JPS60239458A - 新規化合物およびそれを含有する抗不整脈剤医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規中間体を用いる製法の生成物である新規
化合物および該新規化合物および新規中間体の不整脈の
治療または予防処置のための使用に関する。さらに詳し
くは、本発明は、新規中間体を用いる製法の生成物であ
る新規スルホンアニリドおよびベンゼンアルキルアミニ
ウム化合物を提供するもので、これらの新規化合物およ
び新規中間体は不整脈の治療または予防処置に有用であ
る。すなわち、本発明の化合物は抗不整脈作用を発揮す
る。

発明の背景 治療効果を発揮する化合物の抗不整脈作用は長期抗不整
脈療法の主役となるものであり、従来から、臨床医は「
理想的」な抗不整脈化合物を探究しつづけている。しか
しながら、そのような化合物は未′だ見出されていない
。

抗不整脈療法および、電気生理学的作用、心臓血管効果
および薬物動態学的特性について有利な抗不整脈作用を
与える化合物が知られている。例えば、ケイ・ナデマニ
イら、「抗不整脈療法における進歩、より新しい抗不整
脈薬の役割」、シエイ・エイ・エム・エイ（Ｋ、　Ｎａ
ｄｅｍａｎｅｅ、　ｅｔ　ａｌ　、　。

”Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍ
ｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ。

Ｔｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｎｅｗｅｒ　Ａｎｔｉａｒｒ
ｈｙｔｈｍｉｃ　Ｄｒｕｇｓ”。

ＪＡＭＡ）、２４７巻、２号、２１７〜２２２頁（１９
８２年１月８日）参照。

抗不整脈作用は化合物の、心臓組織の膜内外電位差に及
ぼす影響に依存する。したがって、抗不整脈化合物はそ
れらのこの電位差に対する作用のタイプに従って分類で
きる。心臓における典型的な自発脱分極導電線維の膜内
外電位差または活動電位は、シトニー、エイ・ディ・ア
イ・ニス・プレス社の［心臓血管薬Ｊ　（Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇｓ、　ＡＤＩＳ　Ｐｒｅｓｓ
、　５ｙｄｎｅｙ　）、第１巻、第３章（１９７７年）
のディ・ティ・メイソンら（Ｄ、ＴｌＭａｓｏｎ　ｅｔ
　ａｌ　）の雑文・中に第１図として転載されている。

メイソンらの雑文中の図面には、相０として記されてい
る親分極相以外に、他の相１．２．３および４も示され
ている。心臓中の導電線維が分極の最高レベルに達する
のが相３の終りで、この時点で、線維中の細胞の内部は
周囲の液体よりも約９０ミリボルトも陰性である。

この時点で自発脱分極細胞はその分極を失ない始める。

これが相４で、「自動能」として知られている。ペース
メーカー細胞、例えば、右心房のＳＡ結節が心拍数を確
立するのは相４の間である。分極の喪失は、β−アドレ
ナリン作用性受容体を介して心拍数を増加させる交感神
経性制御下にあり、かつ、コリン作用性受容体を介して
心拍数を遅らせる迷走神経性制御下にある。したがって
、β−アドレナリン作用性遮断剤は交感神経性制御機構
の遮断により心拍数を遅らせる、クラス■抗不整１ 親分極相である相Ｇは膜内外電位差が域値電位に達する
と起る。この域値電位は前記の第１図によるど、約−７
５ミリボルトと示されている。脱分極の機構はナトリウ
ムイオンの流入によるものと考えられ、心筋の収縮を伴
なう。機構は別として、域値電位に達すると、相ＯＩ脱
分極を受けることのできる細胞が脱分極する。隣接する
病的組織の時機の悪い脱分極により域値に達すると、再
入不整脈の現象が生じうる。相０脱分極は組織の導電速
度を決定する。入手できるもつとも多くの抗不整脈剤は
活動電位のこの部分に対する作用を有し、クラスエ抗不
整脈剤として知られている。すなわち、クラス■剤はそ
の主な効果を相・０脱分極に対して発揮する。この効果
の１例は前記の第１図におけるキニジンについて見るこ
とができる。

活動電位の相２は、ゆっくりとした膜内方向へのＣａ＋
＋電流を伴なう。クラス■抗不整脈剤として知られる遅
チャンネル・カルシウム遮断剤はこの相で効果を発揮す
る。

最後に、組織の再分極が相３であり、速かなカリウムイ
オンの流出が伴なう。

活動電位の相Ｏ・と相３の間、組織は第２の脱分極刺激
に対して応答しない。この期間は不応期間として知られ
、活動電位の持続と直接関係する。

１９７０年項に、この不応期間を延長する薬剤は心室不
整頻拍および細動を防止もしくはなくすことができうる
こキが示唆された。この示唆はニューヨーク、アカデミ
ツク・プレス社、エイチ・ジエイ・ヘス編、［アニュア
ル・レポーツ・インΦメジシナル・ケミストリーＪ　（
”　Ａｎｎ、Ｒｅｐｏｒｔｓｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　ＨｏＪ、Ｈｅ５ｓ　Ｅｄ、
。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、
　Ｎ、Ｙ、）　、第１８巻、第１１章（１９８３年）中
で、ジエイ・トミスら（Ｊ、　Ｔｈｏｍｉｓ　ｅｔ　ａ
ｌ　）によって詳細に紹介されている。不応期間を延長
する化合物はクラス■抗不整脈剤として知られている。

かくして、現在、クラス■剤よりも、むしろ、クラス■
剤の方が、抵抗性の、生命をおびやかす心室性不整脈の
予防に有用であることが明らかにされつつある。

前記ナデマニイらの文献およびビイ・エヌ・シンら、［
抗不整脈作用の第３群、ＭＪ１９９９　およびＡＨ３４
７４の心房性および心室性細脈内電位に及ｃｔす影響な
らびに心筋に対する他の薬理作用」、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジイ（Ｂ、Ｎ、Ｓｉｎｇ
ｈ　ｅｔ　ａｌ、、”Ａ　Ｔｈ１ｒｄＣ１ａｓｓ　ｏｆ
　Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　Ａｃｔｉｏｎ、Ｅｆ
ｆｅｃｔｓｏｎ　Ａｅｒｉａｌ　ａｎｄ　Ｖｅｎｔｒｉ
ｃｕｌａｒ　ＩｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＰｏｔｅｎｔ
ｉａｌｓ、　ａｎｄ　０ｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｏｎｓ　ｏｎ　Ｃａｒｄｉａｃ　
Ｍｕｓｃｌｅ、　ｏｆ　ＭＪ　１９９９ａｎｄ　ＡＨ３
４７４”、　Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、　）　３９号
、６７５〜ｄ＼８７頁（１９７０年）参照。

本発明の新規化合物および新規中間体共に、抗不整脈作
用に有用なりラス■タイプの化合物である。

先行文献 ミード壽ジョンンン（Ｍｅａｄ　Ｊｏｈｎｓｏｎ　）　
＋コ譲渡された米国特許第３３４１５８４号および第３
４７８１４９号は末梢神経系および中枢神経系作用の両
方を有する薬理的に活性なフェネタノールアミンである
スルホンアニリドを開示している。

これらのスルホンアニリドには広範囲の置換基の組合せ
が包含されている。例えば、種々のアミンを有する側鎖
が存在する。これらのアミンは１級、２級または３級タ
イプのものである。しかしながら、開示された具体例に
は１級および２級タイプのものしか含まれていない。さ
らに、ミード・ジョンソン特許には、本発明において新
たに見出された特別の性質を有する群の化合物として認
められている３級タイプの化合物は全くない。さらに詳
しくは、前記のミード・ジョンソン特許は４′−（１−
ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチルコメタ
ンスルホンアニリドおよびその塩酸付加塩を開示してお
り、これは、現在、文献中で塩酸ソタロール（以下、ソ
タロール（５ｏｔａｌｏｌ　）またはＭＪ　１９９９　
と称する）と称されている。

前記の特許における用途に加え、その後、ソタロールは
β−アドレナリン作用性遮断剤またはβ−交感神経遮断
効果を有する薬剤として認められている。さらに、ソタ
ロールはクラス■の抗不整脈作用を有することも判明し
ている。前記シンらの文献、ディ・エイチ・ペンネット
、プリティシュ＋ハートージャーナル（Ｄ、Ｈ，Ｂｅｎ
ｎｅｔｔ、Ｂｒ。

Ｈｅａｒｔ’　Ｊ、）、４７号、５２１頁（１９８２年
）およびシムホシア・レポーター（ＳγｍｐｏｓｉａＲ
ｅｐｏｒｔｅｒ　）　５号、２頁（１９８２年）参照。

フェノール性ヒドロキシ基オよびスルホンアニリド置換
基の組合せを有するフェナルキルアミン化合物は米国特
許第３５７４７４１号に開示されている。これらの化合
物はアドレナリン作用性血管収縮薬作用を含む交感神経
作用活性を有するものとして開示されている。しかしな
がら、これらの化合物は全てフェニル環上にヒドロキシ
基の存在を必要とし、いずれも第４級アンモニウム塩で
はない。

米国特許第３６６０４８７号には、Ｎ−（アルキル）ア
ルカンスルホンアミドおよびヒドロキシ置換基を有する
フェネタノールアミンが開示されている。これらの化合
物はα−およびβ−アドレナリン作用性刺激の両方を抑
制する能力を有するものとして記載されている。開示さ
れた全ての化合物がフェニル環上にヒドロキシ基を有す
ることを必要とし、第４級アンモニウム塩は全く開示さ
れていない。

本発明の新規化合物は第４級アンモニウム塩タイプの化
合物で、新規中間体は３級アミンタイプの化合物であり
、クラス■抗不整脈作用を有する。

本発明の式■（後記構造式表参照、以下同様）の化合物
はβ−遮断剤または中枢神経系（ＣＮＳ）作用を示さな
い。さらに、該中間体３級アミンは、驚くべきことに、
また、意外にも、ソタロールと比較すると、よりすぐれ
た抗不整脈作用を発揮する。すなわち、本発明の新規化
合物および新規中間体は容易に想到するものではなく、
および／またはミード・ジョンソン特許にかんがみて意
外な、かつ、驚くべき効果を発揮するものである。事実
、ソタロールをクラス■剤として使用することは、本発
明の化合物と比較した場合、ミード・ジョンソン特許に
教示されているように、そのＣＮＳおよび／またはβ−
交感神経遮断薬効果から禁忌されうる。

臭化４−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチルベン
ゼンブタナミニウムである臭化クロッイリウム（’　ｃ
ｌｏｆｉｌｉｕｍ）　は、不整脈の治療および心臓組織
の活動電位の延長に用いられる第４級アンモニウム塩と
して一般的に開示されている薬剤の１つの具体例である
。臭化クロッイリウムおよび関連する他の化合物の開示
は米国特許第４２８９７８７号に見られる。しかしなが
ら、これらの化合物には、本発明で見出されたようなス
ルホンアニリド置換基を有する化合物は含まれていない
。

さらに、臭化クロッイリウムの抗不整脈作用が前記の不
応時間に対するその効果に基くとの示唆が議論されてい
る。シイ・コピアら、フェデレーション・プログレス（
Ｇ、　Ｋｏｐｉａ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｆｒｏｇ、）　４　Ｑ号、６７
３頁（１９８１年）およびシイ・コピアら、サーキュレ
ーション（Ｇ＋Ｋｏｐｉａ　ｅｔ　ａｌ　、、　Ｃ１ｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ　）　５４号、ＩＶ−１２４（１９８
１年）、たしかに、本発明の化合物について記載してい
るようなウサギの乳頭筋細胞の不応期間Ｉこついてのテ
ストにおける臭化クロッイリウムの結果はこれらの議論
を支持している。

発明の概要 本発明は、ことに、 （１）式Ｉ／ＩＩで示される化合物 〔式中、 ｎは０〜４の整数； Ｚは、 （ａ）Ｎまたは （ｂｌＲ−Ｎ＋ｘ−（ｘ−は医薬上許容されるアニオン
、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル）；Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）炭素数１〜４のアルキル、 （Ｃ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 ｔｅｌ炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｆｌＮＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は同一または異なっ
て、水素または炭素数１〜３のアルキル）、（ｇ）ニト
ロ、 （ｈ）トリフルオロメチルまたは 出炭素数１〜３のチオアルキル； には、 （ａｌ炭素数１〜４のアルキルまたは （ｂｌ炭素数５〜７のシクロアルキル；Ｒ２は水素また
はヒドロキシ、ただし、ｎが０の場合、Ｒ２は水素； Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、（ａ）炭素数１
〜１０のアルキル、 （ｂ）炭素数５〜１２のシクロアルキルまたは（ｃｌＮ
と一緒になって、１個の窒素原子を有する炭素数４〜１
２の飽和複素環基を形成する；Ｒ６は水素またはメチル
；および Ｒ９は、独立して、水素または炭素数１〜４のアルキル
、ただし、０または１個のＲ：９がアルキル；を意味し
、ＺがＮおよび／またはＲｔがＮＲ。

ＮＲ８の場合はその医薬上許容される酸付加塩であって
もよい。ただし、ＺがＮの場合、ｋｏはヒドロキシ以外
の基〕、 （２）式■の化合物（式中、ｎ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はいずれも前記と
同じ）をハロゲン化または硫酸アルキルで処理して式１
の化合物を得ることを特徴とする式１の化合物（ｎ　、
　’　Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
、Ｒ８、Ｒ９およびＸ−はいずれも前記と同じ）の製法
および （３）有効量の式Ｉ／ＩＩの化合物（式中、ｎ、Ｒ。

Ｒ１−Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４・Ｒ５・Ｒ６・Ｒ７・Ｒ８・Ｒ
９・Ｘ−およびＺはいずれも前記と同じ）を投与するこ
とを特徴とする不整脈の治療または予防法を提供するも
のである。

発明の詳説 前記式■の化合物の医薬上許容される酸付加塩は塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、リン酸、マレイ
ン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル
酸、パーモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸などの酸
により製造することができる。

−（ＣＨ２）ｎ−はメチレン、エチレン、プロピレン、
イソプロピレン　ｎ　ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブ
チレン、メチルメチレンなどを意味する。

アルキルは炭素数１〜１０のものを意味し、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびそれらの
異性体が挙げられる。

アルコキシは炭素数１〜３のものを意味し、メトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはインプロポキシを包含する
。同様に、炭素数１〜３のアルキルチオはメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオおよびイソプロピルチオであ
る。

炭素数５〜１２のシクロアルキルはシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロペンチル
、エチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、シク
ロデシル、シクロドデシル、エチルシクロノニル、ジメ
チルシクロオフ−１−／し、エチルプロピルシクロヘプ
チルならびに総炭素数が１２を超えない、アルキル置換
シクロアルキルなどである。

ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。

１個の窒素原子および４〜１２個の炭素を有する飽和複
素環はピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン
、ヘプタメチレンイミンなどを包含する。

λ−はハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、
酢酸塩などを意味する。

炭素数１〜４のアルキル置換基にはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルお
よび５ｅｃ−ブチルが包含される。

本発明の式Ｉ／ＩＦの化合物による不整脈の処置方法は
治療法でも予防法でもよい。合理的な薬物療法の採用は
、動物またはヒトが不整脈の発生またはそのおそれのあ
る場合に、式Ｉ／ＩＩの化合物を必要とする。ことに、
本発明の式Ｉ／ＩＩの化合物は、突然の死を伴なう心室
性頻拍および心室細動を含む心室性不整脈のおそれのあ
る患者の処置用のものである。すなわち、式Ｉ／ＩＩの
化合物は、アンギナ、虚血性心臓病または心リズム障害
に関与する症状を伴ないうる他の心臓機能障害に苦しむ
患者、好ましくは、ヒト患者の処置に有用である。（１
）抗不整脈処置を必要とするか、（２）不整脈のおそれ
が増加する症状および事情は通常の医師または獣医が容
易に確かめることができる。

前記の化合物、製法および使用法に加えて、本発明は式
■／■の化合物（式中、ｎ、Ｒ，Ｂ−ｈ、Ｒ２・Ｒ３・
Ｒ４・Ｒ５・Ｒ７・Ｒ８・Ｒ９・Ｒ１０・Ｘ−およびＺ
は前記と同じ）と医薬担体からなる組成物を提供するも
のでもある。

式Ｉ／ＩＩの化合物と公知の種々の抗不整脈剤との組合
せも本発明範囲内のものである。この組合せには、例え
ば、キニジン、トカイニド、リドカインなどのクラスエ
抗不整脈剤、プロプラノロール、アテノロールなどのク
ラス■抗不整脈剤、クロッイリウム、ソタロール、アミ
ダロンおよびメオベンチェスのようなりラス■抗不整脈
剤、ベラパミルまたはジルチアゼムのようなりラス■抗
不整脈剤が包含される。

錠剤、粉末、カプセルおよび適当な溶媒中の溶液または
懸濁液のような経口投与用の剤形、水または他の適当な
溶媒中の滅菌溶液のような非経口投与用の剤形のごと養
、種々の投与形が採用できる。式Ｉ／Ｉｆの化合物は経
口、舌下または、皮下、筋肉内または静注のごとき非経
口ルートで投与するために、投与形当り０．１〜ｘｏｏ
Ｗ１ｇ／ｋｇの単位投与形として用いることができる。

本発明の組成物には持続放出型の経口投与形および、例
えば、投与の効果が経皮により発揮される調節放出型投
与形も包含される。このような組成物は当業者によく知
られているか、公知の方法に従って容易に得られる。

正確な用量は患者の年令、一体重および症状ならびに投
与の頻度および経路に依存する。このような変形は当業
者が容易になしうるものである。

本発明の化合物によって生じる不応性の増加の評価に用
いたテストはつぎのとおりである。

雌雄いずれかのウサギ（１，５〜２．０ｋｇ）をエーテ
ルで麻酔し、心臓を摘出する。心臓を潅流液に浸漬し、
心房、乳頭筋および右心室（ＲＶ）ストリップを摘出す
る。組織を、個々に、白金刺激電極イ有するプラスチッ
クガラス・ホルダーをこのせ、１０〇−浴中につるす。

右心房を自発的に収縮させる。ＲＶ叫リップを２Ｈｚ’
（７）周波の４ｍ５ｅｃ矩形パルスにより２倍の域値で
刺激する（グラスｓ８．ｓｌユニット）。乳頭筋を１お
よび３）１ｚの周波の４ｍ５ｅｃ矩形パルスにより２倍
の域値で刺激する（グラス８８８、Ｓ工およびＣＣユニ
ット）。組織を組線合糸でカー変換トランスジューサー
（グラスＦＴＯ３）に連結し、各々、プレロードを徐々
に増加させて、それ自体の長さ−張力関係のピークまで
ゆっくりと伸長する。

等尺性張力およびその電子的識別信号（±ｄＦ／ｄｔ）
をポリグラフ（７Ｄ）上に記録する。有効不応期間（Ｅ
ＲＰ）測定のため、８番目のベーシング刺激Ｓ１の後ご
とに靭性刺激Ｓ２を誘導する。

