JPS6026376B2 - 抗乾癬活性物質およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は種々のシダ類植物、特にそれらの葉および根茎
からの抽出による抗乾鷹（類乾鷹を含む）活性物質の製
造法に関する。

科学的治療の進歩にもかかわらず、乾癖に苦しむ患者を
治療し、また額乾籍に関するこの皮膚技斗領域の難問を
解決することのできる薬剤は知られていない。

乾蓬の知識は非常に古く、それを治療する多くの試みが
なされて来たが、非常に不十分な結果にのみ終っており
、症例の大部分で、短期間しか有効でない薬剤が用いら
れている状態にある。それらの処置は、患者にとって無
害で症候学的軽減が見出されるので、ひき続き用いられ
ているが、決して完全な治ゆまたは著しい改善をもたら
すものではない。この問題は乾癖患者の数が毎日増加し
ているのでますます悪くなって来ている。

乾燈は子孫に明らかにあるいは不明瞭に現われるか、少
くとも潜行性に残り、この後者の場合はそれを出現させ
る病理学ファクターが働いた場合にのみそれ自身が現わ
れるというように遺伝伝達するものであるという説があ
る。全体表がおかされるが、主な領域の一つは「フケ」
の形での頭部であって、それに対して患者は、数年後、
局所処置を用いたのにかかわらず、症状がますます悪く
なって釆ていることを悟るまでは、原則として注意を払
わない。

乾燈が他の皮膚の部分をおかしている場合、「フケ」の
存在が症例の９０％に観察される。このように、この疾
病は年令にかかわりなく、身体のいかなる部分をもおか
す。それゆえ新生児ならびに６０７代または７０才代の
間の老人がそれにおかされ得る。その地理的広がりは全
世界であり、人種に関係がないが、その指数は多分黒人
では低いであるつ。

そのいよいよ生ずる合併症は関節症であるが、最後には
肝蔵または腎蔵組織のような貴組織をもおかす。

要するに、乾癖症および額乾鷺症は、解剖病理学的診断
が必要ではあるが、容易に診断される病理学的病変であ
る。

控えめに言って、世界の人口の１％がそれに苦しんでい
る。現在まで有効な薬剤がなく、乾鷹患者はただ治療薬
を頼みにすることができるだけである。本発明者らは、
ドリオプテリス・クラシリゾーマ、ポリポジウム・ヴル
ガレ・リン、ポリポジウム・ロイコトモス、フレボジウ
ム・デクマナン、チアテア・タィワニアナの根茎および
葉およびポリポジウム・オウレウム・リンおよびポリポ
ジウム・トリセリアレの根茎から単離された天然の極性
画分が、男性、女性およびすべての年令の乾濁および類
乾凝患者の処置に治療活性を有することを見出した。

これは、そのうえその誘導体：ェステル、アミドなどを
包含する。乾漆症に苦しむ３００人以上の患者を少量の
、たとえば体重ｋ９当り毎日５の９で経口的に処置した
。そして結果は、約３ケ月処置した患者の８０％が完全
に治癒した。二重盲検を５０人の患者のグループで行い
、薬剤と同じ感覚受容性のサイズ、形および特徴を有す
るプラセボーと比較して有効であることを示した。これ
らの画分および誘導体をあらゆる形の乾凝症およびこの
生理学的病変の種々の段階で用いた。蓑物学的見知から
影響は見出せなかった。１２玉間の研究の間、血液学的
試験、骨髄、賢蔵および肝蔵機能試験および尿試験で、
いかなる変質も決して示さなかった。

