MC1183A1

MC1183A1 - Derives d'oxadiazolopyrimidine

Info

Publication number: MC1183A1
Application number: MC781280A
Authority: MC
Inventors: J Mueller; H Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1978-02-02
Publication date: 1978-12-22
Also published as: IE780197L; PH15009A; GB1563887A; PT67614A; IL53925A0; IL53925A; FI62309C; NO780396L; NZ186334A; NL179585C; FI62309B; JPS5398992A; FR2379538B1; FR2383941B1; CH638215A5; PH14637A; IT7819786A0; ES472875A1; ES466589A1; PH13962A

Description

~1~

La présente invention concerne de nouveaux dérivés dfoxadiazolopyrimidine de formule générale h

O

10

ROOC—N

15. où E représente un alcoyle ou un a-lcoxyalcoyle, ainsi que les sels de ces corps.

- seule ou en combinaison - se rapporte à des radicaux hydrocarbures saturés à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 8 atomes 20 de carbone, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le tert-butyle etc. "Alcoxy" se rapporte à des groupes alcoyléther, où l'expression "alcoyle" a la signification donnée ci-dessus.

25 représente un alcoyle. On préfère en particulier ceux où E représente un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. St tout particulièrement le composé de formule I où E représente un méthyle, c1est-à~dire le méthyl-5~(3,6-dihydro--1(2H)~pyridyl)-2-oxo-2H-(1,2,4-)oxadiazolo(2,3~a)~pyrimidine-7-carbamate.

A

30 Selon cette invention, on peut préparer les composés de formule I ainsi que leurs sels en procédant de manière à a) cycliser un composé de formule générale

L'expression "alcoyle" utilisée dans cette description

Parmi les composés de for-mule I on préfère ceux où E

-2-

10

15

20

25

30

rooc—n

N—COOR

il

où E a la signification donnée ci-dessus, ou à b) estérifier un composé de la formule I ci-dessus avec un alcool de formule générale

H'-OH

où R' représente un alcoyle ou un alcoxyalcoyle,

mais est différent de R,

pour donner un composé de formule générale i r'ooc—n

IA

où R'- a la signification donnée ci-dessus, et c) si on le désire, à transformer un composé de formule I

obtenu en un sel ou un sel eii un autre sel.

La cyclisation d'un composé de formule II s'effectue 35 &e manière classique par chauffage à une températ-ure comprise entre environ 50° et 200°C, de préférence entre environ 100° et 150°C. La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Si la réaction

s'effectue dans un solvant ou un mélange de solvants, il s'agit par exemple d'hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, d'hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, d'alcools comme le butanol ou 11isobutanol, d'éthers 5 comme le dibutyléther, le dioxanne ou le diéthylèneglycol-

diméthyléther, du diméthylformamide, du diméthylsuifoxyde, etc ou de mélanges de ces corps. Il est clair que l'on peut utiliser soit un solvant dont le point d'ébullition est supérieur à la température de la réaction, soit, à sa température de reflux, 10 un solvant bouillant dans l'intervalle de température mentionné ci-dessus. La réaction s'effectue de préférence en utilisant le diméthylformamide ou le toluène comme solvant. Le temps de réaction dépend de la température utilisée et s'établit entre 1/4 heure et 18 heures environ. Si l'on travaille dans l'inter-15 valle de température préféré entre environ 100° et 150°C, le temps de réaction s'établit entre 1/4 et 12 heures environ, de préférence entre 1/4 heure et 2 heures. Si l'on utilise un alcool comme solvant, il est clair - si l'on ne veut pas avoir à procéder à une trans-estérification - qu'il faut employer l'al-20 cool qui correspond au composant alcool dans le produit de départ utilisé. Dans une autre variante particulièrement appréciée, on procède à la réaction en présence d'une base, ce qui permet de maintenir une température nettement plus basse. Dans ce cas, on travaille de préférence à une température comprise entre en-25 viron 0° et 80°C, en pratique à la température ambiante. Les bases appropriées sont des bases inorganiques comme les hydro-xydes alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de calcium, les. carbonates, 30 par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, ou les bicarbonates, par exemple le bicarbonate de sodium., ou les bases organiques comme la diméthylamine, la triéthylamine, 1'éthyl-diisopropylamine, etc. Si l'on travaille en présence d'une base, on procède à la réaction dans un solvant ou mélange 35 de solvants inertes appropriés. Comme solvants, il faut mentionner les solvants cités plus haut. Si l'on utilise une base inorganique, on travaille en pratique dans un mélange de solvants aqueux ou en présence d'eau dans un système à deux phases comme

par exemple le chlorure de méthylène/eau. Si l'on procède à dessein à la trans-estérification mentionnée ci-dessus, on travaille de. préférence en présence d'une base.

