基の加水分解に十分な酸性条件を提供する。こ
うして製造したトランス−（±）−２−アミノ−４，４
ａ、５゜６、７．８．８ａ　、９−オクタヒドロチアゾ
ロ（４，５−ｇ）キノリ、ンは、マススペクトルにより
２０９における分子イオンを有し、収量＝０．６ｇであ
った。

遊離塩基をアセトンと共に摩砕して、２１５℃以上で融
解する固体０．１５ｇを得た。

ＣＨＮ 理論値：　５７．３８　７．２２　２０．０８実測値：
　５７．６１　？、４６　１９．８０、・　実施例１０ トランス−（±）−２−アミノ−５−メチル−４゜４ａ
ｌ　５．６．７．８．８ａ　＠　９−オクタヒドロチア
ゾロ（４，５−ｇ）キノリンの製造。

トランス−（±）−６−オキシデカヒドロキシリン２ｇ
をアセトン７５−に溶解し、ここに炭酸カリウム２．７
１ｇおよびヨウ化メチル０．９　ｒｎｌを加える。反応
混合物を還流温度で週末を超えて攪拌し、次いで室温ま
で冷却し、水で希釈する。水性混合物を３＝１のクロロ
ホルム／イソプロパツール溶媒混液にて抽出する。抽出
液を合し、合した抽出液を飽和塩化ナトリウム水で洗浄
後、乾燥する。

溶媒を減圧除去すると、上の反応で生成したトランス−
（±）−１−メチル−６−オキツデカヒドロキシリンを
含む黄色油状物１．８ｇが得られる。この油状物をクロ
ロホルムに溶解し、クロロホルム溶液を溶離液として漸
増する量（０〜４％）のメタノールを含むクロロホルム
を使用するフロリシルのクロマトグラフィーに付す。Ｔ
ＬＣによりＮ−メチル誘導体の含有が示される分画を合
し、トランス−（±）−１−メチル−６−オキツデカヒ
ドロキシリンを含む無色の粘性油状物１．６ｇ（収率７
３．１％）を得た。マススペクトル＝１６７（Ｍ＋）、
ＴＬＣにより単一のスポットであった。

上の物質（１，６ｇ）を氷酢酸２ｏ−に溶解する。

氷酢酸中の３１％臭化水素２．３−を加え、続いて酢酸
５−中の臭素０．８４を滴下する。反応混合物を紫外線
照射の下に周囲温度で１／２時間攪拌し、この後溶媒を
減圧留去すると残留物としてトランス−（±）−１−メ
チル−６−オキシー７−ブロモデカヒドロキシリン臭化
水素酸塩が残る。

上記臭化水素酸塩的１０．８ミ！Ｊモルを、チオウレア
１．０３ｇを添加した無水エタノール３ｏ−に溶解する
。反応を進行させ、実施例１の方法に従って生成物を単
離する。こうしで製造したトランス−（±）−２−アミ
ノ−５−メチル−４，４”　＋　５＋　６＋７．８，８
１．９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ）キノリン
ニ臭化水素酸塩をメタノールから２度結晶化し、２３５
℃以上で融解する無色の結晶性固体０．６１ｇを得た。

溶媒系として４：１のクロロホルム／微量の水酸化アン
モニウム水を伴うメタノールを用いたＴＬＣは、Ｒｆ＝
０．３０の単一スポットを与えた。

ＣＨ’Ｎ　Ｂｒ 理論値：　３４．３０　４．９７　１０．９１　４１．
４９実測値：　３４．５８　５．２１　１０．６７　４
１．３０実施例１１ ４ａＳ、　８ａＳ−２−７ミ／−５−ｎ−プロピル−４
，４ａ、　５．６．７．８．８ａ　、　９−オクタヒド
ロチアゾロ（３，４−ｇ）キノリンの製造。

氷酢酸２５−に入れた４ａＳ、ｇａｓ−１−ｎ−プロピ
ル−６−オキソデカヒドロキシリン１．９５ｇから溶液
を調製する。氷酢酸中の３１％臭化水素２．３−１次い
で氷酢酸５−中の臭素０．６４を、照射しながら滴下す
る。臭素の色は直ちに消失する。添加が終了した後、反
応混合物を周囲温度で１／２時間攪拌し、この時点で溶
媒を減圧°留去する。

