JPS60237086A

JPS60237086A - ピリミドイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JPS60237086A
Application number: JP24779084A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Ueda; 育男植田; Yoichi Shiokawa; 塩川　洋一; Koji Manabe; 真鍋　孝司
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1985-11-25
Also published as: ZA848682B; JPH0347278B2; GB8331228D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的産業上の利用分野この発明は新規なピリミドイソキノリン誘導体に関する
ものである。さらに詳細には、この発明るその塩類、そ
の製造法、それを含有する医薬組成物に関するものであ
る。

従来の技術および発明が解決しようとする問題−車重これまで、抗アレルギー作用を有する化合物は知られて
いるが、それらの化合物は、抗アレルギー作用の強さ、
副作用、安定性等の点で必ずしも満足されるものではな
く、抗アレルギー作用を有する新規化合物の創成が望せ
れていた。

発明の構成問題点を解決するだめの手段この発明の新規なピリミドイソキノリン誘導体は次の一
般式で示される。

（式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、
Ｒ２ｆ７１二アミノ基、ニトロ基またはアシルアミノ基
、Ｒ１８は力ｌレボキシ基または保護されたカルボキシ
基、をそれぞれ意味する）。

ピリミドイソキノリン誘導体（１）の医薬として許容さ
れる塩類としては、例えばすｉ　１１ウム塩、カリウム
塩、エタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）
メチルアンモニウム塩等の無機マたは有機塩基との塩、
および例えば塩酸塩等の酸叶加塩が挙げられる。

この発明の新規ピリミドイソキノリン誘導体（Ｉ）およ
び医薬として許容これるその塩類は、例えば下記製造法
で製造することができる。

製造法１（Ｉ）　（Ｈ）　（Ｉａ）またはその塩　またはその塩製造法２（Ｉｂ）　（Ｉｃ）またはその塩　またはその塩製造法３（Ｉｅ）　（Ｉｄ）またはそのアミノ基　またはその塩における反応性誘導体またはその塩製造法４（Ｉａ）　（Ｉｓ）またはその塩　またはその塩製造法５（Ｉｅ）　（Ｉｆ）またはそのカルホキ　またはその塩シ基における反応性誘導体またはその塩製造法６（Ｉｅ）　（Ｉｇ）またはそのカルホキ　またはその塩シ基における反応性誘導体またはその塩（式中、ｍｌ、Ｒ２およびＲ８は前と同じ意味であり、
Ｒ二はアシルアミノ基、顯およびＲ１）はそれぞれ保護されたカルボキシ基、Ｒ
５はアミド化されたカルボキシ基、稲はエヌテ！し化されたカルボキシ基、Ｒ′はアルコキ
シ基をそれぞれ意味する）。

原料化合物（Ｉｔ）またはその塩は新規（Ｉｓ合物であ
　（す、例えば後に説明する製造例およびこれと同様に
して製造することができる。

この明細書の記載における種々の定義の好適な例と説明
と全以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

「高級」とは、７個以上の炭素原子を意味するものとす
る。

「ハロゲン」としてはフッ素、塩素、臭素および沃素が
挙げられる。

好適な低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、グチル、イソブチル、第三級ブチル
、ベンチｌし、ヘキシル等が挙げられる。

「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては、有機
カルホン酸、有機スルホン酸、有機伏酸等のような有機
酸の残基が挙げられる。

好適な「アシル」基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリｎ’、８．　
８　’）メチルブチリル、バレリル、イソバレＩＩ　ｔ
し、ピバロイル等の低級アルカノイル基、または例えば
ヘプタノイル、２，３−ジメチルペンタノイル、ラウロ
イル、ミリストイル、バルミトイル、ステアロイル等の
高級アルカノイル基を含むアルカノイル基、例えばシク
ロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル、シ
クロへプチルカルボニル等の炭素原子４〜８個を有する
低級シクロアルキルカルボニル基ＰＩえはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等
の低級アルコキシカｌレホニル基ＰＩえばメトキサリル
、エトキサリル、プロポキサリル等の炭素原子３〜９個
を有する低級アルカノイル基、物見ばメジアし、エタン
スルホニル、プロパンスルホニル等の低級アルカンスル
ホニル基Ｐｌ　エＩｔｆ、−ｙエニルカルバモイル、ト
リルカルバモイル等のアリールカルバモイル基が挙げら
れる。

以上例示したアシル基はヒドロキシ基、例えば低級アル
カノイルオキシ等のアシルオキシ基、例、ｔばニコチノ
イルアミノ等の複素環カルボニルアミノ基のような１個
以上の適当な置換基を有していてもよい。

好適な「保護されたカルボキシ」基としては工ヌチル化
されたカルボキシ基およびアミド化されタカルホギシ甚
が挙げられ、好適な「エステル化されたカルボキシ基−
１としては、例えばメ１−キシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキンカルボニル、インプロボキシカル
ボニル、ブトキンカルボニル、イソブトキシカルボニル
、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルホニ
ｌし、ヘキシルオキシカルボニル、２−ニコチンアミド
エトキシカルボニル等のような例えばニコチンアミド等
の複素環カルホキサミドを有していてもよい低級アｌレ
コキシカｌレボニル基が挙げられる。

好適な「アミド化されたカルボキシ基」としては、窒素
原子に適当な置換基を有していてもよいカルバモイル基
が挙げられ、該置換基としては複素環基、複素環（低級
）アルギル基等が挙げられる。

」−記「複素環カルホキサミド」、「複素環基−１およ
び「桟素環（低級）アルキル基」の「複素環」とは、さ
らに詳しくは、酸素原子、イオウ原子、窒素原子等のよ
うなヘテロ原子を少なくとも１個を含む飽和まだは不飽
和複素単環捷たは多環基を意味する。とりわけ釘型しい
［複素環１としては、窒素原子１〜４個を含む不飽和３
〜８員、さらに釘型しくけ５〜６員複素単環基が挙げら
れ、その例としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジ
ニｌし、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ−１
，２，４−１−リアゾリル、１Ｈ−１，２，３−１−リ
アゾリル、２Ｔ（−１，，２，ａ−トリアゾリル等のト
リアシリｌぺ例えばＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラ
ゾリル等のテトラゾリフ等が挙げられる。

り上例示した「複素環」は例えばジフェニルメチル、ベ
ンジル等のアｌしく低級）アルキルのような適当な置換
基を１個以上有していてもよい。

好ましい「アミド化きれたカルボキシル基としては、例
えばＮ−１）１−テトラゾリルカルバモイル、Ｎ−２■
−テトラゾリルカルバモイル等のＮ−テトラゾリフしカ
ルバモイル基、物見ばＮ−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）エチルカルバモイル等の４−アルＩ
’（ＩｔＭ）アルキｌレピベランノー］−イｔしくイ氏
Ｒ）アｌレキ！レカルバモイル基が挙げられる。

好適な［アルコギシ某１としては例えばメトキン、工１
−キシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブ１−ギシ、イ
ソブ１−キシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等が挙げられる。

以下、前記製造法をさらに詳細に説明する。

製ｊ告法ｌ目的化合物（Ｉａ、）ｔたけその塩は、化合物（ＩＩ）
ｔたＵその塩を化合物（ＩＩＩ　）と反応させることに
より製造することができる。

化合物（Ｉｔ）の塩は、例えば」塩酸塩、硫酸塩等の酸
付加塩である。

この反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロ
パツール、イソブチルアルコール、ジフエニｌレエーテ
ル、トル工／、キシレン等のヨウナこの反応に悪影響を
及ぼをない溶媒中、加熱下に行なわれる。

製造法２化合物（ＩＣ）ｔたはその塩は化合物（ｌｌ））ｉたは
その塩を還元することにより製造することができる。

還元は、例えば鉄と塩化アンモニウムとの組合わせ等の
還元剤を用いる還元、接触還元等のような常法で行なわ
れる。

ｉｔ　元１ｄ　ｉＭ　常、水、エフノール、プロパノ−
７し、イソブチルアルコール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような
この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加
熱下に行なわれる。

製造法３化合物（ｒｄ）またはその塩は、化合物（し）−またけ
そのアミノ基における反応性誘導体重たはその塩を、ア
シル化剤と反応させることにより製造することができる
。

化合物（ＩＣ）のアミン基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（ＩＣ）とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
の塩基型イミノ−またけそのエナミン型互変異性体９化
合物（ｒｅ）とビヌ（トリメチルシリル）アセトアミド
、トリメチルシリルアセトアミドって生成するシリル銹導体；化合物（ＩＣ）と三塩化燐
寸たはホヌゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙
げられる。

よびその反応性誘導体が含丑れる。

ｖ化合物（←）の好適な反応性誘導体としては、例えば酸
塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、導体が挙げられ
る。

ましい。

反応ハ通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
ヌルホキシト、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
クロロホルム、ピリジンのようなこの反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、寸たはそれらの混合物中で行なわれる
。

このアシル化反応は、例えばすトリウム等のアｔｖｒ．
金ｍ、倒木ｆｆカルシウム等のアルカリ土金属、例えば
水素化すｌ−　１１ウム、水素化カルシウム等のアルカ
リ金属水素化物寸たはアルカリ土金属水素化物、例えば
水酸化す１−リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ金属水酸化物捷たはアルカリ上金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、←←鴫繊
ーーーｙ　炭酸水素すｌ−　ＩＩウム等のアルカリ金属
炭酸塩捷たは炭酸水素塩型たはアルカリ土金属炭酸水素
塩、例えばナトリウムエトキシド、リチウムメトキシド
、マグネシウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ドまたはアルカリ土金属アルコキシド、例えばトリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、例えば１
，５−ジアザビシクロ−（３，４，　ｇｏ〕ノネン−５
、１，５−ジアザビシクロ−〔５。

４、０’）ウンデンセンー５等のヒシクロジアザ化合物
等のような有機塩基丑たは無機塩基の存在下に行なうこ
ともできる。

この反応は好壕しくけ冷却下ないし常温で行なえばよい
。

製造法４化合物（ＩＣ）？！たけその塩は、化合物（Ｉａ）ｔた
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。

