JPS60248613A - 抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の既知のナツトイミダゾール訪導体の
新規な薬理学的使用に関する。

ナツト〔ｘｅ２−ｔｔ〕イミメゾール類およびナフト［
ｔｔ２−ｄ）オキサゾール類のある部類は、欧州特許出
願第８１１００１５２．８−公開第００３４２４９号で
１９８１年８月２６日公開された一〇ＮＳ抑制活性を有
するとして開示された。

驚くべきことには、そこに開示されたすべての化合物の
うちで、非常に限定された数の化合物は興味ある抗高血
圧活性を有することが発見された。

式中、Ｒはメチルおよびｌ−メチルエチルから選択され
、そしてＲ１は水素、クロロ、メトキシおよびトリフル
オロメチルから選択される、 の２−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−ＩＨ−ナツト〔１，２−ｄ〕イミダゾール類およ
びそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類である。

これらの化合物は、引用した欧州特許出願中に記載され
ているように、それ自体既知の方法に従い製造される。

先行の開示に従う、最も容易なかつ鏝も便利な方法は、
式ＪＴ 式中、Ｒは上に定義したとおシであり、そしてＸはハロ
ゲン原子、例えば塩素または臭素を表わす、 のナフトイミメゾール誘導体上で、式■の適当に選択き
れた核試薬で纏核置換する方法である。

この反応は、極性有機溶媒、例えば、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合
物などの中の前記２種の反応成分の溶液を、不活性雰囲
気のもとに数時間還流させることによって実施する。反
応中に生成する７１０ｒン化水素を除去するために、好
ましくは二倍モル圀の式１■アミンを使用する；あるい
は、他の塩基性試薬、例えば、アルカリ金鵬またはアル
カリ土類金塊の炭ひ塩または有ト捷窒素塩基、例えば、
ピリジン、コリジンまたは脂肪族第三アミンを使用する
ことができる。次いで、目的生成物を溶媒の蒸発により
回収し、そ１〜て水で洗浄することによシざつと精製す
る。最後に、適当な溶媒からの結晶化またはカラムクロ
マトグラフィーあるいは両者の方法は精製された生成物
を与える。両者の出発化合物は、遊離塩基として、ある
いは対応する酸付加塩、伸型的には塩酸塩として使用す
ることができる。

式■のナフトイミダゾール肪導体は、式■の対応するジ
アミノナフタレン誘導体から式％式％ 式中、Ｘは上に定義したとおりである、の適当に選択さ
れたアシルクロライドを使用する縮合および引き続く環
化により、容易に調製することができる。

必要に応じて、環化反応は少なくとも等モル量の式■の
アミンおよびノ・ログン化水素（前に定義したような）
の存在下に実施して、直接所望の目的生成物を生成する
ことができる。

式ＴＶのジアミノナフタレン誘導体は既知であるか、あ
るいは式Ｖ の対応するニトロ化合物を還元することによって得るこ
とができる。式Ｖのニトロ化合物は普通の手順により調
製することができる。

本発明の化合物の好ましい群は、Ｒ′置換基がフェニル
環の３または４位置に存在する式Ｉの化合物である。

とくに好ましい化付物は、Ｒが上に定義したとおりであ
ゆ、そしてＲ１がクロロを表わしかつフェニル環の４位
置に存在するかあるいはＲ１がメトキシおよびトリフル
オロメチルを表わしかつフェニル環の３位置に存在する
化合物である。