上ノ反応で生成した４ａＳ、ｇａｓ−１−ｎ−プロピル
−６−オキソ−７−プロモデカヒドロキシリンニ臭化水
素酸塩を含む粘性の橙色の残留物を、そのままさらに精
製することなく使用した。

この橙色の残留物を無水エタノール３０−に溶解し、こ
の溶液にチオウレア０．８４ｇを加える。

反応混合物を約２０時間還流温度に加熱し、この後冷却
し、生成した固体をｔ別する。濾過ケーキをエタノール
およびエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。濾過ケーキ
をメタノール／エーテル溶媒混液から再結晶すると、２
００℃以上で融解する４ａＳ、８ａＳ　−２−７ミ／　
−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、　５．６．７．８．８
ａ、　９−オクタヒドロチアゾロ［３，４−ｇＪキノリ
ンニ臭化水素酸塩の無色の結晶１．１７ｇが得られる。

マススペクトルによる分子イオン＝２５１゜〔α〕Ｄ（
水）＝＋８８．４゜〔α〕２５（水）＝＋３１２．８°
。紫外スペクトル６５ （エタノール）、２６２０ｍ（ε＝５７２５．９）、３
２６ｎｍ（ε＝５８．８）にて極大。

ＣＨＮ 理論値：　３７．７９　５．６１　１０．１７実測値：
　３７．７０　５．８１　１０．１３実施例１の１７−
ブロモ出発物質の製造に使用した４ａＲ，ｇａＲ−１−
置換−６−オキソデカヒドロキシリン自体は、以下のご
とく製造する（１−ｎ−プロピル誘導体の製造を、例示
のためにのみ記載する。他の１−アルキル誘導体は類似
の手法で説明できる。）、ｊ 製造例１ （−）−ジーＰ−）ルオイル酒石酸ｉｏｇを温メタノー
ル７５ｒｎｌに溶解する。この溶液を、メタノール１５
−中のトランス−ｄｉ−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキシリン５．０５ｇの溶液に添加する。反応
混合物を煮沸し、次いで周囲温度まで放冷する。周囲温
度で一夜維持した後、前もって取得した種晶の添加によ
り結晶化に導く。

結晶性酒石酸塩を派別し、濾過ケーキをメタノールで洗
浄して、収量＝２．ｓｘａｇ（１ｓ、７％）の４ａＲ，
ｇａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキシ
リンの（−）−ジ−ルートルオイル酒２５°− 石酸塩を含む白色結晶性固体を得る。〔α〕ｏ−−１０
７．４９°（ＭｅＯＨ、Ｃ＝　１　）。この塩をメタノ
ールより再結晶すると、〔α）、Ｆ’＝−１０８，２９
゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝１　）の光学的に純粋な塩１．９４
３ｇが得られる。こうして得られた（−）−ジーＰ−ト
ルオイル酒石酸塩を希水酸化ナトリウム水で処理し、得
られたアルカリ性溶液を塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン抽出液を乾燥、濃縮し、ここから溶媒を減圧で
除去するも得られた残留物を蒸留すると、精製された４
ａＲ、８ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒド
ロキシリンからなる無色の油状物が生成する。〔α］　
２Ｓ０＝　−８８，５１゜（ＭｅＯＨ、ｃ＝１　）。