このカルボキシ保護基の脱離反応と（−では、加水分解
、還元等が挙げられる。

加水分解は例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
等の無機酸または有機酸、まだは例えば水酸化ナト１１
ウム等の無機捷たは有機塩基の存在下に行なうのが好ま
しい。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、酢酸等のようなこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中、冷却下ないし加熱下に行なわれる。

原料化合物（Ｉａ）が１（２としてアシルオキシ基で置
換されたアシルアミノ基を有する場合、この反応におけ
るカルボキシ保護基の脱離と共に、該アシルオキシ基の
アシル基か場合によっては脱離されて水素に変化するこ
ともありうる。この場合もこの発明の紬囲内に包含され
る。

製造法５化合物（　Ｉ　ｆ　）　ｔたはその塩は、化合物（ｒｕ
ｔたは力ルホキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩をアミド化剤と反応させることにより製造すること
ができる。

アミド化剤としては、アミン、すなわチＲ二ＮＨ２（■
）〔式中、Ｒ遇は複素環基、アル（低級）アルキル複素
環（低級）アルキル基のような適当な置換基を意味する
〕およびその反応性誘導体またはその塩が挙げられる。

化合物（１０）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性化エステル等が挙げられる。

化合物（Ｖ）の好適な反応性誘導体としては、化合物（
ＩＣ）の反応性誘導体と同じものが挙げられる。

この反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ピリジン、ジクロロメタン等のよう
なこの反応に悪影響を及ぼさ々い溶媒中で行なわれる。

この反応は冷却下ないし加熱下に行なわれる。

この反応は、例えば１．１−力ｌレボニルジイミダゾー
ル等の縮合剤の存在下に行なうのが好ましい。

製造法６化合物（Ｉｇ）ｉたけその塩は、化合物（ＩＣ）ｔたは
カルボキン基におけるその反応性誘導体またはその塩を
、エステル化剤と反応させることにより製造することが
できる。

エステル化剤としてはアルコール、すなわち１（，７，
ＯＨ（Ｖ　ｌ　）　（式中、Ｒ，、Ｉｊは複素環カルボ
キサミドを有していてもよい低級アルキル基のような適
当な置換基を意味する）およびその反応性誘導体または
その塩が挙げられる。

化合物（ＩＣ）の好適々反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性化エステル等が挙げられる。

化合物（Ｖｌ）の好適な反応性誘導体としては、対応す
るハロゲン化物例えばハロゲン化アルキル、ジアゾ化合
物例えばジアゾアルカン、スルホン酸エヌテル倒木ばア
ルキルスルホン酸エステル、硫酸塩またはアルカリ金属
も１〜くけアルカリ土金属との塩等が挙げられる。

この反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルヌルホキシト、ピリジン、ジクロロメタン等のよう
々この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。

この反応は冷却下ないし加熱下に行なえばよい。

上記製造法１〜６の目的化合物は常法によって精製し、
所望の塩に導くことができる。

この発明のピリミドイソキノリン誘導体（１）ｌｄ、抗
アレルギー剤として遊離の形、まだは無機酸との塩また
は有機酸との塩、無機塩基丑たは有機塩基との塩および
アミノ酸との塩のような医薬として許容される塩の形で
使用することができる。

目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は
通常人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセル
、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シ医察糾成物の形で投
与することができる。

この発明の医薬糾成物は例えば蔗糖、でん粉、マンニッ
ト、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク
、燐酸カルシウム、ｌカルシウム等の賦形剤、セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、
ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉等の結合剤、例
えばでん粉、カルボキシメチル士！レロース、カルボキ
シメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピ
ルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩
解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウ
リル硫酸ナトリウム等のＭＡ　滑剤、例えばクエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息香
酸すｌ−リウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸
す１−リウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等の懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカ
カオ脂、ポリエチレングリコール、白色上ワセリン等のベース・ワックスのようなｌ薬用として常
用される種々の有機または無機相１杢を含んでいてもよ
い。

この有好成分の投与量は患者の体重および／または年齢
および／またはアレルギー性疾患の段階およびさらには
投与経路の種類のような種々の要因によって変化する。

一般的には有効投与量は、経口投与の場合１日当り約２
０〜２０００〜、筋肉内注射またけ静脈注射の場合１日
当り約２．５〜２５ＯＮ１皮下注射の場合１日当り約ｌ
Ｏ〜１０００■および直腸投与の場合１日当り約１２０
〜２００１１Ｆである。上記１日当りの総投与量は１日
当り６〜１２時間の間隔で分割して患者に投与してもよ
い。この有効成分の好ましい１凹ｆｆ−！ｇ量は、例え
ば１１錠剤捷たはカプセル当り約１　（１〜５　（１０
ｆｆ１ｙ、バイアルびんまたはアンプル当り約１．２５
〜２５（）■、または坐剤当り約６０〜５０　（ｌ　ｐ
ｕｇ等であり、またさらに外部用医寮剤形の場合、例え
ば軟膏、溶液またはエマル製造に使用する原料化合物の
ｉｌ、ｌ造例を次に示す。

製造例１（１）硝酸カリウム（ｌｌｌｆ）の濃硫酸（５０肩ｌ）
溶液を攪拌し、これに３，４−ジヒドロ−４−メチルイ
ソキノリン（１２１９）の濃硫酸（５０肩ｌ）溶＃を−
２０〜−１１１°Ｃで１時間かけて徐々に加えた。反応
混合物を室温で３時間攪拌し、６０°Ｃで１．５時間加
熱し、氷上に注ぎ、冷却しながら２８％水酸化アンモニ
ウムでアルカリ性にした。生じた褐色の固体を戸数し、
水洗し、減圧乾燥して、３．４−ジヒドロ−４−メチル
−７−ニトロイソキノリン（１４，６：Ｉｎ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）・１６２８．１５０４．＋８４２．
７７２，７４４謙−１回ＭＲ（ＯＤＯ＋８．δ）＋　１
．８８（８Ｈ，ｄ、、Ｉ＝８．０Ｈｚ）、８．０２（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

８．８０（２Ｈ，ｍ）、７．４６（ＩＨ，ｄ　、、１＝
８Ｊ（Ｉ（ｚ）。

８．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．１ＨＩｚ）、８．２９（
ＩＩ（、ｄｄ、、Ｉ＝８．８　ａｎｄ２．８１（ｚ）、
８．４６（ＩＴＴ、ｓ）質量分析：　１９ｉｊ　（Ｍ　
）１４８，１１５（２）３．４−ジヒドロ−４−メチル
−７−二トロイソキノリン（１４，６３ｇ）、パラジウ
ム黒（４ｇ）およびデカルヒドロナフタレン（１７０ｍ
ｌ　）からなる混合物を攪拌しながら６時間還流した。

反応液を室温で一夜放置した後濾過し、フィルター上の
残渣をクロロホルムで洗った。ｐ液を２Ｎ塩酸（７０＊
／Ｘ３）で抽出した。合わせた水製に、ドライアイス−
アセトンで冷却しながら、水酸化ナトリウム水溶液を徐
々に加えた。淡褐色の固体を集め、水洗し、乾燥した。

粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、クロ
ロホルムで溶出シて、４−メチル−７−ニトロイソキノ
リン（６，０６ｆｌ）を得た。

ＩＲ（ヌショール）：＋６２０．１４６０．＋８４０，
７９５ｃＭ’　。

ＮＭＲ（ＣＤＯｌ　、　、δ）：２．７０（８Ｔｌ、ｓ
）、８．＋８（＋１（、ｄ、Ｊ＝９．１ｌｉｌ（ｚ）。

８．４９（ＩＴ（、ｄｄ、Ｊ＝９．６，２．４Ｉ（ｚ）
　、８．５９（ＩＨ，ｓ）。

８．９１（ＩＴ（、ｄ、Ｊ　＝２．４Ｉ（ｚ）、９．８
２（Ｈ（、ｓ）質量分析：　１８８（Ｍ　）、１４２．
１１５（３）４−メチル−７−ニトロイソキノリン（４
００Ｍｙ）と３０％過酸化水素（＋１．６５肩ｌ）の酢
酸（２ｔｔｌ）溶液を３．５時間還流した。溶媒を除去
した後、エーテル（５０肩ｌ）中で残渣を攪拌すると、
黄色の粉末が生じた。粉末を集め、エーテルで洗い、乾
燥シて、４−メチル−７−ニトロイソキノリンＮ−オキ
シド（３６０Ｗｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：　８０６０．＋６０２．１５２４
，１４６１．１８４４゜１１７９備−１ＮＭＲ，（ＤＭ８０−ｄ６．δ）：　２．６０（８Ｈ，
ｓ）　、　８．０−８．５（８Ｈ，ｍ）　。

８．８８（１）ｒ、ｓ）、９．１０（ＩＨ，ｓ）質量分
析・２０４（Ｍ）（４）４−メチル−７−ニトロイソキノリンＮ−オキシ
ド（（１，８ＦＭ）のピリジン（２０＋＋＋／’）懸濁
液を冷却しながら、これに各（１，８２ｇの塩化トｌル
を３回加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を減圧濃
縮した。生じた残渣に室温でエタノールアミン（１８ｍ
７）を加え、４５時間攪拌した。これを氷水に注ぎ入れ
、■−アミノー４−メチル−７−ニトロイソキノリン（
０，５１Ｑ　Ｌｒ？４＊。

ＩＲ（ヌ１ｏｓ−ル）：８４６０．１８］０，８８６０
．８１００．１６＋２゜１３２９τ−１ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６．δ）：２．８４Ｃ８１ｒ、ｓ
＞、７．２０（２ＴＩ、ｓ）。

７．９０（１１（、ｓ）、７．９６（ＩＨ，ｄ、、Ｉ＝
ＩＯ，０１ｆｚ）。

８．８９（ＩＴ（、ｄｄ、、Ｉ＝１０．０　ａｎｄ　２
．０Ｔ（ｚ）　。

９．２７（ＩＦＴ、ｄ、Ｊ＝２．１１Ｈｚ）質量分析：
　２０Ｂ（Ｍ　）製造例２製造例１（４）と同様にして下記の化合物を得た。

ｌ−アミノ−７−ニトロイソキノリンＩＲ（ヌン＊　’、ｋ）：　８４６０，８８２０，８０
９０１１５００．１８２５゜３３９ｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ、　、δ）ニア、０１（ＩＴＴ、
ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ。

