JPS6023626B2 - 新規抗血栓性材料の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、機械的性質の優れた新規な抗血栓性材料の製
造方法に関するものである。

近年、医療用材料として多くの高分子材料が用いられる
ようになったが、これを直接血液と接触する個所で使用
する場合、血液が凝固して血栓を生じるため、高分子材
料の抗血栓性を向上させることがこの分野における重要
な課題となっている。

この高分子材料の抗血栓性を向上させる方法としては、
材料自体を血栓が生じにくいものとする方法、ヘパリン
のような天然の抗凝血剤を材料に混合したり、あるいは
化学結合させて血栓の形成を防止する方法が知られてい
る。

前者の例としては、ある種のポリウレタン系化合物を疎
水化又は′親水化して抗血栓性を高めたものがあり、人
工心臓などに用いられているし、またヒドロゲル又は親
水性ポリマーを基材ポリマーに結合させたものがある。
しかし、これらの高分子材料は、かなり高い抗血栓性を
示すが、まだ実用に供するには不十分で、満足しうるも
のは得られていない。他方、後者の例としては、基村ポ
リマーに第三級アミノ基をもつビニル化合物をグラフト
重合させたのち、グラフトされたポリマー中のアミノ基
を第四級化し、次いでへパリン化する方法がある。しか
し、このようにしてへパリン化した高分子材料は、基材
ポＩＪマーが本来有する望ましい機械的性質が低下し、
実用に際して必要な強度、耐久性が得られなくなるとい
う欠点がある。また、ヘパリン化に必要な第四級アンモ
ニウムイオンを主鎖中に含む、いわゆるアィオネンポリ
マーを製造し、これにへパリンを結合させたものとして
、リシノレイン酸、グリセリン及びトリレンジイソシア
ネートの反応生成物に、１，３ービス（ジメチルアミノ
）−２ープロパノール及びジハロゲン化合物を逐次反応
させたのち、ヘパリン化したものが提案されているメジ
ャーナル・オブ・ザ・マクロモレキユラーサイエンスー
ケミストリー（Ｊ．Ｎねｃｒｏ．Ｍｏｌ．，Ｓｃｉ−Ｃ
ｈｅｍ）」、Ａ４‘３’、第７１５〜７３８べージ（１
９７世王）〕。しかしながら、このような高分子材料は
親水性‘こ乏く、血液適応幽こ難点がある上に、実用に
供するための十分な機械的性質が得られにくいという欠
点がある。本発明者らは、このような従来の医療用高分
子材料のもつ欠点を克服し、優れた抗血栓性及び機械的
性質をもつ高分子材料を開発するために鋭意研究を重ね
た結果、特定のポリェーテルを主鎖中の成分として含む
ウレタンアィオネンを形成させ、それをへパリン化する
ことによりその目的を達成しうろことを見出し、この知
見に基づいて本発明をなすに至った。

すなわち、本発明は、 一般式 （式中の１，ｍ及びｎはそれぞれ１以上の整数である）
で示される平均分子量５００〜３９０以ポリオキシェチ
レン含有量１０〜５の重量％のポリェーテルジオールに
、先ずジイソシアネート次いでジアルキルアミノァルカ
ノールを反応させて両末端に第三級アミノ基をもつプレ
ポリマーを生成させ、次にこれに少量の多価第三級ァミ
ンの存在下又は不存在下にジハロゲン化合物を反応させ
てポリェーテルゥレタンアイオネンとしたのち、ヘパリ
ン化することを特徴とする抗血栓性材料の製造方法を提
供するものである。

本発明方法は、所定のポリェーテルジオールとジィソシ
アネートとを反応させて、両末端にィソシアネート基を
もつポリェーテルゥレタンを製造する第一工程、このポ
リェーテルウレタンにジアルキルアミノアルカノールを
反応させて両末端にジアルキルアミノ基をもつポリェー
テルウレタンプレポリマーを製造する第二工程、このプ
レポリマーに少量の多価第三級アミンの存在下又は不存
在下にジハロゲン化合物を反応させて主鎖延長を行い、
主鎖に第四級アンモニウム基をもつポリェーテルウレタ
ンアィオネンを製造する第三工程及びこのポリエーテル
ウレタンアイオネンをへパリン化する第四工程から成っ
ている。