アメリカ合衆国のェフ・ディ・ェィの方式に従い、〔ガ
イドラィンス・フオア・リプロダクシヨン・スタデイス
・フオア・セイフテイ・エバリユテイシヨン・オブ・ド
ラツグス・フオア・ヒユーマン・ユース“Ｇｕｉｄｅｌ
ｉｎｅｓのｒ ｒｅｐｒｏｄＭｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅ
ｓ のｒ ｓａｆｅｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｄ
ｍ鱗ｆｏｒｈｕｍａｎ船ｅ”〕によってラツトおよびマ
ウスならびに崎乳動物（ィヌ）での受精率は変らず、ラ
ツトおよびマウスの４世代およびィヌの２世代でいかな
る奇形影響も見られなかった。発痛活性もまた見出せな
かった。これらの研究はマウスに体重ｋ９当り１のｏを
２公園間毎日経口投与して行った。動物を７週間からガ
ラス粒子を腰脳に入れおよび入れないで屠殺した。この
研究に用いた方法はジュル・ゼィ・ダブりュゥ（Ｊ血，
Ｊ，Ｗ．）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｍｅｒ第５巻３２８頁（
１９５１年）に開示され、用いた統計的評価はアルコス
（Ａｒｃｏｓ）およびその共同研究者のカミカル・ィン
ダクシヨン・オプ・キヤンサー（ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎ
ｄｕｃｔｉｏｎｏＩＣａｍｅｒ）、パグ（Ｐａｇ）アカ
デミック・プレス・インク（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓ
ｓ ｌｍ．）、ニューヨーク（１９６３手）に開示され
ている。

極性画分の作用機作は、ａ 細胞膜を通ってのグルコ−
ス、サッカロース・フルクトースのような漣類、ヴアリ
ン、リジンのようなアミノ酸類および少量の他のものの
透過性の増大。

ｂ 細胞膜迫体の運動能力の増大。

ｃ 細胞隠しベルでの水分交換の増大。

ｄ おそらくは前者に関係して、その大きな代謝効果を
出す肝細胞の活性が観察された。

ｅ コラーゲンの生長および成熟活性の増大。

ステロイド用活性は有しない。他の器官および系への作
用については、おそらくその心筋層の細胞膜への作用に
よると思われるジキタリス様の徐脈作用を有する。本発
明方法は工業的収量で医薬製剤に用いるべき有用な量で
植物の前記部分から極性画分の抽出を行うことができる
。

最適の収量を得るために、葉は胞子が発育した後に集め
なければならない。本発明方法はその実施の一態様にお
いて次のステップからなる。乾燥 狼茎はたとえば２〜３仇のストリップにすべきであり、
葉は集めて乾燥する。

乾燥はたとえば７０℃より高くない温度で熱い区画内を
移動する約幅５仇で長さ２８ｈの回転金網で構成される
常套の乾燥機中に原料を連続的に供甥給して行う。回転
金納の速度を調節して１時間当り湿潤原料約０．５トン
を乾燥することができる。額粒化 乾燥原料（残留水分８％以下）を２肌の粒子を製造する
ように調節してディスクミル中で顎粒にする。