ｂｒｓ　）　、　７．８５（１１（、ｄ　、Ｊ−９，０
）１ｚ　）　、　８．０１　（Ｉｔｆ、　ｄ　、　Ｊ＝
６．０１Ｔｚ）。

８．８１（ＩＨ，ｄｄ、、Ｉ＝９．０　ａｎｄ　２．２
Ｈｚ）、９．２７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−２，２ｎｚ）ｗ量分析：　１８９（Ｍ　）、１４８，１１６製造例３製造例１（４）と同様にして下記の化合物を得た。

１−アミノ−５−ニトロイソキノリンＩ　Ｒ，（ヌジョール）＋　８４８０．８８００．８１
０５．＋６４０．１５１０゜１３３２．７９０ｎ　’ ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）ニア、２７（２Ｔ（、
ｓ）、７．３４（１１（、ｄ、。

、ｌ＝６＋Ｔｚ）、７．６５（ＩＴＴ、ｄ、、■＝＝８
．＋ＩＴｚ）、８．０５（ＩＴＪ、ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　）　、　８．４４　（ＩＴ（、ｄ　、
　Ｊ＝８．Ｎ■ｚ　）　、　８．６７（１■■、　ｄ　
。

Ｊ＝８．１　ＩＴｚ　）質量分析　１８９（Ｍ）製造例４製造例１（４）と同様にして下記の化合物を得た。

１−アミノ−５−プロモー８−ニトロイソキノリンＩＲ（ヌンヨール）：　Ｆ１４７５．３８１０．＋６４
８．１５９７．１０９５゜８６５．８４０，７４０ｎＲ
’ ＮＭＲ（ｒ）Ｍ２Ｏ−ｄ６．、Ｉ）：　６３５（２１（
、ｓ）、７．３３（ＩＴＴ、ｄ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　）　、　７．８７（ＩＨｌｄ　、　Ｊ
＝８．０１１ｚ　）　、　８．１９　（Ｈｌ、　ｄ　。

Ｊ＝８〔ＩＩ［ｚ　）　、　８．２１　（＋　１−１．
　ｄ　、　、Ｉ　＝６．＋ｌＨｚ　）質量分析　２６９
（Ｍ　＋２）、２６８，２６７（Ｍ　）、２５０，２２
１，１４２次にこの発明を実施例により説明する。

実施例１１−アミノ−４−メチル−７−二Ｉ・ロイソキノリン（
３，８７ｇ）、工［・キシメチレンマロン酸ジエチル（
４，５３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｑｌ）の混合物ｋｊ％ｌ拝しながら】２０°Ｃで４時
間加熱する。エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１ｇ
）をさらに加え、ついで反応混合物を１８時間還流し、
冷却すると沈殿が生じた。得られた結晶を戸数し、冷エ
タノールで洗い、７−メチル−１０−ニトロ−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリミｌ’（２，１−ａ）イソキノリン−３
−カルホン酸のエチルエステル（４，２１，＆）を得た
。

Ｉ　Ｒ，（ヌジョール）：　１７８０．＋４８０．１３
３６．１１８１ｍ　’質量分析・８２７（Ｍ　）、２８
２，２５５．２２７実施例２７−メチル−１＋１−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ミド（２，１，−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸６
テル（２６０〜）を酢酸（６πｔ）と３６％塩酸（８＊
ｔ）との混液に懸渇し、５０分間還流した。混合物を０
°Ｃに冷却すると、黄色の固１本が生じた。この黄色の
固体を集め、乾燥して、７−メチル−１Ｏ−ニトロ−４
−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリノ
−３−カルホン酸（１８０πｇ）を得た。

融点　８０１〜８０８°ＣＩ　Ｒ（５＋ン、−ル）：　１７４８．１４９８．１８
４８ｆｆｉ　’質量分析：　２９９（Ｍ　）、２５５，
２２７実施例３７−メチ７レー１０−ニトロ−４−オキソ−４■−ピリ
ミド（２，１−ａｌイソキノリン−３−カルボン酸のエ
チルエステル（１４０１＃ｙ）、鉄粉（９０７７ｇ）、
水（０，５＊ｔ）およびエタノール（１３７〃／’　）
からなる混合物を攪拌し、還流下、これに塩化アンモニ
ウム（９０ｇｇ）の水（０，５ｍ１）　溶Ｈｆ：加えた
。１時間５０分還流後、塩化アンモニウム（２８）Ｗｌ
　）の水（０，５πｌ）溶液と鉄（５０ｇｇ）とを加え
、反応液を１時間攪拌した。次いで、反応液を沖過し、
フィルター」二の残渣を熱エタノールで洗った。ｐ液を
減圧濃縮し、ついで精度酸水素す１−リウム溶液で錫量
すると、粗生成物が生じた。

クロロホルム−メタノールを用いるシリカアルク１１：
Ｉマｌ−クラフイで精製して、純粋な１０−アミノ−７
−メチル−４−オキソ−４１１−ピリミド〔２゜ｌ−ａ
　）イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステル（
１０（１＋１７）を得た。

融点　２４５〜２４８℃（０ＴＩＣＩ　ｓ　Ｍｅ　ＯＨ
）。

ＩＲ（ヌジョール）：　８４４０，８８５０，８２８０
．＋６９８．−一一一１６７８　、　＋　２９０　、　
Ｉ　１８６ｇＭ＝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：　１
．８４（８１１，ｔ、Ｊ＝６，４ＴＴｚ）。

２．４９（３Ｉ（、ｓ　）　、４．８２（２Ｈ，ｑ　、
、Ｉ＝６．４Ｈｚ　）　、　６．０５　（２Ｈ，ｓ　）
　。

７．２８（ＩＨ，ｄｄ、、Ｉ＝８．２　ａｎｄ　２．２
Ｈｚ）。

７．７２（Ｉｆ（、ｄ　、　Ｊ　＝８．２Ｈｚ　）　、
　８．０４　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝２．２１１ｚ　）
　。

８３３（］）Ｔ、ｓ）、８．７８（１丁Ｔ、ｓ）質量分
析：　２９７（Ｍ　）、２５２．２２５，１９７．１５
７実施例４ＩＯ−アミノ−７−メチル−４−オキソ−４■−ピリミ
ド（２，１’−ａ’）イソキノリン−３−カルボン酸の
エチルエステル（４０（１）　ｅ酢酸（６肩ｅ）と３６
％塩酸（３屑ｔ）との混液に懸濁し、５５分間還流した
。次いで反応ｄ夕を冷却し水で希釈した。得られた固体
沈殿物を集め、ＩＮ水酸化す１−１１ウム水溶液（６ｙ
ｎｅ）に溶解した。この溶６ｇを沖過して不溶物を除去
ｊ〜だ。ｐ腋を冷却し、ＩＮ塩酸でｐＨ６に調整し、酢
酸で中和して、１〇−アミノ−７−メチル−４−オキソ
−４）］−ピリミＩ・（２，］−ａ）インキノリン−３
−カルボン酸（２７０ｍ９　）を得た。

融点〉３００℃ ｒ　ｒ＜　（ヌレヨール）：　８４５５，８３４０．３
２００．＋７２６．１６１３゜１４５釘「１ＮＭＲ（１）２０　Ｎａ（用、δ）：　１．６２（３１
１，ｓ）、６．８−６．６（８ＴＴ、ｍ）。

７．１０（＋１１．ｓ）、８．０７（ＬＩＩ、ｓ）質量
分析　２６９（Ｍ　）、２２５，１９７，１５７実施例
５１０−アミノ−７−メチル−４−オキソ−４月ピリミド
’（２，１−ａ）インキノリン−３−カルホン酸のエチ
ルエステル（１，５Ｆ）のピリジノ（１１０πｆ）溶液
に水冷上塩化２，３−ジメチルベンタイノル（１，４Ｆ
）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を真空中
で７農縮した。残渣をクロロホルム（１（１０ｙｖｅ　
）に溶解し水、ＩＮ冷塩酸および水で順次洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリ
カゲルクロマトクラフィにかけ、り「ｌロホルムで溶出
して、１Ｏ−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）
−７−メチル−４−オキソ−４Ｉ（−ピリミド〔２，ｌ
−ａ〕インキノリン−３−カルホン酸のエチルエヌテ）
ｖ（１，９４ｙ）を得た。

融点　２１６〜２１８℃（ＣＩＩＯ＋３−Ｅｔ（Ｍｌ）
Ｉ　Ｒ，（ヌンヨール）：　３２５０．８＋００．＋７
５５．１７４２．＋６Ｌｌ。

１４９０．１１２２α−１ＮＭＲ（（１！Ｄｏ＋３．δ）：　０．７−２．５（＋
６１１．ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）。

４．４８（２１１，ｑ　、　Ｊ　＝７．２１１ｚ　）　
、　７．７９（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８．２Ｔ］ｚ　）　
。

８．００（Ｉｌｌ、ｓ）、８．５０（ＩＨ，ｄｄ、、Ｉ
　＝８．２　ａｎｄ　２．２ＴＴｚ）。

８．６６（ＩＨ，ｓ）、８．９０（ＩＩ−１，ｄ、、Ｉ
＝２．２Ｈｚ）。

８．９７　（ＩＴＩ　、　ｓ　）実施例６ＩＯ−（２，３−ジメチルペンタノイルアミン）（−７
−メチル−４−オキソ−４■−ピリミド〔２゜１−ａ〕
イソギノリン−３−カルボン酸のエチルエステル（５０
０Ｉｆ／　）　、１．　Ｎ水酸化ナトリウム（３，６だ
ｔ）およびメタノール（２０ｍｌ）からなる混合物を室
温で４０分間清押した。次いで反応混合物を水（３０ｍ
ｌ）で希釈し、沖過した。ｆＰ液ヲＩＮ塩酸で酸性にし
、得られた沈殿を集め、乾燥して、１Ｏ−（２，３−ジ
メチルペンタノイルアミノ）−７−メチル−４−オキソ
−４■−ピリミド〔２゜１−ａ〕イソキノリン−３−カ
ルボン酸（３２０ｍｇ　）を得た。