La trans-estérification d'un composé de formule I s'ef-5 fectue également de manière classique par réaction d'un composé de formule I avec un alcool par chauffage à une température comprise entre 25° et 150°C environ. La trans-estérification s'effectue de préférence en présence d'une base. A cet effet,' les bases appropriées sont les alcoolates alcalins, les hydro-10 xydes alcalins, les carbonates, etc. Il va de soi que si l'on emploie un alcoolate, celui-ci correspond à l'alcool utilisé. La trans-estérification.s1 effectue dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le xylène, un éther comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne 15 ou 11éthylèneglycol-diméthyléther, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Si l'alcool utilisé est liquide à la •température de la réaction, l'excès d'alcool peut également ser-vir de milieu réactionnel.

Les produits de départ de formule II sont nouveaux et 20 font également l'objet de la présente invention. Cn peut par exemple les préparer par réaction de 2,4-diamino~6~[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxyde ou des tautomères 6-aiaino-4—[j,6-dihydro~1(2H)-pyridyl]-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine et 2-amino-4-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-1,6-dihydro-25 1-hydroxy-6-imino-pyrimidine de formules

-5-

avec un ester d'acide chloroformique de formule générale

C1-C00R

VI

où R a la signification donnée ci-dessus.

La réaction s'effectue dans un solvant ou mélange de

5 solvants inerte en présence d'un liant acide. Les solvants convenant à cet effet sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le diméthyl-formamide, etc, ou des mélanges de ces corps. La réaction peut 10 également s'effectuer dans un solvant aqueux ou en présence d'eau dans un système à' deux phases comme par exemple le chlorure de méthylène/eau. Comme liants acides il faut mentionner les bases comme la triéthylsmine, 1'éthyl-diisopropylamine, la diméthylaminé, la pyridine, les hydroxydes alcalins, etc. Si 15 la réaction s'effectue en présence d'une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant. La réaction s'effectue en pratique à des températures comprises entre environ -10°C et la température ambiante, de préférence entre 0° et 10°C environ.

Selon un autre procédé, les produits de départ de 20 formule II peuvent également être préparés par réaction d'un dialcoyl-6-chloro-2,4-pyrimidine-carbamate-3-oxyde de formule où R a la signification donnée ci-dessus,

avec la 1,2,5,6-tétrahydropyridine. La réaction s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants inerte. Les solvants 35 appropriés à cet effet sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène, etc, ou des mélanges de ces corps. La réaction s'effectue de préférence dans une générale

30

Cl

-6-

atmosphère de gaz inerte, surtout sous argon ou azote, à une température comprise entre environ 0°C et 50°C, de préférence à la température ambiante. On peut également, au lieu d'un solvant inerte, utiliser un excès de 1,2,5,6-tétrahydropyridine.

5 Le composé de formule III ou ses tautomères de for mules IV et V peut se préparer par analogie avec la préparation de composés connus. Deux procédés de préparation sont esquissés dans le schéma I suivant. En ce qui concerne les conditions exactes de la réaction, on se reportera à la partie exemples.

-7~

Schéma I

h2n«

Ns^ ^NH,

T

Ci n

VIII

h2n.

0

t

'Nw ^NH/

T

Cl n

IX

o

HèN

NH,

III

I

NC-

•CH2\c<^-

o n*

nc

XI

hc,\ .och3

,Ns

XII

nç cn C. /.N

h2c.

Nv

XIII

1

-b-

Les composés de formule VII sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention. On peut les préparer par réaction de 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3--oxyde de formule IX avec un ester d'acide chlorof orrai que de la formule VI 5 ci-dessus. La réaction s'effectue dans les'conditions réaction-nelles mentionnées pour la réaction des composés de formule III ou de leurs tautomères de formules IV et V avec un ester' d'acide chloroformique de formule VI.

Les composés de formule I peuvent être transformés en 10 sels, par exemple par traitement avec une base inorganique, comme un hydroxyde alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, un hydroxyde alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de calcium, ou avec une base organique, comme une monoalcoylamine, par exemple la méthylamine, une dialcoylamine, 15 par exemple la diméthylamine, une trialcoylamine, par exemple la triéthylamine, un acide aminé basique, par exemple l'arginine, ' ' la pipéridine, un azabicyclo-octane ou -nonane, par exemple le 3-azabicyclo[3.2.l]octane ou le 3~azabicyclo[3.2.2]nonane, etc. Les sels des composés de formule I peuvent également être prépa-20 rés par resalification d'un sel approprié. Parmi les sels des composé de formule I, on préfère ceux qui sont utilisables en pharmacie.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels possèdent des propriétés vaso-dilatatrices et/ou hypotensives utiles à longue durée d'action et peuvent donc êt're utilisés dans le 25 traitement des hypertonies d'origine vasculaire ou comme vaso-dilatateurs dans les troubles de la circulation phériphérique.