ＥＲＰは早期収縮の原因となる最短の５ＩＳ２　間隔（
ｍｓｅｃ）として定義される。ＥＲＰは２つのベーシン
グ周波数５１＝１および３　Ｈｚの各々において、Ｓ１
電圧と同じＳ２電圧で別々に測定する。

最大追随周波数（ＭＦＦ）を組織がもはや各刺激暑こ追
随できなくなり、２：１リズムを採用するまでＳ工数を
漸次増加させることにより測定する。

ＭＦＦはＥＲＰ　（１０００／ＭＦＦ　）＝ＥＲＰ　（
ｍｓｅｃ）に反比例する。組織収縮時間における変化（
ＣＴＩＭＥ　）を記録するため、テフロン被覆に 銀双極電極をＲＶストリップの心内膜表シしてゆっくり
と位置させる。２相エレクトログラムがオシロスコープ
（チクトロニック・タイプ５０２Ａ）上に示される。各
電位のポラロイド写真を取り、写真からＣＴＩＭＥにお
ける変化を測定する。

１　実験を通じて、記録電極の刺激電極に対する位置は
一定に保たれているので、’　ＣＴＩＭＨにおける増加
は導電速度の減少に等しい。

浴および潅流液の温度を、ガラス熱交換器に接続した循
環加熱ポンプ（ハーグ・タイプＦ）により、３０℃に維
持する。組織潅流液はＮａＣ１１１８ｍＭ、ＫＣＡ’５
．４ｍＭ、ＮａＨＣＯ２５ｍＭ５ＭｇＣ１２１，２ｍＭ
、ＫＨ２ＰＯ４１ｍＭ、　ＣａＣＡ’２２．４　ｍＭお
よびグルコースｌＱｍＭを含有する。酸素正常状態の潅
流液に９５％０゜＋５％Ｃ０２を通気する。

これは′溶液をｐＨ７，４１０、ＰＯ□５６８およびＰ
ＣＯ２３５ｍｍＨｇ　に緩衝する。

９つの異なった化合物の各４についての実例を示す。こ
れらのうち、１つはソタロール、１つは臭化クロッイリ
ウム、３つはそれらの公知の類似体（公知化合物は後記
の第２表に記載してあり、式■の化合物である）および
４つは本明細書に記載の方法に従って合成した本発明の
新規化合物または新規中間体である。各化合物を組織潅
流液に溶解し、１０−２モル・ストック液を調製する。

これらの液は４℃で保存する。対照を測定後、テスト化
合物の濃度を増加させ、１μｌづつ各浴に加える。非累
積的投与効果を３０分後に測定し、組織を洗浄する。

各組織をそれ自体の対照として供する。データは平均変
化上ＳＥＭとして記載する。対比【−テストを用いてｐ
＜０．０５レベルにおける有意差を評価する。

後記の第１表に、本発明の新規化合物または新規中間体
である４つの化合物の各々についての、前記の抗不整脈
効果を示す方法によるテストの結果を示す。

第２表に、前記のソタロール（化合物＆１）、臭化クロ
ッイリウム（化合物＆２）およびそれらの３つの類似体
のテスト結果を示す。このテストは第１表の化合物のテ
ストに用いたと同じ方法で行なった。

第１表および第２表における種々の記号はつぎの意味を
有する。

１つの矢印は統計的に有意な変化（増加または減少）を
示し、通常、対照から１０％以上大きい変化を示す。

２つの矢印は３０％以上大きい変化を示す。

カッコ内の矢印（↑）は統計的に有意でない変化を示す
。

星印は効果が投与量に関係あることを意味する。

Ｃｏｎｃは組織漂流液中の化合物のモル濃度を示しであ
る。

ＣＴは右心室組織ストリップに付した２つの電極間のパ
ルスを導くのに要する時間の変化で、ＣＩの増加は導電
速度の減少を示す。

ＥＲＰＩおよびＥＲＰ３は、各々、１または３Ｈｚの一
定周波数で刺激された乳頭筋の有効不応期間の変化を示
す。

ＭＦＦは、組織が１＝１ベースではもはや応答できなく
なるまで、刺激周波数を徐々に増加させて測定した乳頭
筋の最高追随周波数である。ＭＦＦの減少は有効不応期
間の増加を示す。

−１−ｄＦ／ｄｔは活動電位のアップ・ストロークまた
は相Ｏの間の組織の収縮能の尺度である。＋ｄＦ／ｄｔ
の減少は収縮能または陰性変力作用の減少（組織への望
ましくない影響）を示す。

Ａｕｔｏは右心房組織の自発収縮（自動能）の数におけ
る変化を示す。

表中、全てのアルキルは特に断らない限り直鎖のもので
ある。

これらの抗不整脈作用に加えて、式■の化合物は陽性変
力作用を有し、それ故、これらの化合物は心筋収縮能の
増加を必要とする症状の処置に有用である。このような
症状は一般に慢性心不全に見られる。この性質を有する
具体的な化合物は第１表の化合物＆４である。

第１表から明らかなごとく、本発明の化合物は心臓組織
の不応性を増加させるが、テストした濃度では望ましく
ない作用を持だな１い。いずれも、不応期間に対し、ソ
タロール（第２表＆ｌ）あるいはクロッイリウム（第２
表＆２）より、はるかにすぐれた効果を示している。

さらに、第１表の化合物漸１は、阿片剤作用、病 様コリン作用性活性、β−アドレナリン作用性活性、α
−１アドレナリン作用性活性、α−２アドレナリン作用
性活性およびセロトン作用性活性についてのＣＮＳ受容
体結合検定で不活性である。

この不活性は、この特異的な化合物および該３級アミン
タイプの化合物がこれらの受容体に対して望ましくない
影響を持たないことを示している。

これは、前記のミード・ジョンソン特許に開示されるツ
クロールおよびンタロール類似体についての教示とは反
対であり、該特許ではアドレナリン作用性゛作用剤およ
び拮抗剤効果を有することが開示されている。第１表の
化合物＆２を含めて式■のいくつかの化合物はある種の
ＣＮＳ活性を有することが判明した。

最後に、式■の化合物、例えば、第１表の２．３および
４の化合物は式■の新規中間体から製造される。式■の
新規中間体および式■の新規化合物共に−ＣＨ（Ｒ２）
−の代りに−ｃ（＝ｏ）を含まない置換基に限定されて
いる。

加えて、本発明の製法は、式■の新規化合物中のＮ＋Ｒ
ａ　Ｒ４Ｒ５Ｘ−のような４級アミンを得るために式■
の３級アミンを必要とする。したがって、式■のＲ２、
Ｒ４およびＲ５に必要な定義は、関連する定義を有する
式■の化合物によって、公知の化合物に見られるような
望ましくない影響なしに発揮される心臓組織の所望の不
応性の著しい゛増加に寄与することができる。

ｅｘ　ｖｉｖｏ　動物モデル系におけるテスト結果に基
いて、好ましい本発明の化合物はつぎのとおりである。

Ｎ−［４−４２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−（４−［２−（エチルへブチルアミノ）エチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド、Ｎ−（４−［４−（エ
チルへブチルアミノ）ブチル〕フェニル〕メタンスルホ
ンアミド、Ｎ−［４−４４−（エチルへブチルアミノ）
−１−ヒドロキシブチル〕フェニル〕メタンスルホンア
ミド、 Ｎ−［４−［２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１
−イル）−１−ヒドロキシエチル］フェニル〕メタンス
ルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−（エチルペンチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−（４−（２−（エチルデシルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ”Ｃ４７Ｃ４−Ｃエチルデシルアミノ）−１−ヒトｐ
キシブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−［２−〔２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル３メタンスルホンアミド、 Ｎ−［３−［２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル３−Ｎ−（メチル）メタンスル
ホンアミド、 Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へブチル−β−ヒドロキシ−４
−［（メチルスルホニル）アミ／〕ベンゼンエタナミニ
ウム・ブロマイド、 Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へブチル−４−〔（メチルスル
ホニル）アミン〕ベンゼンブタナミニウム・ブロマイド
。

もつとも好ましい化合物は、 Ｎ−［４−［３−（１−ヘキサメチレンイミノ）−１−
ヒドロキシプロピル〕フェニル〕メタンスルホンアミド
、 Ｎ、Ｎ　−ジエチル−Ｎ−へブチル−４−〔（メチルス
ルホニル）アミン〕ベンゼンエタナミニウム・ブロマイ
ド、 である。

式Ｉ／Ｕの本発明の化合物の製法は式■の新規中間体の
製法および新規中間体■から式■の新規化合物を製造す
る方法を包含する。一般に、これらの製法を以下に説明
し、後記のチャート■〜Ｘｌ［にまとめる。

１　式Ｉ／ＩＩの化合物は公知の方法、例えば、抽出、
結晶化、クロマトグラフィーなどによって反応混合物か
ら単離される。

明らかなごとく、式Ｉ／ｎの化合物のＲ２置換基がヒド
ロキシの場合、該化合物は不斉炭素原子ヲ有スる。アミ
ンをスルホンアニリドに連結しているメチレン架橋がさ
らに不斉炭素原子を持たない場合、２つの鏡像体形が存
在する。メチレン架橋がさらに１つの不斉炭素原子を有
する場合、生成物の２つのラセミ体型が存在し、その各
々は一対の鏡像体形からなる。これらの鏡像体、その混
合物および式Ｉ／ｎの物質の他の立体異性体はいずれも
本発明範囲のものである。

以下のチャートおよびその説明の方法を用いるに際し、
明らかなごとく、存在する官能基の望ましくない変化を
さけるべく注意すべきである。本明細書に開示する合成
工程および一連の工程は、存在する官能基の望ましくな
い変化を生じさせない合成経路を選択するうえで、かな
り融通のきくものであると考える。例えば、アミンまた
はヒドロキシ官能基の保護について、保護基の必要性お
よび使用は当業者に公知である。例えば、ジエイ・エフ
・タフリユウ・マコーミー、アドバンシズ・イン・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

Ｍｃｏｍｉｅ、　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｆ
ＩＩｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３号、１９１〜２８
１頁（１９６３年）、アール・エイ・ボイソナス・アド
バンシズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｒ，Ａ
、　Ｂｏｉｓｓｏｎａｓ。

Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　）　、３号、１５９〜１９０頁（１９６３年
）、ニューヨーク、プレナム・プレス社、ジエイ・エフ
・ダブリユウ・マコーミー編、「有機化学における保護
基」（”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｊ、Ｆ、Ｗ
ｏＭｃｏｍｉｅ　Ｅｄ、、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ
、　ＮｅｗＹｏｒｋ）　、１９６３年、７４頁およびニ
ューヨーク、ジョン・ライレイ・アンド・サンズ社、セ
オドラ・ダブリユウ・グリーン、［有機合成における保
護基Ｊ　（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｔｈｅｏ
ｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　
ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）　ｌ　９８
１年参照。

以下のチャートにおいて、Ｒｔがハロゲンの式Ｉ／ＩＩ
の化合物用のアセトフェノン中間体は公知の方法、例え
ば、アール・イー・ルツツら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（ＲｏＥ、　Ｌｕｔｚ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　１２号、６
１７〜７０３頁（１９４７年）によって製造される。以
下の調製例１１および１２にハロゲン化法を例示する。

チャート■ チ４−ｚ：、工程■およびＩＸにおいて、公知か公知の
方法で得られるアニリンを適当な塩化スルホニルと反応
させてスルホンアニリドヲ製造スる。通常、３級アミン
塩基が反応中に生成した酸の中和に用い−５られる。ピ
リジンまたはトリエチルアミンをこの目的に使用できる
が、所望により、該アニリンの過剰を用いてもよい。テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンま
たはピリシイ過剰）のような溶媒を用いることができる
。

ついで、チャートエ、工程■において、工程■−で得ら
れたスルホンアミドを用いてアリールケトンを製造する
。

このアリールケトンは、好ましくは、工程■において、
スルホンアニリドと適当なハロゲン化または無水アシル
とのフリーデル・クラフッ反応により製造される。この
反応の結晶には塩化アルミニウムまたは他のルイス酸が
包含され、溶媒には二硫化炭素、クロロベンゼンまたは
他の不活性溶媒が包含される。

工程■で製造されたと同じアリールケトンは、工程ＩＸ
の生成物であるアセトフェノンから工程Ｘにおいても製
造できる。すなわち、アセトフェノンの臭素化は、ジエ
チルエーテノヘ　クロロホルムまたは塩化メチレンのよ
うな溶媒中、臭素で行なうことができる。過酸化ベンゾ
イルのような過酸化物を触媒として用いることができる
。

最後にチャート■において、工程■およびＶで示すよう
にアリールケトンを処理して式■、の化１　合物を得る
か、工程■および■に示すように処理して式■２の化合
物を得ることができる。これらの工程の各々は、一般に
、つきのようにして行なうことができる。

工程■−アミンのハロゲン化物によるアルキル化は、通
常、低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキ
シドのような溶媒中で行なわれる。反応の間に生成した
酸を中和し、モノアルキル化生成物の形成を促進するた
めに、しばしば、過剰のアミンを用いる。アルカリ金属
炭酸塩のよう′な他の塩基も鎖酸を中和するために使用
できる。

工程■−このタイプのアリールケトンの対応する炭化水
素への還元はドイル（Ｄｏｙｌｅ　）　およびその協同
研究者の方法〔シー・ティー・ウェストら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｃ，Ｔ、Ｗｅｓ
ｔ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）
３８巻、２６７５頁（１９７３年）〕に従ってトリアル
キルシランおよび酸を用いて行なうことができる。少な
くとも２当量のトリアルキルシラン、好ましくは、トリ
エチルシランを必要とするが、所望により、過剰量を用
いることもできる。過剰の酸、通常、トリフルオロ酢酸
をしばしば溶媒として用いるが、四塩化炭素、アセトニ
トリルまたはニトロメタンのような補助溶媒を用いるこ
ともできる。反応には２５〜１００℃の温度を採用する
ことができる。

工程Ｖ−一般的な有効工程条件については前記工程■参
照。

工程■−アリールケトンの還元は、例えば、パラジウム
−炭素のようなパラジウム触媒を用いる接触水素添加あ
るいは、アルコール性または水性アルコール性溶媒中、
水素化ホウ素ナトリウムまたは、アルコールまたはアセ
トニトリルのような有機補助溶媒を用いるまたは用いな
い稀塩酸のような酸溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムのような化学法により行なうことができる。

式Ｉ／ＩＩ化合物のＲ６がメチルの場合、このメチル基
は、公知であるか、公知の方法で製造できる適当なＮ−
メチル置換出発物質を該式１／■化合物の合成に用いる
ことにより導入することができる。例えば、チャートＩ
を参照して工程■またはＸの出発物質を、工程ＸＩと同
様に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドなど、またはこれらの混合溶媒中、適
当な塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、つい
で、塩化、臭化またはヨウ化メチルと反応させて所望の
Ｎ−メチル化化合物を形成させることにより、Ｎ−メチ
ル化する。別法として、適当なＮ−メチルアニリン化合
物はチャートエの工程ＸＩの方法１により製造され、工
程ＩまたはＩＸの出発物質として用いられる。各々の場
合において、これらのＮ−メチル化化合物はついでチャ
ート■の以降の工程に付され、Ｒ６がメチルの式Ｉ／Ｉ
Ｉの化合物を得る。同様に、Ｒ６がメチルの式Ｉ／ＩＩ
の化合物全てが製造される。

チャート■ 、チャート■の工程工において、公知のアセトフェノン
と、央ルムアルデヒドまたはアルキルアルデヒドおよび
２級アミンとのマンニッヒ反応が、通常、水性溶媒中、
多分、溶解性補助のための補助溶媒としての低級アルカ
ノールを用いて行なわれる。この反応は塩酸、臭化水素
酸または硫酸のような鉱酸により触媒される。別法とし
て、式Ｘのマンニッヒ試薬は、式ＸＩ−の適当なジアミ
ンを酸ハロゲン化物または無水物、例えば、塩化アセチ
ルまたは酸無水物と反応させて製造することができる。

塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミドのような無水溶媒中、系内で製造できるこの試
薬を、ついで、実質的に中性条件下、アセトフェノンと
反応させる。後者の反応には０〜５０℃の温度が用いら
れる。

チャート■、工程■の生成物はチャート■、工程■で示
すごとく、水素添加により還元できる。

条件は前記チャート■、工程■と同様である。

チャート■、工程工でジメチルアミンを用いる場合、生
成物をハロゲン化メチルまたは硫酸メチルと反応させて
チャート■、工程■に示す第４級アンモニウム塩を得る
。チャート■、工程■の反応は過剰のアルキル化剤中ま
たはエーテル、テトラヒドロフランまたは、特に、アセ
トニトリル中で行なうことができる。高温、好ましくは
、反応混合物の還流温度を採用することができる。

このタイプの第４級アンモニウム塩をチャート■、工程
■に示すごとく２級アミンと反応させて３級アミンおよ
びトリメチルアミンガスを得る。

反応は、通常、ジメチルホルムアミドのような溶媒中ま
たは溶媒として過剰のアミン（ＮＨＲ４Ｒ５）中で行な
われる。通常、高温（２５〜１００℃）を必要とする。

チャート■、工程■において、３級ケト′アミンは式■
２の化合物に還元される。反応条件はチャートＩ、工程
■と同様である。

チャート■ チャート■において、工程工には、公知のカルボン酸か
ら、酸の活性誘導体〔例えば、ハロゲン化アシル、無水
物、混酸無水物、イミダゾリド（核酸と１．１′−カル
ボニルジイミダゾールから調製）または活性エステル（
例えば、核酸とジシクロへキシルカルボジイミド／１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ　）
から調製）〕を適当なアミンで処理することにより、ア
ミドが製造できることを示す。

工程■において、このタイプのアミドは水素化アルミニ
ウムリチウム、ジボランまたはそのジメチルスルフィド
複合体で都合よく式■□の対応するアミンに還元できる
。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン
、ベンゼンまたはトルエンは有用な溶媒である。通常、
高温、好ましくは反応混合物の還流温度が採用される。

チャート■ チャートの方法はＲ２が水素、ｎが１．２．３または４
の式Ｉ／ＩＩの化合物の製造に用いる。

工程工は前記チャート■、工程工と同様なアミドの形成
である。４−ニトロ桂皮酸などのような不飽和を含有す
る出発物質もチャー１−ＩＶの方法に使用でき、その二
重結合はチャー）ＩＶの工程■で還元される。

