JPS60237060A - １１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法 - Google Patents
１１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法Info
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- JPS60237060A JPS60237060A JP59091426A JP9142684A JPS60237060A JP S60237060 A JPS60237060 A JP S60237060A JP 59091426 A JP59091426 A JP 59091426A JP 9142684 A JP9142684 A JP 9142684A JP S60237060 A JPS60237060 A JP S60237060A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なプロスタグランジン（以下、ｒＰＧＪ
と表記する。） Ｄ２ 誘導体、すなわち、１１−デオ
キシ−１１−メチレンＰＧＤ２誘導体（以下、「１１−
メチレンＰＧＤ２」と略称するときがある。）、および
その製造法に関するものである。
と表記する。） Ｄ２ 誘導体、すなわち、１１−デオ
キシ−１１−メチレンＰＧＤ２誘導体（以下、「１１−
メチレンＰＧＤ２」と略称するときがある。）、および
その製造法に関するものである。
Ｐ Ｇ Ｄ２ は、プライマリ−Ｐ Ｇ （Ｐｒｉｍａ
ｒｙ ＰＧ ）の一つとして知られ、種々の生理活性を
有している。たとえば、血小板凝集抑制作用（プロスタ
グランジンズ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ）、第
９巻、１０９頁（１９７５）、ジャーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー（Ｊ、 ｙｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
）、第２６巻、７９〇−７９９頁（１９８３））、血
圧降下作用（Ｊ。
ｒｙ ＰＧ ）の一つとして知られ、種々の生理活性を
有している。たとえば、血小板凝集抑制作用（プロスタ
グランジンズ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ）、第
９巻、１０９頁（１９７５）、ジャーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー（Ｊ、 ｙｅｄ、 Ｃｈｅｍ、
）、第２６巻、７９〇−７９９頁（１９８３））、血
圧降下作用（Ｊ。
Ｍｅｄ、（：ｈｅｍ、、第２６巻、７９０−７９９頁（
１９１Ｍｌ））、抗腫瘍作用（プロシーデインダス・オ
ブ ザ・ナショナルづカブミー・オブ・サイエンシイズ
・オブ・ジ ユナイテッド・スティン・オブ・アメリカ
（ｐｒｏｃＮａｔｌ、 Ａｃａｄ、 ３ｃ＋ＵＳＡ）、
第７６巻、１７６５頁（１９７９）、ネイチ１７ （Ｈ
ａｔｕｒｅ） ２８２巻、７６頁（１９７９）、バイオ
ケミカル・アンド・バイオロジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ。
１９１Ｍｌ））、抗腫瘍作用（プロシーデインダス・オ
ブ ザ・ナショナルづカブミー・オブ・サイエンシイズ
・オブ・ジ ユナイテッド・スティン・オブ・アメリカ
（ｐｒｏｃＮａｔｌ、 Ａｃａｄ、 ３ｃ＋ＵＳＡ）、
第７６巻、１７６５頁（１９７９）、ネイチ１７ （Ｈ
ａｔｕｒｅ） ２８２巻、７６頁（１９７９）、バイオ
ケミカル・アンド・バイオロジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ。
ｆ３ｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍ、 ）、第１
０５巻、９５６頁（１９８２））をはじめ、ヒト脳の視
床下部や視床には多量に存在しく神経化学、第２１巻、
２１６頁（１９８２））、体温制御（ｐｒｏｃ、 Ｈａ
ｔｌＡｃａｄ。
０５巻、９５６頁（１９８２））をはじめ、ヒト脳の視
床下部や視床には多量に存在しく神経化学、第２１巻、
２１６頁（１９８２））、体温制御（ｐｒｏｃ、 Ｈａ
ｔｌＡｃａｄ。
ｓｃｉ、ｕｓＡ、第７９巻、６０９８頁（１９８２ン）
、睡眠（ザ・ジャーナル オブ・バイオロジカル’ｒ
ミ７． トＩＪ −（Ｊ、 ＢｉｏｌＣｈｅｍ、 ）、
第２０３巻、９６７頁（１９５８））に対する作用も知
られている。しかしながら、Ｐ Ｇ Ｄ２ は、このよ
うなすくれた生理活性を有しなからも、不安定な物性を
有するために、そのもの自体を医薬として実用化するこ