L'effet hypotensif peut être déterminé selon la méthode suivante sur les rats éveillés, spontanément hyper-toniques :

j»

30 On mesure deux f.ois la pression sanguine systolique et la fréquence cardiaque avant l'administration de la substance. Celle-ci s'effectue au moyen d'!une sonde molle oesophagienne deux fois par jour, le matin et l'après-midi. On mesure les deux paramètres 1, 3> 6 et 24 heures après l'application et on cal-35 cule les modifications en pourcentage par rapport aux valeurs-témoins.

La pression sanguine systolique se mesure indirectement sur l'artère de la queue du rat selon le procédé de Gerold

-9-

et al. (Helv. Physiolo Acta 24 : 58-59> 1966 ; Arzneimittel-forschung 18, 1285-1287, 1968).

L'action vaso-dilatatrice peut se déterminer selon la méthode suivante sur des chiens éveillés munis en permanence 5 d'un implant :

On implante à des cheinnes de berger bâtardes pesant environ 25 kg dans des conditions stériles une sonde d'écoulement électro-magnétique et un constricteur vasculaire autour de l'aorte abdominale. On détermine l'écoulement nul en pinçant le 10 vaisseau au moyen du dispositif d'occlusion. On note continuellement pendant les trois premières heures après l'administration de la substance et au bout de 6, 24, 48 et 72 heures la fréquence cardiaque, dépendant du flux pulsatil, et le flux aortique, opération pendant laquelle le chien est régulièrement couché, mais 15 non assis, dans un box expérimental-, en restant tranquille pour faciliter la mesure. Les substances, réparties dans des capsules "de gélatine, sont administrées par voie orale.

Les deux tableaux ci-dessous rassemblent les résultats obtenus, pour lesquels on donne à chaque fois les différences 20 maximum en^ pourcentages par rapport aux valeurs-témoins ainsi que les durées d'action en heures, qui sont des valeurs moyennes calculées à partir de 5 animaux (pour les rats) ou de 3 animaux (pour les chiens).

V

TABLEAU I

Composé

Dose mg/kg p.o.

Pression A %

sanguine

Durée d'action en heures

Fréquence cardiaque

A % Durée d'action en heures

-10

24

-11

> 24

A

3

-24

>24

+ 9

" > 6

10

-25

>24

+22

>24

30

-43

>24

+ 22

>.24

1

- 5

> 6

-16

>24

B

3

-.27

>24

+16

>24

10

-31

>24

+16

>24

30

-43

>24

+23

>24

3

+ 9

7>24

- 5

>24

n

10

-20

>24

+12

>24

30

-19

>24

- 7

> 3

100

-29

>24

+16

>24

A = éthyl 5-[3 ,6-dihydro~1 (2ïï)-pyridyl]-2-oxo-2H-[_1 ,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate.

B = isobutyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H~[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carba-mate.

C = méthyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]~2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyriiaidine-7-carba-mate.

TABLEAU II

Dose

AABF

Fréquence cardiaque

Composé

<l

Durée d'action

A %

Durée d'action

mg/kg p.o.

en heures

0,3

+51

48

+16

' 48

A

1

+80

72

+21

<48

3

+206

>72

+47

>72

1

+29

48

+33

>48

B

3

+140

>72

+76

. >72

10

+140

>>72

+60

>72

1

+21

>24

+ 3

6

H

3

+51

>24

+ 8

24

V

10

+88

>24

+19

>24

30

+111

>48

+29

>72

A = éthyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carba-mate

B = isobutyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7~ carbamate

C = méthyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2~oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carba--mate.

-12-

Les produits du procédé et leurs sels utilisables en pharmacie peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support pharmaceutique approprié 5 à l'application entérale ou parentérale, organique ou inorganique, inerte, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se trouver 10 sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent soit des adjuvants, comme des agents de conservation, des agents de sta-15 bilisation, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels . destinés à modifier la pression osmotique, soit des tampons.

' Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeu-tiquement utiles.

La 'dose quotidienne pour l'administration orale s'é-20 tablit entre environ 10 et 500 mg; dans l'administration intraveineuse entre environ 1 et 50 mg. Les doses mentionnées ne doivent être cependant comprises que comme exemples et peuvent être modifiées selon la gravité du cas à traiter et selon l'appréciation du médecin traitant.

25 Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion ne sont pas corrigés.

Exemple 1

On chauffe pendant 30 minutes à 14-0° en agitant sous 50 une atmosphère d'argon dans 300 ml de diméthylformamide 50 g (0,171 Mol) de d.iméthyl~6-[3,6-dihydro-1 (2H)-pyriayl]-2,4~ pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde. On fait évaporer le diméthyl-formamide sous une pression réduite et on recristallise le résidu à partir du méthanol/chlorure de méthylène. On obtient le méthyl-35 5-L3,6-dihydro~1(2H)-pyridyl]~2-oxo-2H~[l,2,4]~oxadiazolo[2,3-a]~ pyrimidine-7-carbamate, 213-215° (déc.).

