SU1414318A3 - Способ получени транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомера- производных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей - Google Patents

Способ получени транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомера- производных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1414318A3
SU1414318A3 SU853883101A SU3883101A SU1414318A3 SU 1414318 A3 SU1414318 A3 SU 1414318A3 SU 853883101 A SU853883101 A SU 853883101A SU 3883101 A SU3883101 A SU 3883101A SU 1414318 A3 SU1414318 A3 SU 1414318A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
trans
sub
quinoline
alkyl
solution
Prior art date
Application number
SU853883101A
Other languages
English (en)
Inventor
Даниэль Титус Роберт
Карл Корнфельд Эдмунд
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1414318A3 publication Critical patent/SU1414318A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/30—Metal salts; Chelates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных хинолина (ИХ), в частности получени  их транс-(+)рацематов, или транс(+)-, или транс(-)-энантиоме- ров общей ф-пы где К,С,.алкш1; CHj,NHj; Ш(С,-С -алкил), N/ Сс .-Оалкил) NH с, -С -алкилфенил , ; или их фармацевтически приемлемых солей - ингибиторов секреций и гипотензивных агентов. Цель.: изобретени  - создание новых, более активных, t веществ указанного класса. Синтез ИХ ведут из тиомочевины и соответствующего бро 1замещенного декагидро- хинолина. Вьщеление ИХ ведут либо в свободном виде, либо в виде необходимых солей. Новые ПХ активны в отношении снижени  уровн  пролактина, они  вл ютс  антагонистами допамина Д-2 и могут быть использованы дл  лечени  гипертензии. ПХ оказывают вли ние на улучшение половой функции, на снижение кров ного давлени . 3 табл. СО

Description

4
09
с
см
Изобретение относитс  к способу получени  новых транс-(+)-рацемата, или транс (-), или транс (+)-энантио-- меров - производных хинолина, исполь зуемых в качестве ингибиторов рас- стройств (тревожности или депрессии) или в качестве гипотензивных агентов
Цель изобретени  - получение новых производных хинолина, обладаю- щих улучшенными по сравнению с анал:со гами свойствами.
Пример 1. Получение транс- -(+)-2-амино-5-н-пропш1-4,4а,5,6,7,8 8a-9-oктaгидpoтиaзoлo(4,5-g)xинoлинa
5 г транс-(±)-1-н-пропил-6-оксо- декагидрохинолина растворили в 30 мл лед ной уксусной кислоты, добавили 5,8 мл раствора 37 вес,% бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте, а затем по капл м - 1,5 мл брома, растворенного в лед ной уксусной кислоте . Реакционную смесь облучили ульрафиолетовыми лучами (кварцевыми лампами ) . Облученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Легко испар ющиес  составл ющие удалили из реакционной смеси в вакууме и получили как остаток транс-(±)-1-к-про- пил-6-окео-7-бромдекаггздрохинолин- гидробромид. 0,01 моль этой соли растворили в 50 мл этанола. Затем добавили в раствор г тиомочевины. Полученную смесь дефлегмировали в течение 18 ч под азотной оболочкой. Примерно через 20 мин начал образовыватьс  твердый бесцветный осадок, Реакционную смесь охладили до О С и твердое вещество, которое продолжало формироватьс , отделили фильт- рацией. Отжатый осадок высушили в вакууме. Ползгчили 0,15 г транс-(+)- -2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,За, 9-октагидротиозоло(4,5-ё)хинолинди- бромгидрата, т.пл. , ТСХ (9г, Г хлороформ:метанол+следы гидроокиси аммони ).Rf 0,13«
Вычислено, %: С 38,02; Н ,; N 10,30; S 7,78.
Найдено,%: С 37,79; Н 5,61; N 10,17; S 7,76.