とはできなかった。Ｐ Ｇ Ｄ２ のアナローブについ
ての合成例も報告されているが、不安定性を克服したも
のは得られていない。
、睡眠（ザ・ジャーナル オブ・バイオロジカル’ｒ
ミ７． トＩＪ −（Ｊ、 ＢｉｏｌＣｈｅｍ、 ）、
第２０３巻、９６７頁（１９５８））に対する作用も知
られている。しかしながら、Ｐ Ｇ Ｄ２ は、このよ
うなすくれた生理活性を有しなからも、不安定な物性を
有するために、そのもの自体を医薬として実用化するこ
とはできなかった。Ｐ Ｇ Ｄ２ のアナローブについ
ての合成例も報告されているが、不安定性を克服したも
のは得られていない。
本発明は、Ｐ Ｇ Ｄ２ のすくれた生理活性を有し、
なおかつすぐれた安定性を兼備する新規なＰＧＤ２誘導
体を提供する目的のもとに完成されたものである。すな
わち、本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる１１−メチ
レンＰ Ｇ Ｄ２ に関するものである。また、本発明
は、第二には、一般式） 〔式中、Ｒ１は、保護基、Ｒ２は、水素、低級アルキル
基または保護基を示す。〕で表わされるＰＧＤ２誘導体
に、ルイス酸および遷移金属の存在下、ジハロゲノメタ
ンを反応させて１１位カルボニル基をメチレン化し、次
いでこれを脱保護して前記一般式〔■〕の１１−メチレ
ンＰＧＤ２を合成することを特徴とする１１−メチレン
ＰＧＤ２の製造法に関するものである。
なおかつすぐれた安定性を兼備する新規なＰＧＤ２誘導
体を提供する目的のもとに完成されたものである。すな
わち、本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる１１−メチ
レンＰ Ｇ Ｄ２ に関するものである。また、本発明
は、第二には、一般式） 〔式中、Ｒ１は、保護基、Ｒ２は、水素、低級アルキル
基または保護基を示す。〕で表わされるＰＧＤ２誘導体
に、ルイス酸および遷移金属の存在下、ジハロゲノメタ
ンを反応させて１１位カルボニル基をメチレン化し、次
いでこれを脱保護して前記一般式〔■〕の１１−メチレ
ンＰＧＤ２を合成することを特徴とする１１−メチレン
ＰＧＤ２の製造法に関するものである。
本発明化合物である１１−メチレンＰ Ｇ Ｄ２ は、
血小板凝集抑制作用、血圧降下作用、抗腫瘍作用、胃酸
分泌抑制作用などの生理活性を有し、医薬としての用途
が期待されるものである。また、本発明の安定化ＰＧＤ
２誘導体は、ＰＧＤ２の作用メカニズムを解明する生化
学的研究において有用であり、さらにＰＧＤ２に対する
抗体を作成するための人工抗原としても利用価値かある
。
血小板凝集抑制作用、血圧降下作用、抗腫瘍作用、胃酸
分泌抑制作用などの生理活性を有し、医薬としての用途
が期待されるものである。また、本発明の安定化ＰＧＤ
２誘導体は、ＰＧＤ２の作用メカニズムを解明する生化
学的研究において有用であり、さらにＰＧＤ２に対する
抗体を作成するための人工抗原としても利用価値かある
。
本発明Ｐ Ｇ Ｄ２誘導体は、前記一般式〔■〕で表わ
されるＰ Ｇ Ｄ２ 誘導体よりメチレン化反応工程、
次いで脱保護工程を経て合成することができる。
されるＰ Ｇ Ｄ２ 誘導体よりメチレン化反応工程、
次いで脱保護工程を経て合成することができる。
前記一般式〔１〕のＰＧＤ２誘導体は、公知の方法によ
り調製することかできる。たとえば、■コーリー・ラク
ト７ （Ｃｏｒｅｙ １ａｃｔｏｎｅ ） を出発原料
とする方法（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック ・
’ｒ ミ ス ） ！Ｊ −（Ｊ、ＣＨｇ、Ｃｈｅｍ
、） 第 ３８ 巻 、２１１５頁（１９７８）、テト
ラヘドロン・レターズ（７ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １ｅ
ｔｔｅｒｓ ） 、第２６巻、２２８５頁（１９７４）
など参照）、■ビシクロ〔２，２，１，：）ヘプタノン
を出発原料とする方法（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイアテイ・パーキン・トランザクションＩ（１
，ｃ、ｓ、ｐｅｒｈｉｎ Ｉ）２０５５頁（１９８１）
、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル ソサイアテイ・ケ
ミカル・コミュニケーショ７ （ＩＣ，３，Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍ、 ）、６８１頁（１９７９）など参照）、
■ＰＧＦ２αを出発原料とする方法（ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ 、第９巻、１０９頁（１９７５）参照〕
なとか知られており、その調製法の詳細は各文献の記載
