JPS6026370B2 - 制癌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中Ｙは−ＯＨまたは を表わす）によって表わされるペンズアルデヒド誘導体
を有肉効主成分とする制癌剤に関する。

現在臨床的に用いられている制癌剤は、その作用機作お
よびイり学構造からシクロフオスフアミドのようなアル
キル化剤、５ーフルオロウラシル、６−メルカプトプリ
ンのような代謝浩抗剤、マィトマイシンＣ、ブレオマイ
シソ、ダウノマイシンなどの抗生物質、ピンプラスチン
、ピンクリスチンのようなアルカロイド剤、その他に大
別されているがいずれも正常細胞と癌細胸との間のわず
かな選択裏性に依存しており、そのために極めて蔓性が
強く、長期連用が困籍なことや、その適用範囲が限定さ
れるなど多くの問題を残している。本発明者らは毒性が
低く、正常細胞に比べ癌細胞により選択的に作用する制
癌剤を堤供すべく鋭意研究を重ね本発明を完成した。本
発明による上記一般式で表わされる化合物は何れも公知
化合物であり、例えばｐージメチルアミノベンズアルデ
ヒドはへミッシェ・ベリヒテ第６Ｇ蓋第１１９頁（１９
２７年）に、またｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドはジ
ャーナル・オプ・ケミカル・ソサィェティ第１９２虫篭
第４６９頁に、それぞれ合成法と共に記載されている。

しかしその生理作用に関しては本発明者等の知る限りに
おいてはほとんど報告がない。本発明者らは一般式（１
）によって表わされるペンズアルデヒド誘導体がマウス
に移植された癌細胞に対し強い制糠作用を示し、しかも
急性毒性が極めて低いことを見出した。本発明の目的は
この知見によるもので一般式（１）によって表わされる
ペンズアルデヒド誘導体を主成分とする制癌剤を提供す
ることにある。

本発明により制漣活性が明らかとなった一般式（１）に
よって表わされるペンズアルデヒド誘導体の作用機作は
現在のところ明確に判っていない。しかし本発明の有効
成分の類縁化合物であるペンズアルデヒド自体に制癖性
がみられる事実は、たとえばアグリカルチユラル・アン
ド・バイオロジカル・ケミストリィ第４２登第７号第１
４４９〜１４５１頁（１９７母王）および侍開昭５２−
１雌０２７号公報に記載されており、本発明のペンズア
ルデヒド誘導体は上記ペンズアルデヒドと同機、細胞膜
の性質に影響を与え、この現象が種々の理由で制癌作用
と関連しているものと考えられる。本発明の有効成分で
ある一般式（１）で表わされるペンズアルデヒド誘導体
は単独で使用してもよく、あるいは薬学的に許容しうる
担体、たとえば各種の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤
、分散剤、可塑剤、あるいは他の制癌剤、栄養剤、整腸
剤などと混合使用してもよい。

製剤化の方法は一般に医薬品の製造分野で行なわれてい
る方法を用いることができ、乳剤、水和剤、錠剤、水溶
剤、粉剤、粒剤、坐剤、軟膏剤、カプセル剤、丸剤、そ
の他の一般医薬品製剤の形態で用いられる。

たとえば錠剤を製造する場合の賦形剤としては、乳剤、
ブドウ糖、白糖などが、崩壊剤としては澱粉、アルギン
酸ナトリウム、寒夫末、カルポキシメチルセルロースカ
ルシウムなどが、鵜沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、流動パラフィンなどが、結合剤としては
単シロップ、ゼラチン溶液、エタノール、ポリビニルア
ルコールなどが、分散剤としてはメチルセルロース、エ
チルセルロース、セラツクなどが、可塑剤としてグリセ
リン、澱粉などが用いられる。また経口用液体製剤は水
性または油性懸濁液、溶液、シロップ、ェリキシル剤、
その他であってもよく、あるいは使用する前に水または
他の溶剤で再溶解させる乾燥生成物であってもよい。こ
のような液体製剤は普通に用いられる添加剤、たとえば
懸濁化剤たとえばソルビットシロップ、メチルセルロー
ス、グルコース、糠シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、力ルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油脂な
どが、乳化剤たとえばレシチン、モノオレィン酸ソルビ
タン、アラビアゴムなどが、非水性溶剤たとえばラッカ
セイ油、ゴマ油、オリーブ油、ダ／′ズ油、アーモンド
油、オレィン酸エチルなどが、その他場合によっては色
素、香料などを含有してもよい。注射用製剤としては水
性溶剤たとえば注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ
糖液などが、非水性溶剤たとえばラッカセイ油、ゴマ油
、オリーブ油、ダイズ油、オレイン酸エチル、プロピレ
ングリコール、グリセリンなどが用いられ、また懸濁化
剤、乳化剤、分散剤などの処方剤を含んでいてもよい。
また活性成分は使用する前に適当な溶剤で再溶解させる
粉末であってもよい。本発明を有効成分である一般式（
１）によって表わされるペンズアルデヒド誘導体を含有
する製剤は静脈内投与、経口投与、皮下投与、皮内投与
、腹控内投与などの投与方法で投与できるが、それらの
方法で投与する場合の１日当りの投与量の範囲は次のと
おりである。