本発明のさらに好まし７い化合物は次のとおりである： ２−　ｃ　２−　（４−フェニル−１−ピペラジニル）
エチル］−ｘ−（ｔ−メチルエチル）−１ｌｌ−ナフト
〔１，２−ｄ〕イミダゾール、 ２−４２−　（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−１−メチル−１１７−ナフトＣ１，２−ｄ〕イミ
ダゾール、 ２−ｒ：２−［’４−　（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−Ｘ−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−ナンド［１，２−ｄ］イミダゾール
、 ２−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕−１−メチル−１Ｂ−ナンド（’ｔ、
２−ｄ）イミダゾール、２−［２−［４−（ａ−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル］−１−（１
−メチルエチル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ〕イミダ
ゾール、 ２−（２−［４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−Ｘ−ピペラジニル］エチル）　−ｔ　−ｙｉメチルＩ
Ｂ−ナツト［１，２−ｄ〕イミダゾール、２−［２−［
４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕Ｊチ
ル：］−Ｘ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ナンド〔１
，２−ｄ〕イミｊゾール、シ・よσ それらの４其学的に￥ｆ容されうる酸付加塩類。

有用な製薬学的にＷ４容されうる酸類、例えば、引用し
た欧州判許出願（第８１１００１５２公）中に報告され
ているもののうちで、クエン酸（１なわち、２−ヒドロ
キシ−１１２１３−デロノぐントリカルボン酸）は最終
の塩のすぐれたソＪ！Ｔ（イ）−および他の取扱いの利
点から見て好ましい。

最も好ましい化合物は、２−１：　２−　Ｃ４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
チル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｂ−ナフトＣｔ
　、　２−ｄ〕イミダゾール、２−ヒドロキシ−１，２
，３−プロパントリカルボキシレートである。

下表は、この４’＋’　Ｆ明細層−におけるさらに断、
明しようとする、本発明の伏表的化合物の名称および化
学式を記載するものである。

すでに述べたように、本発明の化合物は、欧州特許出願
第８１１００１５２号中にＣＮＳ抑制活性を有するとし
て記載されている。この活性は通常のよく知られた検定
、例えば、本来Ｓ、　Ｉｒｗｉｎ（ｐｓｙｃｈｏｐｈｔ
ｒｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　（Ｂｅｒｌ　、　）エユ―２
２２−２５７　（１９６８１］により開発され、そして
Ｃ，ＭｏｒｐｕｒｇｏらＣＡｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓ
ｃｈｗｎｇ。

２１．１７２７（１９７１）’：ｌにより修正されたマ
ウスにおける多要素からなる観察技術によシ確認された
。

上の方法により評価されかつ記録されるパラメータは、
次のとおりである； 一自発的探索（ｅｔｐｌｏｒαｔｏｒｙ）活性の減少、
−自発的運動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒｙ　）活性の減少、
−運動の協詭−（ｍｏｔｏｒ　ｃｏｌｊ（ｏ−ｒｄｉｎ
ａｔ　ｉｏｎ　）　Ｃ運製１失ｐＪ　（ａｔａｘｉａ　
）　’）の乱れ（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　） 一筋肉の１６１１、緩 また、ラットにおける条件付けされた応答は、Ｃｏｏｋ
およびＷｅｉｄｌｙ、Ｉｎｎ、　Ｎ、ｙ、ｒ４ｃａｄ。

Ｓｃｓ、（１９５７）＋６６＋７４０に記載され、引き
続いてＧ、　Ｍａｆｆｉｉ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｐｈａ
ｒｍ、　ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌ、１１．　１２９−
１３９（１９５９）によシ修性された方法によって評価
された。

報告されたすべてのデータは、記載された部類の化合物
がＣＮＳ抑制活性を有するという見解を裏付ける。

驚くべきことには、本発明の化合物は動物試験において
活性であり、それはまた人間における抗高面圧活性をま
さに−１・言すると考えられるこ２−が発見された。

とくに、本発明の化合物は自然に高血圧の（５ｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓｌｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　）犬の
面圧を低下できることが証明された。抽圧の低下は正席
の血圧値を有する犬においても立証される。

自然に高抽圧の入間以外の動物を用いる実験のモデルは
、新規の化合物の抗高血活性および入間の治療における
その潜在的有用性を確認するために、この分野において
広く用いられている。一般に、動物のモデルにおける陽
性の結果は人間における活性を予言するという事実が認
められている。