Полученную описанным образом соль дибромгндрат, преобразовали стандартными методами в свобод(е основание, использу  водную гидроокись аммони  Полученное свободное осиогичние крис таллизовали, т.пл. С с разложением . 150 мг свобс,,лого основани  растворили в метаноле. Добавили
N
N
2,98 мл 0,2 М водной сол ной кисло- ты (1 экв) и полученную смесь нагревали в паровой бане. Легко испар ю- пщес  составл ющие удалили в вакууме и остаток, хлоргидрат транс-(+) 2-амино-5-н-пропил-4,43,5,6,7,8,8а, oктaгидpoтиaзoлo(4,5-g)xинoлинa имеет т.пл, вьше 240 С после рекристаллизации из безводного этанола. Вычислено, %: С 54,23, Н 7,70;
14,60; С1 12,32, Найдено, %: С 54,52; Н 7,91 -
14,43; С1 t2,56.
Дихлоргидрат транс-{+)-2-амино- 5-Н-ПРОПИЛ-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта гидротиазоло(4,5-g)хинолина получили путем растворени  1 г свободного основани  в метаноле, насьщени  раствора газообразным хлористым водородом и добавлени  простого диэти- лового эфира в раствор в момент начала осаждени . После охлаждени  кристаллизационной смеси получили кристаллы, которые отделили фильтрованием . Отфильтрованный осадок ре- кристаллизовали сначала из смеси простой диэтиловый эфир-этанол, а затем /из одного этанола. Получили 0,65 соли, дигидрохлорида, т,ш1, 274 С (с разложением).
Вычислено, %: С 48,15; Н 7,15;
12,96. Найдено, %: С 48,29; Н 7,04;
12,85.
N
0
5
20 - 30 35 40 45
Описанную серию реакций повторили ЦIЯ исходного материала - 4aR, 8aR 1-н-пропил--6-оксодекагидрохино- лина. Кетон альфабромировали при помощи описанной операции и получили 4аК, 8аК-1-н-пропил-6-оксо-7-бром- декагидрохинолингидробромид, которнлй, в свою очередь, подвергали реакции с тиомочевиной в безводном этаноле, 2,4 г бесцветного твердого дибромгид- рата получили из 1,,01 г тиомочевины, ибромгидрат растворили в воде и свободное основание получили в чистом виде обработкой водным аммонием; выход 1,5 г. При помощи описанной операции свободное основание превратили в хлоргидрат. Получили 1,08 г 4аК, 8аК-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8a,9-oктaгидpoтиaзoлo(4,5-g)- -хинолинхлоргидрата со следующими физическими характеристиками: ТСХ (9:1 CHCIj/МеОН+следы )RfrrO,58. . Т,пл, вьппе 225°С после рекристаллизации из этанола . oi (во- да)-140,4°, ,8.
Вычислено, %: С 54,24; Н 7,70; N 14,60.
.. Найдено, %: С 54,01; Н 7,86; N 14,86.
Пример 2. Получение транс- (i)-2-метиламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)- хинолина.
По методике, примера 1 транс-(+)- -1-н-пpoпил-oкco-7-бpo адeкaгидpoxи- нoлин ввели во взаимодействие с N-ме- тилтиомочевиной в этаноле. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Твердое вещество начало по вл тьс  после 5 ч дефлегмации. Нагревание реакционной смеси до дефлегмации продолжалось в течение 18ч Затем реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды. Осажденное твердое вещество (бесцветное разделили фильтрацией, отжатый осадок растворили в воде и в раствор добавили избыточную водную гидроокись аммони . Щелочный раствор экстрагировали хлорформом. Хлороформный. .экстракт вьщелили, удалили хлороформ в вакууме и получили 1,14 г (из 0,01 моль исходного материала) транс ()2-метиламино-5-н-пропш1-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g) хинолина. Это соединение разделили путем хроматографии над флорисилом, использу  как элюент хлороформ, содержащий избыток (0-5%) метанола. Фракции, содержащие более быстро перемешивающийс  материал, собрали и получили 0,7 г бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растворили в метаноле и метанольный раствор насытили газообразным хлористым водородом. В момент начала осаждени  к раствору добавили простой эфир и смесь резко охладили. Получили таким образом 0,34 г кристаллического дихлоргидрата транс-(±)-2-метш1амино -5-Н-ПРОПИЛ-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолина, т.пл. ,
Вычислено, %: С 49,85, Н 7,17, N 12,46; С1 .
Найдено, %: С 49,71; Н 7,22; N 12,31; С1 20,87.