ＩＲ（ヌじヨール）：　８Ｂ２０．＋？４Ｌ］６９０．
＋５＋５．１５００゜１４３３備−１ＮＭＲ（ｒ）ＭＦ３０−ｄ６．δ）：０．７−２．４Ｃ
ＩＢＴ４．ｍ）、２．６２（ＢＩＴ、ｓ）。

８．０２（ＩＩＩ、ｄ、　、Ｉ＝８．４１１ｚ）、８．
２６（ＩＨ，ｄｄ、　、１　＝８．４ａｎｄ　２．４Ｈ
ｚ）、　８．５９（ＩＨ，ｓ）、　８．９７（１１（、
ｓ）。

９．３８（ＩＨ，ｄ、　、Ｉ＝２．４１１ｚ）、　１０
．８７（１１（、ｓ）。

１２．８−１３．０（ＩＨ，ｍ） ’１６ｍ１分析：　３８１（Ｍ　）、３３７，８０９，
２６９，２５１，１９７．８５実施例７実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

１０−　Ｌ：”ハロイルアミノ−７−メチル−４−オキ
ソ−４■−ピリミド（２，１−ａ、）イソキノリン−３
−カルシホン酸ノエチルエステルＩＲ（ヌジョール）＋
　３４１０．８３７０．１７４０．＋２８８．１３２２
゜１１ＱＱｚ’ ＮＭＲ（ＯＤＯ＋３．δ）：　１．４２（９１１，ｓ）
、　１．４５（８１１，１，，１＝７．０１１ｚ）。

２．５６（８１１，ｓ）、４．４４（２ＴＩ、ｑ、　Ｊ
＝７．０ＩＴｚ）。

７．７９（ＩＴ−Ｔ、ｄ、、１＝９．ＯＩ］ｚ）、８．
００（ＩＩＩ、ｂｒｏａｄｓ）。

８．４８（ＩＴ−１，ｄｄ　、　、Ｉ＝９．０　ａｎｄ
　２．２Ｈｚ　）　。

８．６５（１１−１，ｓ　）　、　８．８５（ＩＴ（、
ｄ　、　Ｊ＝２．２Ｔ（ｚ　）　、　８．９４（ＩＩ−
Ｔ、　ｓ　）実施例８１０−ピノくロイルアミノ−７−メチル−４−オキソ−
４Ｈ−ピリミド（２，１，−ａ、）インキノリン−３−
力ｌレボン酸のエチルエステル（４００１１ｙ）、ＩＮ
水酸化す計すウム（Ｂ、１ｍ１）および水性メタノール
（１９ｆｆ／）からなる混合物を室温で２日間攪拌した
。水性メタノ−７しを反応液に加え、ついで水浴上で沈
殿がほとんど全部溶けてし１うまで加熱した。溶液を沖
過し、炉液を１Ｎ塩酸で酸性にした。生じた析出物を集
め、水、メタノールで順次洗い、乾燥した。Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドと水の混液で再結晶して、純粋な１
０−ピバロイ７レアミノ−７−メチル−４−オキソ−４
■−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボ
ン酸（０，３１Ｆ）を得た。

ｒＲ（ヌショール）：　８８５０．＋７８０．１６８７
．１４９Ｂ、＋４８０゜１２９２．８５３，８０５ｚ　
’ 質量分析：　８５Ｂ（Ｍ　）、３０９．２８１．２５１
，２２４，１９７．１５７．５７実施例９実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

１０−シクロヘキシルカルボニルアミノ−７−メチル−
４−オキソ−４■−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリ
ン−３−カルボン酸のエチルエステルＩＲ（ヌジｓ　ｋ
）：　３３４０．＋７０７．１６９０．１６７９．＋４
８０゜７９７ｃｍ’ ＮＭＲ，（Ｔ）Ｍ２Ｏ−ｄ６．δ）：　１．１−２．８
（１１１１，ｍ）。

１．８５（３１１，ｔ、Ｊ＝７．４ＴＴｚ）、２．５８
（３１Ｔ、ｓ）。

４．８８　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７．４Ｈｚ　）　、　
７．８７　（ＩＴＩ、　ｄ　、　、Ｉ＝８．８Ｈｚ　）
　。

８．１８（ＩＴ（、ｄｄ、、Ｉ＝８．８　ａｎｄ　２．
０Ｈｚ）、８．５］　（ＩＨ，ｓ）。

８．８０（ＩＴ−ｒ、　ｓ　）　、９．２１（Ｉｎ、ｄ
　、　Ｊ＝２．０ＴＩｚ　）　、　１０．３０（１１（
、ｓ）実施例１０実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

１０−イソブチリルアミノ−７−メチル−４−オキソ−
４１−ｉ−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−
力７レボン酸のエチルエステルＮＭＲ（１）八４８０−
６６、δ）＋１．１７（６Ｉ（、ｄ、、Ｉ＝６．６Ｈｚ
）。

＋３２（８Ｈ，ｔ、　、Ｉ　＝７．２１（ｚ）、２．３
−２．９（ＩＴ−ｆ、ｍ）。

２．５２　（８Ｈ，ｓ　）　、　４．８０　（２Ｈ，ｑ
　、　Ｊ＝７．２１’＋ｚ　）　。

７．８７ＮＩ（、ｄ、　、Ｉ＝８．２Ｔ（ｚ）、８．２
１（ＩＨ，ｄｄ、　、Ｉ＝８．２ａｎｄ　２．２１１ｚ
）、８．４９（ＩＨ，ｓ）、８．７９（ＩＩ（、ｓ）。

９．１８（ＩＴＪ、ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）、　１０．
８１　（ＩＴ（、ｓ）実施例１１１０−（２，３−ジメチ７レベンタノイルアミノ）−７
−メチル−４−オキソ−４■−ピリミド〔２゜１−ａ）
イソキノリン−３−カルボン酸（２５７ｔｆ１ｇ）ルポ
ニルシイミダゾル（１４２１ｆｆｇ）を加え、１００°
Ｃに加熱した。この混合物に５−アミノ−Ｉｌ、−テト
ラゾ−Ｉしく　７５１１ｆｊ　）を加え、同温度で１時
間加熱し、ついで冷却した。

生じた沈殿を炉取し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと
メタノ−Ｉしで順次洗い、乾燥して、Ｎ−（ｌｌｆ−テ
トラゾール−５−イル）−１０−（２，８−ジメチＩレ
ベンタノイルアミノ）−７−メチル−４−、ｌ−２ソー
　４１ｔ（−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−３
−カルボキサミドｃｏ、１６Ｆ）を得た。

動：　＞ａＯＯ℃ Ｉ　Ｒ，（ヌジョール）：　８５００，８２９０．８１
００．＋６８２，１５９７゜１４７０　、８００ａＲ’ 質量分析：　４４８（Ｍ　）、４２０．８６４．８８７
．２６６．２５１．＋９７゜１５７．１１８．８５．４
３実施例１２実施例８と同様にして下記の化合物を得た。

１（）−イソブチリルアミノ−７−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ、）イソキノリン−３−
カルボン酸融点・〉３００℃ ＩＲ（ヌショール）：　８Ｂ１０，１７４８．１５５０
．１４６６．１４４００１１−’質量分析＋　８８９（
Ｍ　）、２９５，２６９，２５１，２２５，１９７，１
５７゜１４２．１１５．７＋　、４８．２７実施例１３実施例８と同様にして下記の化合物ヲ得た。

１０−シクロヘキシ７し力ルポニ！レアミノ−７−メチ
ル−４−オキソ−４，８−ピリミド（２，１−ａ）イソ
キノリン−３−カルボン酸融点：　）３００℃ ＩＲ（ヌジョール）：　８８１０．１７４８．１６９８
．＋４９６．１４３６゜１０７３α−１質量分析：　８７９（Ｍ＋）、８３９．ａｏ７．２６９
．２５１，２２５，１９７．８８．５５実施例１４７−メチｌレー１０−ニトロ−４−オキソ−４■−ピリ
ミド（２，１−ａ）インキノリン−３−カルホン酸（３
００πｙ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０肩ｌ
）溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（６０＋＋／）に加
えた。１時間攪拌した後、反応液を冷蔵庫の中で放置し
、生じた沈殿を戸数した。

この固体に水性メタノールを加え、室温で攪拌し、吸引
して集め、７−メチル−ＩＯ−ニトロ−４−た。

融点：）８００℃ Ｉ　Ｒ，（ヌジョール）：８８７０（ｈｒ）、１７０７
．１４９７．１８４２．８１１ｍ’実施例１５１０−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−７−
メチル−４−オキソ−４１１−ピリミド〔２゜ｉ　−ａ
　）イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステル（
５２０ｍ！ｆＩ＞、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶（ｇ　（
３，６Ｍ／）、水性メタノール（２５＋ｙｌからなる混
合物を室温で２日間攪拌した。さらに、メタノールを沈
殿がほとんど全て溶けるまで加えた。

この溶液を減圧下で半量まで濃縮し、沖過した。

ｐ液を水で希釈し、冷蔵庫内で放置した。生じた洗眼を
集め、水洗し、乾燥して、１Ｏ−（２，３ジメチルペン
タノイルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４■−ピ
リミド（２，１−ａ〕イソキノリ／−３−カルボン酸の
すトリウム塩（２１０＋Ｉｙ）を得た。

融点：）８００℃ ＩＲ（ヌレヨール）：　８４２０．Ｂ２７０，１７００
，１６９０．＋６６２゜１８８０．８１７備−１実施例１６１０−アミノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ド（２，１，−ａ）イソキノリノ−３−カルボン酸のエ
チルエステル（８００ＩＩＩｇ）のピリジン（６（］ゴ
）溶液に水浴温度で塩化メシル（１１，２８ｆ／Ｉｅ　
）を加えた。反応＃を室温で一夜攪拌し、ついで減圧濃
縮した。残渣を集め、０．ＩＮｔ３酸と水で順次洗い、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶シて、１０−
メシルアミノ−７−メチル−４−オキソ−４１１−ピリ
ミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸のエ
チルエステル（０，７６１）を得た。