抽出−蒸発 これは如何なる溶媒（謙露率１．８９０〜９．雌）でも
行うことができ、容量で１：４の割合のメタノールが好
ましい。

蒸発させ、そのもとの容量の１／５に相当する残澄が残
る。

精製 １ 抽出−蒸発の半固体の残澄を混合しない溶媒系Ｎー
ヘキサン／水（１０：４）に分配させ、一夜分藤器中に
放置し、ヘキサン相中の脂質および樹脂を分離する。

２ 分離し炉過した水溶液を交換カラムを通らせる。

３ Ｃａ（ＯＨ）２を加えて中和する。

４ 前記の溶液に、溶液が澄明になるまで活性炭を分け
て加える。

５ この溶液を、もとの容量の１／１０まで蒸発させ、
水と混和し得る無水有機液体たとえば無ＣＫアルコール
中で沈殿させる。

６ 沈殿を吸引炉遇し、最初の粉末塊を得、母液を蒸発
させて再び二回目の粉末塊を得る。

この粉末を非常に白色になるまで減圧で乾燥する。

本発明の目的物である二回目の白色結晶塊は明確なイ俗
物質で‘さなく、用いる薬剤としての性質および抽出お
よび精製方法によって定まる組成物である。

総量７０％のＤーグルコースおよびＤーフルクトースが
存在することは、普通の定性試験ならびに対応するアセ
チル誘導体の単機および完全な特徴づけの結果わかった
。

他方、糖から容易に分離することのできない酸化合物の
存在は、クロマトグラフィーならびに普通の分光法によ
り謙険される。本発明の医薬組成物は、許容された医薬
技術によって、極性画分を医薬損体に混合することによ
り薄常の投与形態に調製される。

得られる医薬組成物は本発明の目的を構成する。活性成
分すなわち極性画分は本発明の組成物中に、抗乾漆活性
を生ずるに十分な量で存在する。本発明組成物は、活性
成分を単位服用量当り約１０〜１００の９含有するのが
好ましい。

医薬担体はたとえば固体または液体であることができる
。ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、アルバテル
ラ（ａｌｂａｔｅｒＱ）、サツ力ロース、タルク、ステ
アリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、
ェアロジルなどが園体担体の例である。液体担体の例は
、アルコール（エタノールまたはプロピレングリコール
のような）、ポリエチレングリコールのような可溶化剤
を含んだ水）、落花生油、オリーブ油などである。担体
または希釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグ
リセリルジステアレートのような遅延剤を、場合により
ワックスと共に包含することができる。種々の広範囲の
医薬剤型を用いることができる。

すなわち、園体担体を用いた場合は、錠剤に製剤化した
り、粉末または額粒の形でハードゼラチンカプセルに入
れることができ、あるいはトローチ形を選ぶことができ
る。園体担体の量は広範囲に変化するが約２５〜３００
双９が好ましい。液体担体を用いる場合は、製剤はシロ
ップ剤、乳濁剤、ソフトゼラチンカプセル剤、懸濁剤ま
たは液体溶液またはたとえばアンプル中、非経口使用の
ための滅菌注射剤にすることができる。液体懸濁液また
は溶液の本発明医薬組成物は、内用に適しない普通の溶
媒中の単なる活性成分の懸濁液または溶液を包含しない
。

本発明のもう一つの目的は、抗乾簿活性を生ずることが
でき、医薬担体と該活性を生ずるに十分な量の極性画分
とからなる錠剤、カプセル剤、トローチ剤、内部投与用
の液体懸濁液または滅菌注射液の形の服用単位を提供す
ることである。

投与の仕方は、経口または非経口であることができるが
経口が好ましい。活性成分は毎日服用量約５０〜５００
雌で投与するのが好ましい。一日当り１〜４回に相当す
る服用量を投与するのが有利である。投与が前記のよう
である場合抗乾癖活性が得られる。乾癖は遺伝的病因を
有する慢性の潜行性の疾病であるから、カプセル剤また
錠剤の形で用い、安定な皿中濃度を維持し、薬剤の連続
的活性を可能にすることが好ましい。

疑いもなく、ステロイドの場合のように他の薬剤による
か疾病それ自体によって生じた重し、乾燈の処置の場合
は、危篤状態を避けるために静脈注射または血清の連続
点滴供給をすることができる。小児にはドロップまたは
乳剤を用いることができ、上部消化管に損傷を有する大
人の場合は、座薬を用いることができることはいうまで
もない。

医薬組成物は混合、額粒化および必要な場合は打錠のよ
うな常套の技術により、あるいは適当な成分を混合し溶
解することにより所望の組成物に製造される。次に実施
例を挙げて説明する。

実施例 １ Ｍ．１０の筋（２．５肌）で粒状にした乾燥葉１２ｋ９
を１．虫時間７０ｏｏで９５％ェタノ−ル４８そで抽出
する。

残澄をｎ−へキサン／水（１５：１０夕）の混合物に取
り分雛器中で一夜放置する。へキサン相を分離し、水相
を炉過する。炉液を交換カラムを通させ、次いでアルカ
リで中和する。