Следу  методике примера 1, но замеща  тиомочевину бензилтиомочевиной получили транс-(+)-2-бензиламино- -5-Н-7ПРОПИЛ-4, 4а, 5,6,7,8,8а, 9-окта4143
-
- . ) - - -
10
15
20
25
30
35
401
45
50
55
18 . . .
гидротиазоло(4,5-§)хинолин. Это соединение очистили хроматографией над флорисилом, использу  как элюент хлороформ. Получили соль дихлоргидрата . Эту соль собрали, растворили в воде и добавили избыточную щелочь. Свободное основание экстрагировали с хлороформом,затем хлороформ испарили в BajjyyMe и получили свободное основание в остатке. Затем получили соль (малеат) в этаноловом растворе, рекристаллизовали ее из смеси растворителей этанол - простой эфир и получили малеат транс-(+)-2-бензиламино- -5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолина. Выход 0,17 г (из 10,2 ммоль транс-(±)-1-н- -пpoпил-6-oкco-7-бpoмдeкaгидpoxинo- лина) , т.пл. 210 с и при ТСХ дает отдельное п тно при использовании растворителей, указанных в примере 1.
Вычислено, %:С 63,00; Н 6,83, N 9,18.
Найдено, %: С 63,22; Н 6,99; N 8,95.
В случае, когда R представл ет собой С,.-алкилфенил, соединени  получали аналогичным способом.
По методике, описанной в примере 1, 25,6 ммоль траке-(+)-н-пропил-6-ок- со-7-бромдекагидрохинолина ввели во взаимодействие с раствором Л,Н-диме- тилтиомочевины в этаноле. В результате получили свободное основание транс- (+) -2-д№1етиламино-5-н-щ)о- пил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолина в виде желтого в зкого масла. Это масло растворили в метаноле и полученный раствор насытили газообразным хлористым водородом. В момент начала осаждени  в раствор добавили простой ди- этиловый эфир и смесь резко охладили. В результате получили 1,25 г бесцветного твердого вещества, содержащего , дихлоргидрат транс-(|)-2-димётш1а т- но-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта- гидpoтиaзoлo(4,5-g)xинoлинa, т.пл. выше . .. .
Вычислено, %: С 51,13; н 7,72; N 11,93; С1 20,12.
Найдено, %: ,С Н 7,46, N 11,78; С1 19J83. .
Пример 3. Получение транс- -(+)-2 метил-5-н-пропил-А,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина.
Приготовили раствор из 0,01 М бромгидрата транс-(+)-1-н-пропил-6-оксо-7 бромдекагидрохинолина и 35 мп безводного этанола, В смесь ц.обави - ли 0,83 г тиоацетамида и в течение 18 ч нагревали ее при температуре дефлегмации. Затем реакционную смесь охладили и влили в воду. Водную смесь подщелочили с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммони . Нерастворимые в щелочи ю вещества несколько раз экстрагировали хлороформом. Экстракты объединили и тщательно промыли водой и насыщенным водным раствором хлористого натри , после чего их обезводили. PacT- j веритель вьш арилн в вакууме и получили остаток, который затем растворили в хлороформе, раствор хроматогра- фировапи на флорисиле, использу  в качестве элюента хлороформ. Фракции, 20 которые по данным ТСХ содержали полученный транс-(+)-2-метил 5-н-про- пил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазо- ло(4,5-§)хинолин, собрали, растворитель выпарили в вакууме. Остаток 25 растворили в метаноле и полученный раствор насытили газообразным хлористым водородом. Раствор в метаноле обесцветили с помощью активированного древесного угл  и профильтровали. 0 В момент начала осаждени  в фильтрат добавили простой диэтиловый эфир, Полученный таким образом дихлоргид- par транс-(f)-2-н-про1гал А,4а,5,6,7- 8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хиноли- на рекристаллизовали из водного эта-, нола и получили 0,11 г бесцветной твердой соли, т.пл. вьше 225 С, f (9:1 CHClj/MeOH -f следа водного раствора гидроокиси акгмони ) 0,9. Q
Вычислено, %: С 52,01; Н 7,48j N 8,66.