同様の手法で（＋）−ジーＰ−トルオイル酒石酸をラセ
ミ体と反応させることにより、４ａＳ、８ａＳ誘導体が
製造できる。

式（１，）、（Ｉ［）または（Ｉ［ａ　）　の化合物の
製薬上許容し得る酸付加塩、特にハロゲン化水素酸塩お
よびマレイン酸塩の製造は、上の実施例で説明している
。一般には、Ｃアルカノール中の式１〜４ （Ｉ）、（Ｉ［）または（Ｉ［ａ　）で示される１当課
の遊離塩基の溶液を、やはりＣ□〜４アルカノール溶液
の形で、１当量の酸と混合する。この塩は溶媒の蒸発に
よって回収し、再結晶により精製する。別法として、エ
ーテルのごとき非極性有機溶媒中の１当量の遊離塩基を
、やはりエーテル中の１当量の酸と混合することができ
る。この方法の場合、塩は通常その溶媒系に不溶である
ので、濾過によって回収する。式（Ｉ）、（Ｉ［）また
は（Ｉ［ａ）の化合物は、少なくとも２個の塩基性アミ
ン基を有し、より塩基性の基がオクタヒドロキノリン環
の窒素である。これらの化合物の二基は、塩基１当量に
対し少なくとも２当量の酸を使用することによって生成
できる。一般に、有機および無機の強酸のみが二基を形
成する。例えば鉱酸、トルエンスルホン酸またはメタン
スルホン酸である。二塩酸塩は、遊離塩基をエーテルに
溶解し、このエーテル性溶液を気体のＨＣＩ　で飽和し
、二塩酸塩を濾過して回収することにより、簡便に製造
できる。

前述のように、上記式（１）および（ＩＩＩ）で示され
る本発明の薬物は、Ｄ−２ドパミンアゴニストである。

かかるＤ−２ドパミンアゴニスト活性の１つにプロラク
チン分泌の阻害があり、これは以下の方法によって立証
される。

体重約２００ｇのスプレィゲート−レイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ　−Ｄａｗｌ　ｅｙ　）系の雄ラットの成体を、照明
を調節（午前６時〜午後８時まで点灯）した空調の整っ
た部屋に入れ、実験室用の餌および水を自由に摂取させ
る。被験薬物の投与の１８時間前に、各々のラットにレ
セルピン２．０Ｉｌｖの水性懸濁液を腹腔内注射する。

レセルピンの目的は、ラットのプロラクチンのレベルを
均等に上昇させることである。化合物を１０％エタノー
ルに溶解し、０゜０１７．０．０３．０．１７および０
．３　ｐｍｏｌ　ｅ／ｋｇの用量で腹腔内注射する。化
合物は、１群につき１０匹のラットに各々の用量レベル
で投与し、１０匹の無処置の雄から成る対照群には当量
の１０％エタノールを与える。処置の１時間後に全ラッ
トを断頭し、血清１５０μｌずつでプロラクチンの測定
を行なう。

処置ラットのプロラクチンレベルおよび対照ラットのプ
ロラクチンレベルの差を対照ラットのプロラクチンレベ
ルで割った値が、与えられた用量に起因するプロラクチ
ン分泌の阻害％を示す。前記の式（Ｉ）または（ＩＩ）
の化合物についての阻害％を、それぞれ下の表１および
２に示す。表中、１欄および２欄は表の上部に記した基
本構造に対する置換の型を示し、３欄は形態（塩または
遊離塩基（ＦＢ））を、４欄は立体化学上トランス−（
ホ）であるかトランス−（−）（４ａＲ，８ａＲ）であ
るかを、５．６．７および８欄は明記した用量レベルに
おけるプロラクチンの阻害パーセントを示す。

式（Ｉ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は、より高
い用量であれば経口でも、活性を示す。

さらに、式（Ｉ）および（Ｉ［）の化合物、ドパミンＤ
−２アゴニストは、パーキンソン症候群の治療に有用な
化合物を発見するために計画された試験方法において、
６−ヒドロキシドパミンにより病変を作ったラットの旋
回行動に影響を及ぼすこともわかった。この試験では、
ランゲルシュチット（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ　）および
アルプスノット（Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ　）　、プレイ
７−リサーチ（ＢｒａｉｎＲｅｓ　）　、　２４　、４
８５　（１９７０）の方法により準備した黒質新線状体
病変ラットを使用する。ドパミンアゴニスト活性を有す
る化合物は、このラットに病変側とは反対側への円運動
をさせる。化合物によって異なる潜伏期間の後、旋回回
数を１５分間にわたって計数する。

この試験で得られた結果を下の表２に示す。表中、１欄
および２欄は表の上部に記した化合物に対する置換の型
を示し、３欄は塩または遊離塩基を、４欄は立体化学を
９５欄は投与された用量を、６欄は旋回行動を示す試験
動物の％を、そして７欄は、潜伏期間後最初の１５分間
に観察された平均旋回回数を示す。

式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は、高血圧の治療に
有効である。本化合物は、標準的な研究室用の試験、即
ち５ＨＲ（高血圧自然発症ラット）への投与時に、また
はを髄を切ったＳＨＲの交感神経終末からのＮＥ（ノル
エピネフリン）放出のブロックの際に、このような活性
を示す。本化合物は、αアドレナリン阻害活性を欠く。