とくに、腎性高血圧症の犬を用いる実験は、次の刊行物
に記載されている：　Ｔ、　Ｃｏｌａｍａｎ、　”Ｂｌ
ｏｏｄＰｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ”−Ｖｏｌ、
　■、　（Ｃｈａｐｔｔｔｒｓ５および６−　Ｅｄｅｎ
　ｐｒｅｓｓ　−ＭＴＰ　ｐｒｅｓｓｔｉｔｎｉｔｅｄ
　−Ｌａｎｃａａｔｅｒ、　ＥｎｇＬａｎｄ　（１９８
０）。

腎性高血圧症の犬を用いるそこに記載された実験を、上
のテキスト中に記載されているようにして本質的に実施
する。

より詳しくは、意識のある腎性高血圧症の犬（ｃｏｎｓ
ｃｉｏｕｓ　ｒｅｒｎａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｇ
　ｄｏｇｓ）を用いる実験において、賢人動脈に２つの
クリップをした雑種犬をゴールドブラット（Ｇｏｌｃｌ
ｂｌα１１）の方法に従って使用した。化合物はゼラチ
ンカプセル中の粉末として経口的に投与した。収縮抽圧
（ＳＥＰ）を尾において記録した（直挟法）。意識のあ
る１常抑圧の犬（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ　ｎｏｒｔｎ、ｏ
ｔｅｎ−ｓｉｖｅ　勤ｒ）を用いる実験に関し、て、腹
太Ｂ・ノ琲６にカニユーレを挿入した（　１ｎｃａｎｎ
ｕｌａｔｅｄ　）あるいは腹太動脈および左心室にカニ
ユーレを挿入した雑種犬を使用した。化合物をゼラチン
カプセル中の粉末として経口的に膜力した。平均の血圧
（Ｍ、Ｂ、ｐ、）をヘントレー　（Ｂｅｎｔｌｅｙ）圧
力変換器を使用して直接記録した。結果を下表に要約す
る。

表　■ 腎性高血圧症の犬 表　１１ 正常の血圧の犬 さらに、化合動歯３は、５曜・／−程度に低い投与量で
経口的に投与したとき、腎性高血圧症の犬における収縮
圧力全減少させることにおいて活性であることが明らか
にされた。この化合物は、また、血圧の減少が投与後７
時間の間なお存在するので持続活性を有することが証明
された。前述の技術に従って実施したこれらの実験の結
床を下表■に要約する。

上の実験において、６搏度数の増加は観測されず、わず
かの一時的外減少のみが観測された。他の代表的実験に
おいて、化合物３は１０１９／に９／日の投与量で７日
間連続的に毎日経口的に投与し死時タキフイラキ’ｙ　
−（ｔａｃｈｉｐｈｙｌａｚｉｓ　）を誘発しないこと
が明らかにされた。この実験の結果を下麦に報告する。

延長した期間の間、頻搏またはＣＮ　Ｓ抑制効果は観測
された。

それ以上の代表的な実験において、化合物３は意識のあ
る正常朋圧の犬における心筋収縮性を誘発しないことが
証明された。

心筋収縮性は、 ｉ　ｄｐ（ｍα箕） 　ｄｔ として計算した。

２（１９／ゆの試験化合物の単一の経口的投与後に実施
した、この実験の結果を下に要約する。

表　Ｖ 化合物３をマウスにおけるいわゆる「ランニング−フィ
ツト（τｕｎｎｉｎｇ　−ｆｉｔ　）　Ｊ試験において
また試験し、そして化合物３はａ　ｏ　ｍｙ　（腹腔内
）および６０１Ｒｑ’（９０）の、投与量で不活性であ
ることがわかった。この試験は本質的に前記文献中に記
載されているようにして実施する。モルフイン（６０ｍ
９／　ｋｌ？　、　ｓ、ｃ、　）　の投与の作用を相殺
する試験化合物の能力を、実験のかご内の動物の「走り
（ｒａｎ）ｊの数を記録しかつ評点をつけ、そしてそれ
らを対照（試験化合物を投与しない動物）の結果と比較
することによって評価する。