Найдено, %: С 51,98; Н 7,26, N 8,77.
П р и м е р 5. Получение транс- j -(±)-2-амино-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4 , 5-g)хинолина.
4 г транс-(+)-1-циано-6-оксодека- гидрохинолина, полученного по методике , описанной в примере 1, раствори- тели в 20 мл хлороформа к в раствор пр капл м добавили раствор 1,44 мл бррма в хлороформе. Реакционную смесь подвергли бблучению с помощью лампы горное солнце, к-зк в Примере 1. В процессе реакцш образовалось э бесцветное твердое веш тво. После того, как добавили весь бром и раствор утрати.п окраску, -растворитель
отогнали в вакууме. Остаток, содер- жащш1 транс-(±)-1-циано-6-оксо-7- -бромдекагидрохинолин, по данным масс-спектрографий показал М 256, Это соединение использовали без дополнительной очистки.
По методике, описанной в примере 1,22,5 ммоль транс-(±)-1-циан,о-6- -оксо-7-бромдекагидрохинолина растворили в 50 мл этанола и в смес.добавили 28,1 ммоль тиомочевины. В результате реакции получили продукт, который вьщелили fto методике, описанной в примере 1. В процессе образовани  тиазольного кольца получаетс  1 экв. НО и 1 экв, НВг, которые создают достаточно кислую среду дл  реакции гидролиза N-цианогрупп. Полученный таким образом транс-(±)-2- -амино-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолин по данным масс спектрографий имел М -209, выход 0,6 г. Свободное основание перетерли с ацетоном и получили 0,15 г твердого вещества с т.пл. вьше 215°С.
Вычислено, %: С 57,38; Н.7,22, N 20,08,
Найдено, %: С 57,61; Н 7,,46 N 19,8
П р и м е р 5, Получение транс- -(i)-2-амино-5-метил-4 54а,5,6,7,8- 8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина ..
2 г транс-(+)-6-оксадекагидрохи- нолина растворили в 75 мл ацетона и к смеси добавили 2,71 г карбоната кали  и 0,9 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 дней, затем охладили до комнатной температур и разбавили водой. Водную смесь экстрагировали смесью хлорофЬрм - изопропанол 3:1. Экстракты объединили , промыли насыщенным воднь1м раствором хлористого натри  и обезводили Растворитель .отогнали в вакууме и получили 1,8 г желтого масла, содержащего транс-(+)-1-метил-б-оксо- декагидрохинолин Это масло раствори ли в хлороформе и раствор хромато- графировали на флорисиле, использу  в качестве элюента хлороформ, содержавший возрастающие количеств (0-4%) метанола. Фракции, которые по данным ТСХ содержали 11-метил-производное, собрали и получили 1,6 г (выход 73,1 бесцветного в зкого масла, содержащего транс-(t)-метил -6-оксадекагид-
714
рохинолин, М 167, по данным ТСХ одно п тно.
Указанное соединение (1,6 г) растворили в 20 мл лед ной уксусной кисло ты. В смесь добавили 2,3 мл 31%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте, после чего к смеси по капл м добавили раствор 0,8 мл брома в 5 мл уксусной кисло- ты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды при облучении ультрафиолетовыми лучами в течение 0,5 ч после чего растворитель отогнали в вакууме, в результа- те получили как остаток бромгидрат транс-(±)-1-метил-6-окси-7-бромде- кагидрохинолина.
Около 10,8 ммоль указанного гидробромида растворили в 30 мл безводного этанола, в который добавили 1,03 тио мочевины. Реакцию провели и продукт выделили-по методике, описанной в примере 1. Дибромгидрат транс-(±)- -2-амино-5-метил-4,4а,5,6,7,8,За,9- -октагидротиазоло(4,5-g)хинолина, полученного таким образом, дважды подвергали кристаллизации из метанола и получили 0,61 г бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл. выше 235 С. По данным ТСХ при .использовании смеси хлороформ-метанол 4:1 со следами водного раствора гидроокиси аммони  в качестве растворител  получили одно п тно, Rf 0,30.
Вычислено, %: С 34,30; Н 4,97; N 10,91; Вг 41,49.