薬物による処置に先立ってその行動領域内に性的受容能
力のある雌を入れた場合、射精の達成に少なくとも５分
間を要する雄のラットにおいて、マウントまでの時間、
挿入までの時間、射精までの時間、射精後の間隔、マウ
ントの頻度および挿入の頻度を測定することにより、式
（Ｉ）または（Ｉ［）の化合物が性的行動に及ぼす活性
を評価する。上記指標のうち１またはそれ以上における
減少は、性的能力の改善を含む（しかしこれに限定され
ない）雄の哺乳動物の性的行動ｌこ及ぼす正の効果を意
味する。性的感受性の鈍い雄のラットもこの試験に使用
することができる。卵巣切除しニストロジエン処理した
雌のラットに式（Ｉ）または（Ｉ［）の薬物を投与し、
マウントに対する両温姿勢の比を測定したところ、雌の
哺乳動物の性的行動に対する正の効果が見出されている
ら増加が、性的機能不全にかかつている雌の哺乳動物に
められる正の効果を意味する。

前記の式（Ｉ［ａ）の化合物は、ドパミンＤ−１アゴニ
ストである。該化合物は、ラットの線条体膜におけるサ
イクリックＡＭＰ生成を刺激する能力または線条体組織
切片におけるサイクリックＡＭＰ放出の増加によって、
この活性の試験を行なう（ストウー７（５ｔｏｏｆ　）
　およびケバビアン（Ｋｅｂａｂｉａｎ　）　、プレイ
ン・リサーチ（ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ）　、２５
０　、　２６３　（１９８２）　を参照されたい）。

式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物は、通常、治療目的
のために、下記のごとき種々の経口用製剤の形で投与す
る。

硬ゼラチンカプセル剤は、以下の成分を用いて調製する
： 量（η／カプセル） 活性化合物　０．１〜２＋１９ 乾燥澱粉　２００ する。

ステアリン酸マグネシウム　１０ 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填錠剤は下
記の成分を使用して調製する：量　（ｗ１ｇ／錠） 活性成分　０．１〜２＋１＋１ｊ 微結晶性セルロース　４０〇 二酸化ケイ素（フユーム）　ｉ。

ステアリン酸　５ この成分を混和し圧縮して錠剤を形成させる。

別法として、活性成分０．１〜２〜を含有する錠剤は、
以下のごとく製造できる： 活性成分　０．１〜２■ 澱粉　４５　η 微結晶性セルロース　３５　〜 ポリビニルピロリドン　４１Ｉ９ （１０％水溶液として） カルボキシメチル澱粉ナトリウム　４．５ｗ９ステアリ
ン酸マグネシウム　０．５”Ｖタルク　１　■ 活性成分、澱粉およびセルロースを＆４５メツシュＵ、
Ｓ、ふるいを通し、完全に混合する。得られた粉体にポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次いで瓜１４メツ
シュＵ、Ｓ、ふるいに通す。こうして製造した顆粒を５
０〜６０℃で乾燥し、煮１８メツシュＵ、Ｓ、ふるいに
通す。前もって高６０メツシユＵ、　Ｓ、ふるいに通し
たカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを、次いでこの顆粒に加え、混合
後、打錠機により圧縮して錠剤を製造する。

０．１〜２■の薬物を含有するカプセル剤は、以下のよ
うに製造する。

活性成分　０．１〜２ＷＩｇ 澱粉　５９〜 微結晶性セルロース　５９　Ｉｖ ステアリン酸マグネシウム　２　η 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混和し、＆４５メツシュＵ、Ｓ。

ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに充填する。

用量５−につき０．１〜２キの薬物を含有する懸濁剤は
以下のように製造する： 活性成分　０．１〜２　”ＩＦ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５０Ｗ９シロ
ツプ　１．２５　ｄ 安息香酸溶液　０．１０ｄ 着香料　適量 着色料　適量 精製水を加えて５−とする。

薬物をＡ４５メツシュＵ、　Ｓ、ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム右よびシロップと混合
して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、着香料
および着色料を若干量の水で希釈し、攪拌しつつ添加す
る。次いで十分量の水を加えて必要な容量とする。