化合物３は、また、同一の動物種における抗高血圧剤と
して有効な投与量よりも少なくとも約１０倍である投与
量で、犬においてそのＣＮＳ抑制活性（ＣＮ　Ｓ　−ｄ
ｅｐｒｅｓｓａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　）を示し始め
ることが発見された。さらに詳しくは、代表的実験にお
いて、この化合物を経口的に投与した雑種犬（平均体重
、約１４ゆ）け、１ｏｏｑ／ゆにおいてＣＮＳ抑飼のい
くつかの典型的な徴候〔わずかの鎮静および非常にわず
かの運動非協調（ｍｏｔｏｒ　１ｎｃｏｏｒｒｉｉｎａ
ｔｉｏｎ　）　］を示し始める。

ピーグル犬（平均体重、１５ｋＦ’）を用いて同一実験
を反復すると、ＣＮＳ抑制作用はｔｏ（ｌｖ／時より大
きい投与量で始まることが確認された。

本発明の化合物のＬＤ５ｏ値は、マウスに経口的に投与
したとき一般に５００　＋ｑ−／　！に、？より高く、
そしてマウスに腹腔内に投与したとき一般に２００〜３
００ｍ？／に９より高い。とくに、マウスにおける化合
物３の概算のＬＤ、。値は経口投与後１０００岬／　Ｖ
ｇであり、そして腹腔内投乃後６００岬／ゆであった。

さらに、本発明の化合物は腫瘍−１発註を〕・講するこ
とが知られている生体外試験においてＪト突然変異原で
あることが証明された。代表的実験は、次の刊行物に記
載されているように本質的い一実施した：　Ｂ、Ｎ、　
Ａｒａｅｓ、ハ＾ｆｃＣａｒｒ、ｎ、、　Ｅ、　Ｙａ？
？＋、ａｓａｋｉ。

Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ　ｃａｓ
ｇｉｎｏｇｅｎｓ　ａｎｄｗｂｂｂｔａｇｅｎｓ　ｗｉ
ｔ　ｈ　ｔｈｅ　ｓａｌ　ｔｊｌｏｎｅＬ　ｌａ、　／
　ｍｉｃｒｏｓｏｒｎｅｗｕｂｔａｇｅｎｉｃｙ　ｔｅ
ｓｔ　”　、　Ｍｓｔａ、ｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
。

３１１３４７−３６４．（１９７５）０本発明の使用に
従い、本発明の化合物は種々の方法で投与して所望の効
果を達成することができる。それらは単独であるいは製
剤の形卯で処置すべき患者に、経口的にまたけ非経口的
に、例えば、静脈内または筋肉内に投与することができ
る。適当な製薬学的組成物の配合を、この分野における
一般的知識をもつ熟練者は、参考書、例えば、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ　ｐｈａｒｒｎｔｘｃｅｕｔｉｃａｌ　
５ｃｉｅｎｃｅｓ　’Ｈａｎｄｂｏｏｋ、　Ｈａｃｋ　
ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃ’ｏｔｎｐａｎｙ、　Ｕ。

Ｓ、　／４．の助けを借りて実施することができる。投
与量は、高１ｍ圧の程度、この処置を受ける患者の特質
および体重、活性成分を投与する配合、投与方法、患者
の全体の健康状態、および引き続く各投与の間隔ととも
に変化するであろう。上のパラメーターの労停蹟おいて
、暗には、示す投与範囲から逸脱することが必要であろ
う。一般に、経口的投与のためには、抗高面圧剤として
活性化合物の有効量は、患者の体重１ｋｇにつき約６．
　ｏ　ａ　ｓ〜／日〜約Ｑ、５ｙｙ／日である。