Найдено, %: С 34,58; Н 5,2К N 10,67; Вг 41,30.
П р и м е р 6. Получение 4aS,8aS- -2-амино-5-н-пропш1-4,4а,5,6,7,8,За,- 9-октагидротиазоло(3,4-g)хинолина.
Приготовили раствор из 1,95 г 4aS, 8а8-1-н-пропил-6-оксо-декагидро- хинолина в 25 мл лед ной уксусной кислоты . К раствору при облучении по капл м добавили 2,3 мл 31%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной кислоте и раствор 0,6 мл бро ма в 5 мл лед ной уксусной кислоты. Цвет брома исчез немедленно. После завершени  добавлени  реакционного смесь перемешивают в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, причем в это врем  растворитель отгон ли в вакууме. Полученное в результате реакции в виде остатка в зкое оранжевое вещество, содержащее
0 5 о
Q
5 Q
5
8
дибромгидрат 4aS, 8а5-1-н-пропил-6- -оксо 7-бромдекагидрохинолина использовали без дальнейшей очистки.
Оранжевый остаток растворили в 30 мл безводного этанола и к раствору прибавили 0,84 г тиомочевины. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч, после чего ее охладили и путем фильтровани  отделили образовавшеес  твердое вещество. Отфильтрованный осадок промыли этанолом и простым диэтило- вым эфиром и затем обезводили. После рекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол - простой диэти- ловьш эфир получили 1,17 г бесцветного кристаллического дибромгидрата 4aS, 8аЗ-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,- - 7 5 8,8аэ 9-октагидротиазоло(3,4-g)хинолина с т.пл. выше 200 С, по данным масс-спектрографий М )23 в (во- да) + 88,4°;Mf,j (вода) +312,8°; УФ-спектр (этанол) имеет максимумы при длине волны 262 нм ( 5725,9), 326 нм ( 58,8).
Вычислено, %: С 37,79; Н 5,61; N 10,17.. .
Найдено, %: С 37,70; Н 5,81; N 10,13.
4aR, 8аК-1-замещенный-6-оксодека7 . гидрохинолин. используют дл  получени  исходного 7-бром-соединени , описанного в примере 1. : Пример. Использу  методику приведенных примеров, получают транс-(t)-5-н-пропил-4,4а,5,б57,В,- 8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолин, который разделили путем хроматографи- ровани  над флорисилом, использу  хлороформ, содержащий возрастающие ;количества (0-2%) метанола, как элю- ент. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили, объединенные фракции повторно разделили путем хроматографии и получили темно-оранжево-красное прозрачное масло. По дан- ным ЯМР-спектра это масло содержит :около 53% целевого продукта в виде iсвободного основани ; ,70. Затем это масло повторно разделили путем хроматографии над основным глннозе- мом, использу  в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% метанола. Фракции, содержащие транс-(±)-5-н- -пропил-4,4а,5,6,7,8, За, 91-октагидротиазоло (4,5-g)хинолин, объединили и выпарили растворитель. Получили целевой продукт в виде дихлоргидрата. Т.пл. 240°с;.
Вычислено, %: С 50,48; Н 7,17; N 9,09.
Найдено, %: С 50,69; Н 6,87, N 9,18.
Масс-спектр М 236. Метиодид,нук1 соль транс-(+)-5-н- -пропил-А,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид- poтиaзoлo(4,)xинoлинa получили из 0,22 г свободного основани  в аце ;тонитрш1е, к которому добавили 15мл метилиодида,Реакционную смесь де- флегмировали в течение ночи, а затем охладили до комнатной температуры, гТвердое вещество, содержащее транс- -(±)5-н -пропиЯ-4,4а,5,6,7,8,8а,9.- -октагидротиазоло(А,5-g)-хинолинме- тиодидгидроиодид разделили фильтра- :цией и отжатый остаток высушили.Выход 0,2 г, Т.пл. вьше 225°С. Масс- спектр М 251.
Вычислено, %: С 33,32; Н 4,78; N 5,58.
Найдено %: С 33,42; Н 4,57; N.5..50. .