On peut préparer de la manière suivante le diméthyl-6~[3,6-dihydro-1(2ïï)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde utilisé comme produit de départ :

-13-

A) On met en suspension 144,5 g (1 Mol) de 2,4-diamino-

6-chloro-pyrimidine dans 2000 ml d'éthanol. Tout en agitant, on réchauffe la suspension à 35° (environ 15 minutes), et la plus grande partie du produit se dissout. On refroidit alors ce mé-5 lange à 6-8°, et, à cette température, on ajoute goutte à goutte pendant 40 minutes 175 ml (environ 1 Mol) d'acide peracétique à 40 % dans l'acide acétique glacial. Après la fin de l'addition on agite encore le mélange pendant 50 minutes à 6-8°„ On laisse ensuite le mélange se réchauffer à la température ambiante, et 10 on agite pendant 3 heures à cette température. On ajoute alors 2000 ml d'éther de pétrole, on agite encore pendant 1 heure et on laisse reposer le mélange pendant la nuit. On filtre le précipité qui s'est séparé, on le lave avec 200 ml d'éther de pétrole et on le sèche sous une pression réduite, et on obtient 15 le 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3-oxyde. La recristallisation donne un produit pur à l'analyse, de 193°.

On peut également préparer le 2,4-~diamino-6-chloro-pyrimidine-3-oxyde de la manière suivante :

On dissout 75 g (0,52 Mol) de 2,4-diamino-6-chloro-20 pyrimidine a 35° dans 1500 ml d'éthanol. On refroidit cette solution à -10° et on ajoute goutte à goutte une solution de 100 g (0,57 Mol) d'acide 3-chloro~perbenzoïque dans 500 ml d'éthanol lentement pendant 1 heure. On agite ensuite la suspension pendant 7 heures à -10° et on la laisse reposer pendant la nuit à 25 5°* On neutralise la suspension avec 24 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau. On filtre le produit solide et on le recristallise à partir de l'éthanol, sur quoi on obtient le 2,4-diamino-6-chloropyrimidine-3~oxyde pur.

On mélange 155 S (0,967 Mol) de - 2,4-diamino-6-chloro~ 30 pyrimidine-3-oxyde sous une atmosphère d'argon avec 640 ml de o-xylène et 260 ml (2,83 Mol) de 1,2,5,6~tétrahydropyridine et on agite. On chauffe alors au reflux ce mélange pendant 30 minutes, et la température interne s'élève de 115° à 123°. On refroidit alors le mélange à 5° puis on le mélange avec 40 g 35 d'hydroxyde de sodium dans 400 ml d'eau et on agite pendant 1 heure à 5°• On filtre le précipité formé, on le lave avec 200 ml d'eau et on le recristallise à partir de 300 ml d'eau, sur quoi on obtient le 2,4-diamino-6-[3;6-dihydro~1(2H)-pyriayl]-pyrimidine-3-oxyde pur de P^ 263-265° (décc)„

-14-

On mélange 45 g (0,218 Mol) de 2,4-diamino~6~[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidine-3~oxyde dans 600 ml'de chlorure de méthylène avec 90 ml de triéthylamine et on refroidit à 5°» Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 90 ml (1,14 Mol) 5 d'ester méthylique de l'acide chloroformique. On agite le mélange pendant 30 minutes à 5° et pendant 18 heures à la température ambiante. On le mélange ensuite avec 100 ml de méthanol puis on l'extrait avec 400 ml de chlorure de méthylène, on le lave à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre 10 sous une pression réduite. La recristallisation du résidu à partir du méthanol donne le diméthyl-6-[3,6-dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3~oxyde, P^ 202-203°» Ce composé peut également être préparé comme suit :

On met en suspension 20 g (0,0963 Mol) de 2,4-diamino-13 6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidine-3-oxyde dans 100 ml de chlorure de méthylène et 200 ml.d'eau et on agite. Tout en re-froidissant, on ajoute goutte à goutte simultanément 23 ml (0,317 Mol) d'ester méthylique de l'acide chlox-oformique dans 50 ml de chlorure de méthylène et 30 ml de lessive de soude à 20 28 %, si bien que le pH est maintenu entre 7^5 et 8,3. Après la fin de l'addition on agite la suspension pendant encore 1 heure, puis on filtre le précipité formé. On lave le filtrat au chlorure de méthylène puis on le réunit avec le précipité. On recristallise l'ensemble à partir du chlorure de méthylène/métha-25 nol, et on obtient le diméthyl~6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, P^ 202-206° (déc.). B) On refroidit à 0° 56 g (0,349 Mol) de 2,4-diamino-6~

chloropyrimidine-3-oxyde dans 300 ml de diméthylformamide et 100 ml de triéthylamine. Tout en agitant, on verse goutte à 30 goutte pendant 1 heure 80 ml (1,015 Mol) d'ester méthylique de l'acide chloroformique. Après la fin de l'addition on agite le • mélange pendant 48 heures. On filtre ensuite le précipité et on le met en suspension dans un mélange de 2500 ml de chlorure de méthylène et de 500 ml de méthanol puis on agite pendant 80 mi-35 nutes. On filtre le résidu insoluble et on sèche, et on obtient le diméthyl-6~chloro-2,4-pyrimidinedicarbamate-3-oxyde pur, Pf 2040 (déco).