を参照し、必要に応して適宜に修飾すればよい。
り調製することかできる。たとえば、■コーリー・ラク
ト７ （Ｃｏｒｅｙ １ａｃｔｏｎｅ ） を出発原料
とする方法（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック ・
’ｒ ミ ス ） ！Ｊ −（Ｊ、ＣＨｇ、Ｃｈｅｍ
、） 第 ３８ 巻 、２１１５頁（１９７８）、テト
ラヘドロン・レターズ（７ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １ｅ
ｔｔｅｒｓ ） 、第２６巻、２２８５頁（１９７４）
など参照）、■ビシクロ〔２，２，１，：）ヘプタノン
を出発原料とする方法（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイアテイ・パーキン・トランザクションＩ（１
，ｃ、ｓ、ｐｅｒｈｉｎ Ｉ）２０５５頁（１９８１）
、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル ソサイアテイ・ケ
ミカル・コミュニケーショ７ （ＩＣ，３，Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍ、 ）、６８１頁（１９７９）など参照）、
■ＰＧＦ２αを出発原料とする方法（ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ 、第９巻、１０９頁（１９７５）参照〕
なとか知られており、その調製法の詳細は各文献の記載
を参照し、必要に応して適宜に修飾すればよい。
一般式Ｃｍｌ中のＲ１は、保護基を示し、保護基の具体
例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルなどの環状エーテル型保護基、エトキシエチル、メ
）・キシメチルなどのアルコキンアルキル保護基、テト
ラヒドロチオ−フラニル、テトラヒドロチオ−ピラニル
などの環状チオエーテル型保護基、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、！−ブチルンメチルシリル、ｔ−プ
チルンフェニルンリル、トリベンジルシリルなどのシリ
ル保護基なとが例示される。一般式〔■〕中のＲ２は、
水素、低級アルキル基または保護基を示す。
例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルなどの環状エーテル型保護基、エトキシエチル、メ
）・キシメチルなどのアルコキンアルキル保護基、テト
ラヒドロチオ−フラニル、テトラヒドロチオ−ピラニル
などの環状チオエーテル型保護基、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、！−ブチルンメチルシリル、ｔ−プ
チルンフェニルンリル、トリベンジルシリルなどのシリ
ル保護基なとが例示される。一般式〔■〕中のＲ２は、
水素、低級アルキル基または保護基を示す。
低級アルキル基としては炭素数１〜４のアルキノ−特に
メチル、エチルが例示される。保護基としては、たとえ
ばトリメチルシリル、トリエチルシリルなどのシリル保
護基が例示される。
メチル、エチルが例示される。保護基としては、たとえ
ばトリメチルシリル、トリエチルシリルなどのシリル保
護基が例示される。
メチレン化反応工程は、ルイス酸および遷移金属の存在
下に、ジハロゲノメタンを反応試薬として作用させるこ
とにより行われる。
下に、ジハロゲノメタンを反応試薬として作用させるこ
とにより行われる。
メチレン化反応としては、一般にウイテイツヒ反応によ
る方法、フェニルチオメチルカルビニルエステルの還元
的脱離反応による方法、β〜ヒドロキシスルホキシイミ
ンの還元的脱離反応による方法なとが知られているか、
ＰＧＤ２は、■β−ケトール骨格を有しているので塩基
および酸で容易に脱水し、９，１１位か不飽和となる、
０１２位のプロトンはカルボニルのα位とアリル位であ
り、塩基性Ｉこおいて容易にエノール化し、異性化する
ことなとの理由により、これらの方法を応用することは
できない。
る方法、フェニルチオメチルカルビニルエステルの還元
的脱離反応による方法、β〜ヒドロキシスルホキシイミ
ンの還元的脱離反応による方法なとが知られているか、
ＰＧＤ２は、■β−ケトール骨格を有しているので塩基
および酸で容易に脱水し、９，１１位か不飽和となる、
０１２位のプロトンはカルボニルのα位とアリル位であ
り、塩基性Ｉこおいて容易にエノール化し、異性化する
ことなとの理由により、これらの方法を応用することは
できない。
本発明のメチレン化反応工程で触媒として使用されるル
イス酸および遷移金属には、特に、触媒機能を本発明化
合物の合成反応に好適に発揮する＜：、 ｏ −ｃ ａ
６１ｉ１ｉ！ ｕ・Ｆｌｕ ｆｌ ８ ｔＬ Ｚ ４