ＩＲ（ヌショール）：　８２４０．１７＋０．１６６０
，１４８８．１１４２゜９６２．８０２ｎ’ 質量分析：　８７５（Ｍ　）、’ａ６０．Ｂ３０．２９
６．２６８，２５１，２２４゜１９６．１５７，１２８
．１＋５．７９，５Ｌ２９実施例１７１実施例１６と同様にして下記の化合物を得た。

１０−エトキシ力！レボニルアミノ−７−メチル−４−
オキソ−４１１−ピリミド（２，］−ａ）イソキノリン
−３−カルボン酸のエチルエステル融点：　２８９−２
９２℃ ＩＲ（ヌレヨール）：　８８２０．１７２８．＋４７６
．１２９２．１２２２゜１＋４８．ｌ０６０．８Ｌｌα
−１質量分析：　８６９（Ｍ　）、８２３，２９７，２７８
，２５１．２２８．１８８゜１５５．１４０．＋１４．
７８，５８．２９実施例１８実施例８と同様にして下記の化合物を得た。

ＩＯ−メシルアミノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
ピリミド（２，］−ａ）インキノリン−３−カルボン酸融点・　〉３００℃ ＩＲ（ヌンヨール）：　８２６０．８＋８０．１７２８
，１５１２．１＋６２゜＋　１４２　、８０２ｎ−’ 質量分析：　８４７（Ｍ　）、３０８，２７５．２８５
，２２４，１９６，１６９゜１２８．１１５．８２，５
８．１５実施例１９実施例１６と同様にして下記の化合物を得た。

１〇−エトギザリルアミノー７−メチル−４−オキソ−
４■−ピリミド（２，１−ａ〕イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステｌし融点：　２７Ｂ−２７５℃ ＩＲ（ヌジョール）：　８８２０．ｌ７４０．１７０７
．１４８０．＋＋１８゜８００α−１質量分析：　３９７（Ｍ　）、８５２，８２５，２９６
，２７８，２５１．２２８゜１８８、＋５７．１４０，
１１５．７７．５８．２９実施例２０１０−アミノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ド（２，１，−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸のエ
チルエステル（６００〜）のピリジン（６０ｍｌり溶液
に水浴温度でイソシアン酸フェニル（０，２２薄ｔ）を
加えた。反応液を室温で一夜撹拌した。沈殿物を集め、
メタノールで洗い、乾燥シタ。ジメチルスルホキシドか
ら再結晶シて、１〇−（３−フェニルウレイド）−７−
メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ）イ
ソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステル（０，５
８ｇ）を得た。

融点：　＞ＳＯＯ℃ ＩＲ，（ヌレヨール）＋　８３５０．＋７２７．＋７０
４．＋４８２．＋２］６゜１＋３８．７９８／７ｘ　’ 質量分析：　４１６（Ｍ　）、８２８，２９７，２５２
，１９７．＋５７．１１９゜６４．３９実施例２１実施例１と同様にして下記の化合物を得た。

１０−ニトロ−４−オキソ−４１（−ピリミド（２，］
＝ａ、）インキノリン−３−カルボン酸のエチルエステ
ルＩＲ（ヌレヨール）　３０６０，１７３３．＋４８８．
１３５０．１１４０．８０３ＮＭＲ，（ＣＩ）ＣＩ３．
δ）：　１４８（８Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

４．４７（２＋１．　ｑ　、　、Ｉ＝７．５Ｈｚ　）　
、　７．５４　（ＩＮ、　ｄ　、　、Ｉ＝７．９５ＴＩ
ｚ　）　。

８．０２（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝９．０１Ｔｚ　）　、
　８．７２　（ＩＩＩ、　ｄｄ　、　、Ｉ＝９．０　ａ
ｎｄ３．０Ｔｌｚ　）　、　９．１３　（ＩＩ（、ｄ　
、　、Ｉ＝７．９５０ｚ）、９．１４（ＩＴ（、ｓ）。

１０．０（Ｉｎ、ｄ　、　、Ｉ＝８．０Ｈｚ）質量分析
・３１８（Ｍ　）、２６８，２４１．ＨＬ］２７，２９
実施例２２実）Ｘ５例３と同様にして下記の化合物を得た。

１０−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１，
−８〕イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステルＩＲ，（ヌンヨール）・３４５０．３３＋０．８２００
．：ｊ＋００．＋７２８゜１６６５．１１１８，８３０
，８０３．７８０（７）−１ＨＭＲ（Ｉ）Ｍ２Ｏ−ｄ６
．δ）：　１．３２（８Ｈ１ｔ、、Ｉ＝６．８Ｈｚ　）
　、　４．３０　（２ＩＴ。

ｑ、、Ｉ　＝６．８Ｈｚ）、６．０９（２Ｔ（、ｂｒ　
ｓ）。

７．３０（Ｉｎ、ｄｄ　、　、１　＝８．４　ａｎｄ　
２．ＱＩ−１ｚ）　、　７．５５（ＩＴ（、ｄ　。

、Ｉ＝７．２ＴＴｚ　）　、　７．７５　（ＩＨ，ｄ　
、　、Ｉ＝８．４Ｔ（ｚ　）　。

８．０３　（ＩＴｊ　ｄ　、　Ｊ　＝２．０１Ｔｚ　）
　、　８．５３（ＩＮ、ｄ　、　、Ｉ＝７．２Ｈｚ　）
　。

８．８６（１１（、ｓ　）実施例２３実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

１Ｏ−（２，８−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−
オキソ−４■−ピリミド（２，１−ａ）インキノリン−
３−カルホン酸のエチルエステルＩＲ（ヌジョール）：
　３３５０．＋７２０．１６８０．１４８８．＋３０５
．１＋＋８゜３４ｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：　０．６−２．７Ｎ６ＴＩ
、ｍ）、４．４４（２１（、ｑ。

Ｊ　＝７．４■ｚ　）　、　７．３８　（ＩＩＩ、　ｄ
　、　、Ｉ＝７．８Ｈｚ　）７．７２（＋ｉ１．ｄ、　
Ｊ＝９．０Ｈｚ　）、８．８８（ＩＨ，ｓ　）　。

８．４７（ＩＩｌ、ｄｄ、　、Ｉ＝９．０　ａｎｄ　２
．０Ｔ−Ｔｚ）、８．８＋（ＩＴＩ、ｄ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．９５（Ｉｎ、ｄ、、１＝２．０
Ｈｚ）、９．００（］Ｈ，ｓ）実施例２４実施例８と同様にして下記の化合物を得た。

１Ｏ−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−
オギソー４　ｌ−１−ピリミド（２，１−ａ〕イソギノ
リンー３−カルホン酸融点・＞ａＯＯ℃ ＴＲ（ヌ＊、−ル）：　３８２０．＋７４０．１４９２
．１＋２２．８４０ｃＩＲ’γＴ月１分析：３６７（へ
イ　）、２５５．２１＋、＋８３．８５．４３実施例２
５実施例１と同様にして下記の化合物を得た。

８−二トロー４−オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２゜ｌ−ａ
〕インギノリンー３−カルボン酸のエチルエ　ス　テ　
ル融点：２０２℃ ＩＲ（５１じ＊−ル）：　１７１０．＋６９０．＋４９
０．ＩＩ４０．７９０ａ　’ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ３．δ
）　：　１．４４　（８１１，ｔ　、　、Ｉ＝６．６Ｈ
ｚ　）　。

４．４７　（２ＴＩ　、　ｑ　、　Ｊ　＝６．６ｔＴｚ
　）　。

７．８７　（ＩＩｌ、　＋　、　、Ｉ＝８．０ＴＩｚ　
）　、　８．２２（Ｉｎ、　ｄ　、　Ｊ＝８．２ｒｌｚ
　）　。

８．６２　（ＩＩＩ、　ｄ　、　、１　＝８．０ＴＴｚ
　）　、　９．０６（ＩＩＩ、ｄ　、　、Ｔ　＝８．２
Ｈｚ　）　。

９．０７（ＩＩｌ、ｓ）、９．５０（ＩＴ（、ｄ、、１
＝８．０１（ｚ）実施例２６８−ニトロ−４−オキソ−４１］−ピリミド〔２゜１、
−　ａ　）イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエス
テル（４００ｍｆ／　）を酢酸（２＋１ｍｌと３６％塩
酸（４ｍｌ）との混液に懸濁し、ｇｏ’ｃ＊で５時間加
熱し、ついで冷却し、水で希釈した。沈殿した固昨を集
め、乾燥して、８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミ
ド（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸（３２
（１７？）を得た、ｍ点ｄ＞ａｏｏ℃　（Ｎ、Ｎ’−ジ
メチルホルムアミドより再結晶）ＩＲ（ヌジョール）：　１７２０．１６４０．＋２５０
，８８０．７７０ａ＋＋　’質量分析：　２８５（Ｍ　
）、２４＋、１２７．５８．１８実施例２７実施例３と同様にして下記の化合物を得た。

８−アミノ−４−オキソ−４■−ピリミド〔２゜１−ａ
）イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステｌし融点　２２５℃ １１（（ヌンヨール）＋　３４５０．８３６０．＋７３
５．１４９０．１＋８０ｃｍ　’ＮＭＲ，（ＣＤ）Ｃ１
０，δ）＋　１．４４（ＩＴ（、＋、、Ｉ＝７．８１Ｔ
ｚ）、４．４７（Ｉｒｒ。

ｑ　、　Ｊ−７，３ＴＴｚ　）　、　７．２０（ＩＩＩ
、　ｄ　、　Ｊ　＝７．８Ｔ（Ｚ　）　、　７．４８（
ＩＨ。

ｄ　、　、Ｉ＝７．８１１ｚ　）　、７．６１　（ＩＴ
Ｔ、　ｔ　、　、Ｉ＝７．８ＴＴｚ　）　。

８．５８（ＩＨ，ｄ　、　、１　＝７．８Ｈｚ　）　、
８．９６　（ＩＩ（、ｄ　、　、Ｉ＝７．８Ｈｚ　）　
。

９．１１　（１１（、ｓ　）実施例２８実施例４と同様にして下記の化合物を得た。

８−アミ／−４−オキソ−４１４−ピリミド〔２゜１−
　ａ、　：］］イソキノリンー３−カルボン酸融点＞３
００’ＣＩｎ（ヌショール）：　３４５０，８３５０．］７３５
．＋６８０．＋１４０゜７８７（７）−１質量分析：　２５５（Ｍ　）、１８８．＋４３．＋８実
施例２９実だ１１例５と同様にして下記の化合物を得た。