工程■はチャート■の工程■と同様なニトロ基還元であ
る。

工程■はチャート■の工程■と同様な１級アミンのスル
ホニル化である。

工程■はチャートＩＩＩの工程■と同様なアミドカルボ
ニルの還元である。

チャートＩＶの１程■および■を逆にしても同じ目的生
成物が得られる。

チャート■ チャートＶの方法は、ｎが２〜４、窒素原子に隣接する
ｋ　が水素である式■２の化合物の製造に用いられる。

工程■はチャートｍの工程Ｉと同様なアミド形成である
。

工程■は、例えば、パラジウム触媒を用いる接触水素添
加によるニトロ基および非アミドカルボニル両方の還元
である。

工程■はチャートＩ、工程■と同様な１級アミンのスル
ホニル化である。

工程■はチャート■、工程■と同様なアミドカルボニル
の還元である。

チャート■ チャートＶＩはチャートエおよび■に記載した種々の工
程を用いてｎが９、すなわち、３または４の式■、■ｌ
またはＲ２の化合物を得る変法を示す。このチャートの
適当な工程条件はつぎのとおりである。

チャート■の工程■についてはチャート１１工程■参照
、。

チャートＶｆの工程■についてはチャート■、工程■参
照。

チャートＶｌの工程■において、工程■に従って得られ
たケトアミドをジボランまたはそのジメチルスルフィド
複合体で還元してｎが９の式■１の化合物を得る。テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテノペジオキサン、ベン
ゼンまたはトルエンが有用な溶媒である。高温、好まし
くは、反応混合物の還流温度が採用できる。

チャートＶＩの工程■において、工程■で得られたケト
アミドの水素化アルミニウムリチウムによる還元てｎが
９の式■２の化合物が得られることを示す。この還元は
０〜−５℃にて注意しながら１　行なう。ジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフランのような溶媒がこの反応
に適している。この還元は還流ＴＨＦ中で行なわれ、両
方のカルボニルの完全な還元により、式■２の化合物に
加えて式■□の化合物を得ることもできる。

チャート■ チャート■はｎが３または４、窒素原子に隣接するｋ　
が水素である式■２の化合物の製法を示す。チャート■
はチャート■、工程工の方法によって得られるような公
知のカルボン酸から出発する。ついで、該カルボン酸を
チャート■、工程Ｉと同様に、非常に温和な条件下、ジ
ボランで還元する。すなわち、この選択的還元には、０
〜２５℃で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、１当限のジボランを用いるべきであ
る。

チャート■、工程■において、アルコールからのメタン
スルホネート（メシレート）の製造は、通常、０℃にて
、塩化メチレン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエ
チルアミンを用いて行なわれる。メシレートは２級アミ
ンとよ（反応し、対応するアルキル化生成物を与える。

チャート■の工程ｆｆ１ｉこついてはチャー１−Ｈの工
程■参照。

チャート■ チャートＭｌｌはｎが９．９が３または４の式■１の化
合物の製法を示している。チャート■はチャー４ＶＩ、
工程■の方法ｌこよって得られるような公知のカルボン
酸から出発する。ついで、チャート■の工程■において
、このタイプのアリールケトンは亜鉛および塩酸による
タレメンセン還元により都合よく還元される。最近の紹
介について、イー・ベデイス、オーガニック・リアクシ
ョンズ（Ｅ、Ｖｅｄｅｊｓ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａ
（Ｂｔｉｏｎｓ　）　２２巻、４０１頁（１９７５年）
参照、。

チャート■の工程■についてはチャート■の工程■参照
。

チャート■の工程■についてはチャー１−ｆｆｌの工程
■参照、。

チャートＩＸ チャー）　ＩＸは、ｋｇが炭素数１〜４のアルキルで、
−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５基を有する炭素原子に結合している式
Ｉ／ＩＩの化合物の製法を示す。

などのような適当な溶媒中、カルボン酸とアルキルリチ
ウム（少なくとも４当量）を反応させてアルキルケトン
を得る。

工程■は式Ｉ／ＩＩの化合物を得るための、ケトンの水
素化シアノホウ素ナトリウムによる還元アミノ化である
。

チャートＸ チーＶ−トＸはｎが０の式■、の化合物の製法を示す。

チャートＸの工程■についてはチャートＩの工程■参照
。

チャートＸの工程■についてはチャート■の工程ｘｎ参
照。

チャートＸの工程■についてはチャートＩの工程■参照
。

チャートＸＩ チャートエ、工程■のアミノ化法を、ｎが１、Ｒ５ＯＮ
Ｈ−および−Ｃ（０）　ＣＨ２Ｂ　ｒが隣接する炭素原
子上にある（互にオルト）式■の化合物のれ故、競争反
応が所望の工程■の生成物の形成を減少させるか、さま
たげうる。この競争反応をさけるため、該化合物をチャ
ー）ＸＩの工程工〜■で製造する。これは対応するメタ
およびパラ異性体の製造にも適用できる。

チャートＸＩの工程■についてはチャートＩの工程■参
照。

チャートＸＩの工程■についてはチャートＨの工程■参
照。

チャートＸ■の工程■および■についてはチャー４Ｉの
工程■参照。工程■において、酢酸エステル基の水添分
解も生じる。

Ｒ２が水素、ｎが１の式■の化合物の別合成法をチャー
トＸＩの工程Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩおよび■に示す。

工程Ｖは、例えば、ピリジン中、無水酢酸との反応によ
るアルコールの酢酸エステルへの変換である。

工程■はニトロ基の接触還元で、これは酢酸エステル基
の水添分解によっても行なえる。

工程■ではピリジン中、テトラヒドロフランのような補
助溶媒を加え、または加えずに、アニリンＮＨ２を塩化
スルホニルと反応させる。

チャートＸ■ チャートＸ■はＲ２が水素の式Ｉ／ＩＩの化合物の製造
を示す。

工程工では、四塩化炭素のような適当な溶媒中、反応混
°合物の還流温度で、生成した水を除去しながらアミノ
安息香酸またはアミノフェニルアルカン酸のベンジルエ
ステルを形成させ、該アミノベンジルエステルのＰ−ト
ルエンスルホン酸塩ヲ得る。

工程■において、該塩を飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯａで中
和する。生じた遊離塩基を、例えば、ベンゼンの添加、
蒸発および凍結乾燥により処理して残った水を除去し、
アミンを、チャート■、工程工と同様な方法で適当な塩
化スルホニルと反応させる。

工程■は、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、
Ｐｄ／Ｃ触媒を用いるようなベンジルエステルの接触水
素添加で、対応する酸が得られる。

チャー）ＸＩＩの工程■についてはチャートＩ［Ｉの工
程■参照。

チャートＸ■の工程■についてはチャート■の工程Ｖ参
照。

チャートＸ■の方法はまた、対応するに□−置換アミ７
安息香酸を出発物質として、用い、ｎが０の式■□の化
合物を得るのにも適用できる。

チャートＸ■ 最後に、チャートＸ■において、式■の化合物が式Ｉの
新規化合物製造用の中間体として有用なことを示す。

この反応は過剰のアルキル化剤中あるいはエーテル、テ
トラヒドロフランまたは、特に、アセトニトリルのよう
な溶媒中で行なうことができる。

高温、好ましくは、反応混合物の還流温度を採用できる
。本明細書の式■の第４級アンモニウム塩はガム状物ま
たは結晶により固体で単離される。

対イオン（Ｘ−）はイオン交換化学の分野で公知の方法
により交換できる。

実施例 以下、製造例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、これらに限定されるものではない。

以下の実施例等で用いる記号はっきのものを意味する。

ＣＤＩ：１，１−カルボニルシイミグゾールセライト：
を過助剤 ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン ＣＨ３ＣＮニアセトニトリル ｄ：分解 ＤＭＦ　、ジメチルホルムアミド ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル Ｅ【ＯＨ：エタノール Ｅ【２０　ニジエチルエーテル ＨＢＯＴ　：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＣ
／　：塩酸 ＨＯＡｃ　：酢酸 ■Ｒ：赤外スペクトル Ｍ＋：親イオン ＭｅＯＩ（：メタノール ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム ＭＳ：マススペクトル Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ジナトリウム ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム ＮＭＲ：核磁気共鳴 Ｐｅｔ　エーテル二石油エーテル ＳＳＢ　：スケリソルブＢ（実質的にｎ−へキサン）、
メルク・インデックス参照 ＴＦＡ　：　）リフルオロ酢酸 ＴＬＣＣ薄層クロマトグラフィー 【Ｒ：保持時間 Ｕ■：紫外線 ｊ　調製例１ メタンスルホンアニリド（チャートエ、工程工）窒素雰
囲気下、アニリン（１３９，７ｇ、　１．５モル）の機
械的に攪拌し゛たピリジン（２１り中溶液を、水浴中で
冷却する。この溶液に、温度を１５〜２０℃に維持しな
がら、塩化メタンスルホニル（１７１，８ｇ、　１．５
モル）を滴下する。反応混合物は赤橙色に変色する。添
加完了後、水浴をはずし、室温にて反応を続行させる。

シルカゲル（２゜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ！２）上の
ＴＬＣによれば、反応は２．５時間後に完了する。反応
混合液を真空下−に−縮し、残渣を７００ｍ７！の水と
混合すると、暗赤色の物質が結晶化する。この物質を炉
別し、水で数回洗浄する。炉別した物質をＣＨ２Ｃｌ２
に溶解し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、真
空下で濃縮する。残渣を熱酢酸エチルに溶解し、ダルコ
（Ｄａｒｃｏ、脱色炭）で処理し、結晶化し、メタンス
ルホンアニリドを収ｔｓ　７．３７　ｇ、１９゜２７ｇ
１２６．５５ｇ、５．０７ｇで４回得る（融点９３〜９
４℃）。

元素分析（Ｃ７Ｈ９ＮＳＯ２）、理論値：　ｃ　、　４
９゜１０　；Ｈ，５，３０；Ｎ、８．１８　；Ｓ、１８
．７３゜実測値：　Ｃ，４８，７４；Ｈ，５，５２；　
Ｎ、　８．０８　；Ｓ、１８．４８゜ 実質的に前記の操作に従い、適当な出発化合物を用いて
、以下の化合物を得ることができや：４′−アセチルメ
タンスルホンアニリド２′−アセチルメタンスルホンア
ニリド３′−アセチルメタンスルホンアニリドなど。

調製例２ ４−（（メチルスルホニル）アミノ〕−ｒ−・オキソベ
ンゼン酪酸（チャート■■、工程■）窒素雰囲気下、塩
化アルミニウム（８８，０ｇ１０．６６モル）および二
硫化炭素（１５０ｍＡ’）の機械的に攪拌した懸濁液を
、水浴中で冷却する。調製例１で調製じたメタンスルホ
ンアニリド（３０゜０ｇ、０．１７５モル）および無水
コノ１り酸（１７゜５ｇ、０．１７５モル）を混合し、
冷却した反応混合液に速かに添加する。水浴をはずし、
混合液を室温にて６時間攪拌する。ついで、反応混合液
を５５℃に加熱し、１８時間加熱を続ける。反応混合液
は二層に分離し、下層は固化する。上層をデカンテーシ
ョンし、残った固層を氷で分解する。

生成した懸濁液を沖過し、固体を塩化メチレンで数回洗
浄し、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウム（５００，ｎｌ）およ
び水（５００ｍｌ）の混合液中に溶解する。この溶液を
塩酸で酸性化（ＰＨ２）し、生成した沈殿物を炉別し、
Ｎ　ａ　ＨＣｏ　３　に再溶解し、ＨＣＩ　で再沈殿さ
せる。固体の４−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−ｒ
−オキソベンゼン酪酸を炉別、乾燥し、融点１９８〜２
００℃の標記化合物を得る。

元素分析（ｃ、□Ｈｔ　３　Ｎ　Ｓ　Ｏ５）　、理論値
：Ｃ２４８，７０：Ｈ，４，８３：Ｎ、　５．１６　：
　Ｓ、１１．８２゜実測値：ｃ、４８．８１　；Ｈ，４
，８７：Ｎ、　５．００：Ｓ、１１．５６゜ 調製例３ Ｎ−エチル−Ｎ−へブチル−ｒ−オキソ−４−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミド（チャー
ト■、工程■） 窒素雰囲気下、ＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の調製例２で
調製した４　’−（（メチルスルホニル）アミノ）−ｒ
−オキソベンゼン酪酸（１２，０ｇ、　０．０４４モル
）の攪拌溶液を、水浴中で５℃に冷却し、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（５，９４ｇ。

０．０４４モル）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（９，０８ｇ、０．０４４モル）で処理す
る。１時間後、エチルヘプチルアミン（６，３ｇ。

０．０４４モル）を添加し、更に３０分経過後、水浴を
はずし、混合液を室温にて１８時間保持する。

反応混合液をセライトフィルター上で押退し、涙液を真
空下で濃縮する。生成した物質をＣＨ２Ｃ／　２に溶解
し、希ＨＣ１！、ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、濃縮する。残渣
をシリカゲル（１，２５ｋｇ）上５％ＭｅＯＨ：１％Ｎ
Ｈ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィに付す。

このようにして得たＮ−エチル−Ｎ−ヘプチル−γ−オ
キソー４−１：（メチルスルホニル）アミン〕ベンゼン
ブタンアミドをＥｔＯＡｃ：　ＳＳＢから結晶化し、１
０．７７ｇ（融点１００〜１０２℃）および２．３２ｇ
（融点９９〜１０１℃）を得る。

分析用試料の融点は１０２〜１０３℃である。

元素分析（Ｃ２ｏＨ３゜Ｎ２５Ｏ４）理論値：ｃ。

６０．５７　；Ｈ，８，１４；Ｎ、７．０７　；Ｓ、８
．０８゜実測値：　Ｃ，６０，２０；Ｈ，８，１３；Ｎ
、６．９８；Ｓ、７．８７゜ 調製例４ ４’−（２−ブロモアセチル）メタンスルホンアニリド
（チャート■、工程■） 調製例１で調製したメタンスルホンアニリド（１７２，
０ｇｌｌ、０モル）、臭化ブロモアセチル（３６３，３
５ｇ、　１．８モル）および二硫化炭素（１１）を′窒
素雰囲気下、激しく機械的に攪拌する。

この混合液に１．５時間を要して、無水塩化アルミニウ
ム（４００ｇ、３．０モル）を少しずつ添加すると、反
応混合液は、暗赤色となり、二層に分離する。添加後、
反応液を室温にて４５分間攪拌して、次いで加熱還流さ
せる。１時間還流した後、油浴をはずし、反応液を室温
にて１晩攪拌する。

二層に分離させ、上層をデカンテーションする。

残余の粘稠な暗褐色の層を砕氷および＠ＨＣｌ４００−
の混合物に徐々に注ぐ。暗褐色の物質が激しい発煙とと
もに分解し、黄色沈殿が形成する。

生成した沈殿を沖刑し、ついで、水、少量のエタノール
、および、エーテルで洗浄する。溶解性を増すために少
量のメタノールを含有する多量の塩化メチレンから、残
余の固体を結晶化し、標記化合物を３回に分けて得る（
融点１８６〜１８８℃（アール・エッチ・ウロスら、ジ
ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（ＲｌＨｌ
Ｕｌｏｔｈ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
）、９．８８（１９６６）の文献によると、融点は１９
０〜１９１℃（分解））。

調製例５ Ｎ−（４−（２−ブロムエチル）フェニルコメタンスル
ホンアミド（チャートエ、工程■）ドイルおよび共同研
究者の方法に従い、調製例４で調製した４’−（２−ブ
ロモアセチル）メタンスルホンアニリド（３２，７ｇ、
０．２８７モル）およびトリエチルシラン（１，０，５
ｇ、　０．０９０２モル）の攪拌混合物を、窒素雰囲気
下２．５日間還流し、真空下で濃縮する。残渣をトルエ
ンと混合し、濃縮し、ＩＮ水酸化す）ＩＪウムに溶解し
、Ｅ【２゜で洗浄する。水層をＨＣ１！でＰＨ２に酸性
化し、Ｅｔ２０で十分に抽出する。有機層を合して乾燥
（ＭｇＳ０４）し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲ
ル（３００ｇ）上１．５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ！２で
クロマトグラフィに付し、Ｎ−［４−（２−ブロモエチ
ル）フェニル〕−メタンスルボンアミトヲＥｔＯＡｃ　
：　ＳＳＢから結晶化する（融点９２〜９４℃）。

分析用試料の融点は、９８〜１００’Ｃである。

元秦分析（ＣＨＢ　ｒ　Ｎｏ　２　Ｓ　Ｏ）　理論値二
ｃ。

　１２ ３８．８６　；Ｈ，４，３２；Ｂｒ、２８．７３　：Ｎ
、　５゜０４；Ｓ、１１．５２゜実測値：Ｃ，３７，８
９゜３７．９４　；Ｈ，４，２８、４，２８；Ｂｒ、２
９．１３　；Ｎ、４．９４　、５．２０　；　Ｓ、１１
．３４゜調製例６ Ｎ−（：４−（（エチルヘプチルアミン）アセチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド、−塩ｅ塩（チャート１
１工程■） 調製例４で調整した４’−（２−ブロモアセチル）メタ
ンスルホンアニリドを、窒素雰囲気下メタノール２５０
ｍｊ中のエチルヘプチルアミン（１２゜３ｇ、０．０８
５８モル）の機械的に攪拌した水冷溶液中に、少しずつ
添加する。ついで、室温にて１８時間反応を続けさせ、
混合液を真空下で濃縮する。残渣を希水酸化ナトリウム
と混合し、エーテルで抽出する。生成した水層を希塩酸
（ｐＨ４〜５）で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。

有機抽出層を合して、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０
４）し、真空下で濃縮する。エタノール中の残渣を工。

タノール性ＨＣ／　で酸性化し、生成物をＥｔＯＨＨＥ
ｊＯＡｃから結晶化し、Ｎ−［４−（エチルへブチルア
ミノ）アセチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド−塩
酸塩（融点１６８〜１６９℃）を得る。分析用試料の融
点は１６９〜１７０℃である。

元素分析（Ｃ□８Ｈ３□Ｎ　２　Ｓ　Ｏ３ＣＩり　、理
論値二Ｃ，５５，２９；Ｈ，７，９９：Ｎ、７．１７　
：Ｃ／。

９．０７　：　Ｓ、８．２０゜実測値：　Ｃ，５５，１
９：Ｈ。

７．９３　：Ｎ、７．１３　：　ＣＩ！、９．２２　；
Ｓ、８．１０゜前記調製例６において、適当に置換され
た反応１　体を使用し、同様の方法で、以下の対応する
化合物を調製できる。

Ｎ−４４Ｃヘキサヒドロ−１（２Ｈ）−アゾシニル）ア
セチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド−塩酸塩、融
点２４３．５〜２４６℃（ｄ）Ｎ−［４−４（ヘキサヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−アゼピン−１−イル）アセチル〕フェニ
ルメタンスルホンアミド−塩酸塩、融点２５９〜２６１
℃（ｄ）調製例７ Ｎ−［４−（２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１
１−イル）−１−オキソエチル〕フェニル］メタンスル
ホンアミド（チャート■、工程■）調製例４で調製した
４’−（２−ブロモアセチル）メタンスルホンアニリド
（２ｇ、６．８５ミリモル）を、窒素雰囲気下、水浴で
冷却したアセトニトリル（２５ｍＡ’）中ヘキサメチレ
ンイミン（１，６２ｙｎｌ、１４．４ミリモル）に８分
間を要して少しずつ添加する。混合液を冷却して５分間
、室温にて５時間攪拌し、ついで、真空下で濃縮する。