このように中和した溶液を澄明にした４鞘時間適度の減
圧で殆んど乾固するまで蒸発させる（収量：約１５雌）
。

乾燥した固体を再びメタノールに溶解し、一夜４ぴ０で
結晶させる。

実施例 ２ ディスクミル、Ｍ．１０筋（２．５凧）で粒状にした乾
燥植物３６ｋ９を室温で１曲時間ｎ−へキサンで抽出す
る。

へキサン溶液を濃縮し分離器中、水中に一夜放置する。
へキサン相を分離し、水相を蒸発させる。へキサンで抽
出した植物の残澄を十分な量の熱エタノールに取り、一
夜放置して飽和抽出液を製造する。

この溶液を炉過し、水相に変え、交換カラムを通す。次
いで溶液を中和し、澄明にし、殆んど乾固するまで蒸発
させる。

固体を７０％ェタ／−ルに再溶解し一夜室温で結晶させ
る。

結晶を分離し、上燈液を蒸発させ（収量：１８雌）、減
圧で乾燥する。実施例 ３ ディスクミル、Ｍ．１０輪（２．５肋）で粒状にした乾
燥根茎１２ｋ９を室温でクロロホルムで連続抽出する。

これを濃縮しｎ−へキサンノ水の混合物に再溶解する。
へキサン相を分離し、水相を蒸発させる。抽出した根茎
の残澄を熱メタノールに取り、１６時間放贋する。

これを炉過し交換カラムを通す。抽出液を中和し、澄明
にして蒸発させ晶出器中、９５％エタノールに入れて一
夜放置する。結晶を分離し、上澄液を蒸発させ、次いで
減圧で乾燥する（収量：乳燈）。実施例 ４ １．虫時間還流させることにより、粒状にした乾燥植物
（Ｍ．１の席、２．５脇）を７０つ０で９０％メタノー
ルで抽出する。

抽出液を炉過し、蒸発させ、ヘキサン／水（３：２）の
混合物に取り、放置し、ヘキサンを分離し、水相を炉過
し蒸発させる。

残澄を９０％熱エタノールに溶擁し、交換カラムを通す
。

抽出液を中和し、そのはじめの容量の１／１０に蒸発さ
せ、冷却して結晶させる。

炉過して結晶を分離し、上澄液を減圧で乾燥する（収量
：２４０〜２５雌）。

次の医薬製剤の実施例は本発明を限定するものではなく
、説明するためのものである。

実施例 ５ 成分 量 極性画分 ４０の夕 ラクトース ６０雌 成分を混合し、筋にかけハードゼラチンカプセルに入れ
る。

前記のように製造したカプセル剤は一日当り３回投与す
る。実施例 ６ 成分 量 極性画分 ６０雌 デンプン ６０雌 タルク ５秘 力オリン ５ｍｃ ポリビニルピロリドン ５のｐ 画分とデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンを含む
１０％ゼラチン溶液で額粒にする。