性的機能不全の治療、性的能力の改善、血圧低下（Ｄ−
２またはＤ−１作用機作のいずれかによる）、腎血流の
増大、うつ病もしくは不安の治療、パーキンソン症候群
の症状の軽減、またはプロラクチン放出の阻害を目的と
する経口投与のためには、用量当り約０．１〜約２ηの
活性薬物を含有する錠剤、カプセル剤または懸濁剤を、
０６３〜８ＩＩｖの日用量で１日に３〜４回、または７
５　ｋｇの人なら約２．２５〜約６００■７日を与える
。静脈内投与の用量は、約ｏ、ｉ〜約１ｏ　ｏ　ｍｃｇ
／ｋｇの範囲である。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カン／−ｅニ
ー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中、ｋはＨ，ベンジル、メチル、エチル、ｎ−プロ
   ビルまたはアリルであり　Ｒ１は）１．ＯＨ、ハロゲン
   、メチル、ＮＨ２、ＮＨＣ１，、，３アルキル、Ｎ（Ｃ
   アルキル）２．１−ピロリジニル、１〜３ ＮＨＣＯＣＩＮ３アルキル、またはＮＨＣｌ、２アルキ
   ルフエニルである〕 で示されるトランス−（±）−ラセミ体、およびそのト
   ランス−（−）もしくはトランス−（＋）エナンチオマ
   ーまたはその製薬上許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアＩＩ　
   Ｉｌ、ｆ　ａ　ス値　ＩＳｉ嵩コｉＪ！１Ｍノｐ４ルー
   ３、Ｒがｎ−プロピルである第２項記載の化合物。 ４、Ｒ１がＮＨ２である第１項または第２項記載の化合
   物。 ５、立体異性体がトランｘ−（−）（４ａＲ，８ａＲ）
   異性体である第１項または第２項に記載の化合物。 ６、トランス−（±）−２−アミノ−５−ｎ−プロピル
   −４＋４　ａ、　５１６．７，８．８ａ）　９−オクタ
   ヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン、 トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、５゜
   ６．７，８，８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ〔４，５
   −ｇ）キノリン、 トランス−（±）−２−ブロモ−５−ｎ−プロピル−４
   ，４ａ、　５，６，７，８．８ａ、　９−オクタヒドロ
   チアゾロ［４，５−ｇ）キノリン、 トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４４”　＋５．
   ６，７，８，８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ（４，５
   ゜−ｇ〕キノリン−２（ＩＨ）オン、 トランス−（±）−２−（１−ピロリジニル）−５−ｎ
   −プロピル−４，４ａｓ５．６．７．８．　ｇａ、　９
   −オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ１キノリン、トラ
   ンス−（±）−２−アセチルアミノ−５−ｎ−プロピル
   −４，４ａ、　５．６．７．８．８ａ、　９−オクタヒ
   ドロチアゾロ［４，ｓ−ｇ）キノリン、トランス−（±
   ）−２−メチルアミノ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、
   　５．６．７．８．８ａ　、　９−オクタヒドロチアゾ
   ロ（４，ｓ−ｇ）キノリン、トランス−（±）−２−ベ
   ンジルアミノ−７）−ｎ−プロピル−４，４ａ、　５．
   ６．７．８．８ａ、　９−オクタヒドロチアゾロ〔４，
   ｓ−ｇ）キノリン、トランス−（±）−２−ジメチルア
   ミノ−５−ｎ−プロピル−４，４ａ、　５．６．７．８
   ．８ａ　、９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇ）キ
   ノリン、トランス−（±）−２−メチル−５−ｎ−プロ
   ピル−４，４ａ　、　５．６．７．８．８ａ　、９−オ
   クタヒドロチアゾロ（４，５−ｇ）キノリン、 トランス−（±）−２−アミノ−４，４ａ　、　５．６
   ．７゜８．８ａ、９−オクタヒドロチアゾロ［４，５−
   ｇ１キノリン、 トランス−（±）−２−アミノ−５−メチル−４゜４ａ
   、　５．６．７．８．８ａｌ　９−オクタヒドロチアゾ
   ロ［４，５−ｇＪキノリン、および ４ａＲ，８１Ｒ−２−アミ／−５−ｎ−プロピル−４，