ＬＤ Ｆ ｉ”“パ・′（ス酸の具体例としては、四
塩化チタン、四塩化スズ、三塩化アルミニウム、フッ化
ホウ素、トリノチルアルミニウムなど、遷移金属の具体
例としては、亜鉛、ニッケル、鉄、白金、鉛、水銀など
か挙げられる。反応試薬のジハロゲノメタンとしては、
ジブロモメタン、ショートメタン、ジクロロメタンが例
示される。
イス酸および遷移金属には、特に、触媒機能を本発明化
合物の合成反応に好適に発揮する＜：、 ｏ −ｃ ａ
６１ｉ１ｉ！ ｕ・Ｆｌｕ ｆｌ ８ ｔＬ Ｚ ４
ＬＤ Ｆ ｉ”“パ・′（ス酸の具体例としては、四
塩化チタン、四塩化スズ、三塩化アルミニウム、フッ化
ホウ素、トリノチルアルミニウムなど、遷移金属の具体
例としては、亜鉛、ニッケル、鉄、白金、鉛、水銀など
か挙げられる。反応試薬のジハロゲノメタンとしては、
ジブロモメタン、ショートメタン、ジクロロメタンが例
示される。
好適な、遷移金属−ジハロゲノメタン−ルイス酸の組み
合せ例として、たとえば亜鉛−ジブロモメタン−四塩化
チ９ ：／ （Ｚｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴｉＣｌ４ ）が
挙げられる。この場合には、反応に先立って、メチレン
化試薬を調製して、これを反応に供すればよい。たとえ
ば、テトラヒドロフランとジブロモメタンの混液に亜鉛
粉末を懸濁し、−４０’Ｃに冷却しながら、四塩化チタ
ンを徐々に加え、５°Ｃで３日間撹拌し、得られる暗灰
色スラリーを試薬として用いることかできる。
合せ例として、たとえば亜鉛−ジブロモメタン−四塩化
チ９ ：／ （Ｚｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴｉＣｌ４ ）が
挙げられる。この場合には、反応に先立って、メチレン
化試薬を調製して、これを反応に供すればよい。たとえ
ば、テトラヒドロフランとジブロモメタンの混液に亜鉛
粉末を懸濁し、−４０’Ｃに冷却しながら、四塩化チタ
ンを徐々に加え、５°Ｃで３日間撹拌し、得られる暗灰
色スラリーを試薬として用いることかできる。
反応は、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどの不活性有機溶媒などを用いて、通常００Ｃ
〜室温条件下で１〜数十時間行えばよい。
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどの不活性有機溶媒などを用いて、通常００Ｃ
〜室温条件下で１〜数十時間行えばよい。
第２工程の脱保護反応は、Ｒ１およびＲ２の保護基の種
類に応して、常法から適宜に反応条件を選択して行う。
類に応して、常法から適宜に反応条件を選択して行う。
たとえば、Ｒ１の水酸基の保護基が、テトヒドロピラニ
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなとの場合、
テトラヒドロフラン−氷水数 中でギ厘、酢酸を使用して反応を行えばよい。Ｒ１が、
シリル保護基の場合は、アセトニトリル、ニトロメタン
、テトラヒドロフラン、ピリジンなどノ溶媒中て、フッ
化水素−水、テトラｎ−ブチルアンモニウムフロライド
−水などのフッ素イオンで脱シリル化を行う。Ｒ２のカ
ルボン酸の保護基においては、Ｒ２が低級アルキル基の
場合は、通常のエステルの加水分解が適用されつるか、
たとえば、水酸化リチウム／メタノール、水酸化リチウ
ム／テトラヒドロフラン−水なとの緩和な条件でのアル
カリ加水分解が好ましい。Ｒ２か、シリル保護基の場合
は、ギ酸などの弱酸か、フッ素イオンで脱保護すればよ
い。
ル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなとの場合、
テトラヒドロフラン−氷水数 中でギ厘、酢酸を使用して反応を行えばよい。Ｒ１が、
シリル保護基の場合は、アセトニトリル、ニトロメタン
、テトラヒドロフラン、ピリジンなどノ溶媒中て、フッ
化水素−水、テトラｎ−ブチルアンモニウムフロライド
−水などのフッ素イオンで脱シリル化を行う。Ｒ２のカ
ルボン酸の保護基においては、Ｒ２が低級アルキル基の
場合は、通常のエステルの加水分解が適用されつるか、
たとえば、水酸化リチウム／メタノール、水酸化リチウ
ム／テトラヒドロフラン−水なとの緩和な条件でのアル
カリ加水分解が好ましい。Ｒ２か、シリル保護基の場合
は、ギ酸などの弱酸か、フッ素イオンで脱保護すればよ
い。
本発明化合物の単離精製は、常法を応用して行えばよく
、たとえば溶媒抽出、吸着クロマトグラフィーなどの方
法が採用されつる。
、たとえば溶媒抽出、吸着クロマトグラフィーなどの方
法が採用されつる。
次に、本発明化合物の合成例を示す実施例およびその原
料化合物の調製例を示す参考例を挙げて本発明の実施態
様の一例を示す。なお、参考例および実施例のフローチ