額粒を節にかけ、乾燥し、次いでカオリンおよびタルク
と混合する。これを筋にかけ錠剤に変換する。以上の記
載から理解される如く、本発明にか）る抗乾鷹活性物質
の製造法は、具体的には次のように実施されるものであ
る。ドリオプテリス・クラシリゾーマ （Ｄりｏｐｔｅｒｉｓｃｒａｓｓｉｒｈｉｚｏｍａ）、
ポリポジウム・ブルガレ．リン（Ｐｏｌｙｐのｉｕｍｖ
のｇａｒｅ，Ｌｉｎｎ）、ポリポジウム・ロイコトモス
（Ｐｏｌｙｐｏｄ岬ｍｌｅ肌ｏｔｏｍｏｓ）、フレボジ
ウム・デクマナン・ゼイ ，スミス（Ｐｈｌｅｂ側ｕｍ
ＤｅＣ皿ａｎｕｎ Ｊ，Ｓｍｉｔｈ）、ポリポジウム
・デクマナン（ＰｏｌｙｐのｉｕｍＤｅｃｕｍａｎ肌）
、チアテア，タイワニアナ（Ｃのｔｈｅａｔａｉｗａｎ
ｉａｎａ）、ポリポジウム・オウレウム・リン（Ｐｏｌ
ｙｐのｉｍｍ ａｍｅ山ｍＬｉｎｎ）またはポリポジウ
ム・トリセリアレ（ＰｏｌｙＰのｉｕｍｔｒｉｓｅｒｊ
ａｌｅ）の根茎を２〜３仇のストリップに切断したもの
または前六者の葉を７０℃より高くない温度で乾燥工程
に付し、残存水分が８％以下の乾燥原料を粒状化して直
径２畑以下、密度約０．１〜０．８０の粒子を形成せし
め、誘電率１．８９０〜９．雌の溶媒で抽出を行い、溶
媒を蒸発させて得られた半固体残溝をｎ−へキサン／水
（１０：４）に取り、これを分離器中に一夜放燈し、水
相を分離し、水溶液を交換樹脂を通らせ、Ｃａ（ＯＨ）
２を加えて中和し、これに溶液が澄明となるまで活性炭
を少しづっ加え、次いでこれをもとの１′１０に蒸発さ
せ、無水アルコールで沈殿させ、沈殿を吸引炉過し、水
を再び蒸発させて二回目の粉状塊を得、これを白色の固
体を得るまで減圧下に乾燥する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ドリオプテリス・クラシリゾーマ （Ｄｒｙｏｐｔｅｒｉｓ ｃｒａｓｓｉｒｈｉｚｏｍａ
   ）、ポリポジウム・ヴルガレ・リン（Ｐｏｌｙｐｏｄｉ
   ｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ，Ｌｉｎｎ）、ポリポジウム・ロ
   イコトモス（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍｌｅｕｃｏｔｏｍｏ
   ｓ）、フレボジウム・デクマナン・ゼイ・スミス（Ｐｈ
   ｉｅｂｏｄｉｕｍ Ｄｅｃｕｍａｎｕｎ Ｊ．Ｓｍｉｔ
   ｈ）、ポリポジウム・デクマナン（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕ
   ｍ Ｄｅｃｕｍａｎｕｎ）、チアテア・タイワニアナ（
   Ｃｙａｔｈｅａ ｔａｉｗａｎｉａｎａ）、ポリポジウ
   ム・オウレウム・リン（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ ａｕｒ
   ｅｕｍ Ｌｉｎｎ）またはポリポジウム・トリセリアレ
   （Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ ｔｒｉｓｅｒｉａｌｅ）を誘
   電率１．８９０〜９．０８の溶媒で抽出し、抽出物を濃
   縮し、濃縮残渣をｎ−ヘキサン／水にとり、水相を回収
   することを特徴とする抗乾癬（類乾癬を含む）活性物質
   の製造法。 ２ 植物の根茎を抽出する第１項記載の製造法。 ３ 植物の葉を抽出する第１項記載の製造法。 ４ 根茎もしくは葉を７０℃より高くない温度で残存水
   分８％以下となるまで乾燥したうえで抽出を行う第１〜
   ３項のいずれかに記載の製造法。 ５ 乾燥体を直径２ｍｍ以下、密度０．１〜０．８０の
   顆粒状としたうえで抽出を行う第４項記載の製造法。 ６ 水相を交換樹脂を通し、Ｃａ（ＯＨ）＿２を加えて
   中和し、これを澄明となるまで活性炭で処理し、濃縮後
   無水アルコールで沈殿させ、沈殿物を採取し、これを減
   圧下に乾燥する第１項〜第５項のいずれかに記載の製造
   法。