本発明方法において原料として用いた、前記一般式（１
）で示されるポリェーテルジオールは、平均分子量が５
００〜３９００の範囲であり、かつポリオキシェチレン
含有量が１０〜５の重量％の範囲のＡ−Ｂ−Ａ趣ブロッ
クコポリヱーテル化合物である。

このものの平均分子量が５００未満のものは弾力性など
の諸物性が全体的に低いし、一方３９００を超えると強
度が低下し、また加工しにくくなって好ましくない。さ
らに、ポリオキシェチレン含有量が１の重量％未満のも
のは親水性が乏しく、したがってへパリン化が十分に行
えないし、一方５の重量％を超えるものは、柔軟性や弾
性及び湿潤強度に劣るので好ましくない。

特に長期間血液と接触する機器用材料としては、平均分
子量が１０００〜３０００の範囲で、かつポリオキシェ
チレン含有量が１０〜３の重量％の範団のものが好適で
ある。このようなポリェーナルジオールは、公知であり
、通常界面活性剤あるいは乳化剤などとして市販さてて
いる。第一工程において、このポリェーテルジオールと
反応させるジィソシアネートは、通常、ポリウレタンの
製造のに用いられているジイソシアネートの中から任意
に選ぶことができる。

好適なジィソシアネートは、一般式ＯＣＮ−Ｒ′−ＮＣ
○ ・・・（ロ）（式中のＲ′は二価の脂肪族、脂
環族又は芳香族炭化水素基である）で示される化合物で
ある。

このようなジィソシアネートの例としては、ヘキサメチ
レンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネー
トのような脂肪族ジイソシアネートや、メチルシクロヘ
キサンジイソシアネート、４，４′ージシクロヘキシル
メタンジィソシアネートのよな脂肪環族ジィソシアネー
トや、２，４（又は２，６）ートリレンジイソシアネー
ト、ジフエニルメタン−４，４′ージイソシアネート、
ｐーキシリレンジイソシアネート、１，５−ナフチレン
ジイソシアネートのような芳香族ジィソシアネートなど
を挙げることができる。本発明方法の第一工程は、ポリ
ウレタンの製造に通常用いられている公知の方法に従っ
て行うことができる。

例えば、前記一般式（１）で示されるポリェーテルジオ
ールと所定のジイソシアネートとを、適当な有機溶媒中
、必要に応じ触媒の存在のもとで反応させる。この際の
有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、ジブチルェーテルなどが、また触媒としては
ジブチルスズジラウレートや、１，８ージアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセンー７などが用いられる。通常
、ジィソシアネートをポリヱーテルジオールの２倍モル
当量以上の過剰量で用い、室温ないし１００ｏｏの範囲
で行われる。この第一工程においては、次の反応式に従
って反応が進行し、両端にィソシアネート基をもつポリ
ェーテルウレタンが得られる。

ＨＯ−Ａ−ＯＨ＋ＯＣＮ−ＲＩ−ＮＣＯ→ＯＣＮ−ＲＩ
−ＮＨＣＯ○ｔＡ−ＯＣＯＮＨ−ＲＩ−ＮＨＣＯＯナｘ
−Ａ−ＯＣＯＮＨ−ＲＩ−ＮＣ○（式中のＡはポリェー
テル残基、ｘは０又は１以上の整数、ＲＩは前記と同じ
意味をもつ） ☆☆ただし、このポリェーテルウレタ
ンをゲルパーミェーションクロマトグラフィーで分析し
た結果、およそ９５％がｘは０であり、残りもほとんど
がｘは１であった。

したがって、以下の説明では簡単のためｘは０として記
述する。本発明の第二工程においては、前記第一工程で
得られた両末端にイソシアネート基をもつポリェーテル
ウレタンとジアルキルアミノアルカノールとを、第一工
程において用いられた溶剤中で、第一工程と同様の温度
条件下で反応させて、両末端にジアルキルアミノ基をも
つポリェーテルウレタンを製造する。

したがって、通常第一工程における反応の終了後、反応
生成物を反応溶媒から分離せずに、ただちにジアルキル
アルカノールを加えて引続き反応させることが好ましい
。ここで用いられるジアルキルアミノアルカノールとし
ては、一般式（式中のＲ２，Ｒ３はアルキル基、Ｒ４は
直鎖状又は分枝状のアルキレン基である）で示されるも
の、例えば２ージメチルアミノェタノール、３ージメチ
ルアミノー１ープロパノール、３ージメチルアミノー２
ープロパノール、２ージメチルアミノーイソブタノール
、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジヱチルアミノ
ー１ープロパ／−ル、２−ジエチルアミノー２−プロ／
ぐノールなどを挙げることができるが、好ましいのは２
ージメチルアミノエタノールである。