残渣をＥｔＯＡｃで処理し、懸濁した固体をフィルター
で集め、ＥＬＯＡＣで洗浄する。涙液を合して、真空下
で濃縮する。残渣の溶液を５　ｒｎｌの２，８ＮＨＣ／
：Ｅｔ２０　で処理し、沈殿した固体をフィルターで集
める。標記化合物をメタノールから再結晶する（融点１
６２〜１６３℃）。

調製例８ ４−　（、（メチルスルホニル）アミン）プロピオエノ
ン（チャート■、工程ＩＸ） （ａ）乾燥ピリジン（１００ｍ／）中Ｐ−アミノプロピ
オフェノン（１０ｇ、ロアミリモル）の溶液に、０〜１
０℃にて１５分にわたって、塩化メタンスルホニル（８
，５ｇ、７４ミ！Ｊモル）を添加する。

反応液を０〜１０℃にて１時間、室温にて１夜攪拌し、
氷水で希釈する。固形物を回収し、水で洗浄、塩化メチ
レン−メタノール−石油エーテルから再結晶する（融点
１６２〜１６３℃）。

元素分析（Ｃ□。Ｈ□３Ｎ０３Ｓ）、実測値：Ｃ２５２
，５２；　ＩＩ、５．７４　：　Ｎ、６．１９゜（ｂｌ
同様な方法を用い、４′−アミノアセトフェノンからＮ
−（４−アセチルフェニル）メタンスルホンアミドを、
また、３′−アミノアセトフェノンからＮ−（３−アセ
チルフェニル）メタンスルホンアミドを調製できる。

調製例９ ３′−メチル−４′−ニトロアセトフェノン（チャート
ｌ、工程ｖｔｕリ オーガニック・シンセシス・コレクティブ（Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ）第
４巻、第７０８頁の０−ニトロベンゾイルクロライドか
らの０−ニトロアセトフェノンの調製法を適応して、３
′−メ′チルー４′−ニトロアセトフェノンを調製する
。

酸クロライド：３′−メチルー４−二トロ安息香酸（３
６，２３ｇ、０．２ミリモル〕および塩化チオニル（３
００ｍ／＋）を還流温度にて１時間加熱する。

過剰の塩化チオニルを留去する。残渣を塩化メチレンで
希釈し、濃縮する。マグネシウム屑（５，４１，０，２
２９原子うに、無水エタノール（５ｍｇ。

０．０８　！５　モル）および四塩化炭素（０，５ｍｇ
）を添加する。反応が開始し、数分間続いた後、乾燥エ
ーテルを注意深く添加する。無水エタノール（２０ｍｌ
、０．３４モル）および乾燥エーテル（２５ｒ／Ｌｇ）
中マロン酸ジエチル（３５，２ｆＩ、０．２２モル９の
溶液を急速に沸騰する速度で撹拌しながら添加する。要
すれば熱を加え、還流温度にて３〜４時間撹拌する。

乾燥エーテルＣ，５０ｍ１り中の粗製酸クロライド（前
記）を還流温度にて１５分間を要して添加し、粘稠にな
って撹拌できなくなるまで還流温度にて撹拌し、室温に
て一夜放置する。

反応液を冷却し、水（２００ｍｅ）中の冷濃硫酸（２５
１と共に振とうする。エーテル層を分離し、水層のエー
テル抽出液と合する。エーテルを留去し、氷酢酸（６０
ｍｇ）、濃硫酸（７，６ｍ、ｅ）および水（４０ｍｇり
を添加し、混合液を還流温度にて４時間撹拌する。混合
液を冷却し、２０％水酸化すＩ−Ｕラムで塩基性化し、
エーテルで抽出する。

有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。エーテル−石
油エーテルでトリチュレートし、３′−メチ／ｌ／−４
’−＝トロアセトフエノンヲ得ル。

同様ｆ、ｉ方法により、適当な酸から以下の化合物を調
製できる。

（１１３’−メトキシ−４′−ニトロアセトフェノン（
２１２’−クロル−４′−ニトロアセトフェノン調製例
１０ ３′−メチル−４’＝（（メチルスルホニルツアミノ〕
アセトフェノン（チャートＩ、工程ｖ■および■〕 工程■■：無水エタノール（７５ｍｇ）中３′−メチル
ー４′−ニトロアセトフェノン＜、　ｉ、ｏ　ｙ、２７
．９ミリモルつおよび塩化第一スズニ水和物３１．５ｇ
（１４０ミリモル〕の混合液を７０　’Ｃ（油浴温度）
にて３０分間加熱、撹拌する。反応液を冷却し、過剰の
重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成した懸濁液を塩化
メチレンで数回抽出する。有機層を水、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥する。ついて、有機層を蒸発させ、
残渣をエーテル−石油エーテルから結晶化し、対応する
アニリンを得る。

工程■：乾燥ピリジン（１５ｍｇ）中工程ｖｉａの４′
−アミノ−３′−メチルアセトフェノン（３，０ｇ、２
０ミリモルつを塩化メタンスルホニル（３，０ｇ、２６
．２ミリモルつと、テトラヒドロフラン（５ｒＩＬｌ！
　）中で、５℃にて反応させ乙。反応液を５℃にて２時
間、ついて、室温にて一夜撹拌する。反応液を氷水で希
釈する。固形物を回収し、水で洗浄、風乾し、塩化メチ
レン−石油エーテルから結晶化し、標記化合物を得る（
融点１５２〜１５３℃う。

元素分析（Ｃ１ｏＨ１３Ｎ０３Ｓ）実測値：Ｃ，５２，
６０；Ｈ，５，８０：Ｎ、６．１７；Ｓ、１４．０２゜
調製例１１ ３′−クロロ−４’−（（メチルスルホニル〕アミノ）
アセトフェノン（ハロゲン化〕 アルコール（５０ｍｇ）および水（５０ｒｎｌ）中Ｎ−
（４−アセチルフェニルラメタンスルホンアミド（２，
ｔ３ｇ、１０ミリモル〕に、次亜塩素酸カルシウム（１
，４３ｇ、１０ミリモルつを３０℃にて添加する。溶液
を２４時間撹拌し、更に、次亜塩素酸カルシウム１．４
３ｙを添加する。混合液を室温にて三日間撹拌する。混
合液を酢酸でｐ　Ｈ５の酸性にし、濃縮し、水−塩化メ
チレンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィに付し、２
５チおよび５０％酢酸エチル−石油エーテルで順次溶出
する。固形生成物をエーテル−石油エーテルから再結晶
する（融点１２９〜１３１℃、ＭＷ２４７・７１）・　
Ｃ１ 元素分析（Ｃ９Ｈ１ｏＣＩＮ０３Ｓ）、実測値：、Ａ４
３．４３　：Ｈ，３，７５；Ｎ、５．５５：Ｃｊ？、１
４．４７゜調製例１２ ３′−１フロモー４’−１（メチルスルホニル〕アミン
）アセトフェノン（ハロゲン化ツ 四塩化炭素（１００ｍ］）中Ｎ−（４−アセチルフェニ
ル）メタンスルホンアミド（２，１３ｇ、１０ミリモル
〕、Ｎ−プロムサクシンイミド（１，７８ｇ、１０ミリ
モル）および過酸（ヒジベンゾイル（０，２８ｆ／）の
混合液を８０℃（油浴）にて１６時間加熱する。生成物
を濃縮し、塩化メチレンで抽出する。抽出液をシリカゲ
ル上に析出させ、１チメタノールー塩化メチレンでクロ
マトグラフィに付し、生成物を得、塩化エチレン−石油
エーテルから再結晶化する（融点１２４〜１２６℃、Ｍ
Ｗ２９２．１７）。

元素分析（Ｃ９Ｈ１ｏＢｒＮＯ３Ｓ）、実測値：Ｃ１３
６，５８：Ｈ，３，４７：Ｎ、４．８５；Ｂｒ、２８゜
５８゜ 調製例１３ ２’−（２−ブロモアセチルラメタンスルホンアニリド
（チャート■、工程Ｘ） 実施例１０、工程Ｘに記載の臭素化の方法に従って、２
′−アセチルメタンスルホンアニリド（調製例１）から
、２′−（ブロモアセチルラメタンスルホンアニリドを
誘導できる。同様にして、３′−（’　２−７”ロモア
セチル〕メタンスルホンアニリドを調製できる。

調製例１４ Ｎ−（２−（１−オキソエチル〕フェニル〕−Ｎ−（メ
チルラメタンスルホンアミド（チャート■、工程ＸＩ　
） テトラヒドロフラン（１０ｍｇ）中２′−アセチル（メ
タンスルホンアニリド（１，Ｏｆ、　４．７ミリモル）
を５０％鉱油懸濁水素化ナトリウム（０，２３ｇ、４．
８ミリモル〕と、５℃にて１５分間反応させる。

ジメチルホルムアミド（Ｌｏａｆ）中ヨウ化メチル（１
，５ｆｌ、　１０．５６　ミＩＪ　モル）を０〜１０℃
にて１５分間にわたって添加し、冷却して１５分間撹拌
する。ジメチルホルムアミド（１ｏ＃Ｉｅ）を添加し、
反応液を室温にて２日間撹拌する。反応液を酢酸エチル
中に取り、有機層を水、炭酸ナトリウム溶液、水、およ
び、飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄する。乾燥した
有機層を蒸発させ、生成物をエーテル−石油エーテルか
ら結晶化する（融点９８〜９９℃つ。

元素分析（Ｃ１ｏＨ１３ＮＯ３Ｓ）実測値：　ｃ　、　
５３．０７　；Ｈ，５，６８：Ｎ、６．１４゜ 調製例１５ ビス（エチルへブチルアミノ）メタン（チャート　■　
、　工程　■　） エチルヘプチルアミン（１１，４４ｆ、０．０８モル〕
を窒素雰囲気下、水浴中で冷却し、水性ホルムアミド（
３，２５９）を２分間で滴下して処理する。ついで混合
液を飽和するのに十分な固形の炭酸カリウム（約４．１
９）を添加する。水浴をはずし、混合液を室温にて２６
時間撹拌する。エチルエーテルＣ２５ｒｔｔｌりを添加
し、混合液を１０分間撹拌すると、層が分離する。水性
層をエチルエーテル（２５ｍｇ）で２回以上抽出する。

合したエーテル抽出液を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４ル、濃
縮する。残渣を蒸留し、標記化合物を得る（沸点１２６
〜１３０’Ｃ（１，１間Ｈｇ））。

元素分析（Ｃ１９Ｈ４゜Ｎ２）実測値：　ｃ　、　？’
６．８８　；Ｈ，４，３７；Ｎ、９．３８゜ 適当な出発物質を代りに用い、同様にして以下の化合物
を調製できる。

（１１１，１−ジヘキサメチレンイミノメタン（２）ビ
ス（ジブチルアミノラメタン 調製例１６ Ｎ−（４−４３−１エチルへブチルアミノクー１−オキ
ソプロピル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チャー
トＩＩ、工程Ｉ） テトラヒドロフラン（ｒＨｒ、ｓｒ／Ｌｇ）中調製例１
５のビス（エチルへブチルアミノ〕メタン（０゜９５ｆ
！、３．２ミｌＪモルつを窒素雰囲気下、水浴中で冷却
し、塩化アセチル（０，２３□ｌ！、ｏ、２ｓｇ、３．
２ミｌＪモル）を２分間で滴下して処理し、混合液を冷
時１５分間、室温にて４５分間撹拌する。

混合液を水浴中で冷却し、ＴＨＦ（１０ｉＪ）中調製例
１に記載のＮ−（４−アセチルフェニルつメタンスルホ
ンアミド（四塩化炭素、ついで、ヘンゼンから共沸させ
て乾燥〕の溶液を５分間で滴下する。冷却して１時間、
ついで、室温にて７２時間撹拌する。溶媒を真空下で除
去しく浴温く３０℃〕、残渣を冷希塩酸およびエーテル
の間で分配する。層を分離させ、水性層を更にエーテル
（５０ｉＪずつ４回〕で抽出する。合したエーテル抽出
液を冷希塩酸で洗浄する。水性層を合して、飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯａ　でｐＨ８，５にする。これを酢酸エチル（
７５ｍｇずつ３回っで抽出する。合した酢酸エチル抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ。

エーテル性ＨＣＪ　で酸性化し、濃縮して標記化合物を
含有する混合物を得、これは更に精製せずに使用できる
。

適当な出発物質を代りに用い、同様にして、以下の化合
物を調製できる。

（１１Ｎ　−［：　４−　［３−（１−へキサメチレン
イミノ）−１−オキソプロピル］フェニル〕メタンスル
ホンアミド （２１Ｎ　−Ｃ４−Ｃ３−（ジブチルアミノ）−１−オ
キソプロピル〕フェニル〕メタンスルホンアミド 調製例１７ Ｎ−（４−（４−（１−へキサメチレンイミノクー１，
４−ジオキソブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド
（チャートＶＩ、工程■） ジメチルホルムアミド（ＱＭＦ　）（８ｒｕｅ）中、４
’−Ｃ（メチルスルホニルつアミノ〕−γ−オキソベン
ゼン酪酸（調製例３）（１、Ｏｇ、３．７ミリモル〕お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６７５！
ｉ’、５．０ミリモル）の混合物を、窒素Ｉ　雰囲気下
、ＤＭＦ（１ｍｇ）中ヘキサメチレンイミン（ｏ、４ｆ
、４．ＯミｌＪモル〕で処理する。混合液を水浴中で冷
却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を５分間を要して少
しづつ添加する。混合液を冷時１時間、室温にて一夜撹
拌する。溶媒を真空下で除去する（浴温３５℃つ。残液
を氷および酢酸エチル（５０ｍＪ）で処理し、有機層を
０．５Ｎ　ＫＨＳＯ３（１０ａｔｅずつ２回）、冷４％
ＮａＨ■３（１０ｒｕｌずつ２回〕、冷水および最後番
と食塩水で連続的に洗浄する。有機溶液を乾燥しくＮａ
２Ｓ０４）、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、固形物を得、酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶化し、標記化合物（融点１４６．５〜ｂ 元素分析（Ｃ０７Ｈ２４Ｎ２０４Ｓ）実測値、　ｃ　、
　５７．８１　；Ｈ，６，８９；Ｎ、７．８８゜ 調製例１８ Ｎ−エチル−Ｎ−へブチル−４−ニトロフェニルアセト
アミド（チャート■、工程Ｉ）ジメチルホルムアミド（
３５ＷＬｌ）中Ｐ−ニトロフェニル酢酸（７，１４ｆ、
０．０３９４モル〕、エチルヘプチルアミン（５，６４
ｇ、０．０３９４モノリおよび１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５，０ｆ、ｏ、ｏ４４モル）の混合液を、
窒素雰囲気下。

水浴中で冷却する。ついで、混合液を、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル〕カルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣ）　（７，６８！、０．０４モルつを１５分
間にわたって少しづつ滴下して処理する。混合液を冷時
１時間、室温にて一夜撹拌する。混合液を酢酸エチル（
４００＃Ｉｅ）で希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で２回
洗浄する（各洗液は、酢酸エチルで逆抽出する〕。合し
た有機抽出液を、水（５０ｍ／Ｊ、ｌＮ　ＫＨ５Ｏ４溶
液（５０ｍｇずつ３回〕、水（５０＃ＩＩｌり、最後に
食塩水（５０ｒｎｌ）で連続して洗浄スる。それを乾燥
（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　シ、真、空下で濃縮し、
標記化合物を得る。この残渣をエーテル−ペンタンで処
理し、固形物を枦去し、ｐ液を真空下で濃縮する。残渣
をシリカゲル（１４００ｍｇ）上２５％ＥｔＯＡｃ−５
ＳＢ　でり０７　トゲラフ　イに付し、４２１ｇづつの
フラクションを回収する。

約７０〜１０４のフラクションが、油状の標記化合物を
与える。

調製例１９ ４−アミノフェニル−Ｎ−エチル−Ｎ−へブチルアセト
アミド（チャートＩＶ、工程ＩＩ）Ｎ−エチル−Ｎ−へ
ブチル−４−二トロフェニルアセトアミド（７，５１を
２回に分けて（すなわち、１０％Ｐｄ、／ｃ　（０，４
Ｅｌ　）を加えたメタノール（１５０ｉｅ）中３．７５
５ｉ’づツ）、初期水素圧５０ｐｓｉにてパー装置で水
素添加する。水素のとり込みが１５分後に停止し、更に
１５分後に、混合物をセライトを通して押退する。両方
のＰ液を合し、真空下で濃縮する。残渣をエタノール（
２０ｒｒｔｅ　）　＋こ溶解する。エーテル（２００ｉ
ｅ）を添加し、混合液を約２．８　Ｍ　１−　ｆ　ル性
ＨＣ／（１２０ｉｅ）で処理すると沈殿物が生成する。

この沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、標記化合物（
融点１７２〜１７４°Ｃ〕を得る。

元素分析（Ｃ１□Ｈ２８Ｎ２０・ＨＣ，ｇ　）、実測値
：Ｃ１６４，９１；Ｈ，９，３０；Ｎ、８．９６゜この
塩酸塩（６，３６ｆｌ）を、８％Ｎ　ａ　ＨＣ：　０３
　による処理およびＣＨ２Ｃｌ！２への抽出により、遊
離の塩基に転換する。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し、濃縮し、油状物質５．９１ｆを得る。これは更に
精製せずに調製例２０で使用する。

調製例２０ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍ１）中水素化アル
ミニウムリチウム（２，’５　ｆｌ、０．０６５８モル
〕の懸濁液を窒素雰囲気下、水浴中で冷却する。

ＴＨＦ（８５ｍｇ）中調製例１９のアミド（７，１ｇ、
０．０２５７モルつの溶液を２０分間で添加する。

混合液を、冷時１０分間、室温にて３時間撹拌する。水
浴中で冷却し、冷水（２，５ｍｅ）　、　１５％Ｎ　ａ
　ＯＨ（２，５ｒｕｅ　）　、最後に水（７，５ｍ／！
　）　テ注意しながら処理する。混合液を冷時０．５時
間撹拌する。白色沈殿酬を戸別し、フィルターケーキを
ＴＨＦ　（５０ｒｒｔｅすつ３回で洗浄し、Ｐ液を濃縮
する。