経口的投与のためには、投与単位は、例えば、０．５〜
２０■、好ましくは１〜１０ｍ９の活性成分を含有でき
る。本発明の化合物は一般に持続作用を有するので、１
日１回または２回便利に投与することができるが、反復
する毎日の投与は、少なくともある場合において、望ま
しいことがあり、そして患者の状態および投与方法とと
もに変化するであろう。ここで使用するとき、「患者」
という語は人間を含めて温廂動物を意味する。

経口的投与のためには、化合物は固体または液体の製剤
、例えば、カプセル剤、ビル、錠剤、トローチ、粉末、
溶液、懸濁液または乳濁液に配合することができる。固
体の単位投与形押はカプセルであることができ、これは
硬質または軟質の通常のゼラチン型であり、例えば、潤
滑剤および不活性の充填剤、例えば、ラクトース、スク
ロースまたはコーンスターチを含有する。本発明の他の
実施態様において、化合物は普通の錠剤の基剤、例えば
、ラクト−ス、スクロースまたはコーンスターチを結合
剤、例えば、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラ
チン、崩壊剤、例えば、ジャガイモでんぷんまたはアル
ギン酸、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸またはス
テアリン酸マグネシウムと組み合わせて使用して錠剤と
することができる。

非経口的投与のためには、化合物は製薬学的担体を有す
る生理学的に許容されうる希釈剤中の溶液または懸濁液
の注射可能な投与形態として投与することができる。製
薬学的担体は無菌の液体、例えば、水まだは油であるこ
とができる。前記溶液または懸濁液は、界面活性剤およ
び他の製薬学的に許容されうる助剤を含有することがで
きる。

これらの製剤中に使用できる油の例は、鉱物の石油、動
物、植物または合成の源の油、例えば、落下牛油、大豆
油および鉱油である。一般に、水、生理的食塩水、水性
デキストロースおよび関連する糖溶液、エタノールおよ
びグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポ
リエチレングリコールを注射用溶液の液状担体として使
用できる。

化合物は活性成分の持続的放出を可能とするような方法
でデポ−注入（ｄｅｐｏｔ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）の形
で投与できる。活性成分はペレットまたは同様な円筒に
圧縮し、そしてデポ−注入物または移植物（ｉｍｐｌａ
ｎｔｓ　）として皮下または筋肉内に移植することがで
きる。移植物は不活性物質、例えば生物分解生ポリマー
または合成物質、例えば、Ｓｉｒ　α５ｔｉｃ　■　（
Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔ　）：ｏｎ
　ｊのシリコーンゴム）を用いることができる。経的道
筋は本発明の化合物の好ましい投与の迫筋あり、そして
カプセルは一般に好ましい製剤である。したがって、本
発明の１つの目的は、本発明の化合物の有効投与量を鵬
独であるいは製薬学的に許容されうる担体（例えば、前
述したもの）と混合して膜力することにより、人間およ
び人間以外の動物における高ｎｏ圧を防除する方法であ
る。

本発明の他の目的は、抗病抑圧的に有効量の本発明の化
合物と製薬学的に許容されうる担体とからなる、高血圧
を防除するとき使用する製薬学的組成物である。また、
高血圧および心臓脈管の病気を防除するための薬物の製
造における本発明の化合物の使用は、本発明のさらに他
の目的である。

本発明のほかの目的は、抗高血圧剤として使用するだめ
に提供されるか又は包装され、しかして抗高血圧量の本
発明の化合物を含有する製薬学的組成物を包含する場合
の本発明の化合物にある。