この第二工程では、次に示す反応式に従って反応が進行
し、両末端に第三級アミノ基をもつウレタンプレポリマ
−が得られる。

本発明方法の第三工程においては、前記の第二工程で得
られた両末端に第三級アミノ基を有するポリェーテルウ
レタンとジハロゲン化合物とを反応させて、第三級アミ
ノ基を第四級アンモニウム塩の形で、主鏡延長を行い、
ポリェーテルウレタンアィオネンを得る。

すなわち第二工程で得られた両末端に第三級アミノ基を
有するポリェーテルウレタンを適当な溶剤に溶解し、場
合によっては多価第三級アミノを少量添加し、これに、
同じ溶剤にジハロゲン化合物を溶解した溶液を滴下して
反応させる。この場合第二工程で得られる反応生成物を
単離せずに、その反応液にジハロゲン化合物を滴下して
もよい。この反応は比較的容易に進行するので、室温〜
６０ｏｏの温度で、数時間以内で行いうる。この第三工
程において用いられるジハロゲン化合物としては、一般
式×−Ｒ５−× …（Ｎ）（式中のＲ
５は、二価の脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素基、ｘ
はハロゲン原子である）で示される化合物が好適であり
、このようなものの例としては、１，２ージブロモェタ
ソ、１，３ージブロモプロパン、１，４ージブロモプタ
ン、１，６−ジブロモヘキサン、１，１０−ジブロモデ
カン、１，４ージクロロブテン−２、１，４ージブロモ
シクロヘキサン、Ｑ，Ｑ′−ジクロロ−ｐーキシレンな
どを挙げることができる。

この第三工程において用いられる溶剤としては、例えば
ジメチルホルムフミド、ジメチルアセトアミド、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムなどを挙げることができる
が、以後の成形や塗布作業の容易さなどの点から、沸点
範囲が３０〜８ぴ０のもの、例えばテトラヒドロフラン
などが好適である。

また、この第三工程においては所望に応じ、少量の多価
第三級アミンが用いられるが、その第一の目的は、これ
を添加することによつと、生成したポリェーテルウレタ
ンアィオネン中の第四級アンモニウム塩の構造の窒素カ
チオン濃度を高め、以後のへパリン化を容易ならしめる
ことであり、第２の目的は、三価以上の第三級アミンを
添加することによって、前記の第四級アンモニウム塩構
造の窒素カチオン濃度が高める以外に、分子間に架橋に
よる網目構造を形成させて材料の強度を上げることにあ
る。

しかし、この多価第三級アミンを加え過ぎると材料の基
本物性に影響を与えるので、少量添加することが望まし
く、その添加量は通常、両末端にジアルキルアミノ基を
有するポリェーテルウレタンに対して５〜１５重量％の
範囲が好適である。この際に用いられる多価第三級アミ
ンとしては、第四級アンモニウム塩の形成に関与しうる
ものであれば、特に制限はなく、例えばＮ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′ーテトラメチルー１，３ージアミノプロ／ｆン、Ｎ
，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル一１，３ージアミノブ
タン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′ーテトラメチル−１，６−ジ
アミノヘキサンなどの二価第三級アミン、あるいは１，
３，５ートリスー（３ージメチルアミノプロピル）へキ
サハイドローＳ−トリアジンなどが用いられる。

この第三工程では、次に示す反応式に従って反応が進行
し、ポリェーテルウレタンアィオネンが得られる。

（式中のｎは２以上の整数である） このようにして得られたポリェーテルウレタンアィオネ
ンは、シート状、チューブ状に成形されるか、適当な表
面に被覆して、後続の第四工程に付されるが、ポリェー
テルウレタンアイオネソのシート状成形体を得るには、
前記の第三工程で得られた反応液を、テフロンモールド
又はガラスシャーレ上に流延し、室温において約４餌時
間かけて溶剤を蒸発除去したのち、窒素気流下で１００
ｑ○、数時間加熱するとシート状のポリェーテルゥレタ
ソアィオネンが得られる。