残渣を塩化メチレン（２００ｒｎｅ）に溶解し、乾燥（
Ｎａ２Ｓ０４）シ、濃縮し、油状の標記化合物を得る。

１　ヨ、ヶ２□ ヘキサヒドロ−１−１：４−（（メチルスルホニルアミ
ノ）フェニル）アセチル］　−１Ｈ−アゼピン（チャー
トＩＶ、工程■、ＩＩ、１１１つ工程Ｉ：塩化メチレン
（５０ｍｌ中Ｐ−ニトロフェニル酢酸（ｐ−二トロフェ
ニル酢酸（ｉｓ、１７．０．１モルつおよび塩化チオニ
ルＣ１，００ｍ、ｅ）から調製〕を塩化メチレン（１５
０ｍｇ）中ヘキサメチレンイミン（２０りに０〜１０’
Ｃにて１時間にわたって添加する。仕上処理して２４ｆ
の油状物質′を得る。

工程ＩＩ　：　無水ｘ９　／−ル（１５０ｍ１）中、１
０％Ｐｄ／Ｃ（０，４ｆｌ　’）の存在下、初期水素圧
５Ｑｐｓｉで、前記油状物質１２．２５Ｚを水素添加す
る。反応液を押退しくセライトっ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１
，０ｇつを添加し、更に５５　ｐｓｉにて一夜水素添加
する。この水素添加反応を繰り返す、触媒を沖去する（
セライト）。反応液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解す
る。有機層を水、ＮａＩ（ＣＯ３、水、飽和Ｎ　ａ　Ｃ
ｆで洗浄し、濃縮し、油状物質９．５１１を得、これを
工程ＩＩＩ　で用いる。

工程ｎｌ：　塩化メタンスルホニル（４゜３ｇ、０．０
３７５モル）をピリジン（１００ｍｇ）中工程Ｈのアニ
リン（８，５１ｇ、〜０．０３７モルつの溶液に、５℃
にて３０分間で添加する。反応液を冷却し、ついで、室
温にて一夜撹拌する。仕上処理して標記化合物を得る。

１回目の回収分、融点１４４〜１４５℃（分析用つ；２
回目の回収分、融点１４０〜１４２℃。結晶化溶媒は塩
化メチレン−石油エーテルである。

元素分析（Ｃ□５Ｉ（２２Ｎ２０３Ｓ　）、実測値：Ｃ
，５７，１８：Ｈ，７，００：Ｎ、８．７８：Ｓ、９．
６４゜調製例２２ Ｎ−ＣＣ（４−メチルスルホニル）アミノ〕フェニルア
セチル〕ピペリジン（チャートＩＶ、工程■、■、Ｕｌ
　） 撹拌する。ヒペリジン（５ｒｎｅっを添加し、混合液を
室温にて一夜撹拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチル−
希塩酸の間で分配する。有機層を水、食塩水で抽出し、
乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）する。反応液を濃縮し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィに付し、褐色ガム状固体
を塩化メチレン−石油エーテルがら結晶化する。１回目
の回収分、２．７５　Ｅｌ　（５５，４％つ、融点１０
７〜１０８℃。２回目の回収分、０．６５ｇ（１３％）
、融点１０７〜１０８°ｃ。

（ｂ）　別法として、Ｐ−ニトロフェニルｆｆｉ［２（
１０ｆ）および塩化チオニルＣ５０ｍｇ）を還流温度に
て１．５時間加熱する。反応液を濃縮し、トルエンで希
釈′し、濃縮して塩化チオニルを除去する。塩化メチレ
ン（５０ｍ］）中核酸クロライドを塩化メチレン（２０
０ｍ］）中ピペリジン（２２ｒｒｔｅ月こ０〜１０℃に
て１５分間で添加する。反応液を、冷時１５分間、つい
で室温にて一夜撹拌する。濃縮し、酢酸エチル−１０％
塩酸の間で分配する。有機層を水、塩化ナトリウムで洗
浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィに付し、塩化メチレン−石油エーテルから
再結晶化する。

１回目の回収分、６．６５ｇ、融点１０７〜１０９℃；
２および３回目の回収分、３４．４３ｇ。

工程ＩＩ　：前記ニトロ化合物（８，６５ｇ、０．０３
５モル〕の水素添加反応を無水アルコール（１５゜ｍｅ
　）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，４ｇ）の存在下、５０
ｐｓｉにて行なう。初期水素圧を吸収が完了するまで持
続する。反応液を濾過（セライト）シ、濃縮し、塩化メ
チレンに溶解し、濃縮して粗製アミンを得る。

工程Ｉｎ：　塩化メタンスルホニル（４，５ｆ、０．３
９モルつをピリジン（１００ｍｇ、ｌ中上記アミンＣ８
，２！、０．０３７６モルつに０〜８℃にて１５分間で
添加する。反応液を、冷時、ついで室温にて一夜撹拌す
る。反応液を氷水および塩酸で希釈してｐ　Ｈ２とし、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。反応液を濃縮し、
塩化メチレン−石油エーテルから結晶化する（融点１５
７〜１５８℃）。

元素分析（Ｃ１４Ｈ２ｏＮ２０３Ｓ）、実測値：Ｃ，５
６，４２；１４．５．７５：Ｎ、９．３８：Ｓ、１０．
９６゜調製例２３ ヘキサヒドロ−１−Ｃ３−Ｃ＜、Ｃ４−メチルスルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕プロピオニル〕−１Ｈ−アゼピ
ン（チャートＩＶ、工程■、ＩＩ、■）工程■ニジメチ
ルホルムアミド（７５ｒｎｅ）中４−二トロ桂皮酸（３
，８７ｇ、２０ミリモル〕およびＮ　、　Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール（３，６ｇ、２２．２ミＩＪモル〕
の混合液を室温にて１時間撹拌する。ヘキサメチレンイ
ミン（２ｇ、２０．２ミリモルつを懸濁液に添加し、混
合液を室温にて一夜撹拌する。酢酸エチルを添加し、１
０％塩酸、水、飽和塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム
、および、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層を濃
縮し、固形物番得、これをアルコール−水から再結晶化
する。

工程■：無水アルコール（１５０ＷＬｌ）中工程Ｉのニ
トロ化合物（５，０ｇ、１８．２ミリモルつを１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（０，４ｇ）の存在下、初期水素圧５Ｑｐｓｉで
パー水素添加装置で水素添加する。反応液を濾過（セラ
イト９し、濃縮し、残液を塩化メチレン中に取り入れ、
濾過し、濃縮する。生成した油状物質を真空ポンプを用
いて乾燥する。

工程■：　ピリジン（３５ｍ１．）中工程ＩＩの該アニ
リン（２，６５ｇ、１０．８ミリモル〕を塩化メタンス
ルホニル（１，５１と０〜５℃シごて１〜１．５時間、
ついて室温にて二夜反応させる。反応液を氷−水一濃塩
酸で希釈しｐＨ１〜２とし、塩化メチレンで抽出する。

有機層を水で洗浄し、乾燥し。

濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィに付し
２％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ３Ｃ１２で溶出し、標記化合物を
得る。

元素分析（Ｃ０６■］２４Ｎ２０３Ｓ）実測値：３２４
゜調製例２４ ４−１４−［（メタンスルホニル〕アミノ〕フェニル〕
酪酸ベンジルエステル（チャートＸ１１、工程ｌおよび
ＩＩ　） 工程Ｉ：四塩化炭素（１１５ｍ＃）中４−（ｐ−アミノ
フェニル）酪酸（８，１４ｇ、０．４５５モノの、ベン
ジルアルコール（３４，１ｗＬ６）およびｐ−トルエン
スルホン酸水和物（８，６５ｆ、０．４５５モル〕の混
合液をドライエライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）の塔（部分
粉末化指示ドライニライト約３０ｒｒｔｅ）を通して溶
媒を回収しながら、還流温度にて一夜加熱する。部分的
に冷却した混合液をエチルエーテルで６００ｍ／に希釈
すると、析出物が得られ、これを回収すると、４−（４
−アミノフェニル）酪酸ベンジルエステルＰ−トルエン
スルホン酸塩（融点１１４〜１１５℃）が得られる。こ
れは更に精製せずに、つぎの反応に用いる。

工程■：工程Ｉのアミノ化合物の塩（４，４２１，０，
０１モル〕を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３て処理し、遊離の酸
を酢′酸エチルで抽出する。合した抽出液を食塩水で洗
むし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４〕シ、真空下で濃縮する。残
渣をベンゼンて処理し、真空下で濃縮する。この残渣を
一夜凍結乾燥し、２．５１ｆの物質を得る。

遊離の酸を窒素雰囲気下、ピリジン（８，５ｍ１）中に
溶解し、混合液を水浴中で冷却する。それを塩化メタン
スルホニル（０，７８ｉｅ、０．０１モル〕で１０分間
処理し、冷時２時間、室温にて一夜撹拌する。更に塩化
スルホニル（０，１６ｒｒｔｅ）を冷却反応混合液に添
加し、撹拌を室温にて１．５時間続行する。混合液を氷
水（５２ｍ６）および酢酸エチル（５０ｗｔ１）で処理
し、１５分間撹拌する。次０で、混合液をＩＮ塩酸Ｃ２
５ｍ１りで処理し、酢酸エチル（１００ｘＡ’）で抽出
する。有機層を２．５Ｍ塩酸（２５ａＪずつで２回〕で
洗浄する。合した水性溶液を酢酸エチル（５０ｒｕｌで
１回〕で抽出する。

合した有機溶液を水（２５ｍｅ）および食塩水（１０ｒ
ｕｅ）で洗浄し、ついで、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４
　）　Ｌ、真空下で濃縮して、赤色油状物質３．５５ｆ
を得る。

この物質をシリカゲル（７００ｍｅ）上、２５％酢酸エ
チル−ヘキサンから４０％酢酸エチル−ヘキサンでクロ
マトグラフィに付し％　４　Ｓ　Ｈｅずつのフラクショ
ンを回収する。約５２〜７６でのフラクションから固形
物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、標
記化合物（融点５８〜５９℃〕を得る。

元素分析（Ｃ１ｒ２□Ｎ０４ｓ）、実測値：　Ｃ，６２
，０ｓ　；Ｈ，５・１１　；Ｎ、３．９７；Ｓ、９．１
７゜調製例２５ Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−エチルへブチルアミノ）−４−オキソ
ブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（チャート罰
、■程■、ＩＶ、Ｖつ 工程■：調製例２４の４−４４−〔（メタンスルホニル
）アミノ〕フェニル〕酪酸ベンジルエステル（７，８’
１．０．０２２７モル）を２つに分けて、パー水素添加
装置で水素添加する。典型的には、エタノール（１５０
ｔＬ）中ベンジルエステルｃ　４．８７５’　）および
５％Ｐｄ／Ｃ（０，７５９）を初期水素圧５　Ｑ　ｐｓ
ｉで水素添加する。混合液を３０分後″に取り除き、セ
ライトのパッドを通して押退する。ｆＦＷを濃縮し、４
−Ｃ４−（メタンスルホニル〕アミノ〕フェニル〕酪酸
を得る。この物質は更に精製せずに、次の反応に用いる
。

工程Ｉｖ：　塩化メチレン中前記工程■の酪酸（５，８
４ｙ、０．０２２７モル〕を反応フラスコに入れ、濃縮
し、四塩化炭素を添加し、真空下で除去する。この残渣
を窒素雰囲気下、塩化メチレン（５０ｍＡりおよびジメ
チルホルムアミド（５ｄ　）の混合液に溶解し、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（３，２８ｆ、０．０２４
３モル）およびエチルへブチルアミン（３，２８ｆ、０
．０２２８モルっで処理し、ついで、水浴中で冷却する
。冷却混合液を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル９カルボジイミドＣ４，４ｆ、０．０２２９モ
ル）で１０分間を要して少しずつ処理する。混合液を、
冷時１５分間、室温にて一夜撹拌する。

混合液を真空下で濃縮し、残渣を冷４％ＮａＨ■３（１
００ｘＡ’）で抽出する。この混合液を酢酸エチル（２
００ｍＪで１回、５０ａＪで１回〕抽出する。

有機層を合して、冷４％Ｎ　ａ　ＨＣ：０３　（５０ｍ
ｌ　）で洗浄する。次いで、この水性液を酢酸エチル（
５０ｍｌ）で逆抽出する。酢酸エチル抽出液を合して、
１Ｍ硫酸水素カリウム（５０ａｌで２回〕、水（５０Ｗ
Ｌｅで１回）および塩水（５０ｍ／で１回）で連続的に
洗浄する。それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃
縮して、１０．１３ｇの物質を得る。これをシリカゲル
（２２００ｍ／）上２５％酢酸エチル−５５Ｂ（２００
０ｒｕｌ）、３５％酢酸エチル−５ＳＢ（２０００ｍＬ
）、最後に５０％酢酸エチ、、−５ＳＢでクロマトグラ
フィに付し、４Ｓｒｎｌずつのフラクションを回収する
。約１７１〜２０８のフラクションが調製例２５の標記
化合物を与える。分析用試料は酢酸エチル−ペン、タン
から再結晶化する（融点５４〜５５℃〕。

元素分析（Ｃ２０［（３４Ｎ２０３Ｓ〕実測値：　Ｃ、
６３，１１；Ｈ，８，７６；Ｎ、７．１１　；Ｓ　、８
．４０゜調製例２６ ３−Ｃ４−Ｃ（メタンスルホニル〕アミノ〕フェニル〕
フロピオン酸ベンジルエステル（チャートＸＩＩコニ程
■） 工程１１：３−４４’−アミノフェニル９プロピオン酸
ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（４０，５
９）をシールズ、マクグレガーおよびカーペンタ−１ジ
ヤーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｓｈｉ
ｅｌｄｓ、ＭｃＧｒｅｇｏｒ　ａｎｄ　Ｃａｒ　−ｐｅ
ｎｔｅｒ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）、　２６．１４
９（１９６１，１に従って調製する。遊離の塩基を過剰
の８％水性重炭酸ナトリウムから酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル抽出液を合し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
４月−濃縮する。残液を四塩化炭素およびベンゼンと共
沸させて乾燥し、２４．７ｐ（０，０９７モル〕を得る
。

混合液を水浴で冷却し、塩化メタンスルホニル（８＃！
Ｅ、１１．８ｇ、０．１モル〕て１０分間にわたって徐
々に処理する。２．５時間後に、トルエンを添加し、混
合液を真空下で濃縮する。残渣を水（３０Ｃ）ｔｅ）中
に注入し、十分な濃塩酸を冷却しながら添加し、ｐＨ３
，０とする。混合液を酢酸エチル（５００ｍ（＋で１回
〕で抽出する。有機層を冷希塩酸で洗浄し、水層を合し
て、酢酸エチル（２００ＩＩＩｅで２回〕で抽出する。

有機抽出液を合し、水（５０＃！／で１回〕、飽和塩化
ナトリウム（５０＃！Ｊで１回）で洗浄し、乾燥（Ｎ−
Ｌ２ＳＯ４ル、濃縮して、油状物質３６．７ｆを得る。

油状物質をシリカゲル（２８００ｉＬ）上、５％酢酸エ
チル／塩化メチレン（２０００ｒＩＬｅ）、１０％酢酸
エチル／塩化メチレン（２０００ｍ／り、最後に２０％
酢酸エチル／塩化メチレンでクロマトグラフィに付し、
４５ｍ／ずつのフラクションを回収する。約９５〜１５
８のフラクションから標記化合物を得る。

１　調製例２７ Ｎ−Ｃ４−Ｃ３−Ｃジブチルアミノ）−３−オキソプロ
ピル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（チャート罰、
工程ＩＩＩおよびＩＶ　）工程■：　エタノール（１５
０ｒｕｌ）中調製例２６の３−Ｃ４−ＣＣメタンスルホ
ニル〕アミノ〕フェニル〕プロピオン酸ベンジルエステ
ル（５，Ｏｆ、０．０１５モル〕および５％ｐａ／ｃ４
　ｏ、７５　Ｓ’〕をパー水素添加装置で２０分間水素
添加する。

混合液をセライトのパッドを通して押退する。ｐ液を濃
′縮し、固形物を得る。これをエタノールかう再結晶化
し、３−１４−［メタンスルホニル）アミノ〕フェニル
〕プロピオン酸を得る（融点１５２．５〜１５４℃）。

工程■ｖ：　前記工程■覧の固形物（２，４３ｆ、１０
ミリモル）（四塩化炭素、ついでベンゼンで共沸して乾
燥〕を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５ｆ罰月こ溶解し、
１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１，７
８ｇ、１１ミリモル）を約１分間で滴下し、生成した溶
液を室温にて１時間撹拌する。ＴＨＦ　（Ｉ　ＣＪｕｌ
）中ジーｎ−ブチルアミン（１，７ｍ１．１．３ダ、１
０ミリモル〕を５分間で滴下する。混合液を室温にて一
夜撹拌し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（２０
０ｍｌ）に溶解し、８％ＮａＨＣＯ３（２０ａｌ　で３
回〕で洗υスル（各洗液を酢酸エチル（２０ｒｎｔ）で
逆抽出する）。

酢酸エチル溶液を合して、ｌＮ硫酸水素カリウム（２５
ｍｇで１回）、食塩水（２５ｍＪで１回っで洗浄する。

有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、濃縮し、３．７ｇ
の粗製物質を得る。この物質をシリカゲル（１０００ｍ
ｇ）上５％メタノール／塩化メチレンでり゛ロマトグラ
フイに付し、４０ｍｇずつのフラクションを回収する。

約４３〜５２のフラクションから標記化合物を得る。

実施例１ａ Ｎ−１４−［４−（エチルへブチルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（チャー１−　ＩＩＩ　
、工程ＩＩまたはチャートＶＩ　、工程ＩＩＩ　）ＴＨ
Ｆ（２０ｍ／＋）中、調製例３で調製したＮ−エチル−
Ｎ−ヘプチル−γ−オキソー４−〔（メチルスルホニル
〕アミノ〕ベンゼンブタンアミド（２，０ｇ、０．００
５モル〕の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、塩化メチレン中
ＩＭボランジメチルスルフィド溶液（１５，８ｍＡ’％
０．０１５８モル）で１時間処理する。混合液を室温に
て３０分間、還流温度にて４時間保持する。ついで、水
浴中で冷却し、メタノールＣ２ｒｔｔｅ）で徐々に処理
する。この混合液を室温にて１８時間保持し、エタノー
ル中ＨＣＪ溶液で酸性化し、１時間還流する。冷却溶液
を濃縮し、残渣を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３と混合し、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を塩水で洗浄、乾燥（Ｎ　
ａ　２　Ｓ　Ｏ４）−濃縮する。残渣をシリカゲル（３
５０ｇ）上５％ＭｅＯＨ−０，！５％ＮＨ４０Ｈ−ＣＨ
２ＣＩ！２でクロマトグラフィに付す。このようにして
得られたＮ−１ｍ４−［４−（エチルへブチルアミ７つ
ブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミドを飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯａ　と混合し、エーテルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃縮する。残
渣のペンタン溶液をマグニゾル（ｆｍｇｎｉｓｏりを通
して許過し、濃縮する。Ｃ２ｏＨ３，Ｎ２０゜ＳＣＭ＋
）の理論値：３６８．２４９７゜実測値：　３６８．２
４９８゜実施例１ｂ Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−Ｃエチルへブチルアミノ〕−１−ヒド
ロキシブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミドおよび
Ｎ−（４−［４−（エチルへブチルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（チャートＶｌ、工程Ｉ
Ｖ　） ＴＨＦ（１０ＷＬ／ｌ）中ＬｉＡｊ’Ｈ４（０，２９５
’、７゜５７ミリモルつの窒素で遮蔽した懸濁液に、水
浴で冷却して、ＴＨＦ　（ｌ　Ｑ罰つ中Ｎ−エチル−Ｎ
−へブチル−γ−オキソー４−〔メチルスルホニル）ア
ミノコベンゼンブタンアミド（調製例３）（１，０ｇ、
２．５２ミリモル〕の溶液を５分間で添加する。ついて
、水浴をはずし、混合液を還流温度にて２７時間加熱し
、ついで、室温にて２日間撹拌する。混合液を水浴中で
冷却し、水性酒石酸ナトリウムカリウム（１０ＷＬｅ）
を滴下し、酢酸エチル、水を添加し、混合液の流動性を
保つ。水性フラクションを酢酸エチルで１回抽出し、酢
酸エチルフラクションを合して、水、食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を２０
０ｒＩＬｌシリカゲルカラム上でクロマトグラフィに付
しく溶出液：　０．５　％　ＮＨ４ＯＨ含有６％ＭｅＯ
Ｈ：ＣＨ２Ｃｌ！２）、　９．７ｒｎｅずつのフラクシ
ョンを回収する。まず、フラクション９０〜１９６を合
し、エーテルおよび水性Ｎ　ａ　Ｈ（：０３　で処理す
る。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、真空下で濃
縮して、ガム状のブチル生成物を得る。Ｃ２０ｆ（３□
Ｎ２０゜Ｓの理論値：３６９．２５７５６、実測値３６
９．２５８５゜つぎに、フラクション（２０６〜３３５
）を合して、′ガム状のヒドロキシブチル化合物を得る
。