ャートは次のとおりである。
料化合物の調製例を示す参考例を挙げて本発明の実施態
様の一例を示す。なお、参考例および実施例のフローチ
ャートは次のとおりである。
ｐｈｃｏ−ベンゾイル
ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル
ＢｕｔｐＨ２３ｉ ＝ ｔ−ブチルジフェニルシリルＭ
ｅ −メチル 〔実施例〕 参考例 ラクトン（１）２８０肩ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１．５ ｍｌに溶解させ、これに撹拌下、室温でイ
ミダゾールｉ ２０ ｍｙ、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルクロリド２７０ ｍｙを加え、−夜撹拌を続けた。反
応液をエーテル２０１Ｎｔで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液５ ｙｎｌを加えて反応を停止した。さらに
エーテルを加えて５０ ｍｌにし、水層を分取後、エー
テル層を飽和食塩水（１０ｍ？Ｘ２）にて十分に洗浄し
た。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エー
テルを留去して淡黄色油状物が得られた。これを無水メ
タノール２．５ ｐａｌに溶解させ、この溶液に室温で
撹拌上無水炭酸カリウム２００１ｎｇを加え、３時間撹
拌した。反応液を水浴にて冷却した後、１０９６塩酸２
ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物をエーテル
にて抽出し、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥した。エーテルを留去し、残渣を
ジクロロメタン２ＩＩｌｔに溶解させ、室温撹拌下にジ
ヒドロピラン０、１ ｍｌを加え、次いて触媒量の無水
トシル酸を加えた。反応終了後、反応液をエーテルで希
釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室
温で数分間撹拌を続けた。エーテルより抽出を行い、エ
ーテル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。エーテルを留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−へ牛サン−１：２）にて分離精製してラクトン（え）
２５０ ｒｑｔ （収率５６７％）が無色油状物とし
て得られた。
ｅ −メチル 〔実施例〕 参考例 ラクトン（１）２８０肩ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１．５ ｍｌに溶解させ、これに撹拌下、室温でイ
ミダゾールｉ ２０ ｍｙ、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルクロリド２７０ ｍｙを加え、−夜撹拌を続けた。反
応液をエーテル２０１Ｎｔで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液５ ｙｎｌを加えて反応を停止した。さらに
エーテルを加えて５０ ｍｌにし、水層を分取後、エー
テル層を飽和食塩水（１０ｍ？Ｘ２）にて十分に洗浄し
た。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エー
テルを留去して淡黄色油状物が得られた。これを無水メ
タノール２．５ ｐａｌに溶解させ、この溶液に室温で
撹拌上無水炭酸カリウム２００１ｎｇを加え、３時間撹
拌した。反応液を水浴にて冷却した後、１０９６塩酸２
ｍｌを加えて反応を停止した。反応混合物をエーテル
にて抽出し、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸
マグネシウムにて乾燥した。エーテルを留去し、残渣を
ジクロロメタン２ＩＩｌｔに溶解させ、室温撹拌下にジ
ヒドロピラン０、１ ｍｌを加え、次いて触媒量の無水
トシル酸を加えた。反応終了後、反応液をエーテルで希
釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室
温で数分間撹拌を続けた。エーテルより抽出を行い、エ
ーテル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。エーテルを留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−へ牛サン−１：２）にて分離精製してラクトン（え）
２５０ ｒｑｔ （収率５６７％）が無色油状物とし
て得られた。
ラクトン（辻） ２００ ｔＩｔｇをトルエン２ ｓｔ
ｌに溶解させ、これに−７８°Ｃて水素化ジイソブチル