本発明を実施するときに用いることができる製剤を次に
例示する。

次の組成を有するカプセル剤 化合物１’ｉｈ３　１０　即 スクロース　１０〜 ポリビニルピロリドン　２　■ ジオクチルスルホコハク酸 ナトリウム　０８５− ステアリン酸マグネシウム　２５■ コーンスターチ　１５０　■ とする量 化合物怖、３　１０！ スクロース　３０　即 ポリビニルピロリドン　５　ｍｇ ジオクチルスルホコハク酸 ナトリウム　１．４　ｍ・１ ステアリン酸マグネシウム　８　町 コーンスターチ　２５０Ｂ とする量 次の組成を有する他の錠剤 活性化合物　１０　Ｔ１１ｇ ラクトース　１０２　ｑ でんぷん　２７　η 微晶質セルロース　１２　ｍｇ ポリビニルピロリドン （分子量２５．０００　）　１２　町 Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｇ　８０　ＵＳＰ　０．６ｑステ
アリン酸マグネシウム　０．９４ 次の組成を有する糖被覆錠剤 化合物Ｎａ３５ＩＩＩｌｉ′ ポリビニルピロリドン　２　■ ナトリウムカルがキシメチル セルロース　１．５■ ｒ４ｖｉｃｅｌ（！￥″　５　ッ 二酸化チタン　２ｔ９ ステアリン酸マグネシウム　２．５■ コーンスターチ　８　ｑ アラビアゴム　５　■ タルク　ｌＯη カオリン　２　■ スクロース　１５０　町 とする仏 次の組成を有する耐液を約１，０００Ｉｌｉ！ｉｌのカ
プセルにつき調製する。

活性化合物　５８８２ グリセロール　２４．００　ｆ ｄ？リエチレングリコール ４００　３８３、３２９ 水　４０．００グ ４５３、２０　ｆ この溶液をサイズ６ミニムの長円形のゼラチンカプセル
中に充填する。

次の溶液を調製する。

ｌｖ／−の滴 剤について 活性化合物　４，０ｆ ９６％強度のエタノール　４５０．　Ｏｆ液状香味剤　
６．０ｔ メチルノンラベン　１．Ｏｆ ポリエチレングリコール４００　５０．０ｒ５０％強度
のシロン７６４００．　Ｏｆ食用着色剤（Ｇｅｌｂｏｒ
ａｎｇｅ　Ｓ　）　０．６　を水　１０００．（ｌｄ とする量 活性化合物、メチル／４ラベンおよび香味剤を室温で溶
解する。次いでポリエチレングリコール４００および５
０％強度の糖シロップをゆつくシ加え、攪拌しながら、
着色剤を溶解し、そしてこの溶液を水で１．０００−と
する。

この浴液をかつ色のびんに充填し、必要に応じてこれに
甘味剤を加えることができる。

１０η／１０−の活性化合物を有するシロップ活性化合
物　１．Ｏｆ メチルノぐラペン　１．０２ ９６％強度のエタノール　２５０．　Ｏｆ液状香味剤　
４．０？ ポリエチレングリコール４００　１００．Ｏｆグリセロ
ール　２５０．　Ｏｆ ５０％強度の糖シロップ　ａ　ｏ　ｏ、　ｏ　を食用着
色剤　０．５ｆ 水　１０００．　Ｏｒ とする景 それは滴剤の場合における前述のように本質的に調製す
ることができる。

特許出願人　グルポ・レベチット・ニス・ピー・エイ手
続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６０年特許願第２０１６１号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４代　理　人〒１０７ ５　補正命令の日付　昭和６０年　５　月２８日（発送
日）（１）　願書の「発明の名称」を別紙のとおり訂正
する。

（２）　明細書１５頁４−８行に「ｓ、Ｉｒｗｉｎ・・
・（１９）１）］とあるを以下の通り訂正する。

「ニス・アーウィン（Ｓ　、Ｉ　ｒａｉｎ）［サイコ７
アーマコロジア（ベルリン）（Ｐ　ｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏＨｉａ）（Ｂ　ｅｒｌ、）１３ｙ２２２　
２５７（１９６８）］により開発され、そしてシー・モ
ルプルゴ（Ｃ，Ｍａｒｐｕｔｇｏ）ら■アルツエナイミ
ッテル・７オルシユング（Ａｒｚｎｅｉｓ、、Ｆｏｒｓ
ｃｈｕｎｇ）＋２１　＋１７２７　（１９７１月」（３
）　同１６頁３−６行「ｃｏｏｋ・・・１９５９）」と
あるを以下の通り訂正する。