-15-

On lave à l'eau la phase organique et on concentre, ce qui donne une quantité supplémentaire de produit pur.

On mélange une suspension de 10 g (0,036 Mol) de diméthyl-6-chloro~2,4-pyrimidinedicarbamate-3-oxyde dans 40 ml 5 de chlorure de méthylène avec 20 ml (0,22 Mol) de 1,2,5,6-tétra-hydropyridine et on agite sous une atmosphère d'argon pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le précipité formé et on le recristallise à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne le diméthyl-6-[3,6-10 dihydro-1(2H)-pyridyl]~2,4~pyrimidine-dicarbamate-3~oxyde pur, Pf 203°.

Exemple 2

On mélange sous argon 83 g (1 Mol) de 1,2,5,6-tétra-hydropyridine avec 113 S O Mol) d'ester cyanacétique et on 15 réchauffe à 110°, et on distille très rapidement 11éthanol formé. Au bout de 18 heures, on distille le mélange sous une pression -, réduite, et on obtient la N-(2'-cyanoacétyl)-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine de 58-59°.

On agite pendant 20 heures sous une atmosphère d'argon 20 une solution de 25 g (0,167 Mol) de ÏT-(2'-cyanoacétyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine et de 32,2 g (0,218 Mol) de tétrafluoroborate de triméthyloxonium dans 230 ml de chlorure de méthylène sec. On la verse ensuite sur une solution froide de 3158 g de carbonate de potassium dans 3^,5 ml d'eau et on agite pendant 30 minutes 25 à 0°. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de carbonate de potassium, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une pression réduite. On dissout le résidu sous une atmosphère d'argon dans 150 ml d'éthanol. On mélange ensuite la solution avec 6 g de cyanamide, on agite pendant 30 la nuit puis on mélange avec 5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 15 g de carbonate de potassium. On agite le mélange pendant 35 heures à la température ambiante. On filtre les sels précipités et on les lave avec de 1'éthanol. On concentre le filtrat et on cristallise le résidu à partir de l'eau, ce qui donne le 35 2,4-di amino-6-[316-dihydro-1(2H)-pyri dy1]-pyrimidi n e-3-oxyde de Pf 262-266° (déc.).

-16-

Exemple 3

De manière■analogue à l'exemple 1 on prépare les composés suivants :

A) A partir de 25 g (0,071 Mol) de diéthyl-6~[3,6-dihydro--5 1(2H)~pyridyl]~2,4-pyrimidine-dicarbamat-3-oxyde 1'éthyl-5-[3, 6-

dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimi-dine-7-carbsmate, P^ 205° (déc.) .

B) A partir de 40,7 S (0,1 Mol) de diisobutyl-6~[3>6-

' "dihydro-1 (2ïï)-pyridyl]-2,4-pyrimidine~dicarbamat-3~oxyde l'iso-10 butyl-5-[3 ,6-dihydro~1 (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo-[2,3-3-] pyrimidine-7-carbamate , 201-203° (déc.).

C) A partir de 3*1 g (7j61 mMol) de dibutyl-6-[3,6-dihy-dro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde le butyl-

5-[3 ,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]~2-oxo-2H-|_1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]~ ^5 pyrimidine-7-carbamate, P^. 188-189° (déc.).

D) A partir de 8 g (0,0154 Mol) de dioctyl-6-[3,6-dihydro-" - 1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde l'octyl-5-

[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate, P^. 170° (déc.).

20 E) A partir de 10 g (0,0243 Mol) de bis-(2~méthoxyéthyl)-

6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine~dicarbamate~3-oxyde le (2-méthoxyéthyl) 5-[3 ,6-dihydro-1 (2Iî)-pyridyl ]-2-oxo-2ïï-[1 ,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, P^ 194-196° (déc.).

Les dicarbamates utilisés comme produits de départ 25 peuvent être préparés comme suit :

A) On mélange 30 g (0,145 Mol) de 2,4-diamino-6-[3,6-

dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxyde dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 65 ml d'éthyl-diisopropylamine et on refroidit à 5°• On mélange alors le mélange en agitant avec 70 ml 30 (0,735 Mol) d'ester éthylique de l'acide chloroformique et on agite pendant 30 minutes à 5° puis pendant 18 heures à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel avec 200 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 200 ml d'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on concentre sous une pression 35 réduite. La recristallisation à partir de 1'éthanol donne le diéthyl-6~[3,6-dihydro~1(2H)-pyridyl]~2,4-pyrimidine~dicarbamate -3-oxyde de P^ 154—155°•

-T /-

B) On mélange 20,7 S (0,1 Mol) de 2,4-diamino~6-[3,6-

dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine~3-oxyde avec 250ml de chlorure de méthylène et 35 ml de triéthylamine et on refroidit à 5°.

Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 40 ml (0,308 I.Iol) 5 d'ester 'isobutylique de l'acide chloroformique. Après la fin de l'addition on agite pendant 15 minutes à 5° puis pendant 2 heures à la température ambiante. On mélange alors la solution avec 200 ml d'eau et on extrait au chlorure de méthylène. On concentre la phase organique et on cristallise le résidu à partir de l'é~ 10 thanol. On obtient le diisobutyl-6-[3,6-d'ihydro-1 (2H)-pyridyl]~ 2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde, P^ 137-139° (déc.). .0) On mélange 20, g (0,0965 Mol) de 2,4-diamino~6-[3?6-

dihydro-1(2H)~pyridyl]~pyrimidine~3~oxyde avec 250 ml de chlorure de méthylène et 35 ml de triéthylamine, on agite et on re-15 froidit à 5°. On mélange ce mélange avec 45 ml (0,345 Mol)

d'ester butylique de l'acide chloroformique et on agite pendant 6 heures à la température ambiante. On lave ensuite avec de l'eau le mélange obtenu, on l'extrait au chlorure de méthylène et on concentre sous une pression réduite. On recristallise le 20 résidu à partir de 1'éthanol, et on obtient le dibutyl-6-[3,6-dihydro-1(2Iï)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbamate~3-oxyde de Pf 131-132°.

D) On met en suspension 10 g (0,0484 Mol) de 2,4-dianino-6-[3,6-dihydro-1(2H)~pyridylJ-pyrimidine-3-oxyde dans 150 ml

25 de chlorure de méthylène et 20 ml de triéthylamine. On refroidit la suspension à 5°, et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 28 g (0,145 Mol) d'ester octylique de l'acide chlorofor-mi que. On refroidit encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes puis on l'agite pendant 1 heure à la température 30 ambiante. On extrait le mélange réactionnel au chlorure de méthylène, on le lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous une pression réduite. On recristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène/éthanol, et on obtient le dioctyl-6-[3,6-dihydro-1(2H)~pyridyl]~2,4-pyrimidine-dicarba-35 mate-3-cxyde de P^ 64°.

E) On agite à 5° 10 g (0,0484 Mol) de 2,4-diamino-6-[3)6-dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidine-3~oxyde dans 150 ml de chlorure de méthylène et 30 ml de triéthylamine et on mélange

- I o-

avec 20 ml (0,173 Mol) de 2~méthoxyéthylester de l'acide chloro--forinique. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante, puis on le lave à l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On concentre les phases organiques 5 sous une pression réduite et on recristallise le résidu à partir du diéthyléther, et on obtient le bis-(2~néthoxyéthyl)~6~[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]~2,4-pyrimidine~dicarbamate-3~oxyde de Pf 126-128°. .

Exemple 4

10 On agite pendant 3 heures à la température ambiante

32,3 g (0,1 Mol) de diméthyl-6-[356-dihydro~1(2H)-pyridyl]~2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxyde dans un mélange de chlorure de méthylène et de lessive de soude à 3 On sépare les deux phases et on acidifie la phase aqueuse, ce qui donne le méthyl-15. 5~L3?6-dihydro~1 (2H)~pyridyl]~2~oxo-2II~[l ,2,4]~oxadiazolo~ [2,3-a]pyrimidine-7~carbamate de 210-212°.

' ' Exemple 5

On chauffe au reflux sous une atmosphère d'argon 2,0 g (6,0 mî.iol) de méthyl-5-[3 ,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-20 [1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine~7-carbamate dans 100 ml de n-butanol avec 50 mg de sodium. Au bout de 6 heures on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique et on concentre. Après séparation chromatographique on obtient le dibutyl-6-[3y 6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidine-dicarbaiiiate-3-oxyde de P^ 25 126-128° et le butyl~5~[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate, Pf 183-187°. Exemple 6

On chauffe au reflux 3 g (9,3 mMol) de diméthyl-6-[ 3,6-dihydr o-1 ( 211 ) -pyr idyl ] -2,4-pyrimi di ne ~di c arb am at e -3 - oxyde 30 dans une atmosphère d'argon avec 100 mg de carbonate de potassium dans 100 ml d'isobutanol. On refroidit alors le mélange réactionnel, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on fait évaporer le solvant. On extrait le résidu avec du chloroforme et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de ma-35 gnésium et on concentre sous une pression réduite. On chromato-graphie le résidu sur gel de silice-, et on obtient le di isobutyl-6-[3,6-dihydr o-1 (2E)-pyr idyl]-2,4- pyrimidine-die arb amate-3-oxyde et l'isobutyl-5-[3,6-dihydro~1(2E)-pyridyl]-2~oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine-7-carbamate de P^ 201-203°.