アルミニウムヘキサン溶液（１，７５Ｍ、 １ｍ１）を
シリンジにて滴下した。反応混合物を同温で約１時間撹
拌後、メタノール０．１ ｍｌを加えて反応を停止した
。
ｌに溶解させ、これに−７８°Ｃて水素化ジイソブチル
アルミニウムヘキサン溶液（１，７５Ｍ、 １ｍ１）を
シリンジにて滴下した。反応混合物を同温で約１時間撹
拌後、メタノール０．１ ｍｌを加えて反応を停止した
。
反応液をエーテル／飽和塩化アンモニウム水溶液にて希
釈し、エーテルより抽出を行った。エーテル抽出層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エー
テルを減圧上留去してラクトし１ −ｒＪ −ルＣ点）の粗製物を無色油状物と得た。
釈し、エーテルより抽出を行った。エーテル抽出層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エー
テルを減圧上留去してラクトし１ −ｒＪ −ルＣ点）の粗製物を無色油状物と得た。
乾燥した（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホ
ニウムブロミｆ６ｏｏｍｙをベンゼン４ ｍｌｔこ溶解
させ、これに室温でカリウム！−ブトキシＦ ８００
ｍｇを加え、ヘキサメチレンホスホリックトリアミド１
ｍｌを加え、同温で約８０分撹拌し、赤色のイリドを
生成させた。このイリド溶液にラクトール（旦）のベン
ゼン８ ｍｌ溶液をシリンジで加え、室温で１時間撹拌
した後、酢酸を加え、反応液を飽和食塩水／エーテルで
希釈し、次いでエーテルにて抽出を行なった。エーテル
抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。
ニウムブロミｆ６ｏｏｍｙをベンゼン４ ｍｌｔこ溶解
させ、これに室温でカリウム！−ブトキシＦ ８００
ｍｇを加え、ヘキサメチレンホスホリックトリアミド１
ｍｌを加え、同温で約８０分撹拌し、赤色のイリドを
生成させた。このイリド溶液にラクトール（旦）のベン
ゼン８ ｍｌ溶液をシリンジで加え、室温で１時間撹拌
した後、酢酸を加え、反応液を飽和食塩水／エーテルで
希釈し、次いでエーテルにて抽出を行なった。エーテル
抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。
エーテルを留去し、得られた粗製カルボン酸をエーテル
中過剰のジアゾメタンで処理し、粗製のエステル（４）
２００ｍｇを得た。
中過剰のジアゾメタンで処理し、粗製のエステル（４）
２００ｍｇを得た。
エステル（４） ２００ ｍｇをジメチルホルムアミド
１耐に溶解させ、これに室温撹拌下、イミダゾール１ｓ
ｏｍｙ、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド０．２５
ｍｌを加え、同温にて一夜撹拌を続けた。
１耐に溶解させ、これに室温撹拌下、イミダゾール１ｓ
ｏｍｙ、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド０．２５
ｍｌを加え、同温にて一夜撹拌を続けた。
この反応液をエーテルで希釈後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えて反応を停止させた。エーテルにて抽出を
行い、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エーテル留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
−１：４）にて分離精製し、エステル（５） ２２０
ｍｇ （ラクトン（２）からの収率７０％）を淡黄色油
状物として得た。
水溶液を加えて反応を停止させた。エーテルにて抽出を
行い、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エーテル留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
−１：４）にて分離精製し、エステル（５） ２２０
ｍｇ （ラクトン（２）からの収率７０％）を淡黄色油
状物として得た。
エステル（５） ２２０ ｍｇを酢酸−水−テトラヒＦ
ｃ＋７ｔｙ＃＊８□、や１ｏニー、わＴｏ’。７゜ （
時間加熱を続けた。反応液を室温に冷却後、エーテルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、室温でしばら
く撹拌を続けた。混合物をエーテルより抽出し、エーテ
ル層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン−１：４）にて分離精製し、目的と
するアルコール（６）を得た。
ｃ＋７ｔｙ＃＊８□、や１ｏニー、わＴｏ’。７゜ （