Ｃ２ｏＨ３７Ｎ２０３Ｓの理論値：３８５．２５２５．
実測値：３８５．２５０５゜ 前記調製例１．２．３および実施例１４において適当な
置換反応体を用いて同様の方法で、以下の対応する化合
物を調製できる。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−（、、ジメチルアミノつブチル〕−３
−メチルフェニル〕メタンスルホンアミドＮ７（３−１
：ｌ４−（シクロへキシルメチルアミノラブチル〕−２
−イソブチルフェニルクシクロヘキサンスルホンアミド Ｎ−１：４−［：４−イソブチルメチルアミノラブチル
〕−２−ヒドロキシフェニル〕エタンスルホンアミド Ｎ−［：４−（１−ピペリジニル〕ブチル〕フェニル〕
メタンスルホンアミド 実施例２ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へブチル−４−〔（メチルスル
ホニル〕アミノ〕ベンゼンブタンアミニウムブロマイド
■（チャートＸＩＩＩ　、工程Ｉ）ＣＨ３ＣＮ　（４ｍ
ｌ！　）中、実施例１で調製したＮ−Ｃ４−Ｃ４−（エ
チルへブチルアミノ〕ブチル〕フェニル〕メタンスルホ
ンアミドの撹拌溶液ヲ臭化エチル（１，１１ｒＩＬｇ、
　１４．９ミリモルつで処理する。混合液を８６℃の浴
中にて１８時間加温する。

この間に溶媒は蒸発する。５％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４９
ＨＣＩ（２Ｃｌ　２でシリカゲル上のＴＬＣによれば出
発原料はなお存在する。更にＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）およ
び臭化エチル（１ｍ＃）を添加し、混合液を８５℃にて
１２時間保持し、濃縮する。残液をＮａＨＣＯ３（１２
６’Ｑ　）水溶液で処理し、エーテルで抽出する。抽出
液を水で洗浄する。水性溶液を合シテ、ＩＮ水酸化カリ
ウムでアルカリ性とし、臭化カリウムで飽和し、塩化メ
チレンで抽出する。

抽出液を飽和臭化カリウムで洗浄する。水性層を合して
、臭化水素で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。これ
らの抽出液を、飽和臭化カリウムで洗浄シ、乾燥（Ｎａ
２Ｓ０４）　し、濃縮し、０．３８ｆ（７）生成物、Ｎ
、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へフチルー４−ｃ（メチルスルホ
ニル）アミノ〕ベンゼンブタンアミ′ニウムブロマイド
を得る。この物質は、ＲＰ−１８スフエリ（Ｓｐｈｅｒ
リ−１０カラム上、１５分間をかけて４５〜２５％ＦＩ
２０−ＣＨ３ＣＮグラジェントを用い、４５％水にて０
．５　分間保持するＨＰＬＣによると、純粋である（ｔ
Ｒ＝８．２分つ。

両方の溶媒は０，２％ＴＦＡを含有し、流速は２ｗＬｅ
／分、検出器は２３５ｎｍにセットする。ＭＳでの鹸は
、Ｃ２゜Ｈ４□Ｎ２０゜Ｓの理論値３９７．２８８９、
実測値３９７．２８７１を示す。

実施例１で調製した適当な中間体を用いて、実施例２に
従い対応する化合物を調製できる。

例えば、 Ｎ、Ｎ、Ｎ　−トリエチル−４−〔（メチルスルホニル
）アミノコ−３−メチルベンゼンブタンアミニウムブロ
マイド Ｎ−エチル−Ｎ−へキシル−Ｎ−ペンチル−４−〔（ジ
メチルアミノスルホニルつアミノコ−２−フルオロベン
ゼンブタンアミニウム・クエン酸塩 Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−インブチル−Ｎ−メチル−３
−Ｃ（シクロへキシルスルホニル）アミ／’ｌ１ｌ−２
−イソブチルベンゼンブタンアミニウム酢酸塩 Ｎ−インブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−４−［：
（エチルスルホニル）アミノコ−２−ヒドロキシベンゼ
ンブタンアミニウム硫ｅｍＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へブ
チル−４−口（フェニルスルホニル〕アミン〕ベンゼン
ブタンアミニウムクロライド Ｉ　Ｎ−ピペリジニル−Ｎ−プロピル−４−〔（メチル
スルホニル〕アミン〕ベンゼンブタンアミニウムメタン
スルホン酸塩 が得られる。

実施例３ Ｎ−［４−’［２−（エチルへブチルアミノつエチル〕
フェニル〕メタンスルホンアミド（チャート　Ｉ、　工
程Ｖ　） ヨウ化カリウム（４，１５ｇ、０．０２５モル）、前記
調製例５で調製したＮ−［４−（２−ブロモエチルつフ
ェニルコメタンスルホンアミド（７，０ｇ、０．’０２
５モル〕、エチルへブチルアミン（７，１６ｇ、０．０
５モル）およびＤＭＦ（１２０ｍｇ〕の混合液を、窒素
雰囲気下、室温にて撹拌する。

１８時間後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を５冷
希水酸化ナトリウムと混合する。このアルカリ性の混合
液をエーテルで抽出し、希塩酸で中和してｐＨ７とし、
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を濃縮し
、残渣をシリカゲル上５％Ｍ　ｅ　Ｏｆ（−０，５％Ｎ
ｆ（４０Ｈ−ＣＨ２ＣＩ！２てクロマトグラフィに付し
、ガム状のＮ−〔４−４２−（エチルへブチルアミノ９
エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミドを得る。ＭＳ
による理論値（Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２０２Ｓ（Ｍ＋）：３４
０，２１８４．実測値：３４０．２１７０゜ 同様に、調製例４．５および実施例３において適当な反
応体を代りに用いて、以下の対応する化合物を調製でき
る。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−Ｃシクロペンチルメチルアミノつエチ
ルヨー３−メトキシフエニル〕プロパンスルホンアミド Ｎ−（２−Ｃ２−（ジシクロへキシルアミノ）エチルツ
ー４−アミノフエニル〕エタンスルホンアミド Ｎ−Ｃ３−Ｃ２−（、、デシルヘプチルアミノ）エチル
］−２−ニトロフェニル〕シクロペンタンスルホンアミ
ド Ｎ−Ｃ４−１２−（ノニルメチルアミノ）エチル’］−
３−（トリフルオロメチル〕フェニル〕シクロへブタン
スルホンアミド 実施例４ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へブチル−４−〔（メチルスル
ホニル〕アミノ〕ベンゼンエタンアミニウムブロマイド
Ｉ（チャートＸＩＩＩ　、工程■〕アセトニトリル（３
ｒｒＬｅ）中、実施例３て調製しりＮ−（４−［２−（
エチルへブチルアミノ９エチル〕フエニル〕メタンスル
ホンアミド（０，３３２ｇ、０．９７５ミＵモル〕の撹
拌溶液を、酢酸（０，０５６ｍｅ、０．９７５ミリモル
つおよび臭化エチル（０，７３ｍｇ、９，７５ミリモル
つで処理する。溶液を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（１
６０〜）水溶液と混合し、エーテルで抽出する。抽出液
を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　し、濃縮し、出発
原料（０，１５ｐ、ＴＬＣで同定りを回収する。水層を
合し、ＩＮ水酸化カリウムで強塩基性にし、臭化カリウ
ムで飽和し、塩化メチレンで洗浄する。ついで、水層を
４８％臭化水素で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。

抽出液を飽和臭化カリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）し、濃縮し、０．１５　ｇのＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ
−ヘプチル−４−〔（メチル　スルホニル〕アミノ〕ベ
ンゼンエタンアミニウムブロマイドを得る。ＭＳによる
理論値（Ｃ２ｏＨ３７Ｎ２０２Ｓ（Ｍ＋））：　３６９
２５７６、実測値＝３６９．２５８５゜ 実施例３で調製した適当な中間体を用いて、実施例４に
従い対応する化合物を、以下の通り調製することができ
る。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−シクロペンチル−４−〔（プロ
ピルスルホニルコアミノ〕−３−メトキシベンゼンエタ
ンアミニウムクロライド Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル−Ｎ−エチル−２−〔（エチ
ルスルホニル〕アミノ〕−４−アミノベンゼンエタンア
ミニウムアイオデート Ｎ−デシル−Ｎ−へブチル−Ｎ−メチル−３−〔（シク
ロへブチルスルホニル）アミン’：１−２−ニトロベン
ゼンエタンアミニウムリン酸塩Ｎ−ブチル−Ｎ−ノニル
−Ｎ−メチル−４−〔（シクロデシルスルホニル）アミ
ノ］−３−（トリフルオロメチル〕ベンゼンエタンアミ
ニウムブロマイド 実施例５ Ｎ−４４−Ｃ２−（エチルへブチルアミノクー１−ヒド
ロキシエチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チャ
ート１１工程ｖｎ　） 調製例６で調製したＮ−Ｃ４−Ｃ（エチルへブチルアミ
ノ〕アセチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド−塩酸
塩（４，ｏｆ、０．０１０３モルつおよびメタノール（
１５０ｉｅ）の溶液を、初期水素圧５ｏ　ｐｓｉで１０
％Ｐｄ／Ｃ（０，３ｇ　）を用いてパー水素添加装置中
で還元する。１８時間後、反応混合液をセライトで押退
し、Ｐ液を真空下で濃縮する。′残渣を重炭酸ナトリウ
ムと混合し、塩化メチレンで十分に抽出する。有機抽出
液を合して、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、真空下で濃縮する。ついで残渣をエーテルに溶解し、
ダルコ（Ｄａｒｃｏ）で処理し、エーテル−石油エーテ
ルから結晶化し、　Ｎ−［４−［１：２−（エチルへブ
チルアミノ）−１−ヒドロキシエチル〕フェニル］メタ
ンスルホンアミド３．１ｆ（融点６５〜６７℃〕を得る
。分析用試料の融点は７１〜７２℃である。

元素分析（Ｃ□８Ｈ３゜Ｎ２ＳＯ３）　、理論値：　Ｃ
，６０，６３；Ｈ，９，０５；Ｎ、７．８６　：Ｓ　、
９．００゜実測値：Ｃ，６０，２８；Ｈ，８，９１；Ｎ
、７．６８：Ｓ、　８．８８　。

同様に、調製例６および実施例５において適当な反応体
を代りに用いて、以下の対応する化合物を調製できる。

Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ
エチル〕フェニル〕エタンスルホンアミド Ｎ−ｉ：３−（２−（１−ピペリジニル）−１−ヒトロ
キシエチル〕−４−フルオロフェニル〕エタンスルホン
アミド Ｎ−［２−［２−（メチルノニルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル）−４−（ジメチルアミノ）フェニルコシク
ロヘキサンスルホンアミド実施例６ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−へブチル−β−ヒドロキシ−４
−（（メチルスルホニル）アミン〕ビンゼンエタンアミ
ニウムブロマイドＩ（チャートＸＩＩＬ。

工程Ｉ） アセトニトリル（１５，ｎｌ）中、実施例５のＮ−［４
−［２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒドロキシエ
チル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（１，５ｆ、ｏ
、００４２モル）の撹拌溶液を臭化エチル（６，１２ｍ
６．０．０８２モル〕で処理し、窒素雰囲気下、４日間
還流する。更に臭化エチルを添加し、還流を３日間続け
る。反応は、シリカゲル上５％ＭｅＯＨ−’１％ＮＨＯ
Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２でのＴＬＣによると、まだ完了してい
ない。混合液を濃縮し、重炭酸ナトリウム（２００ηつ
水溶液およびエーテルと混合する。水層をエーテルで抽
出し、エーテル抽出液を水で洗浄する。水溶液を合し、
ＩＮ水酸化カリウムでアルカリ性とし、臭化カリウムで
飽和し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液
を飽和臭化カリウムで洗浄する。水層を合し、臭化水素
で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。これらの抽出液
を飽和臭化カリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、濃縮する。この物質は、５０％Ｈ２０〜３５％Ｈ２Ｏ
−ＣＨ３ＣＮのグラジェント（両溶媒とも０．２％ＴＦ
Ａを含有〕を用いるＲＰ−１８スフエリ（Ｓｐｈｅｒｉ
）　−１０カラム上のＨＰＬＣによると純粋で、Ｎ、Ｎ
−ジエチル−Ｎ−へフチルーβ−ヒドロキシ−４−ＣＣ
メチルスルホニル）アミノコベンゼンエタンアミニウム
ブロマイドであるｂ ＭＳによる理論値（Ｃ２ｏＨ３５Ｎ２０３Ｓ（Ｍ＋））
＝３８５゜２５２５　、実測値＋　３８５．２４９８゜
実施例５で調製した適当な中間体を用いて、実施例６に
従って対応する化合物を以下の通り調製できる。　。

Ｎ、Ｎ、Ｎ　−トリメチル−β−ヒドロキシ−４−〔（
エチルスルホニル〕アミノ〕ベンゼンエタンアミニウム
パーモ酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ノニル−β−ヒドロキシ−２−
Ｃ（シクロへキシルスルホニル）アミノ〕−４−（ジメ
チルアミノ）ベンゼンエタンアミニウム酢酸塩 Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル−Ｎ−メチル−β−ヒドロキ
シ−３−［メチルスルホニル〕アミノ］−２−ヒドロキ
シベンゼンエタンアミニウムマレ１　イン酸塩 実施例７ Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−（エチルへブチルアミノクー１−ヒド
ロキシブチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド（チャ
ート１１工程ＩＶ　） 乾燥テトラヒドロフラン（３０ＷＬｇ）中水素化アルミ
ニウムリチウム（０，８６ｇ、０．０２７７モノリの撹
拌懸濁液を、窒素雰囲気下、０〜−５℃に冷却し、ＴＨ
Ｅ（３０ＷＬｅ）中調製例３で調製シタＮ−エチル−Ｎ
−へブチル−γ−オキソー４−〔（メチルスルホニル〕
アミノ〕ベンゼンブタンアミド（３，０ｙ、０．００７
５７モルつの溶液を２５分間で滴トする。２．５時間後
２この混合液に酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１
０ｒｒｔｌ）、ついで、酢酸エチルを滴下Ｔる。混合液
を濾過し、固体を酢酸エチルで抽出Ｔる。有機溶液を乾
燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）し、濃縮し、残余の生成物を合
して、２．１０　ｆ／のＮ−Ｃ４−Ｃ４−（エチルへブ
チルアミノ）−１−ヒドロキシブチル〕フェニル〕メタ
ンスルホンアミドを得る。ＮＭＲによると、この物質は
、別の反応で得られ、シリカゲル上０．５％ＮＨ４ＯＨ
−６％ＭｅＯＨ−ＣＨ２ＣＩ！２テクロマトクラフィニ
付して精製した標準試料と同じである。

Ｍ、Ｓによる理論値（Ｃ２ｏＨ３７Ｎ２０３Ｓい汁Ｈ）
十）：３８５．２５２５、実測値：３８５．２５０５゜
同様に、実施例７において適当な置換した反応体を用い
て、以下の対応する化合物を調製できる。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−Ｃジプロピルアミノ）−１−ヒドロキ
シブチル〕フェニル〕イソプロパンスルホンアミド Ｎ−Ｃ２−Ｃ４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ
ブチルヨー３−フルオロフエニル〕エタンスルホンアミ
ド 実施例１２ Ｎ＝Ｃ４，−Ｃ２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−
１−イル）−１−ヒドロキシエチル〕フェニル〕、メタ
ンスルホンアミド（チャート１１工程ＶＩＩ　） 無水エタノール（２５ｍ／＋）中、調製例７のＮ−Ｃ４
−Ｃ２−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）−
１−オキソエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（
１，３９ｇ、４．０１ミリモル〕の窒素で遮蔽し、水浴
で冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０，３３
２ｇ、８．７８ミリモル）を１０分間で少しづつ添加す
る。冷時１５分間、室温にて２．５時間撹拌を続け、更
に水素化ホウ素ナトリウム（０，１９３ｙ、５．１０ミ
リモル）を添加する。室温にて更に１．５時間撹拌した
後、更に水素化ホウ素ナトリウム（０，２０：ｌ、５．
３４ミリモル）を添加する。合計６時間後、懸濁した固
体をフィルターで回収し、エタノールで洗浄し、Ｐ液を
合して、真空下で濃縮する。水２５ｍ／中の残渣の溶液
を水浴で冷却し、ｚ、ｓＮｍ酸でｐ）（３に酸性化し、
酢酸エチルで２回洗印し、ついで、固形重炭酸ナトリウ
ムで塩基性にする。この混合液を塩化ナトリウムで飽和
し、塩化メチレンで４回抽出する。抽出液を合して、冷
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮
する。残渣を１５０ＩＩＬＡ’シリカゲルカラム上クロ
マトグラフイに付しく５％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２Ｃ１２で
溶出）、４．８ｒｒｔｌずつのフラクションを回収する
。約１３８〜２９０のフラクションを合して、酢酸エチ
ルから再結晶化し、標記化合物を２回・ノ・回収する（
融点１２３〜１２４℃および融点１２０〜１２２．５°
Ｃ）。