Ex enrôle 7

On met en suspension 2 g (6,9 mMol) de méthyl-5~[356~ di hy dr o -1 ( 211 ) ~pyr i dy 1 ] -2-oxo -2ÏÏ - [ 1,2,4 ] -•- oxadi az o 1 o [ 2,3 -a ] ~ pyrimidine-7~carbamate dans 1'acétonitrile et on mélange avec 5 "1,6 g de 3-azat>icyclo[3.2.2jnonane dans 20 ml d1 acétonitrile . Il se forme d'abord une solution claire, mais le sel de 3~aza~ bicyclo[3.3.2]-nonane.correspondant, dont on détermine la structure par analyse aux rayons X précipite très rapidement. Par recristallisation on obtient le sel pur de P^ 164-168°.

10 Exemple 8

On dissout 3 g (10,5 mMol) de méthyl-5--[356-dihydro-1 (2I-l)~pyridyl]~2~oxo-2H~[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidine~7~ carbamate dans de la lessive de soude 2N et on laisse reposer. En refroidissant, le sel de sodium correspondant précipite; on 15 le recristallise à partir de 11acétonitrile, de l'eau et il commence à se décomposer à partir de 145°.

■ , Exemple A

Préparation de comprimés de composition suivante :

Méthyl-5-[3 ,6-dihydro~1 (211) -pyridyl]~ 20 2~oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-

I

<j' pyrimidine-7-carbamate micronisé Lactose pulv.

Amidon de maïs blanc

20,0 mg 40,0 mg 24,9 mg

25

II <

Suifosuccinate de dioctyl-sodium

Amidon de mais blanc

Eau

0,1 mg 5,0 mg q. s.

30

III

IV

Amidon de mai's blanc

Talc .

^Stéarate de magnésium

6,0 mg

3*0 mg 1,0 mg

100,0 mg

35 On tamise et on mélange les produits de la phase I.

On humecte ce mélange et on le pétrit avec l'empois d'amidon de maïs II. Oii granule la masse humide, on sèche et on amène à une granulometrie appropriée. On ajoute la phase III. On mélange encore plus rapidement ce mélange avec la phase IV.

-C.KJ —

20

25

30

35

On transforme le mélange ainsi préparé en comprimés à 100 mg de 7 mm de diamètre munis d'une encoche «

Exemple B

Préparation de comprimés de composition suivante :

Méthyl-5-;[3 ,6~dihydro~1 (2H)~pyridyl]~ 2-oxo~2H~[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]~ { pyrimidine-7-carbamate micronisé

10

II

III

IV

Lactose pulv.

Amidon de maïs blanc

Suifosuccinate de dioctyl-sodium

Amidon de maïs blanc

Eau

Amidon de maïs blanc

J Talc

^Stéarate de magnésium

200,0 mg

4-2,9 mg 50,0 mg

0,1 mg 20,0 mg q«. s.

30,0 mg

3,5 mg 3,5 mg

350,0 mg

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange et on le pétrit avec l'empois d'amidon de maïs II. On granule la masse humide, on sèche et on amène à une granulométrie appropriée. On ajoute la phase III. On mélange encore plus rapidement ce mélange avec la phase IV»

On transforme le mélange ainsi préparé en comprimés à 350 mg de 11 mm de diamètre munis d'une encoche.

Exemple C

Préparation de capsules de composition suivante :

Méthyl-5-[3,6-dihydro-1(2ïï)-pyridyl]~ 2~oxo-2H~[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-

pyrimidine-7-carbamate micronisé 20,0 mg

Lactose pulv. 48,0 mg

<

I Amidon de maïs

II

1

Eau

5,0 mg q. s.

s

-21-

20

25

30

35

Lactose cnst.

III \

J Amidon de mais

IV

j Talc j Stéarate de magnésium

50,0 mg 15,0 mg

10,0 mg 2,0 mg

150,0 mg

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange et on le pétrit avec l'empois d'amidon de 10 maïs II. On granule la masse humide, on sèche et on amène à une granulornétrie appropriée. On ajoute la phase III. On mélange encore plus rapidement ce mélange avec la phase IV.

On transforme le mélange ainsi préparé en comprimés à 100 mg de 7 mm de diamètre munis d'une encoche. 15 On répartit le mélange dans des capsules de 150 mg de taille 2.

-, Exemple D

Préparation de capsules de composition suivante :

Méthyl-5~[3,6-dihydro-1(2H)~pyridylj-2-oxo~2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate micronisé 200,0 mg

Lactose pulv. 50,0 mg

J Amidon de maïs 15,0 mg

] Eau q.s.