これをさらに減圧放冷したのち、メタノールを用いてて
未反応原料を抽出する。また、チューブ状成形体を得る
には、前記の反応液に適当な太さのステンレス棒を挿入
し、引上げて乾燥する。

この操作を繰り返したのち、ステンレス棒を抜くと適当
な厚さのチューブが得られる。さらに、表面を被覆する
には、前記の反応液に適当な表面をもつ物体を浸せきし
て引き上げ乾燥するか、その物体の表面に反応液を塗布
したのち乾燥する。

本発明の第四工程においては、第三工程で得られたポリ
ェーテルゥレタンアイオネンをシート状などの成形体に
したもの、又はその他の成形体に塗布したものを、ヘパ
リン水溶液と接触させてへパリン化を行う。

このへパリン化は、例えばへパリンアルカリ塩（通常は
へパリンナトリウム塩を用いる）濃度が０．５重量％以
上好ましくは０．５〜５重量％のへパリン水溶液中に、
室温〜９０ｑｏ、好ましくは５０〜８０℃で数時間〜２
０日間、前記のポリェーテルゥレタンアィオネンの成形
体又は被覆体を浸せきすることによって行われる。この
場合、ヘパリン水溶液はｏ．刈以下の食塩を含むことが
好ましい。このへパリン化後、水又は生理食塩水で洗浄
したのち、室温にて真空乾燥する。本発明のへパリン化
ポリェーテルウレタンアイオネンは、優れた抗血栓性と
機械的性質を有しており、それ自体シート状やチューブ
状などの成形体として、あるいは他の基村より成る成形
体に塗布することにより、医療用抗血栓性材料として広
範な利用が可能である。

次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 １ バッキュームスターラ一、滴下漏斗、三方コックを取付
けた丸底フラスコに、トリレンー２，４−ジィソシアネ
ート９４．８夕、溶媒テトラヒドロフラン５０の‘、触
媒ジブチルスズジラウレート０．０９５夕を入れ、窒素
置換した。

室温でかさまぜながら、ポリオキシェチレンブロック凶
及びポリオキシプロピレンブロック‘Ｂ｝から成り、ポ
リエチレンオキシドブロック含有量１０％、平均分子量
１９４０の両端がヒドロキシル基を有するＡ−Ｂ−Ａ型
ポリェーテルジオール（以下ポリヱーテルジオール地．
６１とする）１００夕を、テトラヒドロフラン２５泌に
溶かした溶液を滴下漏斗から約２時間かけて滴下した。
その後５０ｏｏに加熱し、１時間かきまぜ続けた。ここ
で反応溶液の一部を抜き取り、赤外吸収スペクトルでポ
リェーテルジオールの水酸基の吸収の消失を確認した。
続いて１９３．９夕のジメチルアミノェタノールを１０
分間かけて滴下し、５０ｏｏに保ちながら１時間かきま
ぜ続けたのち、反応溶液を抜き取り、赤外吸収スペクト
ルでィソシアネート基の吸収の消失を確認した。生成し
た両末端にジメチルアミノ基を有するポリェーテルウレ
タンを、水−メタノール混合溶媒（混合比２：１）を沈
殿剤として用い、取り出した。これを約３の重量％のテ
トラヒドロフラン溶液とし、かきまぜながら少量のテト
ラヒドロフランに溶解させたジハロゲン化合物を滴下し
た。

ジハロゲン化合物の量は、用いた両末端にジメチルアミ
ノ基をもつポリェーテルウレタン中のジメチルアミノ基
モル数に対し、約１．２倍の過剰量を用いた。しばらく
かきまぜたのち、これをテフロンモールド上にキャスト
した。室温で約４餌時間かけてテトラヒドロフランを蒸
発させたのち、窒素気流中において１００℃で２時間加
熱して、厚さ０．１〜０．２脚のシート状のポリヱーテ
ルウレタンアイオネンのフィルムを得た。ジハロゲン化
合物としては、１，３ージブロモプロパン（ＯＢＰ）、
１，４−ジブロモブタン（ＤＢＢ）、１，６ージブロモ
ヘキサン（ＤＢＨ）、１，１０ージブロモデカン（ＤＢ
Ｄ）、Ｑ，Ｑ′−ジクロローｐーキシレン（ＤＣＸ）、
１，４ージクロロプテン−２（ＤＣＢ）の６種を用いた
。