８１２．３−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−オキ
ソ−４Ｈ−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−
カルホン酸のエチルエステル融点・　２０９−２＋０℃ Ｉ　ｎ、　（ヌショール）＋　３２５０．８１００．＋
７８９．＋６５０．１２９０゜１１１８．７９８ｒｒｎ
’ ＮＭ’Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ）：０．７−２．９（＋６１
１．＋η）、４．４７（２＋１．Ｑ。

、Ｉ＝７．４＋１ｚ　）　、　７．３６　（ＩＩＴ、　
ｄ　、　、Ｉ＝７．８１１ｚ　）　、　７．５９　（Ｉ
ｎ。

＋　、　、Ｉ＝８．０Ｔ）ｚ）　、　８．０１　（Ｉｌ
ｌ、　ｄ、　Ｊ　＝８．ＯＩ］ｚ　）　、　８．２６（
ＩＩＩ。

ｌ＋ｒ　ｓ）、８．７０（１１−１，ｄ、、Ｉ＝８．０
１１ｚ）、８．７６（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝７．８ｔｌｚ）、８．９９（Ｉｎ、ｓ）質量分析：
　８９５（Ｍ　）、３５０．２８３，２８７，１４２．
８５．４３実施例３（１実施例６と同様にして下記の化合物を得た。

８−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ−４−オキ
ソ−４　■］ーピリミド（２．１−ａ’）イソキノリン
−３−カルボン酸ｆＭＩ点：　２９０−２９１℃ ＩＲ（５ｔジ．−ル）：　８２８０．＋？２ｆｌ，１６
５４．１２５０．８００ｆｆｉ　’ＮＭＲ（ＤＭ８０−
ｄ６，δ）：［１．８−８．０（１４］１，ｍ）、７８
３（ＩＩｌ．ｄ，Ｊ＝８．４１１２）、７．８６（ＩＴ
（、　ｔ，、ｒ　＝＝８．４１１ｚ）。

８１５（団，ｄ，、Ｉ＝８．４１Ｔｚ’）、８．９２（
ｌ１１．ｄ，、Ｉ＝８．４］１ｚ）　、　（９、０＋（
ＩＮ，ｄ，Ｊ　＝８．４１１ｚ）、９．０６（ＩＩ（、
ｓ）。

１０、１６（１０，ｓ）質量分析：　８６７（Ｍ　）、２８７，８５．４３実施
例３１実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

１、　（１　−　（　２−アセトキシプロピオニルアミ
ノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｂ−ピリミド〔２。

１−ａ”１．インキノリン−３−力Ｉレボン酸のエチル
エステルＩ　Ｔ（、　（ヌンヨール）：　Ｌ９＋５．１７３８．
１７００．１６８０．＋４８０。

１２９２、＋２８８．１１３０．８０３（’Ｉ１１　’
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６戸１．４５（８ｈ，　Ｉ−　、
Ｊ＝６．８ＪＩｚ）　、　１．６４（８１１。

ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２８（ＢＩＴ，ｓ）、２．
６０（８丁（、ｓ）。

４、４６　（　２Ｔ１．　ｑ　、Ｊ＝６．９Ｈｚ　）　
、　５．４６　（　ＩＴ（、　ｑ　、　、Ｉ＝６．８Ｔ
（ｚ　）　。

７、８６　（　Ｉｎ，　ｄ　、　Ｊ　＝９．２７−１ｚ
　）　、　８．５８　（　ＩＨ，　ｄｄ　、　、Ｔ　＝
９．２　ａｎｄ２、２Ｔｌｚ）、８．５４（ＩＴＪ，ｓ
）、８．７２（ＩＩ−Ｔ，ｓ）、８．９４（ＩＴ（、ｄ
）。

８、９９（Ｉｎ．ｓ）実施例３２実施例６と同様にして下記の化合物を得た。

１　０　−　（　２−アセトキシプロピオニルアミノ）
−７−メチル−４−オキソ−４　Ｂ−ピリミド〔２。

ｉ　−　ａ　〕〕イソソノリン−３−カルボンのエチル
エステルよｆｉ　］　（１　−　（　２−ヒドロキシプ
ロピオダニルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４　
Ｉ−１　−ピリミド〔２，■ーａ〕インキノリンー３ー
カルボン酸を得た。

融点：　ン３００℃ Ｉ　Ｒ　（　’ｌ　＊　ｇ−ル）：　８３００．＋７１
０．＋６９２．＋４９８．＋８４０，８０６℃１Ｍ’Ｎ
ＭＲ．（ＤＭ８０−ｄ６，δ）：　１．８９（８１（、
ｄ，Ｊ＝７．４ＴＩｚ）８、５０（ＩＨ，ｍ）、４．２
７（Ｈ（、ｍ）、７．８−８．７（４１Ｔ，ｍ）。

８、９７（ＩＩｉ．ｓ）、９．５６（ＩＨ，ｌ＋ｒ　ｓ
）、１０．２５（Ｉｎ，ｂｒ　ｓ）質量分析：８４１（
Ｍ）実施例３３実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

１（１−（８．８−シノチルグチリルアミノ）−７−メ
チル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミｌ’（２．１−ａ〕イ
ンキノリン−３−カルホン酸のエチルエステル融点：　２５９−２６０．５℃ ＩＲ（ヌジョール）：　３３４０．＋７０５．１６９２
．＋６７６、＋４８１。

＋１４２，７９７ｏ＋＋　’ ＮＭＲ（１）ＭＦ’ＩＯ−ｄ６，δ）　：　１．０８（
９ＪＩ，　ｓ）　、　１．３６（８１７，　＋　。

、Ｉ＝６．８Ｔ（ｚ）、　２．：１１（２ＴＩ、ｓ）、
８．８０（８Ｔ１．ｓ）、４．８８（２ＩＴ、ｑ　、　
Ｊ＝６．８ＩＴｚ　）　、　７．９７（ＩＴ−Ｉ、　ｄ
　、　Ｊ＝８．２１１ｚ　）　。

８．２６（１丁（、ｄｄ、Ｊ＝８．２ａｎｄ２．０Ｈｚ
）、８．６０（］■Ｔ、ｓ）。

８．８９（ＩＴ（、ｓ）、９．８１（ＩＴＴ、ｄ、Ｊ＝
２．Ｏ■Ｎｚ）。

１０．３６　（ＩＴＩ、　ｓ　）実施例３４実施例６と同様にして下記の化合物を得た。

１Ｏ−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−７−メチ
ｌレー４−オキソ−４■−ピリミド〔２，１−ａ〕イン
キノリン−３−カルボン酸融点：　〉３００℃ ＩＲ（ヌジョール）：　３８００．＋７８０．１６８６
，１５００．１４２５゜１１４３．８６０，８０７ｍ−
’ 質量分析：　８６７（Ｍ　）、８２８，２９５．２６９
，２５１．＋９７．５７実施例３５実施例１と同様にして下記の化合物を得た。

８−７−ロチ−１１−ニトロ−４−オキソ−４■−ピリ
ミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸のエ
チルエステルＭ中点：２５６−２５６．５℃ ＩＲ（ヌｉ；ｉ−ル）’：　１７４８．１６８８．］２
２９５．１１３８．００８０ｃｍ’ＮＭＲ（ＤＭＳ０−
ｄ６．δ）　：　１．８３（８１１，Ｉ　、　、］＝７
．５Ｈｚ　）　。

４．８８（２Ｈ，ｑ　、、１＝７．５Ｈｚ）、７．９５
（Ｉｎ、（＋　、Ｊ＝８．ＩＴ（ｚ、ｌ　。

８．１０（Ｉｎ、　ｄ　、　、１　＝９．０１１ｚ　）
　、８．５２（＋１１．ｄ　、　Ｊ　＝９．０Ｔｌｚ　
）　。

８．７９（１１１，ｓ）、９．０４（ＩＩＩ、ｄ、、１
　＝８．１１１ｚ）質量分析　ａ９ａ（Ｍ　＋２）、３
９２．８９Ｌ（Ｍ　）、３４８，３１９実施例３６実施例２６と同様にして下記の化合物を得た。

８−ゾロモー１１−ニトロ−４−オキソ−４Ｉｉ−ピリ
ミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸融点：　）２８７−２８９℃ Ｉ　Ｒ，（５ｔジ、−ル）：　１７２７．＋６４２．］
０８５．８１８，７８５ｎ　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．δ）＋７．８６（ＩＩＩ、ｄ、、Ｉ＝８．０１１ｚ）
。

８．００（ＩＨ，ｄ　、　、１　＝８．０Ｈｚ）　、　
８４３（Ｉｌｌ　、　ｄ　、　Ｊ＝８．０Ｈｚ　）　。

８．６８（ＩＨ，ｓ）、８．９８（ＩＨ，ｄ、　、！　
＝８．０ＩＴｚ）。

１０．５０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）実施例３７実施例３と同様にして下記化合物を得た。

１１−アミノ−８−ブロモー４−オキソ−４月−ピリミ
ド（２，１，−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸のエ
チルエステル融点：　２７８−２８０℃ ＪＲ（ヌショール）：　８８８０．１？２０，１５８６
．１８１０．１２８０゜８３９ｍ’ 質量分析　８６３（Ｍ　＋２）、３６］（Ｍ　）実施例
３８１１−アミノ−８−ブロモー４−オキソ−４■−ピリミ
ド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸のエチ
ルエステル（５０（）ｍ１７）ｅ酢酸（２５ｍｌ）と３
６％塩酸（５＊ｆ）との混液に懸濁し、８０°Ｃで３時
間加熱した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈した。

沈殿した固体を集め、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かした。

この溶液を炭酸水素ナト１１ウノ・水溶液（１５ｍ／）
に加えた。得られた沈殿を集め、ついでＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１３（ｌπｌ）に溶解した。

溶液を濾過して不溶物を除去した。得られたＦｒ液液酸
酢酸酸性にして、１１−アミノ−８−ブロモ−４−オキ
ソ−４ｆ（−ピリミド（：２．１−ａ）イソキノリン−
３−カルボン酸（１８０πＶ）ｅ？８＊。