{Lactose crist. 50,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

F Talc 10,0 mg

|_ Stéarate de magnésium 5,0 mg

350,0 mg

On tamise et on mélange les produits de la phase I. On humecte ce mélange et on le pétrit avec l'empois d'amidon de maïs II. On granule la masse humide, on sèche et on amène à une granulométrie appropriée. On ajoute la phase III. On mélange encore plus rapidement ce mélange avec la phase IV.

II

III

IV

-22-

On répartit le mélange dans des capsules de 350 mg de taille 1.

Exemple S

On prépare une suspension aqueuse pour gouttes de 5 composition suivante :

"10 mg pour 1 ml

Méthyl~5~[3,6-dihydro-1(2ïï)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]~

pyrimidine-7-carbamate micronisé 0,1 g

10 Benzoate de sodium 0,035 g

Saccharine sodée . 0,015 g

Polymérisat d'acide acrylique 0,1 -1,0 g

Saccharose 3,5 g

Acide citrique 0,025 g

15 Stéarate de polyoxyéthylène 0,002 - 0,01 g

ïïydroxyde de sodium q.s.

■ , Arôme q. s.

Colorant alimentaire q.s.

Eau désalée q.s.p. 10,0 ml 20 Exemple F

Méthyl-5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]~

2-oxo-2II-[l .2,4]oxadiazolo[2,3-a]-

pyrimidine-7-carbamate micronisé 1,0 g

Benzoate de sodium 0,035 g

25 Saccharine sodée 0,01.5 g

Polymérisat d'acide acrylique 0,05-0,5 g

Saccharose 3,5 g

Acide citrique 0,025 S

Stéarate de polyoxyéthylène 0,002 - 0,01 g

30 Hydroxyde de sodium q.s.

Arôme q.s.

Colorant alimentaire q.s.

Eau dêsalée q.s.p. 10,0 ml

Claims

-23-

- REV5ITDIC ATI ONS -

1 - Un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'oxadiazolopyrimidine de formule générale

15

20

25

30

H

ROOC—N-

O

L

10

N

N-

. où E représente un alcoyle ou un alcoxyalccyle, ainsi que de sels de ce corps, caractérisé en ce que l'on procède de manière \

a a) cycliser un composé de formule générale

H

ROOC—-N-

O

t

H

N—COOR

N

Ns

où E a la signification donnée ci-dessus, ou à b) estérifier un composé de la formule I ci-dessus avec un alcool de formule générale

R'-OH

35 où R' représente un alcoyle ou un alcoxyalcoyle,

mais est différent de R,

pour donner un composé de formule générale

-24-

10

15

R'OOC—-N

IA

où R1 a la signification donnée ci-dessus, et c) si on le désire, à transformer un composé de formule I obtenu en un sel ou un sel en un autre sel.

2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le produit de départ de formule II par réaction d'un composé de formule

20

25

! ROOC

COQR

où R représente un alcoyle ou un alcoxyalcoyle,

avec la 1,2,5,6-tétrahydropyridine.

3 - Un procédé selon les revendications 1 et 2, carac-30 térisé en ce que R représente un alcoyle, en particulier de' 1 à 4 atomes de carbone."

4 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on prépare le mcthyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidine-7-carbamate,

35 - 5 - Un procédé selon l'une des revendications 1 a 3,

caractérisé en ce que l'on prépare un composé choisi parmi : 1'éthyl-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl] -2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]pvrimidine-7-carbamate ;

-25-

11isobutyl~5~[5 56-dihydro-1(2ïï)-pyridyl]-2-oxo-2H~[l,2,4]-

oxadiazolo[2 ,3-a]pyrimidine-7-carbojnate ;

le butyl-5-[3 ,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-oxo~2H-[l ,2,4]-oxadi az o 1 o [ 2,3 -a]pyrimi di ne-7-c arb amat e;

5 l1octyl-5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]~ oxadiazolo[2,3-a']pyrimidine-7-carbamate , et le (2-méthoxyéthyl)-5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2~oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo{_2 ,3-a]pyrimidine-7-carbamate.

10 priétés vaso-dilatatrices et/ou hypotensives, caractérisé en ce que l'on mélange un dérivé d'oxadiazolopyrimidine de formule I de la revendication 1 ou un sel utilisable en pharmacie de ce dérivé comme composant actif avec des supports et/ou des excipients solides et liquides habituels dans de telles préparations, 15 inertes, non-toxiques, adaptés à l'administration thérapeutique.

d1oxadiazolopyrimidine de formule générale I selon la revendication 1, comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples 1 à 8.

6 - Un procédé de préparation de préparations à pro-

7 - Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés

O R « G I N A L

en ugM pages H C. contenant Qjxuîj Renvois mot ajouté „ÛjL_mot ravé ni»S,

26bls, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par prôcurat'Vwi