これらのフィルムは、その機械的性質を調べるため、内
径１１．６脚、外径１３．６肋に打ち抜いたりング状試
料を用いて引張試験を行った。

その結果を第１表にまとめた。これらの６種のフィルム
はいずれも実用上十分な機械的性質をもっている。第１
表これらのフィルムを、ヘパリンナトリウム（１雌当り
１６２国際単位含有粉末）の１％水溶液中に５び０で３
日間浸せきしたのち、水洗し、さらに生理食塩水にて２
独特間以上浸せきしたものをへパリン化試料とした。

このものの抗血栓性を次の方法（今井法）によって評価
した。

すなわち、被試験フィルムを載せた蓋付きの時計皿を３
７ｑ０に保ち、その上に新鮮な大のＡＣＤ血０．２５泌
を加え、このものに０．１規定の塩化カルシウム水溶液
０．０２５松‘を添加して凝血を間始させ、一定時間経
過後に、これを水で希釈して凝血反応を停止した。生成
した凝血塊を水洗し、ホルマリン固定をしたのち、再び
水洗して一夜風乾したものを秤量した。そして得られた
凝血塊の測定重量を、単なる清浄なガラス時計皿につい
て得られる凝血塊の測定重量（血液接触時間１５分のも
の）に対する凝血率（％）として求めた。上記の試験を
６種の本発明に係るフィルムについて血液接触時間を３
０分にして行ってみたが、すべてのフィルムがまったく
凝血しないか、又はこん跡程度の血栓を生じたのみであ
った。すなわち、凝血率０％であった。実施例 ２ 実施例１における原料のポリェーテルジオールの種類を
変える以外は、実施例１とまったく同様の方法で種々の
ポリェーテルウレタンアィオネンを製造した。

用いたポリェーテルジオールの種類を第２表に示す。ま
た、これらのポリェーテルジオールそれぞれからジハロ
ゲン化合物を変えて製造したポリェーテルウレタンアィ
オネンの機械的性質を第３表にまとめて示した。なお第
３表中の略記号は実施例１と同じである。さらに、これ
ら第３表のうち、機械的性質の優れているＮｏ．３のポ
リェーテルジオールを用いて製造された３種のポリェー
テルウレタンアィオネンのフィルムについて、実施例１
と同様な方法でへパリン化を行い、抗血栓性を評価した
。

血液接触時間３０分ですべてのフィルムは、まったく凝
血しないか、こん跡程度の血栓が生じたのみであった。
第２表 第３表 一般にへパリン化材料の抗血栓性の発現は、ヘパリン化
材料から接触血液への徴量へパリンの溶出に基づくと考
えられており、前記抗血栓性の評価においても、フィル
ムに結合したへパリンが、一回のテストで全部血液中に
溶出してしまえば、抗血栓性の持続性がなくなる。

したがって、抗血栓性を評価した前記フィルムを生理食
塩水で５回洗浄して血液を洗い流し、再び血液接触時間
１流ごの凝血試験を繰返し行い、秤量可能な凝血塊が生
じるに至るまでの繰り返し回数を求めた。試料として、
第３表のポリェーテルジオールＮＯ．３及びＤＣＸから
調製されたポリェーテルウレタンアイオネンフイルムを
５０００にて１％へパリン水溶液に浸せきしてへパリン
化したものを用いた。

そして、ヘパリン液への浸せき時間を変えた試料につい
て前記の繰り返し回数を調べた。また同時に、実施例１
においてポリェーテルジオールＮｏ．１及びＤＣＸより
調製されたポリェーテルウレタンアィオネンについても
繰り返し回数を調べた。その結果を第４表に示した。第
４表 第４表から明らかに分るように、本発明に係るへパリン
化ポリエーテルウレタンフイオネンフイルムは、優れた
抗血栓性を有している。