元素分析（Ｃ１，Ｈ２４Ｎ２０３Ｓ）、実測値：　Ｃ，
５７，５］、；Ｈ，７，９０；Ｎ、８．８２；Ｓ、１０
．２６゜実施例９ Ｎ−（４−Ｃ２−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロキシ
エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（チャートＩ
、工程ＶＩＩ　） ケトアミン遊離塩基、Ｎ−（４−［２−（ジブチルアミ
ノ）−１−オキソエチル〕フェニル〕メタンスルホンア
ミド（０，４６ｙ、１．３５ミリモル）、１０％Ｐｄ／
Ｃ触媒（ｏ、１５りおよび無水エタノール（１５０ｍｇ
）の混合液をパー水素添加装置に入れ、水素雰囲気下１
８．５時間振とうする。

触媒を沖去し、炉液を真空下で濃縮する。残渣を１００
ｍ／＋シリカゲルカラム上（０，３％ＮＨ４ＯＨ含有３
　％　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２溶出〕クロ？トグラフイ
に付し、フラクションを集める。エーテル−石油エーテ
ルから標記化合物を再結晶化する。

元素分析（Ｃ１７■（３ＯＮ２Ｑ３Ｓ）実測値：ｃ；５
９．５６：Ｈ，８，７４；Ｎ、８．０２；Ｓ、９．４５
゜実施例１０ ラセミ体ＡおよびＢ０ヘキサヒドロ−α−〔４−（（メ
チルスルホニルつアミノ）フェニル〕−β−メチルーＩ
Ｈ−アゼピン−１−エタノール（チャートＩ、工程Ｘ１
　Ｉ■■およびｖＩｌ）工程Ｘ：調製例８の４〜（メチ
ルスルホンアミノ）プロピオフェノン（２，２７ｇ、１
０ミリモルつを蒸気浴上で加温し、室温に冷却すること
によって、塩化メチレン（１５０ｉＬ）に溶解する。臭
素（１，６ｇ、１０ミリモル）を１時間で塩化メチレン
（１０ｒｒＬｇ）に添加する。固体が溶液から析出する
。塩化メチレンを添加し、懸濁液を１．５時間撹拌する
。希釈塩化メチレン−水を添加し、有機層を分離し、多
量の固体を含有する水層を濾過し、固体を水で洗浄する
。有機層を濃縮し、固体を合する。

工程Ｉｎ　および■■ニアセトニトリル（１０ｒｒｔｅ
〕中へキサメチレンイミン（０，６５ｇ、６．５７ミリ
モル〕の溶液に、５℃にて前記固体（１、ｏｇ、３．２
７ミ！ｊモル〕を添加し、０〜１０’Ｃにて１時間、つ
いで室温にて２０時間撹拌する。溶液を乾燥エーテルで
希釈し、濾過し、濃縮し、油状物質を得る。５℃の無水
エタノール３５ａｘｇ中の油状物質に、水素化ホウ素ナ
トリウム０．５ｐを添加し、０〜１０℃にて１時間撹拌
し、アイスボックス中に一夜放置する。アルコールを３
０℃以下にて留去し、水を添加し、ｐＨを８．５に調整
する。溶液を酢酸仝チルで抽出し、有機層を飽和塩化す
ｌ−ＩＪウムで洗浄し、乾燥し、濃縮する。溶液をシリ
カゲル上でクロマトグラフィに付し、２．５％メタノー
ル−０，２５％水酸化アンモニウム−塩化メチレン、つ
いで、５％メタノール−０，５％水酸化アンモニウム−
塩化メチレンで溶出し、２個の異性体、ラセミ体Ａ（ｏ
、３３！７）およびラセミ体Ｂ（０，３５ｇ〕を得る。

実施例１１ Ｎ−Ｃ４−Ｃ２’−（エチルへブチルアミ／）−１−ヒ
ドロキシエチルクー２−メチルフエニル〕メタンスルホ
ンアミド（チャートＩ、工程ｘ、ｍおよびｖＩｌ） 工程Ｘ：塩化メチレン（１０ｍｇ）中臭素（２，４１！
ｆ、１５．１ミ刃モル〕を塩化メチレン（１００ｍｇ　
）中、３′−メチル−４′−（メチルスルホニルアミノ
）アセトフェノン（３，４３？、　１５．１ミリモル月
と２．５分間で添加する。臭素が脱色する。更に１５分
間撹拌し、塩化メチレン層を水、飽和塩化ナトリウムで
洗浄し、濃縮して粗製モノブロム化合物を得る。

工程ＩＩＩ　：　アセトニトリル（２５ｍＡり中工程Ｘ
の粗製ブロム化合物（４，ｓ８ｇ〕を、アセトニトリル
（１５Ｗｔｅ）中エチルへブチルアミン（４，３２ｙ％
３０．２ミリモル）に０〜１０℃にて添加する。

反応液を０〜１０℃にて１時間、室温にて２時間撹拌し
、４℃にて一夜放置する。溶液を濃縮し、残渣をエーテ
ル中に懸濁し、濾過し、固体をエーテルで洗浄する。エ
ーテル洗液を合し、濃縮し、残渣を無水エタノール（５
０ｍｇ）に溶解Ｔる。

■程ｖｕ：５℃に冷却した前記溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（１，５５Ｊを添加し、５時間撹拌する。反応
液を水で希釈し、酢酸および重炭酸ナトリウム溶液でｐ
Ｈを８．５に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で洗浄し、乾燥する。蒸発させて油状の標記
化合物を得、これヲシリカケル（５００ｉ／Ｊ上フラツ
シユクロマトグラフイに付し、２％メタノール−０，２
％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出する。

Ｃ１８Ｈ３Ｃ１３Ｈ３４Ｎ２０３Ｓ（，５５）実施例１
２ Ｎ−１１４−［３−エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシプロピル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（チ
ャートＵ、工程ＩＶ　） 調製例１６のＮ−Ｃ４−Ｃ３−（エチルへブチルアミノ
）−１−オキソプロピル〕フェニル〕メタンスルホンア
ミド塩酸塩（１，０ｇ、　２．６ミリモル９を四塩化炭
素中、反応用フラスコに入れ、濃縮し、ベンゼンで処理
し、真空下で再び濃縮する。

工タ／−ル（１８ｒｒＬｅ）中の残渣を、窒素雰囲気下
、氷浴中で冷却し、粉末状水素化ホウ素ナトリウム（０
，２３ｇ、０．００６モルっで２０分を要して徐々に処
理する（発泡）。混合液を、冷時１５分間、室温にて２
．５時間撹拌する。ついて氷水（２０ｒｎｌ）で５分間
を要して徐々に処理する。クロロホルム（１０ｒｒｔｌ
）を生成した懸濁液に添加し、混合液を５分間撹拌する
と、層が分離する。水性層をクロロホルム（５０ｍＡ’
で３回つで抽出する。（各抽出液を水５ＷＬｅで逆抽出
する。つ有機層を合して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４〕し、濃縮し、粗製物質（’０．８５　ｆ／　）
　（ＴＬＣでは２個の主スポット〕を得る。この物質を
シリカゲル（２５０ｒｒＬｅ）上０、５　％　水酸化ア
ンモニウム−７，５％メタノール−クロロホルムでクロ
マトグラフィに付し、１６ｍｇずつのフラクションを集
める。約３６〜５４のフラクションが標記化合物を与え
、エーテル−ペンタンで結晶化する（融点７４〜７５℃
つ。

元素分析（Ｃ□９■１３４Ｎ２０３Ｓ）、実測値：　Ｃ
、６１゜２３　；Ｈ、９，２４：Ｎ　、　７．４９　：
　Ｓ　、　８．５４゜適当な出発原料を代りに用い、同
様にして、以下の化合物を調製できる。

Ｎ”［：’４−〔３−（１−へキサメチレンイミノ）−
１−ヒドロキシプロピル〕フェニル〕メタンスルポンア
ミド。元素分析、Ｃ：ＩＩＮ：０：５＝５８．８６　：
８．０３　：８．５８　：９．６１゜融点１２７〜１２
８．５°ｃ。

Ｎ−１４−［３−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロキシ
プロピル〕フェニル〕メタンスルホンアミド。分析、Ｍ
Ｗ：４９８．３７２．油状。

実施例１３ Ｎ−（４−（４−（１−へキサメチレンイミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（
チャート■Ｉ、工程ＩＶ　）水素化アルミニウムリチウ
ム（０，１９４５７，５゜１ミリモル）を窒素雰囲気下
、乾燥テトラヒドロフラン（３ｒｒＬｅ）に懸濁させ、
混合液を水浴で冷却する。この混合液に、調製例１７の
Ｎ−［４−Ｃ４−（ヘキサメチレンイミノ）　−１，４
−ジオキソブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（
０，５９８ｇ、０．００１１７モルつを添加する（一部
はＴＨＥ（５ｍｇ、ｌ中の懸濁液として１０分間で、一
部は固形物として３０分間で少しづつ添加する）。

混合液を冷却して２．５時間撹拌する。ついて、冷却反
応混合液を酒石酸すｌ−ＩＪウムカリウム飽和水溶液（
５ｍｆ）で慎重に処理し、冷時１０分間撹拌する。この
混合液を酢酸エチル（１０ｍｇで５回つで抽出する。酢
酸エチル抽出液を合して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し、真空下で乾燥して固体を得る。

前記抽出操作の水性残液を水（１０ｒＩＬｅ）で希釈し
、酢酸エチル（２０ｒｕｌで５回つで抽出する。抽出液
を合して、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）し、
濃縮して、２．８５ｆの固体を得る。２つの固体を個別
に酢酸エチルから再結晶（ヒし、それぞれ、０．１７１
（融点１５４〜１５６℃）および０．１４５ｇ（融点１
５５〜１５６．５℃つを得る。

元素分析（Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２０３　Ｓ　）、実測値：　
Ｃ、５９゜７４；Ｈ，８，５０：Ｎ、８．０７；Ｓ、９
．２７゜適当な出発原料を代りに用い、調製例１７およ
び実施例１３に記載の方法に実質的に従って、以下の化
合物を調製できる。

Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−（エチルペンチルアミノ）−１−ヒド
ロキシブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、分析
、ＭＷ：３５７．２２２１、油状。

Ｎ−［，４−［４−（ヘプタメチレンイミノクー１−ヒ
ドロキシブチル］フエニル〕メタンスルホンアミド、元
素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ：５＝６０．Ｂ２：８．４１　：８
．０１　：８．８７、融点１０８．５〜１１０℃（酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶〕。

Ｎ−［４−１：４−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロキ
シブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、分析、Ｍ
Ｗ：３７０．２２５１、油状。

Ｎ−１１：４−１ｍ４−（エチルデシルアミノ）−１−
ヒドロキシブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、
元素分析、Ｃ：Ｈ：Ｎ　：Ｏ：　Ｓ　＝６４．Ｂ４：１
０．０４　：６．４４　：　７．４９、融点６１〜６２
．５℃（ペンタンから再結晶つ。

実施例１４ Ｎ−Ｃ２−Ｃ２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（チャ
ートＸＩ、工程Ｉ、ＩＩ、■および■） 工程ｌおよび■：無水エタノール（５０ｍＡり中水素化
ホウ素ナトリウム（ｏ、８ｆｉ’、２１ミリモル月こ、
５℃にて、固体の２−ブロム−４′−ニトロアセトフェ
ノンを添加する。０〜１０°Ｃにて２．５時間撹拌後、
反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、
油状物質を得る。トルエン（３５ｒｔｔｌり中この油状
物質およびエチレンヘプチル１アミン（２，８６９，２
０ミリモル〕を１１５〜１２０６Ｃにて３時間加熱し、
濃縮し５残渣を酢酸エチル中に溶解する。有機層を水で
洗浄し、塩化ナトリウムで飽和し、乾燥する。

工程■：前記のニトロ化合物（１，１２ｇ、３．６ミリ
モル〕を１０％Ｐｄ／Ｃ（０，２Ｅｌ　）の存在下圧力
１５〜３０ＰＳｉにて無水エタノール中で水素添加し、
対応するアニリンを得る。

工程Ｉｖ：　前記＋７）７二ＩＪ　７　（０，８９ｆｌ
、３．２ミリモル〕をピリジン（１２Ｍｇ）生塩化メタ
ンスルホニル（０，３８ｇ、３．３ミリモル）と、冷時
、ついで、室温にて反応させる。溶媒を除去しくオイル
ポンプ〕、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィに付し
、５％メタノール−１％水酸化アンモニウム−塩化メチ
レンで溶出し、標記化合物を得る（ＭＷ３５６．５３．
油状〕。

実施例１５ ヘキサヒドロ−１−１ｍ２−（２−（（メチルスルホニ
ルコアミノ）フェニル〕エチル）−１Ｈ−アゼピン（チ
ャート■、工程Ｉ、Ｉ１．．Ｖ、ＶＩおよびｖｎ　） 工程Ｉ：α−ブロムー０−ニトロアセドブエノン（２，
４４ｇ、　０．０１モル）を９５％アルコール（５０Ｍ
ｇ）中水素化ホウ素ナトリウム（０，８りの懸濁液に添
加する。初期の反応は廃熱反応で温度は１０〜１５°Ｃ
に上昇する。反応液を冷却して２．２５時間撹拌し、氷
水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、粗製ブロムヒド
リン（２，３１１を得、工程ＩＩで使用する。

工程ＩＩ：）ルエン（３５ｍＡ！、）中前記油状物質（
１，７ｆｌ、０．００７２モル〕およびヘキサメチレン
イミン（１，４５ｇ、Ｑ、０１４６モル）を１１５℃に
て１．２５時間加熱し、室温に冷却する。′生成物を濾
過し、蒸発させ、残渣をフラジシュクロマトグラフィに
付し、塩化メチレン、ついで、５％メタノール−塩化メ
チレンで溶出する。生成物をシリカゲル上クロマトグラ
フィに付し、１．５および２．５％メタノール−塩化メ
チレンで溶出する。

生成物は油状で、工程■で用いる。

工程’Ｖ、酢酸エステル：ピリジン（１０Ｍｇ）中前記
アルコール（１，０１の溶液に、無水酢酸（２ｒｘｌ　
）を添加し、室温にて一夜放置する。冷却し、メタノー
ルを添加し、蒸発させ、トルエンを添加し、ピリジンを
留去する。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム（ｐＨ８
，５）一ついで、飽和塩化ナトリウムで抽出する。乾燥
（ＭｇＳＯ４）した層を蒸発させ、トルエンで希釈、蒸
発させて、油状の酢酸エステルを得る。

工程■：工程■の油状物質（１，０８１の水素添加を無
水エタノール（’１５０ｍ１）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０，
２ｇ）を用いて５　Ｑ　ｐｓｉにて３０分間行なう。触
媒を枦去（セライトラシ、Ｐ液を蒸発させる。トルエン
を添加し、濃縮し、該アニリンを得る。

工程ＶＩＩ　ｓ　ＴＨＦ　（５ｍ１）中塩化メタンスル
ホニル＜０．４Ｏｆ）をピリジン（３０ｒｕｌ）中工程
■のアニリン（０，８６ｆＩ）に３〜５°Ｃにて１０分
間で添加し、冷時１時間、ついて室温にて３日間撹拌す
る。溶液を蒸発させ（オイルポンプ）、残渣をシリカゲ
ル上クロマトグラフィに付し、５％メタノール−０，７
５％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出し、標記
化合物を得る。

Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２０２Ｓ　（２９６，４）実測値：２９
６゜実施例１５の工程ＩＩの化合物を１０％Ｐｄ／Ｃ上
で水素添加し、濾過（セライトクシ、濃縮し、調１１Ｔ
Ｌｃで単離する（１０％メタノール−塩化メチレン）。

ＭＳおよびＮＭＲは、１−［２−（２−アミノフェニル
）−２−ヒドロキシエチル〕１　ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピンと一致する。

Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２０（２３４，４）実測値：ｍ／ｚｚ３
＋。

実施例１６ Ｎ−［４−（２−（エチルへブチルアミノ）エチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（チャート■、工程■） 乾燥ピリジン（２２，Ｚ）中調製例２０のＮ−Ｃ２−（
４−アミノフェニル）エチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヘプ
チルアミン（５，４５ｒ、０．０２０７モル）あ溶液を
窒素雰囲気下、水浴で冷却し、塩化メタンスルホニル（
１，９０，ｃ、２．８１ｐ、０．０２４５モル）を１０
分間で滴下する。混合液を、冷時３０分間、室温にて２
．５時間攪拌し、室温にて一夜放置する。溶媒を真空下
でトルエンと共沸蒸留し、残渣を氷水で処理する。重炭
酸ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ９の混合液とし、こ
れを酢酸エチル（２５０、ｅで４回）で抽出する。抽出
液を合して食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＨＣＯ３）し、
真空下で濃縮する。残液をシリカゲル（２１００ｄ）上
クロマトグラフィに付し、０．５％水酸化アンモニウム
１５％メタノール／クロロホルム（２０００ｍ）、つい
で、０．７５％水酸化アンモニウム／　７．５％メタノ
ール／クロロホルム（２０００ｄ　）　、　最後ニ、１
．０％水酸化アンモニウム／１０％メタノール／クロロ
ホルムで溶出し、４２−ずつのフラクションを集める。

約１１０〜１３６のフラクションから、標記化合物を得
、これは前記実施例３と同一である。

実施例１７ Ｎ−［２−［２−（１チルヘプチルアミノ）エチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（チャート■、工程Ｉ、
■、■および■） 工程■：テトラヒド口フラン（５０、ｅ　）中０−ニト
ロフェニル酢酸（４，Ｏｙ、２２．１ミリモル）および
Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（４，Ｏｙ。

２４．７ミリモル）の混合液を１時間攪拌し、エチルへ
ブチルアミン（’　３．２　Ｆ　、　２２．４ミリモル
）を添加し、６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルに溶解し、有機層を１０％酢酸、水、重炭酸
ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄す
る。乾燥した有機層を濃縮し、トルエンで希釈、濃縮し
て工程■で使用する。

工程■：無水エタノール（１５〇−中）工程Ｉのニトロ
化合物（６，７９）を初期水素圧５　Ｑ　ｐｓｉにて１
０％Ｐｄ／Ｃ（０，１５ｙ　）の存在下に、３時間水素
添加する。これを濾過（セライト）シ、蒸発し、トルエ
ンで希釈し、濃縮して油状物質を得、工程■で用いる。

工程■：ピリジン（７５＃１１＋）中、工程■のアニリ
ン（６，２５Ｆ、２２．６ミリモル）に、テトラヒドロ
フラン（１０、ｅ　）中塩化メタンスルホニル（３，１
）、２７．１ミリモル）を０〜５°Ｃにて添加する。反
応液を冷時１時間、室温にて２．５時間攪拌する。反応
液を氷水、１２Ｍ塩酸（ＰＨ１，２）で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水および飽和塩化す）　＋７
ウムで洗浄する。ついで乾燥した有機層を蒸発し、残渣
をジエチルエーテル−石油エーテルから結晶化し、工程
■で用いる。　゛工程■：工程■のアミド（２，Ｏｙ、
５．６４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１３５−）
中水素化ア／ｌ’　４　：−ラムリチウム（１，Ｏｒ）
で還元する。