融点：　２８Ｂ−２８４℃ ＩＲ（ヌンヨール）：　８４００，１７８０．＋６３８
．＋２００．８００，７８０菌−１ＨＭＲ（ＤＭＳ０−
ｄ６．δ）　：　８．８０　（２Ｔ（、Ｉ＋ｒ　ｓ　）
　。

６．９２（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝９．４Ｈｚ　）　、７．
５７　（ＩＴＩ、　ｄ　、　Ｊ＝８．０ＩＴｚ　）　。

７．７８（１ｆＴ、ｄ、、！＝９．４１■ｚ）、８．５
５（ＩＨｌｂｒ　ｓ）。

８．６７（ＩＴ（、ｄ、、Ｉ＝８．０Ｔ（ｚ）、８．９
２（ＩＴ（、ｓ）質量分析：　８８５（Ｍ　＋２１．８
Ｌｌ（Ｍ　）実施例３９実施例５と同様にして下記の化合物を得た。

８−ブロモー１１．−（２，３−ジメチルペンタノイル
アミノ）−４−オキソ−４■−ピリミド（２，１−ａ）
イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ６．δ）：　０．５−２．０（
１６Ｈ，ｍ）、４．８４（２１１゜ｑ、Ｊ＝７．０ＩＩ
ｚ）、７．７４（ＩＩＴ、ｄ、、１＝８．０Ｈｚ）。

８．１５（１１−（、ｄ　、　、１　＝９．４ｌ−Ｔｚ
　）　、　８．８８（Ｉ）Ｔ、　ｄ　、　Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ　）　。

８．８９（ＩＴ（、ｓ）、８．９２（ＩＴ（、ｄ、、１
　＝８．０ｒ（ｚ）質量分析：　４７５（Ｍ＋＋２）、
４７４．４７８（Ｍ　）、８９０，８８８実施例４０実施例６と同様にして下記の化合物を得た。

８−プロモー１１．−（２，３−ジメチルペンタノイル
アミノ）−４−オキソ−４ＩＩ−ピリミド（２，１，−
ａ）イソキノリン−３−カルボン酸融点：　２８８−２
８９℃ ＩＲ（ヌジョール）：　１７４０．１６６０，１４８０
．１１９７，８０５゜７８０α−１質量分析：　＋１４７（Ｍ　＋２）、４４５（Ｍ　）実
施例４１１、（１−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２゜１−ａ
〕インキノリン−３−カルボン酸（４５５Ｍｇ）、トリ
エチルアミン（（１，１７４所？）および乾燥ジクロロ
メタン（７（ｌ　ｍｌ　）を含有する混合物を攪拌し、
これに０°Ｃ１不活性雰囲気下でクロロギ酸エチルルア
ミン（３５ｇＭｆりの乾燥ジクロロメタン（１（）ｍｌ
　）溶液を反応液に５°Ｃで満願した。室温で１２時間
攪拌を続けた後、反応敢を減圧下に濃縮した。

残渣をクロロホルム−メタノールを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付した。溶出液を減圧濃縮し、
その残渣をクロロホ７レム〜エーテルから町結晶して、
Ｎ−（２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル）エチル）−７−）ｆ−ｊＬ’−１（１〜（２，３−
ジメチルペンタノイルアミノ）−４−オキソ−４■−ピ
リミド（２，１，−ａ〜１イソキノリン−３−カルボキ
サミド（（１，５！ｌ）を得た。

融点・２２６−２８０℃ ＩＲ（ヌｉ；ｓ　Ｊ’）：　３Ｂ７０．１６６０．＋４
８０．１２９０，１１４８１１００５．８００ｍ　’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δ）：　０．５−２．１（１８
Ｈ，ｍ）、２．１−２．９（５１１゜ｍ）、８．１（２
ＴＩ、ｍ）、４．２５（ＩＨ，ｓ）、？、Ｑ−７．６（
１０ＴＩ。

ｍ）、７．８１（ＩＴ（、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．
６４（ＩＨ，ｓ）。

８．７７（ＩＴＩ、ｄｄ、Ｊ＝９．４　ａｎｄ　２．４
１ｒｚ）、９．０８（Ｉｎ。

ｄ、Ｊ＝２．４１１ｚ）、９．１７（ＩＨ，ｓ）、９．
５０（１１（、ｍ）。

９．７０（ＩＨ，ｓ）　！菌量分析：　６５８（Ｍ　）、４８６，８６４．２６５
，１６７実施例４２１（１−（２，８−ジメチルペンタノイルアミノ）−７
−メチＩレー４−オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２゜１−ａ
〕イソキノリン−３−カルボン酸（２５０岬）と塩化チ
オニル（４ｔｔｌ）の混合物を１０°Ｃで３０分間攪拌
した。反応液を室温で１時間攪拌し、ついで減圧下で濃
縮乾固して酸塩化物を得た。酸塩化物、ピリジン（（１
，１ｍ／）、乾燥ジクロロメタン（６０ｆｆｔ）の混合
物を５°Ｃに冷却した。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ニコチンアミド（Ｈ１８ｊＶ）の乾燥ジクロロメタン中
溶液を混合物に加えた。

反応液を５°Ｃで１時間攪拌し、室温で一夜放置した。

次いで反ｉ’Ｍ、ｔクロロホルムーメタノールで希釈し
、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルム−メタノ−１
しを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィに付した
。溶出液を減圧下で濃縮し、その残渣をクロロホルム−
エーテルから再結晶して、７−メチｌレー１（１−（２
，８−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−オキソ−４
■−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボ
ンＭ（Ｄ２−Ｃニコチンアミド）エチルエステル（０，
２６１）を得た。

融点：　２０４−２１０℃ ＩＲ（ヌジョール）：　８２５０，１７８０，１６５０
．＋６８０．１２２６゜１１２０．１０６０．８００ｆ
ｆｉ　’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、δ）：　０．５−
２．０（１８Ｈ，ｍ）、８．２７（８１１，ｓ）。

８．７０（２Ｈ，ｍ）、４．４２（２ＴＩ、ｍ）、７．
８−９．４（ＩＯＨ，ｍ）　。

１０．８２（ＩＨ，ｓ）実施例４３実施例４２と同様にして下記の化合物を得た。

１０−４２．３−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−
オキソ−４１１−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン
−３−カルボン酸の２−にニコチンアミド）エチルエス
テル融点：　２００−２０７℃ ＩＲ（ヌジョール）：　８４５０％１２＋１０．１７３
５．１６６０．１２８０゜１１４２．１１１５，８５０
，８１０ＱＩＩ＝ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：　１．６
−２．７（１８Ｈ，ｍ）、　８．９０【２ＴＩ、ｍ）。

４．４５（ｊ）Ｈ，ｍ）、７．０−９．８（１２Ｈ，ｍ
）実施例４４実施例４２と同様にして下記の化合物を得た。

１０−ピノくロイルアミノ−７−メチル−４−オギソー
４１（−ピリミド（２，１−ａ’）イソキノリン−３−
カルホン酸の２−にコチンアミト）エチルエステル副１点：　２０５−２１０℃ Ｉ　ｎ、　（ヌジョール）・３４００．８３００．＋７
２５．＋６５０．１２９０゜１１２８．８ＱＱｃｙ−’ ＮＩＪＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：　１．４３（９１１，ｓ
）、２．４５（：１１（、ｓ）。

８．９５（２Ｈ，ｍ）　、４．５０（２１−Ｌｍ）、７
．１−９．４（ＩＩＩＴ、ｍ）リエチルアミン（１，６
πｔ）、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２＋１０　
ｍｌ　）からなる混合物に水浴温度でクロロギ酸エチル
（１，１ｙ＋ｔ）に加えた。これを室温で１時間攪拌後
、１０−アミノ−７−メチル−４−オキソ−４ｆＴ−ピ
リミド（２，１−ａ：］］イソソノリン−３−カルボン
のエチルエステル（３ｇを加え、６０°Ｃで３時間加熱
する。反応液を室温で一夜攪拌した後、減圧濃縮する。

残渣を水およびメタノールで洗い、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドから再結晶シて、ｌ　（１−（８−にコチノ
イルアミノ）プロピオニルアミノ〕−７−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−ピリミド〔２゜１、−　ａ　）］］イソ
キノリンー３−力ｌレポンのエチルエステル（３，５０
ｇ）を得た。

融点：　２７４−２７８℃ ＩＲ（ヌジョール）：　８Ｂ４０．８２９０゜＋７００
．１６７２．１２９５゜１１４４．８６０．８００　’ 質量分析：　４７８（Ｍ　）実施例４６実施例６と同様にして下記の化合物を得た。

１、０−　〔８−にコチノイルアミノ）プロピオニルア
ミノ〕−７−メチル−４−オギソー４　］（−ピリミド
〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸融点：　＞ａＯＯ℃ ＩＲ（ヌジョール）：　８８２０．３＋６０．３０５０
．＋７＋８．１６８０゜１４９０、Ｉ＋４２．８００ｆ
ｆｉ　’実施例４７（顆粒剤捷たは細粒剤の調！！り１
（１−（２，８−ジメチルペンタノイルアミノ）−７−
メチル−４−オキソ−４Ｉ−１−ピリミド（２，１−ａ
’：］］イソキノリンー３−カルホン酸　５　（１＋１
　（り蔗糖　９２５（１ヒドロキシプロピルセルロース　２００でん粉　５０」二記の成分を常法により混合し顆粒状または細粒状に
して、顆粒剤あるいは細粒剤にした。

実施例４８（カプセル剤の調製）ｌｆｌ−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−４
−オキソ−４Ｈ−ピリミド（２，１，−ａ）イソキノリ
ン−３−カルボン酸　［１０Ｃ１／）でん粉　１９８７ステアリン酸マグネシウム　１３」二記の成分を常法により混合し、硬質ゼラチンカプセ
ルに充てんして、活性成分１０■を含むカプセル剤を１
０．　（１００個製造した。