すなわち静脈内投与および腹控内投与の場合は６２．５
〜１０００雌／日、経口投与の場合２５０〜１０００ｍ
９／日で行うことが望ましい。次に一般式（１）によっ
て示されるペンズアルデヒド誘導体の急性毒性および制
梶効果についての実験例を示す。

実験例 １（急性毒性） １ 体重約２０夕の雄性ＩＣＲ系マウス１群５匹にｐ−
ジメチルアミ／ペンズアルデヒドを種々な割合で、ッィ
ーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を１０％含有するエチルア
ルコール１客に溶解し、さらに９客の３０％グリセリン
水溶液を加え懸濁剤とし、この懸濁剤０．２私を腹腔内
投与したところ、上記化合物２５０の９／ｋ９の投与で
全く異常を認めなかった。

急性毒性ＬＤ５０は２８５のｏ′ｋｇであった。２ １
と同様の方法によりｐーヒドロキシベンズアルデヒドの
懸濁剤を調製しトマワスの腹睦内に０．２泌投与したと
ころ、５００のｏ／ｋ９の投与で全く異常を認めなかっ
た。

急性毒性ＬＤ５０は５１５の９／ｋ９であった。以上の
実験例にみられるとおり、本発明の有効成分である一般
式（１）によって表わされるペンズアルデヒド謙導体の
急性毒性は極めて低いことが判る。

実験例 ２（制髭効果） １ 体重約２０９の雄性ＩＣＲ系マウス１群７匹を用い
、マウス１匹当りザルコーマ１８０（Ｓａｒｃｏｍａ１
８０）細胞６００万個をそげし、部皮下に．※移植した
。

移植２岬時間後から、実験例１と同様にして得たｐージ
メチルアミノベンズアルデヒドの懸濁液（液中のｐージ
メチルアミノベンズアルデヒドの量は第１表中の投与量
に相当する量に調整した）０．２私をマウス腹腔内に投
与した。投与はザルコーマ１８０移植後１日目から１０
日目までは毎日、１１日目から１９日目までは隔日に、
合計１９罰行った。腫蕩移植後２０日目に各群の腫湯の
重量を測定した結果、第１表のとおりの結果が得られた
。第１表 阻止率コ対照群の平均睦湯軍量 治療群の平均陣湯重量
対照群の平均腫湯重量ＸＩＯＯ ２ １と同様の方法によりｐーヒドロキシベンズアルデ
ヒドのツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびエチルア
ルコールを含有する３０％グリセリン水溶液に懸濁した
液０．２の‘を１９日間にわたり計１５回腹腔内に投与
し、種蕩移植後２０日目に種傷重量を測定したところ第
２表のとおりの結果が得られた。

第２表 以上第１表、第２表、の結果より、本発明による制癌剤
投与群では対照の鍵処置群に比し、明らかな腫傷増殖抑
制効果がみられ、一般式（１）によって示されるペンズ
アルデヒド誘導体は顕著な制競作用を有することが判る
。

前述した如く、ベンズアルデヒド自体が制髭効果を有す
ることは知られているが、本発明の前記一般式（１）で
示される化合物はペンズアルデヒドに比しすぐれた制建
効果を有する。

これについて以下に実験例３を示す。実験例 ３ 上記実験例１および２と同様にしてペンズアルデヒドの
急性餐性および制髭効果を測定し、ｐージメチルアミノ
ベンズアルデヒドおよびＰーヒドロキシベンズアルデヒ
ドとの阻止率（ｍ４ｏ）を与える投与童に対する急性毒
性Ｌはｏの値の比を化学療法係数として比較した。

イｂ学療法係数＝急性毒性Ｌはｏ／阻止率ＩＲ４。

なお阻止率ｍゆについてはＩＲ３０〜５０％が制髭効果
の判定基準であることが「癌と化学療法」第１巻（１９
７仏王）第４号、第６２１頁、表１０に示されているこ
とにより採用した。ザルコーマ１８０について測定した
結果の化学療法係数を第３表に示す。

第３表 上記第３表から明らかな如く、ベンズアルデヒドの化学
療法係数を１とした場合、ｐ−ジメチルアミノベンズア
ルデヒドは＆１、ｐ−ヒド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは−ＯＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）、によつて表わされるベンズアルデヒド誘導
   体を主成分とすることを特徴とする制癌剤。 ２ ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドを主成分とす
   る特許請求の範囲第１項記載の制癌剤。 ３ ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを主成分とする特
   許請求の範囲第１項記載の制癌剤。