「クック（Ｃｏｏｋ）およびウェイドリー（Ｗｅｉｄｌ
ｙＬアン・エヌ・ワイ・アカド・サイ（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ
。

Ａｅａｄ、５ｃｉ）、（１９５７）、６６．７４０に記
載され、引き続いてジ−４マツフイー（ＧｏＭａｆｆｉ
ｉ）。

ジャーナル、・オブ・７アーマシー・アンド・７アーマ
コロノー（Ｊ　ｏｕｒｎａ　ｌ　Ｐ　ｈａｒｍ、　ａｎ
ｄ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ）１１，１２９−１３９（１
９５９）Ｊ（４）同１７頁９−１２行にｒＴ、　Ｃｏｌ
ｅｍａｎ・・・（１９８０）。」とあるを以下の通り訂
正する。

「ティー・コレマン、「血圧制御」第１巻（第５及び６
章−エデン・プレス−エム・ティー・ピー・プレス・リ
ミテッド−英国ランカスター（１９８０））［Ｔ、Ｃｏ
ｌｅｍａｎ、”Ｂｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｏｎ
ｔｒｏｌ″−Ｖｏｌ、Ｉ、（Ｃｈａｐｔｅｒｓ５ａｎｄ
　６−ＥｄｅｎＰ　ｒｅｓｓ　−Ｍ　Ｔ　Ｐ　ｐｒｅｓ
ｓ　Ｉ　１ｍ１ｔｅｄ　−Ｌ　ａｎｃａｓｔｅｒｔＥｎ
ｇｌａｎｄ（１９８０）］。」 （５）同２７頁１３−１７行に「Ｂ−Ｎ、　Ａ＋ｅｅｓ
・・・（１，９７５）。」とあるを以下の通り訂正する
。

［ビー・エヌ・アメス、ジエイ・マクカン、イー・ヤマ
サキ、［サルモネラ／ミクロゾーム　ムタノエニシー試
験によりカルギノデン及びムタデンを検出する方法」、
ミュウテイシラン・リサーチ［Ｂ、　Ｎ、　Ａｍｅｓ、
Ｊ、　ＭｃＣａｎｎ、　、Ｅ、　ＹａＩＩ＋ａｓａｋｉ
、”Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｄｅｔ、ｅｃｔｉｎｇ　
ｃａｒｇｉｎｏｇｅｎｓ　ａｎｄ　＋ｎｕｔａＨｅｎｓ
　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｓａ１ｗｏｎｅｌｌａ／ｍ１ｃｒ
ｏｓｏＩＩｅ　ｍｕｔａＨｅｎｉｃｙ　ｔｅｓｔ″　、
Ｍｕｔａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈｌ＋　３１．３４
７−３６４．（１９７５）。」（６）同２８頁８−１０
行に［ＲｅｍｉＢＬｏｎ’ｓ　・・・Ｕ、Ｓ、Ａ、Ｊと
あるを以下の通り訂正する。