: Данные биологических испытаний. : Взрослых крыс мужской особи вида ISprague-Dawley весом 200 г содержа |ли в помещении с кондиционером и (регулируемым освещением (освещали с 16 ч утра до 8 ч вечера), кормили и Iпоили по потребности. Каждой крысе внутрибрюшинно вводили раствор 2,0мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введени  испытываемого лекарства . Резерпин ввод т дл  того, чтобы обеспечить равномерное повышение уровн  пролактина. Соединение раство р ли в 10%-ном этаноле и вводили внутрибрюшинно в дозах 0,017, 0,03, 0,17 и 0,3 мкмоль/кг. Соединение вводили в каддой дозе группе из 10 крыс, а контрольной группе из 10 кры вводили эквивалентное количество 10%-ttoro этанола. Через 1 ч после ввдени  препаратов всех крыс декапити- ровали и 150 мкл аликвотных проб сыворотки исследовали на содержание пролактина.
Путем делени  разности между уровнем пролактина У обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс на уровень пролактина у контролных крыс определили замедление сек- реции пролактина при данной дозе(%)
Результаты опытов i. тведены в табл.1.1
Соединени , полученные по предлагаемому способу также про вл ют свою активность при введении в рот, но в больших дозах.
Было также обнаружено, что предла гаемые соединени  - агонисты допамина Д-2 , оказывали воздействие на подергивание у крыс, которым бьш введен 6-рксид опамин, в испытани х, направленньж на вы вление препаратов, полезных дл  лечени  паркинсонизма. Соединение , обладающее активностью агонис- та допамина, заставл ет крыс поворачиватьс  то в ту, то в другую сторону противоположно стороне, в которую был введен препарат. По прошествии латентного периода, которьй мен етс  в зависимости от соединени , посчитали количество поворотов за 15 мин.
Полученные результаты приведены в табл.2.
Соединени , полученные по предлагаемому cпocoбy эффективны при ле .чении гипертензии. Эти соединени  про вл ют указанную активность в стандартных лабораторных испытани х, а именно при введении крысам, у кото рых спонтанно повышаетс  давление, или при блокировании норэпинефрина, выдел ющегос  из симпатических нервных окончаний у забитых крыс, у которых спонтанно повышалось давление. Эти соединени  про вл ют недостаточную активность блокировки вьщелени  альфа-адреналина.
Активность при воздействии на половую функцию предлагаемых соединений определ ли Ьутем измерени  латен тности при садке, латентности интро- миссии, латентности э кул ции, интервал постэ кул ции, частоту и частоту интромиссии у крыс мужской особи, которым необходимо по меньшей мере п ть мес цев дл  достижени  э кул ции, когда к ним подсаживают сексуально восприимчивую самку до введени  препарата. Снижение одного или более из указанных факторов свидетельствует о положительном воздействии на половую функцию у млекопитающих (самцов), включа  улучшение потенции, но не ограничива сь им. В этих испытани х можно также использовать пассивных в половом отношении самцов крыс.
Положительное воздействие на половую функцию у самок млекопитающих
1114
обнаруживаетс , когда соединени  ввод т самкам крыс с удаленными  ичниками , обработанным эстрогеном, и определ ют отношение лордоза к садке . Увеличение этой величины указывает на то, что следует ожидать положительного эффекта у самок млекопитающих , страдающих половыми расстройствами .
Активность соединений  вл ющихс  агонистами допамина Д-1, определ ли по их способности стимулировать образование циклического АМФ в мембра- нах полосатых тканей у крыс или увели чвние оттока циклического АМФ в срезах полосатых тканей.
Дл  лечени  половых расстройств, улучшени  потенции, снижени  кров ного давлени  (через Д-2 или Д-1-меха- низм)5 дл  увеличени  почечного вас- кул рного потока, дл  лечени  депрессий или тревожности, облегчени  болезни Паркинсона или снижени  секреции пролактина назначают перорально таб- летки, капсулы или суспензии, содержащие 0,1-2 мг активного вещества на дозу 3-4 раза в день, суточна  доза 0,,8 мг. При внутреннем введении дозы составл ют 0,1-100 мкг/кг.