   ４ａ、　５．６．７．８．８ａ、　９−オクタヒドロチ
   アゾロ（４，ｓ−ｇ、ｌキノリンからなる群から選ばれ
   る化合物、そのエナンチオマーまたはその酸付加塩。 ７、第１項〜第６項のいずれかに記載の式（１）の化合
   物、そのエナンチオマー、またはその製薬上許容し得る
   酸付加塩の製造方法であって、（１１式： Ｃ式中、Ｒ７はＨ，ベンジル、メチル、エチルまたはｎ
   −プロピルで−ある〕 で示される化合物を、式： ％式％（） 〔式中、　Ｒ４はＨ，メチル、ＮＨＮＨ（Ｃ１〜３１ アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３　アルキル）２　またはＮ）
   Ｉ　（Ｃｘ、、、２アルキルフエニル）である〕で示さ
   れる化合物を用いて環化して式（１）〔式中、ｋはＨ１
   ベンジル、メチル、エチルまたはｎ−プロ、ピルであり
   、Ｒ１はＨトメチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃアルキル）、Ｎ
   （ＣｔＮａアルキル）２また１〜３ はＮＨ（Ｃ１〜２アルキルフエニル）である〕の化合物
   を得るか、または、 （ｂ１式： 〔式中、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル
   またはベンジルである〕 で示される化合物を、式： （Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−〇〇−２ 〔式中、２はＣｌ５Ｂｒ　または（Ｃ□〜Ｃ３アルキル
   ）−ＣＯ−Ｏである〕 で示される化合物を用いてアシル化して式（１）〔式中
   、ｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルまたはベ
   ンジルであり、Ｒ１は−ＮＨ−Ｃｏ−Ｃ１〜３Ｎルール
   である〕の化合物を得るか、または、（Ｃ１式： 〔式中　Ｒ５は前記と同意義であり、Ｘは適当なアニオ
   ンである〕 で示される化合物を、（１）水性次亜リン酸と反応させ
   て式（１）〔式中、ｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル
   またはアリルであり、Ｒ１はＨである〕の化合物を得る
   か、または０１）銅（ＩＩ）イオン源およびＨＢｒ　も
   しくはＨＣ／　と反応させて式（１）〔式中、Ｒはメチ
   ル、エチル、ｎ−プロピ／に、アリルまたはベンジルで
   あり　Ｒ１はＣ１またはＢｒである〕の化合物を得るか
   、または、 ｌｄ１式： Ｒ５ 〔式中、Ｒ５は前記と同意義であり、ｈａｌｏはＣ１ま
   たはＢｒである〕 で示される化合物を酸を用いて加水分解して式（Ｉｌ〔
   式中、ｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル、アリルまた
   はベンジルであり、ｋ　はＯＲである〕の化合物を得る
   か、または、 （ｅｌ上記工程（ｄｌで定義した式（Ｉｃ）の化合物を
   ピロリジンと反応させて式（■）〔式中、ｋはメチル、
   エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアリルであり、
   Ｒ１は１−ピロリジニルである〕の化合物を得るか、ま
   たは、 （ｆ１式： 〔式中、ｋ　は前記と同意義である〕 で示される化合物を、０１〜Ｃ３アルキルハライドまた
   はアリルハライドを用いてアルキル化し、そして、 （ｇ）所望ならトランス−（±）−ラセミ体をそのトラ
   ンス−（−）およびトランス−（＋）エナンチオマーに
   分割し、そして （ｈ）所望なら式（Ｉ）の化合物を常法により塩化して
   製薬上許容し得る酸付加塩を得る、 ことを特徴とする方法。 ８、活性成分として第１項〜第６項のいずれかに記載の
   式（Ｉ）の化合物、もしくはそのエナンチオマー、また
   はその製薬上許容し得る酸付加塩を、１またはそれ以上
   の製薬上許容し得る担体または希釈剤と共に含有してな
   る医薬製剤、。 ９、第１項〜第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
   物、もしくはそのエナンチオマー、またはその製薬上許
   容し得る酸付加塩の有効量を哺乳動物に投与することか
   らなる、哺乳動物の高血圧、うつ病、パーキンソンニ ロラクチン分泌を治療または抑制する方法。