これに対し、ヘパリン化を行わなかったポリェーテルウ
レタンアイオネンフイルム及びポリエチレンフィルムに
ついて、比較のため同様の凝血試験を血液接触時間１０
分で行ったところ、凝血率１００％、すなわち抗血栓性
を示さなかった。実施例 ３ ポリエーテルジオール恥．３、４，４′−ジフエニルメ
タンジイソシアネート＼ジエチルアミノエタノール及び
ジブロモ−１，１０ーデカンを原料として、実施例２と
同様の方法（ただし、ジィソシアネートは、その１５０
夕をテトラヒドロフラン５００の【に溶かした溶液を使
用）で合成したポリェーテルゥレタンアィオネンのテト
ラヒドロフラン溶液（約１０％溶液）を調整し、これを
直径５肋で表面の研磨されたステンレス棒に塗布、乾燥
を約１兄団繰り返してステンレス榛表面にポリェーテル
ゥレタンァィオネン被膜を形成させた。

これを水中に浸せきして前記被膜を抜き取ると、厚さ約
３００Ａｍのテューブが得られた。このチュ−ブを２仇
吻の長さに切断した（これをチューブＡとする）。別に
、欧質ポリ塩化ビニル製血液回路（内蓬５肋、外蓬７肌
）を長さ２仇岬こ切断し、これの内外面に前記ボリェー
テルウレタンアイオネンのテトラヒドロフラン溶液を４
回塗布、乾燥を繰り返して、コーティング試料チューブ
を作成した（これをチューブＢとする）。前記のチュー
ブＡ及びＢを、６０午０の水で１日間浸潰して残存溶剤
、不純物を抽出後、５重量％のへパリン水溶液中に６０
００で５日間浸せきしてへパリン化を行い、さらにイオ
ン交換水にや浸せき、洗浄し、室温で真空乾燥を行った
。

このようにして得られたチューブを、雑種成犬（体重２
０ｋ９）の頚静脈左右に一本づつ埋入して４時間放置し
たのち取り出し、チューブの血栓形成状態を観察した。

その結果、チューブＡ及びＢともに血栓の付着は認めら
れなかった。なお、比較のためにコーティングを行わな
かったポリ塩化ビニルチューブを、同一大の大腿静脈に
埋入したが、４時間以内に完全に血栓で閉塞した。

実施例 ４ ポリエーテルジオール地．３、トリレンー２，４ージイ
ソシアネート、ジメチルアミノエタノールを原料として
、実施例１と同様の方法で製造された両末端にジメチル
アミノ基をもつポリェーテルウレタン１００重量部を、
テトラヒドロフランに溶解して２０％溶液となし、これ
に三価第三級アミンすなわち１，３，５−トリス（３ー
ジメチルアミノプロピル）へキサハイドロ−Ｓ−トリア
ジン（以下ＴＤＨＴと略記する）９．母重量部を加えて
かきまぜた。

次いでこれにＱ−Ｑ′−ジクロル−ｐーキシレン２１重
量部を加えて室温で５分間かきまぜたのち、ガラスシャ
ーレ上にキャストし、溶剤を蒸発後、１００ｑｏで６時
間架橋反応を行った。このようにして得られた厚さ約０
．２側のフィルムにって、引張り試験を行ったところ、
破断強度２６．母ＭＰａ、破断時の伸度６０％であった
。すなわち、３官能性アミノの添加につて強度の増加及
び伸度の低下を示し、架橋が起っていることが分る。こ
のフィルムについて、実施例１と同様の方法でへパリン
化を行ったのち、凝血試験を行った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｌ，ｍ及びｎはそれぞれ１以上の整数である）
   で示される平均分子量５００〜３９００、ポリオキシエ
   チレン含有量１０〜５０重量％のポリエーテルジオール
   に、先ずジイソシアネート次いでジアルキルアミノアル
   カノールを反応させて両末端に第三級アミノ基をもつプ
   レポリマーを生成させ、次に、これにジハロゲン化合物
   を反応させてポリエーテルウレタンアイオネンとしたの
   ち、ヘパリン化することを特徴とする抗血栓性材料の製
   造方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｌ，ｍ及びｎはそれぞれ１以上の整数である）
   で示される平均分子量５００〜３９００、ポリオキシエ
   チレン含有量１０〜５０重量％のポリエーテルジオール
   に、先ずジイソシアネート次いでジアルキルアミノアル
   カノールを反応させて両末端に第三級アミノ基をもつプ
   レポリマーを生成させ、次にこれに少量の多価第三級ア
   ミンの存在下、ジハロゲン化合物を反応させてポリエー
   テルウレタンアイオネンとしたのち、ヘパリン化するこ
   とを特徴とする抗血栓性材料の製造方法。