反応液を冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液を
注意深く添加する。固体をｒ別し、テトラヒドロフラン
で洗浄する。炉液を合して濃縮し、酢酸エチル−重炭酸
ナトリウムの間で分配す、る。

有機層を塩化す）　ＩＪウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し
、蒸発し、標記化合物を得る。分析：油状物、ＭＷ：　
３４０゜ 適当な出発物質を用い、前記の方法に実質的に従い、Ｎ
−Ｃ３−Ｃ２−（エチルへブチルアミノ）エチル〕フェ
ニル〕メタンスルホンアミドを調製できる。分析：油状
物；ＭＷ：３４０．５゜実施例１８ １−［２−Ｃ４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェ
ニル〕エチル〕へキサヒトローＩＨ−７ゼピン（チャー
ト■、工程■） 調製例２１のへキサヒドロ−１−Ｃ４−（メチルスルホ
ニルアミノ）フェニルアセチル’：１−ＩＨ−アゼピン
（９２，８Ｆ、９．０３ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（１００ｍｅ）中水素化アルミニウムリチウム（１，
１ｇ）で室温にて２日開運元する。

懸濁液を冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液を
注意深く添加し、ついて水を添加する。固体を炉別し、
テトラヒドロフランで洗浄する。ｒ液を合して、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィに付し
、１０％メタノール−〇、５％水酸化アンモニウムー塩
化メチレンで溶出し、標記化合物を得る。分析二油状物
；ＭＷ：’２９６゜ 実施例１９ Ｎ−４２−４４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル
〕エチル〕ピペリジン（チャート■、工程■） テトラヒドロフラン（１０、ｅ　）中調製例２２のＮ−
ＣＣＣ４−メチルスルホニル）アミン〕フェニルアセチ
ル〕ピペリジン（３，０ｙ、　０．０１モル）をテトラ
ヒドロフラン中ＩＭ水素化アルミニウムリチウム溶液（
２０，＋Ｎ）に０〜１０°Ｃにて添加する。反応液を、
冷時５分間、室温にて２０時間攪拌する。反応液を水浴
中で冷却し、酢酸エチルを加えて分解し、ついで、酒石
酸ナトリウムカリウム飽和溶液Ｃ〜５０−）を添加する
。反応液を水（１００Ｔｎｅ　）で希釈し、酢酸を加え
てＰＨ８，５に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出し
、有機層を水で洗浄し、乾燥（’　Ｍｇ　Ｓ　０４　）
する。標記化合物を濃縮し、塩化メチレン−石油エーテ
ルから再結晶化する（融点１２３〜１２４℃）。

元素分析（Ｃ□４Ｈ２゜Ｎ２０゜Ｓ）実測値：Ｃ，５９
，０４；Ｈ，８，１０；Ｎ、９．７３；Ｓ、１１．０９
゜′実施例２０ ヘキサヒドロ−１−［３−［４−（（メチルスルホニル
）アミン）フェニル〕フロビル］−１Ｈ−アゼピンおよ
びその一塩酸塩（チャート■、工程■） 調製例２３のへキサヒドロ−１−［３−Ｃ（（４−メー
ｆ−ルスルホニル）アミノ）フェニル〕フロピオニル〕
−ＩＨ−アゼピン（１，２ｙ、３．７ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（１００Ｔｎｅ）中水素化アルミニウム
リチウム（０，５ｙ）で、室温にて一夜還元する。過剰
の水素化アルミニウムリチウムを酢酸エチルおよび酒石
酸ナトリウムカリウム飽和溶液で冷時分解する。反応液
を濃縮、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。水層をＰ
Ｈ８，５に調整し、酢酸エチルで再び抽出する。酢酸エ
チル層を合して、乾燥し、濃縮する。残渣をエーテルに
溶解し、押退し、塩酸塩を調製しくエーテル性塩化水素
）、インプロピルアルコール−エーテルから再結晶化す
る（融点１５５〜１５６℃）。

元素分析（Ｃ□６　Ｎ２６　Ｎ２０２　Ｓ　−ＨＣｌ　
）実測値：Ｃ１５５，２４；Ｈ，７，８６；　Ｎ、８．
０１　；　Ｓ、　９．２１゜実施例２１ Ｎ−Ｃ３−Ｃ４−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（チャ
ート■、工程１〜■） ３−ニトロ−γ−オキソベンゼン酪酸ヲイー・エル・マ
ーチン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｅ、Ｌ、Ｍａｒｔｉｎ、　Ｊ、Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）、５８．１４３８　（１９３６
）の記載に従って調製し、溶媒として塩化メチレンを用
いる以外は前記調製例３と同様にしてエチルヘプチルア
ミンを用いてアミドに転換する。

このニトロ−アミドを実施例５の方法でＰｄ／Ｃ触媒上
、水素で触媒還元し、３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−へ
フチルーγ−ヒドロキシベンゼンブタンアミドを得る。

この化合物を前記と同様に塩化メタンスルホニルと反応
させ、ついで、該カルボキサミドをＬｉＡｌＨ４て還元
して標記化合物を得る。

分析：実測値：ＭＷ：・３８５．２５２９゜実施例２２ Ｎ−４４−［４−（エチルへブチルアミノ）ブチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（チャート刈＼　工程■
） テトラヒトｏ７う７　（Ｔ　ＨＦ　）　（５０ｍｅ　）
中水素化アルミニウムリチウム（Ｌａｙ、０．０４７モ
ル）の懸濁液を、窒素雰囲気下、水浴で冷却する。

混合液にＴ’ＨＦ（１００＋ｄ）中調製例２７のＮ−Ｉ
Ｃ４−Ｃ４−（エチルへブチルアミノ）−４−オキソブ
チル〕フェニル〕メタンスルホンアミド（７，５ｙ、０
．０１９５モル）（四塩化炭素、ついでベンゼンと共沸
蒸留して乾燥）の溶液を４５分間で滴下して処理する。

混合液を、冷却して３０分間、室温にて２時間攪拌する
。混合液を水浴で冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽
和水溶液（１００、（）を注意深く滴下して処理する。

生成した懸濁液を酢酸エチル（５００−ｅて３回、３０
０ｍ１！で２回）で抽出する。抽出液を合して、食塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濃縮し、粗製油状
物質６．６７９を得る。油状物質をシリカケル（１５０
０ｍｅ）上クロマトグラフィに付し、０５％イヒ ムて溶出する。４５　ｍｅずつのフラクションを集め、
約８５〜１３６のフラクションから標記化合物を得る。

実施例２３ ヘキサヒドロ−１−Ｃ２−（メチルスルホニルアミノ）
ベンジル’：］　−１，Ｈ−アゼピン（チャートＸ、工
程■、■および■） 工程Ｉニアセトニトリル（１０ｍｅ）中０−ニトロベン
ジルブロマイド（５，０ｙ、２３．１５　ミＩＪモル）
の懸濁液をアセトニトリル（ｔｏ−）中ヘキサメチレン
イミン（４，６ｙ、　４６．５ミリモル）にアルゴン雰
囲気下、水浴中で冷却して添加する。

添加は迅速に行ない、１５〜２５℃に保持する。

反応液を一夜攪拌する。懸濁液を押退し、固体をエーテ
ルで洗浄し、ｆ液を合して蒸発させる。残渣をエーテル
に懸濁させ、押退する。ｒ液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィに付し、２．５％メタノール−
〇、５％水酸化アンモニウム−塩化メチレンで溶出する
。油状物質を得る。

工程■：無水エタノール（１５０ｍｅ　）中、工程■の
ニトロ−化合物（３，Ｏｙ、１２．８ミリモル）を、１
０％Ｐｄ／Ｃ（０，３９）の存在下、水素吸収が完了す
るまで水素添加を行なう。触媒を沖去しくセライト）、
ρ液を濃縮し、トルエンで希釈し、再び濃縮する。該ア
ニリンを高真空下で（オイルポンプ）乾燥する。

工程■：テトラヒド口フラン（１０，７）中堀化メタン
スルホニル（１，２５ｙ、１０．９ミリモル）を、乾燥
ピリジン（３５ｍ＋’）中工程■のアニリン（２，Ｏｆ
　、　９．８ミリモル）に、５℃以下にて１５分間で添
加する。反応液を、冷時１時間、ついで室温にて２日間
攪拌する。トルエンを添加して、濃縮する。トルエン添
加および濃縮を繰り返す。

シリカゲル上でクロマトグラフィに付し、１．５％およ
び２．５％メタノール−〇、５〜１％水酸化アンモニウ
ム−塩化メチレンで溶出し、標記化合物を得る。

分〆、実測値（Ｃ１４Ｈ２゜Ｎ２０２Ｓ）：２８２．４
実施例２４ Ｎ−１チル−Ｎ−ヘプチル−４−（（メチルスルホニル
）アミノ〕ベンジルアミン（チャートＸ。

工程■、■および■） 工程■ニアセトニトリル（１，Ｑ、ｅ）中エチルヘプチ
ルアミン（２，８６ｙ、　０．０２モル）に、Ｐ−ニト
ロベンジルブロマイド（２，１６ｙ、０．０１モル）を
１回で５℃にて添加する。反応液を、冷時３０分間、つ
いで、室温にて一夜攪拌する。水−塩化メチレンを添加
し、有機層を分液し、乾燥し、濃縮する。　一 工程■：無水アルコール（２０ｍｌり中工程Ｉの物質の
溶液を、７０℃にて３０分間、塩化第一スズ三水和物（
１１，３ｙ、０．０５モル）で還元する。

反応液を冷却し、酢酸エチル−重炭酸ナトリウム飽和溶
液で希釈する。水性層一固体を濾過し、酢酸エチルで洗
浄する。有機層を合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、乾燥し、濃縮し、油状物質を得る。

工程■：乾燥ピリジン（５０、ｅ　）中、工程■の油状
物質を、塩化メタンスルホニル（１，５ｙ、０゜０１３
モル）と反応させる。０〜１０℃にて１時間、室温にて
一夜経過後、反応液をトルエンで希釈し、濃縮する。残
渣をメタノールに溶解する。

水酸化アンモニウムおよびトルエンを添加する。

反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィに付し、５％メタノール−０，５％水酸化アンモニウ
ム−塩化メチレンで溶出し、標記化合物を得る。ＭＳに
よる実測値（Ｃ□７Ｈ３ｏＮ２０゜Ｓ）二３２６．５゜ 実施例２５ Ｎ、Ｎ−ジブチル−Ｎ−エチル−γ−ヒドロキシー４−
１ｍ（メチルスルホニル）アミン〕−ベンゼンプロパン
アミウムブロマイド（チャートＸ１ｌｌ）Ｎ−Ｃ４−Ｃ
３−（ジブチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド（第４表、化合物阻２　
）　（０，１３ｙ、　０．８７ミリモル）（四塩化炭素
、次いでベンゼンと共沸蒸留）を窒素雰囲気下、アセト
ニトリル（５ｍｅ　）に溶解しζピペットで臭化エタン
（１，３ｍｆ、１７．５ミリモル）を加える。混合液を
還流温度にて（浴温６５℃）２４時間加熱する。揮発成
分を真空下で除去し、残渣を冷水および十分な固体重炭
酸ナトリウムで処理し、ｐＨ７，６の混合液を得る。こ
れ磨エーテル（５−で３回）で抽出し、有機抽出液を合
して、水（２ｍｅ、）で逆抽出する。水性溶液をＩＮ水
酸化カリウムで塩基性として（ｐＨ１２，５）、固体臭
化カリウムを添加して飽和溶液を得る。これを塩化メチ
レン（５ｍｅで３回）で抽出する。（各抽出液を飽和臭
化カリウムで逆洗浄する。）水性溶液を精良化水素で酸
性化しＰＨ２とし、塩化メチレン（１ＯＮｌで３回）で
抽出する。（各抽出液を飽和臭化カリウムで逆洗浄する
。）有機抽出液を合して、飽和臭化カリウムで洗浄し、
乾燥（Ｎａ２Ｓ　０４　）　Ｌ、濃縮して、標記化合物
を得る。分析：ＭＷ：３８５．．２５２９゜ 実施例２６ １−ブチル−１−［３−［４−（（メチルスルホニル）
アミノ）フェニル〕プロピル〕へキサヒドロ−ＩＨ−ア
ゼピニウムブロマイド（チャートＸＩＩＩ） アセトニトリル（１０、ｅ　）中ヘキサヒドロー１−Ｃ
３−Ｃ４−Ｃメチルスルホニルアミノ）フェニル〕プロ
ピル〕−ＩＨ−アゼピン（第５表、化合物隘７）（１，
３５ｙ、４．３５ミリモル）および臭化ｎ−ブチル（４
，７，ｆ）の混合液を８０〜９０℃にて（油浴温度）２
０時間加熱する。反応液を濃縮し、残渣を水および塩化
メチレン間で分配する。水性層（５０ｍｅ　）を塩化メ
チレンで抽出し、ついで、水酸化ナトリウムで塩基性化
し、ＰＨ１２以上とする。溶液を臭化カリウムで飽和し
、ついで、塩化メチレンで再抽出する。水性層を臭化水
素酸で酸性化し、凍結乾燥する。固形物を５％メタノー
ル−塩化メチレンで抽出し、濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンで抽出（綿布を通して濾過）、濃縮し、標記化合物を
得る。

分析、実測値（Ｃ２ｏＨ３５ＢｒＮ２０２Ｓ）：ＭＷ：
４４７．５゜ 構造式表 Ｒ６ ’１４ 構造式表（つづき） ６ 第３表〜第６表中、 １：Ｒ４およびに５がダッシュではさまれた単一置換基
の場合、シクロアルキルアミノ置換基を示す。特に断ら
ない限り、アルキル置換基は全て直鎖配置である。

２：異性体の配置、Ｐはパラ、０はオルト、Ｍはメタ、
三置換ベンゼンについてのＯ，ＭまたはＰはに０以外の
２つの置換基の配向を示す。

３：元素分析データはＣ：Ｈ：ＮまたはＣ：Ｈ：Ｎ：Ｓ
を示す。マススペクトル（ＭＳ　）は臭素を失なった後
に形成されたフラグメントで測定。

４：方法は、調製例（Ｐ）または実施例（Ｅ）を示して
おり、例えば、ｐ−４、Ｅ−ｆ３は各々、調製例４、実
施例８を示す。

５：再結晶溶媒は、ａニジエチルエーテル／石油エーテ
ル、ｂ＝ニジエチルエーテルＣ：酢酸エチルである。

チャートＩ ｌ ｌ１１（ｎは１） チャート■（つつき） チャート■ ■２（ｎは２） チャート■ ｌ ｌ１１（ｎは１〜４） チャート■ ｌ ｌ１１（ｎは１〜４） チャート■ ■２（ｎは１〜４） チャート■ ｍ＝１．２ ｎｌ（ｎ＝（１，（１＝３．４）　ｌｌ２（ｎ＝’ｌ、
９＝３．４）チャート■ ｐ＝２．３ 工程■ １ガ ｌｌ２（ｏｆシ３または４） チャート■ に１ １１１（ｎはｑ、ｑは３．４） チャート■ 【＝０〜３ ｎｌ（ｎはｎ＝４） チャートＸ ｎｌ（ｎ＝０） チャートＭ ｎｌ（ｎ＝ｔ） チャート刈 〜 鳴 チャートＸ［［（つづき） ｋｌ ■１（ｎ＝０〜４） チャート■

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： 〔式中、 ｎはＯ〜４の整数； Ｚは、 （ａｌＮまたは （＋）ｌ　Ｒ−Ｎ＋　Ｘ　−（Ｘ−は医薬上許容される
   アニ第ン、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル）；Ｒ１は、 （ａ）水素、 ｆｂ）炭素数１〜４のアルキル、 （Ｃ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｆ）ＮＲ７に８（Ｒ７およびＲ８は同一または異なっ
   て、水素または炭素数１〜３のアルキル）、（ｇｌニト
   ロ （ｈｌト１リフルオロメチルまたは ＋１＋炭素数１〜３のチオアルキル； には、 （ａ）炭素数１〜４のアルキルまたは （ｂｌ炭素数５〜７のシクロアルキル；Ｒ２は水素また
   はヒドロキシ、ただし、ｎが０の場合、Ｒ２は水素； ｋ　およびＲ５は同一または異なって、ｔａ＋炭素数１
   〜１０のアルキル、 （ｂｌ炭素数５〜１２のシクロアルキルまたは（ｃｌ　
   Ｎと一緒になって、１個の窒素原子を有する炭素数４〜
   １２の飽和複素環基を形成する；に６は水素またはメチ
   ル；および Ｒ９は、独立して、水素または炭素数１〜４のアルキル
   、ただし、０または１個のに９がアルキル；を意味し、
   ＺがＮおよび／またはｋ　がＮＲ７ＮＲ８の場合はその
   医薬上許容される酸付加塩でもよい。ただし、ＺがＮの
   場合、Ｒ１はヒドロキシ以外の基〕 で示される化合物。
2. （２）有効量の式： 〔式中、 ｎは０〜４の整数； Ｚは、 （ａｌＮまたは （ｂｌＲ−Ｎ＋ｘ−（ｘ−は医薬上許容されるアニオン
   、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル）；Ｒ１は、 （ａｌ水素、 （ｂ）炭素数１〜４のアルキル、 （Ｃ）ハロゲン、 （ｄｌヒドロキシ、 （ｅｌ炭素数１〜３のアルコキシ、 （ｆ）ＮＲＲ（ＲおよびＲ８は同一または異な７　８　
   ７ って、水素または炭素数１〜３のアルキル）、（ｇ）二
   重口、 （ｈ）トリフルオロメチルまたは （ｉ）炭素数１〜３のチオアルキル； Ｒは、 （ａ）炭素数１〜４のアルキルまたは （ｂ）炭素数５〜７のシクロアルキル：に２は水素また
   はヒドロキシ、ただし、ｎが０の場合、Ｒ２は水素： に４およびＲ５は同一または異なって、（ａｌ炭素数１
   〜１０のアルキル、 （ｂｌ炭素数５〜１２のシクロアルキルまたは（ｃｌ　
   Ｎと一緒になって、１個の窒素原子を有する炭素数４〜
   １２の飽和複素環基を形成する；Ｒ６は水素またはメチ
   ル；および Ｒ９は、独立して、水素または炭素数１〜４のアルキル
   、ただし、０または１個のに９がアルキル：を意味し、
   ＺがＮおよび／またはｋ　がＮＲ７ＮＲｓ　の場合はそ
   の医薬上許容される酸付加塩でもよい。ただし、ＺがＮ
   の場合、Ｒ□はヒドロキシ以外の基〕 で示される化合物を含有してなることを特徴とする、β
   遮断作用が禁忌される心臓不整脈の治療または予防処置
   用医薬組成物。