時間加熱を続けた。反応液を室温に冷却後、エーテルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、室温でしばら
く撹拌を続けた。混合物をエーテルより抽出し、エーテ
ル層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン−１：４）にて分離精製し、目的と
するアルコール（６）を得た。
アルコール（６）のメチルエステル部ヲ常法（水酸化カ
リウム／メタノール／水、室温）に従って加水分解して
得られた９、１５−ジ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）
ＰＧＦ ２ａ ７８．４１ｎｇのエーテル０．２ ｍｌ
溶液に、重クロム酸ナトリウム２５ｔｎｙを希硫酸（濃
硫酸１９μβ 土水１２５μｅ）に溶解させて調製した
クロム酸液を撹拌下２時間で加えた。
リウム／メタノール／水、室温）に従って加水分解して
得られた９、１５−ジ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）
ＰＧＦ ２ａ ７８．４１ｎｇのエーテル０．２ ｍｌ
溶液に、重クロム酸ナトリウム２５ｔｎｙを希硫酸（濃
硫酸１９μβ 土水１２５μｅ）に溶解させて調製した
クロム酸液を撹拌下２時間で加えた。
反応液にエーテルを加えて希釈後、飽和食塩水を加えて
１０分間撹拌し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エーテルを留去し、残渣を分取用液
体クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル−５
＝１）にて精製し、９．１５−ジ（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルＹ］ＰＧＤ２（ｊ） ５２１Ｒ９（収率７１％
）を無色油状物として得た。
１０分間撹拌し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エーテルを留去し、残渣を分取用液
体クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル−５
＝１）にて精製し、９．１５−ジ（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルＹ］ＰＧＤ２（ｊ） ５２１Ｒ９（収率７１％
）を無色油状物として得た。
赤外線吸収スペクトル
ｎｅａ″（Ｃｍ−１）： １７４０．１７０５シｍａｘ
ｌＨ−核磁気共鳴スベクトル、δ（ＣＤＣｌ３ ） ｐ
ｐｍ５、５８ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７＆ １６ ）５、
８５ （ｍ、 ２Ｈ） ５、２１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７＆ １６）４．４５（
ｍ、ＩＨ） ４、２１ （ｄｄ、Ｊ＝７＆８ ） 質量分析スペクトル：ｍｌｅ（ＥＩ） ８２８ （Ｍ＋） 、 ７７１ （Ｍ＋−５７）実施例 ９．１５−ジ（ｔ−ブチルジフェニルシリルＰＧＤ２
（ Ｌ）２ ５■を乾燥ジクロロメタン４こ１ｗｅに溶
解させた。
ｐｍ５、５８ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７＆ １６ ）５、
８５ （ｍ、 ２Ｈ） ５、２１ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７＆ １６）４．４５（
ｍ、ＩＨ） ４、２１ （ｄｄ、Ｊ＝７＆８ ） 質量分析スペクトル：ｍｌｅ（ＥＩ） ８２８ （Ｍ＋） 、 ７７１ （Ｍ＋−５７）実施例 ９．１５−ジ（ｔ−ブチルジフェニルシリルＰＧＤ２
（ Ｌ）２ ５■を乾燥ジクロロメタン４こ１ｗｅに溶
解させた。
亜鉛粉末５．７５９をジブロモメタン２． ０ ２ ｄ
とテトラヒドロフラン５０ｍｌに一４０°Ｃで懸濁させ
、これに四塩化チタン２． ８ ｍｌを１０分間かけて
滴下した。混合物を５°Ｃまて加温し、３日間撹拌して
暗灰色ｙ、−ｙり一状のＺｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴＩＣ１
４試薬を調製した。
とテトラヒドロフラン５０ｍｌに一４０°Ｃで懸濁させ
、これに四塩化チタン２． ８ ｍｌを１０分間かけて
滴下した。混合物を５°Ｃまて加温し、３日間撹拌して
暗灰色ｙ、−ｙり一状のＺｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴＩＣ１
４試薬を調製した。
Ｚｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴｉＣＩ４試薬１．５ ｍｌを、