В табл.З приведена активность LYI 63792 и их энантиомеров в испытани х на допаминэргическую активность как in vivo, так in vitro. По своей активности в испытании на ингибиро- вание пролактина LY163792 почти эк- Бивалентны перголиду. Специфичность этих соединений подчеркиваетс  тем,, 4TOj показыва  хорошую активность по отношению к рецепторам допамина, их активность по отношению к об, , ы., 5НТ, и 5НТ рецепторам ничтожна (данные не приведены).
Из табл.3 видно, что активность этих неполных эрголинов ВСО-типа сте- реоспецифична, причем левовращающий антипод ответственен за всю активность рацемата. В каждом случае абсолютна  конфигураци  активного анти8 2
пода совпадает с конфигурацией природньгх эрголинов.
LYI 63792 и др.  вл ютс  новыми селективными представител ми класса допаминэргических неполных эрголинов BCD-типа. Как и у представителей других допаминэргических классов, их активность стереоспецифична.
Кроме того, было установлено, что в активной испытуемой дозе соединени , полученные по предлагаемому способу , не про вл ли признаков токсичности , ни одно из подопытных животных не погибло.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  транс-(±)-рацемата , или транс-(-)-, или транс-(+)- -энантиомера - производных хинолина
    общей формулы
    )
    А
    гI
    где -Cj-Cj- алкил с пр мой цепью водород, метил, аминогруппа Ш1(С,-С,-алкил),Н(С,-С5- -алкил) или Ш(С,-С -алкил . фенил
    или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и- чающийс  тем, что соединение общей формулы
    где R, имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соедине- ,,Фррмулы
    SH ,
    где R имеет указанные значени , с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
    NH,
    ШСН,
    H(CH,) NH NH бензил
    1 -Пирроли- )1алеат динил
    NH-CO-CH, Свободное ocHQiaibie
    транс-(-) транс-(±)
    о
    п
    Н
    НН,
    Н
    он
    2НС1 2НВг
    HI Метиодид - V СН1 - RjfC
    H-np
    NH,
    2SBie
    транс-(i)
    NHCH
    2НС1
    -
    Таблица 1
    69
    67
    35
    14
    Таблица
    Х9
    Б,
    78 О
    100 100
    51
    100 80
    15
    Вг
    транс-(±)
    Ингибирование пролактина на мужских особ х крыс с введением резерпина. Дозировка, при которой уровень пролактина снижаетс  на 50% по сравнению с контролем.
    1414318
    16
    Пр одолженне табл.2
    1000
    100
    42
SU853883101A 1984-04-27 1985-04-22 Способ получени транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомера- производных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей SU1414318A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/604,687 US4537893A (en) 1984-04-27 1984-04-27 Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1414318A3 true SU1414318A3 (ru) 1988-07-30

Family

ID=24420601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853883101A SU1414318A3 (ru) 1984-04-27 1985-04-22 Способ получени транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомера- производных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4537893A (ru)
EP (1) EP0160502B1 (ru)
JP (1) JPH0631262B2 (ru)
KR (1) KR870001072B1 (ru)
CN (1) CN85101547A (ru)
AT (1) ATE67767T1 (ru)
AU (1) AU564946B2 (ru)
CA (1) CA1287356C (ru)
DE (1) DE3584183D1 (ru)
DK (1) DK185485A (ru)
ES (1) ES8704177A1 (ru)
GR (1) GR850989B (ru)
HU (1) HU193113B (ru)
IL (1) IL74988A0 (ru)
NZ (1) NZ211863A (ru)
PH (1) PH21951A (ru)
PT (1) PT80339B (ru)
SU (1) SU1414318A3 (ru)
ZA (1) ZA852999B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125051C1 (ru) * 1994-03-29 1999-01-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
RU2573399C2 (ru) * 2011-03-14 2016-01-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное октагидротиенохинолина, фармацевтическая композиция, содержащая производное, и их применение

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778894A (en) * 1983-09-26 1988-10-18 Eli Lilly And Company 6 oxo-decahydroquinolines
US4977160A (en) * 1986-06-16 1990-12-11 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US5134143A (en) * 1986-06-16 1992-07-28 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US4826986A (en) * 1986-06-16 1989-05-02 Eli Lilly And Company 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines
DE3624607A1 (de) * 1986-07-21 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung
US4762843A (en) * 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US4939259A (en) * 1989-07-24 1990-07-03 Eli Lilly And Company 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives
US5006525A (en) * 1989-07-24 1991-04-09 Eli Lilly And Company Dopamine agonists method
US4977149A (en) * 1989-07-24 1990-12-11 Eli Lilly And Company Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use
US5057515A (en) * 1989-07-24 1991-10-15 Eli Lilly And Company Method for agonizing a dopamine receptor
US5416090A (en) * 1991-01-31 1995-05-16 Eli Lilly And Company Method of treating inflammation
EP0816406B1 (de) * 1996-06-26 2000-09-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung salzarmer Präparationen von Kondensationsprodukten
WO2009139855A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of somatostatin-dopamine conjugates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2056224A1 (de) * 1969-11-17 1971-06-03 Danchi Seiyaku Co , Ltd , Tokio Neue Thiazolochinohnderivate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4258049A (en) * 1979-07-02 1981-03-24 Smithkline Corporation Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines
US4367231A (en) * 1979-09-14 1983-01-04 Eli Lilly And Company Method of using octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Гетероциклические соединени ,/ /Под ред. Р.Эльдерфилда, том. V, М.: И. Л. 1951, :с. 533. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2125051C1 (ru) * 1994-03-29 1999-01-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
RU2573399C2 (ru) * 2011-03-14 2016-01-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное октагидротиенохинолина, фармацевтическая композиция, содержащая производное, и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
EP0160502A2 (en) 1985-11-06
HU193113B (en) 1987-08-28
DK185485D0 (da) 1985-04-25
CA1287356C (en) 1991-08-06
JPH0631262B2 (ja) 1994-04-27
PT80339A (en) 1985-05-01
EP0160502B1 (en) 1991-09-25
ZA852999B (en) 1986-11-26
AU4166685A (en) 1985-10-31
CN85101547A (zh) 1987-01-24
JPS60233091A (ja) 1985-11-19
PH21951A (en) 1988-04-15
ES542565A0 (es) 1987-03-16
NZ211863A (en) 1987-10-30
IL74988A0 (en) 1985-08-30
HUT37624A (en) 1986-01-23
GR850989B (ru) 1985-11-25
ES8704177A1 (es) 1987-03-16
PT80339B (en) 1987-02-16
DK185485A (da) 1985-10-28
AU564946B2 (en) 1987-09-03
EP0160502A3 (en) 1987-03-11
DE3584183D1 (de) 1991-10-31
KR870001072B1 (ko) 1987-05-27
KR850007261A (ko) 1985-12-02
ATE67767T1 (de) 1991-10-15
US4537893A (en) 1985-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1414318A3 (ru) Способ получени транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомера- производных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей
RU2119921C1 (ru) Производные камптотецина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
SU1597096A3 (ru) Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей
US20080280941A1 (en) 8-Phenoxy-Gamma Carboline Derivatives
EP0005828A1 (de) Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP0254627A1 (fr) Dérivés de la benzhydryloxyéthylpipérazine, procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US4503073A (en) 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
US4492709A (en) 2-[4(3)-Amino-3(4)-hydroxyphenylimino]-imidazolines, useful in the treatment of gastric hypersecretion and hyperacidity
JPS63192778A (ja) β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類
US4507478A (en) 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds
SU816403A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-(пипЕРАзиН-1-ил)-или 4-АМиНО-2-(гОМОпипЕРАзиН-1-ил) ХиНАзОлиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХСОлЕй C КиСлОТАМи
AU603373B2 (en) Pharmaceutical composition for protection of brain cells
JPS59108758A (ja) 硫黄含有ベンジリデン誘導体
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
CS221810B2 (en) Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur
CA1095914A (en) 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid compounds
EP0143461B1 (en) Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
EP0139393B1 (en) Pyrimido(4,5-g)quinolines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
KR840000605B1 (ko) 2-아미노-3-(알킬티오벤조일)-페닐아세트산유도체의 제조방법