発明の効果この発明の目的化合物（ｒ）おまひ医薬として許容され
るその塩は強い抗アレルギー活性を有する。

すなわち、この発明の目的化合物は、アレルギー性喘息
、アレルギー性鼻炎、じん１疹、花粉症、アレ７レギー
性結嘆炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、食事性ア
レルギー例えばミルクアレルギー、鳥類飼養者疾患、ア
フタ性口内炎等のようなアレルギー性疾患に関連する症
状の治療に有用である。その説明のために、目的化合物
（１）の代表的化合物若干の抗アレルギー活性を以下に
示す。

試験ｌ：受受動性皮膚アナワラキシ−ＰＣＡ　）反応の
抑制効果（１）試験化合物（ａ）次式の試吟化合物 −７１− （ｂ）　次式の試験化合物７２− （２）試験法（ａ）　抗血清の調製卵アルフミン（２ｍｇ　）の百日咳・ジフテリア・破傷
風混合ワクチン（１ｙｎｌ　）溶液をフロイントの不完
全アジュバント（■πｌ）と混合してエマルジョンを得
た。生後８週齢、体重それぞれ約３００ｇのスプラグ・
ドーリ−系（ＳＤ）９ラツトの各間つの足肉ｇｅｌ二に
、エマルジョン１　ａｒｔを四等分（０，２５ｍ１）シ
て皮下注射により１回投与した。

免疫処置８日後に、ラットの大腿動脈から血液試料を集
め、水冷下に５時間放置した。分離した上澄Ｈを４°Ｃ
，１０，（１（ｌ　Ｏｒ、ｐ、ｍ、で１時間遠心分離］
〜だ。このようにして得た抗血清を使用前、−８０°Ｃ
で貯蔵した。

（＋１）　Ｐ、Ｃ０Ａ、の抑制効果生後８週齢、４重２５０−３０　（ｌ　ｇ（ＤＳ　Ｄ糸
雄ラットを、」二記で調製した均−感作抗体抗血清につ
いてのＰＣＡ反応に使用した。抗血清の３２倍希釈液各
（１，１＋ｎ／を、毛をそり落したラノ１−の背の隔飾
゛部位に皮肉注射し、４８時間後に卵アルブミンおよび
工ヴアンヌ　ブルー各５■を含む水溶液１１Ｉｔを静脈
内注射してＰＣＡ反応を誘発した。

抗原投与５分前に試験化合物を動物に静脈内投与した。

対照群には担体を投与した。各投与動物群は動物４匹よ
りなるものとした。抗原投与１時間後、動物を層殺し、
次いで皮膚を剥いだ。皮膚裏面の抗血清による染色斑点
の大きさをそれぞれ測定した。試験結果を各斑点の最長
径と最短径との平均値から、対照群と比較して計算した
抑制値百分率によって表わした。

（３）試験結果試験結果を下記の表に示す。試験化合物の投与量は１　
ｍｙ　／　ｋｑである。

以上の試験例から明らかなように、この発明のピリミド
イソキノリン誘導体（Ｉ）は優れた抗アレルギー作用を
有する。

７５− ８３Ｒ−

Claims

【特許請求の範囲】（１）　一般式：（式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、Ｒ２ハアミノ基、ニトロ基、またはアシルアミノ基、Ｒ
３はカルボキン基または保護されたカルボキシ基をそれ
ぞれ意味する）で示されるピリミドイソキノリン誘導体
または医薬として許容されるその塩類。（２）　Ｒ２がアミノ基、ニトロ基、低級アルカノイル
アミノ基、ヒドロキシ（低級）アルカノイルアミノ基、
低級アルカノイルオキシ（低級）アルカノイルアミノ基
、ピリジンカルボニルアミノ（低級）アルカノイルアミ
ノ基、高級アルカノイルアミノ基、低級シクロアルキル
カルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカンスルホニ
ルアミノ基マタはアリールカルバモイル基であり、Ｗが
カルボキシ基、エヌテル化されたカルボキシ基またはア
ミド化されたカルボキシ基である特許請求の範囲第１項
記載のピリミドイソキノリン誘導体または医薬として許
容されるその塩類。（８１Ｒ”がカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、ピリジン力ルポニ２レアミノ（低級）アルコキシカ
ルボニル基、Ｎ−テトラゾリルカルバモイル基またはＮ
−１：４−アル（低級）アルキルピペラジン−１−イル
（低級）ア！レキル〕カルバモイＩし基である特許請求
の範囲第２項記載のピリミドイソキノリン誘導体または
医薬として許容されるその塩類。（４）　Ｒ’が水素、メチＩし基または臭素であり、ａ
２がアミノ基、ニトロ基、ピバロイルアミノ基、イソブ
チリルアミノ基、２−ヒドロギンプロピオニルアミノ基
、２−アセトキシプロピオニルアミノ基、３．３−ジメ
チルブチリルアミノ基、２，３−ジメチルペンタノイル
アミノ基、シクロヘキシルカルボニルアミノ基、工トキ
シカルボニルアミノ基、工１−キサリルアミノ基、メシ
ルアミノ幇、３−にコチノイルアミノ）プロピオニルア
ミノ基型たけフェニルウレイド基でありｒｔ８がカルボ
キシ基、エトキシカルボニル基、２−ニコチンアミドエ
１−キシ力ｌレホニル基、Ｎ　−（Ｊ、　ｉ（−テトラ
ゾール−５−イル）カルノベモイル基捷たはＮ−（２−
４４＝ジフエニルメチルピペラジン−１−イル）エチル
〕カルバモイル基である特許請求の範囲第３項記載のピ
リミドイソキノリン誘導体または医薬として許容される
その塩類。（５）　ピリミドイソキノリン誘導体が７−低ｉアルシキｔＶ　（捷りは水ｉ）−１，０−ア夾ルアミノー４−
オキソー４■−ピリミド（２，１−ａ）イソキノリン−
３−カルホン酸寸たはそのエヌテルである特許の範囲第
１項記載のピリミドイソキノリン誘導１本寸たけ医薬と
して許容されるその塩類。（６）　ピリミドイソキノリン誘導体が１０−（２。３−ジメチルペンタノイルアミノ）−７−メチル−４−
オキソ−４■−ピリミド（２，１−８，）イソキノリン
−３−カルホン酸である特許請求の範囲第５項記載のピ
リミドイソキノリン誘導Ｋｔたは医薬として許容される
その塩類。（７）　ピリミドイソキノリン誘導体が１Ｏ−（２゜３
−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−
ピリミド（２，１，−ａ〕イソキノリン−３−カルボン
酸である特許請求の範囲第５項記載のピリミドイソキノ
リン誘導体または医薬として許容されるその塩類。（８）　ピリミドイソキノリン誘導（４）が１０−ピパ
ロイルアミノ−７−メチル−４−オキソ−４１４−ピリ
ミド（２，１−ａ、）イソキノリン−３−カルボン酸で
ある特許請求の範囲第５項記載のピ１４　ミドイソキノ
リン銹導体捷たは医薬として許容されるその塩類。（９）　ピリミドイソキノリン誘導体がＩＯ−イソゾチ
リルアミノ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド
（２，１−ａ）イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステルである特許請求の範囲第５項記載のピリミドイ
ソキノリン誘導体重たは医薬として許容されるその塩類
。（１０）ピリミドイソキノリン誘４Ｋが７−　）　ｆ　
７１／　−１０−（２，３−ジメチルペンタノイルアミ
ノ）−４−オキソ−４ＩＴ−ピリミド（２，１−ａ）イ
ソキノリン−３−カルボン酸の２−にコチンアミド）エ
チルエステルである特許請求第５項記載のピリミドイソ
キノリン銹導体捷たは医薬として許容されるその塩類。（１１）　（ａ、）　一般式：（式中、屁は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、ａ２　ｖ　アミノ基、ニトロ基またはアシルアミノ基ヲ
それぞれ意味する）で示される化合物またはその塩を一
般式：（式中、顯およびＲ，うはそれぞれ保護されたカルボキ
シ基、Ｒ４はアルコキシ基を意味する）で示される化合物と反
応させて、一般式：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ：はそれぞれ前と同じ意味
）で示される化合物またはその塩を得るか、（１））一
般式（式中、ｕｌは前と同じ意味であり、ｎ、”　ｕカルボキシ基しν二または保護された力！レ
ボキシル基を意味する）で示される化合物寸たはその塩
を還元して、一般式：（式中、■（゛および■（ｍそれぞれ前と同じ意味）で
示される化合物捷たはその塩を得るか、（（−）一般式
：（式中、Ｒ，ｌ　オよびＲ，”ｉｄそれぞれｉＴと同じ
意味）で示きれる化合物またはそのアミノ基における反
応性読導１不捷たけその塩を、アシル化剤と反応させて
、一般式：（式中、Ｒ１およびｕ８それぞれ前と同じ意味であり、
楯はアシルアミノ基を意味する）で示される化合物捷た
はその塩を得るか、（山　一般式：（式中、Ｒ１、Ｒ２および糧はそれぞれ前と同じ意味）
で示される化合物またはその塩を力！レホキシ保護基の
脱離反応に付して、一般式：１式中、Ｒ１およびＲ２けそれぞれ前と同じ意味）で示
される化合物捷たはその塩を得るか、（ｅ）　一般式：（式中、几１およびＲ２けそれぞれ前と同じ意味）で示
される化合物捷たはそのカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩をアミド化剤と反応ζせて、一般式：（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）であ
り、楊はアミド化されたカルボキシ基を意味する）で示され
る化合物またはその塩を得るか、または（ｆ）　一般式
：（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
される化合物寸たはカルボキシ基におけるその反応性誘
導体捷たはその塩を、エヌテル化剤と反応させて、一般
式：楯はエステル化されたカルボキシ基を意味する）で示さ
れる化合物またはその塩を得ることを特徴とする一般式
：（式中、ｒｔｌ、　Ｒ２およびＲ３はそれぞれｍｌと同
じ意味）で示されるピリミドイソキノリン誘導体または
医薬として許容されるその塩類の製造法。（１２）有効成分として、一般式：（式中、几１は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基、Ｒ２１ｊアミノ基、ニトロ基型たはアシルアミノ基、Ｒ
，８け力Ｉレボキシ基または保護されたカルボキシ基を
それぞれ意味する）で示されるピリミドイソキノリン誘
導（本または医薬として許容されるその塩類を含有する
ことを特徴とする医薬組成物。