「［レミントンの７アーマシユーテイカル・サイエンス
」ハンドブック、マッグ・パブリッシング・カンパニー
、米国（”ＲｅＬＩｌｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ″　Ｈａｎｄｔ
＋ｏｏｋ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐ
ａｎｙｙ　Ｕ、　Ｓ、　Ａ、　）Ｊ以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｒ１ 式中、Ｒはメチルおよび１−メチルエチルから選択され
   、そしてＲＩは水素、クロロ、メトキシおよびトリフル
   オロメチルからｆ釈される、 の２−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
   ル〕−ＩＨ−ナンド（１，２−ｄ〕イミダゾール類およ
   びそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩の高血圧症
   の防除における使用。 ｚ　２−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エ
   チル］−ｘ−（ｔ−メチルエチル）−１Ｂ−ナフト［１
   ，２−ｄ〕イミダゾール、２−［２−（４−フェニル−
   １−ピペラジニル）エチル〕−１−メチルーＩＨ−ナフ
   ト［：１．２−ｄ〕イミダゾール、 ２−［２−［４−（ａ−トリフルオロメチルフェニル）
   −１−ピペラジニル〕エイル）−ｔ−（１−メチルエチ
   ル）−１Ｈ−ナフト［ｘ、ｇ−ｄ〕イミダゾール、 ２−Ｃ２，−Ｃ４−（４−クロロフェニル）−１−ピペ
   ラジニル〕エチル〕−１−メチル−ＩＨ−ナフト［１，
   ２−ｄ］イミ〆ゾール、 ２−（ｚ−（＋−（ａ−メトキシフェニル）−１−ピペ
   ラジニル〕エチルｌ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ
   −ナフト（１、２−ｄＪイミダゾール、 ２−（２−（４−（３−）リフルオｐメチルフエ＝ル）
   −１−ｆペラジニル〕エチル）−１−メチル−ＩＨ−ナ
   ンド〔ｘ、、２−ｄ〕イミダゾール、２−（２−（４−
   ＜４−クロロフェニル）−１−ビペラジニル〕エチル］
   −１−（１−メーＦ−ルエチル）−１Ｂ−ナフトＣ，１
   ｓ　２−　ｄ　］イミダゾール、または それらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の化合物の高血圧症の防
   除における使用。 ＆　２−［２−［４−＜３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−１−’ペラジニル〕エチル〕−１−（１−メチル
   エチル）−１Ｈ−ナンド〔１，２−ｄ〕イミ〆ゾール、
   ２−ヒドロキシ−１，２゜３−プロパントリカルがキシ
   レートである特許請求の範囲第１項記載の化合物の高血
   圧症の防除における使用。 本　活性成分として抗高血圧量の特許請求の範囲第１項
   記載の化合物を含むことを特徴とする高血圧症を防除す
   るための製薬学的組成物。 ５、活性成分として抗高血圧量の特許請求の範囲第２項
   記載の化合物を含むことを特徴とする高血圧症を防除す
   るための製薬学的組成物。 ６、活性成分として抗高血圧量の特許請求の範囲第３項
   記稙の化合物を含むことを特徴とする高血圧症を防除す
   るための製薬学的組成物。 ７．０．５〜２０■の活性化合物を含有する特許請求の
   範囲第６項記載の製薬学的組成物。 ８１〜ｌ０ｗｔｇの活性化合物を含有する特許請求の範
   囲第６項記載Ｏａ＋薬学的組成物。 ９、高血圧症を防除するための薬物の調製における特許
   請求の範囲第ｉ　、　２４た１−１３項記載の化合物の
   使用。 １０、特許請求の範囲第１，２または３項記載の化合物
   の抗高血圧量を処置を心壁とする患者に投与することを
   ＠徴とする高血圧症の防除における特許請求の範囲第１
   ．２または３項記載の化合物の使用方法。 １１、　２−［２−［４−（３−トリフルオロメチルフ
   ェニル）−１−ｆペラジニル〕エチル〕−１−（１−メ
   チルエチル）−ｔＪ７−ナツトＥｌ。 ２−ｄ〕イミダゾール、２−ヒドロキシ−１，２゜３−
   ７’　口／ぐントリカルボキシレートを単独であること
   を特徴とする高血圧症の防除における２−［２−〔４−
   （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
   ル〕エチル’３−１−（１−メチルエチル）−１Ｂ−ナ
   フト［１，ｚ−ｄ〕イばダゾール、２−ヒドロキシ−１
   ，２，３−プロパントリカルがキシレートの使用方法。