前記ＰＧＤ２ジクロロメタン溶液に徐々に加え、室温で
４時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム：水（２
：１）とエーテルの混合液中に注ぎ、液か透明になるま
で振盪した。エーテル層を分取し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、エーテルを留去して粗生成物２０ＩＩＩｇを黄
色油状物として得た。
前記ＰＧＤ２ジクロロメタン溶液に徐々に加え、室温で
４時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム：水（２
：１）とエーテルの混合液中に注ぎ、液か透明になるま
で振盪した。エーテル層を分取し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、エーテルを留去して粗生成物２０ＩＩＩｇを黄
色油状物として得た。
これを乾燥テトラヒドロフラン２ゴに溶解させ、室温撹
拌下にテトラｎ−ブチルアンモニウムフロライドの１Ｍ
テトラヒドロフラン２ ｍｌ溶液（５％水含有）を加え
、同温にて５時間撹拌を続けた。
拌下にテトラｎ−ブチルアンモニウムフロライドの１Ｍ
テトラヒドロフラン２ ｍｌ溶液（５％水含有）を加え
、同温にて５時間撹拌を続けた。
反応液をエーテル１０ｍ１および飽和塩化アンモニウム
水溶液５ ｍｌにて希釈後、エーテル抽出を行い、粗製
の目的化合物を得た。これをシリカゲル分取用薄層クロ
マトグラフィー（エーテル）にて精製し、１１−デオキ
シ−１１−メチレンＰ Ｇ Ｄ２ を淡黄色油状物とし
て得た。
水溶液５ ｍｌにて希釈後、エーテル抽出を行い、粗製
の目的化合物を得た。これをシリカゲル分取用薄層クロ
マトグラフィー（エーテル）にて精製し、１１−デオキ
シ−１１−メチレンＰ Ｇ Ｄ２ を淡黄色油状物とし
て得た。
赤外線吸収スペクトル
ｖＣ””８ （ｃｍ ’）： ８４５０，１７０５ａｘ
質量分析スペクトル； ｍｌｅ（ＥＩ）８１５（Ｍ＋−
２Ｈ２０＋ １ ） ２９７ （Ｍ＋−８Ｈ２０＋１ ） ２ ７ ９ （Ｍ＋−Ｃ５Ｈ１ｌ）
２Ｈ２０＋ １ ） ２９７ （Ｍ＋−８Ｈ２０＋１ ） ２ ７ ９ （Ｍ＋−Ｃ５Ｈ１ｌ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式〔Ｉ〕 で表わされる１１−チオキシ−１１−メチレンプロスタ
グランジンＤ２ 誘導体。 ２）一般式〔■〕 〔式中、Ｒ１は、保護基、Ｒ２は、水素、低級アルキル
基または保護基を示す。〕 で表わされるプロスタグラ
ンジンＤ２誘導体に、ルイス酸および遷移金属の存在下
、ジハロゲノメタンを反応させて１１位カルボニル基を
メチレン化し、次いてこれを脱保護して一般式〔１〕 で表わされる１１−デオキシ−１１−メチレンプロスタ
グランジンＤ２ 誘導体を合成することを特徴とする１
１−デオキソ−１１−メチレンプロスタグランジンＤ２
誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59091426A JPS60237060A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | １１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59091426A JPS60237060A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | １１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60237060A true JPS60237060A (ja) | 1985-11-25 |
| JPH0380152B2 JPH0380152B2 (ja) | 1991-12-24 |
Family
ID=14026046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59091426A Granted JPS60237060A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | １１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60237060A (ja) |
-
1984
- 1984-05-08 JP JP59091426A patent/JPS60237060A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0380152B2 (ja) | 1991-12-24 |
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