JPS6027678B2 - 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な７Ｑーメトキシセフアロスポリン類、
さらに詳細にはつぎの一般式（式中、ＲＩは水素原子ま
たはカルボキシル保護形成基を；Ｒ２はアシルオキシ基
またはカルバモイルオキシ基を；Ａはアルキル基を；Ｂ
はヒドロキシル、アミノ、保護されたアミノ、ィミノま
たは保護されたィミノ基で置換されていてもよいアルキ
ルまたはチアゾリル基を示す。

）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリン類（１
）およびその塩類に関するものである。而して、その目
的とするところは、広範囲なグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対して優れた抗菌力を有し、人および動物の疾
病に対して有用な化合物を提供せんとするにある。

本発明の一般式（１）で表わされる７Ｑ−メトキシセフ
アロスポリン類およびその塩類は、広範囲の抗菌スペク
トルを有し、特にグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性
を示し、またバクテリアが産生する３−ラクタマーゼに
対しても安定であるという性質を有し、各種の感染症の
治療剤としてきわめて有用な化合物である。

本発明の一般式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフ
ァロスポリン類は、セフェム環の３位がァシルオキシ基
またはカルバモィルオキシ基であり、７Ｑ位にメトキシ
基が置換し、７８位のアミノ基がつぎの基（式中、Ａお
よびＢは前記した意味を有する。

）と結合していることが特徴である。以下、さらに詳細
に本発明を説明する。

本明細書中の各一般式におけるＲＩは、水素原子または
カルポキシル保護形成基であり、カルボキシル保護形成
基としては、従釆ペニシリンおよびセフアロスポリン系
化合物の分野で通常使用されているものがあげられる。

これらのカルボキシル保護形成基としては、接触還元、
化学的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれば脱
離する性質を有するェステル形成基、または生体内にお
いて容易に脱離するェステル形成基、または水もしくは
アルコールで処理すれば容易に脱離する性質を有する有
機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基など、その
他の種々の公知ェステル形成基があげられる。この種の
保護形成基のうち好適な保護形成基としては、具体的に
次のものがあげられる。

川 アルキル基；特にメチル、エチル、ｎープロピル、
イソプロピル、ｎーブチル、ｓｅｃ．ーブチル、イソブ
チル、ｔｅｎ．−ブチルおよびペンチルのような直鏡も
しくは分枝鎖Ｃ，〜４のアルキル基。

‘ロー 直襖基の少なくとも１つがクロロ、フロモ、フ
ルオロ、ニトロ、力ルボアルコキシ、アシル、アルコキ
シ、オキソ、シアノ、アルキルメルカプト、アルキルス
ルフイニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、１−インダニル、フリル、ピリジル、４−イミダゾ
リル、フタルイミド、アセチジノ、アジりジノ、ピロリ
ジノ、ピベリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−
低級アルキルピベラジ／、２・５−ジメチルピロリジ／
、１・４・５・６−テトラヒドロピリミジニル、４−メ
チルピベリジ／、２・６−ジメチルピベリジノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキシ、アシルア
ミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシまたはアルキ
ルアニリノ、またはクロロ、ブロモ、低級アルキルもし
くは低級アルコキシで置換されたアルキルアニリノであ
る瞳換低級アルキル基。

し一 ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルまたは
低級ァルキル置換シクロァルキルまたは〔２・２ージ低
級アルキルー１・３ージオキソランー４ーィル〕メチル
基。

８ １０炭素原子までを有するアルケニル基。

的 １０炭素原子までを有するアルキニル基。Ｎ フェ
ニル基または置換基が少なくとも１つの前記｛ｏ｝で例
示した置換基より任意に選ばれた置換基である暦換フェ
ニル、または式〔式中、Ｘは−ＣＨ：ＣＨ−○−、一Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｓ−、一ＣＨ２ＣＨぶ−、一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ
＝Ｎ、一ＣＨ＝ＣＨ一ＣＨ＝ＣＨ一、一Ｃ○一ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ−もしくは一ＣＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である
。

〕で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は前記
‘。

｝で例示したものより任意に選ばれる）、または式〔式
中、Ｙ一は−（Ｃ比）３−、一（ＣＨ２）４−のような
低級アルキレン基である。

〕で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は前記
【ローで例示したものより任意に選ばれる）のようなア
リール基。

‘ト’ペンジルまたは置換基が少なくとも１つの前記‘
ｏ｝で例示した置換基より任意に選ばれた置換基である
置換ペンジルのようなァルアルキル基。

併 フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フエナジ
ニル、１・３一ベンゾジオキソラニル、３一（２ーメチ
ルー４−ピロリニル）、３一（４−ピロリニル）もしく
はＮ−（メチルピリジル）のような複秦環式基または置
換基が少な〈とも１つの前記ｔｏ｝で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換茎である置換された複素環式基。

肌 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換基がメ
チル、クロロ、ブロモもしくはフルオロであるそれらの
置換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置換基が
メチル、クロロ、フロモもしくはフルオロであるその置
換譲導体、トリチル、コレステリル、ビシク。〔４・４
・０〕デシル等。上記で例示した保護形成基は代表例で
あり、つぎの文献に記載されている保護形成基を任意に
選択することができる。

米国特許３４９９９０９号、３５７３２９６号および３
６４１０１８号：西独特許公開公報２３０１０１４号、
２２５３２８７号および２３３７２８７号および２３３
７１０５号。

また、Ｒ２はアシルオキシ基またはカルバモィルオキシ
基であり、具体的には通常セフアロスポリン類の分野で
知られているアシルオキシ基またはカルバモィル基があ
げられ、たとえば、アセトキシ基、カルバモイルオキシ
基等があげられる。本明細書において、「アルキル」と
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデシル
等の炭素原子数が１〜１４までの直鏡及び分枝鎖アルキ
ルを意味し、「低級アルキル」とは、炭素数が１から４
までの直鏡アルキルを意味する。また、Ｂはヒドロキシ
ル、アミノ、保護されたアミ／、ィミノまたは保護され
たィミノ基で置換されていてもよいアルキルまたはチァ
ゾリル基を意味する。アルキル基としては、前記した炭
素原子数が１〜１４までの直鏡および分枝鎖アルキル基
を示し、チアゾリル基としては、４−チアゾリルまたは
３ーチアゾリル等のすべての位置異性体の基を含むチア
ゾリア基を示す。また、上記Ｂにおける各基の置換基の
うち保護されたアミ／基およびィミノ基の保護基として
は、通常アミノ保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、トリクロロェトキシカルボニル、トリブ
ロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐートルヱンスルホニル、ｐーニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｏーフロモベンジルオキシカルボニル、ｏー
ニトロフエニルスルフヱニル、クロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、ホルミル、ｔｅｎ．ーブトキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３・４
ージメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニ
ルアゾ）ペンジルオキシカルボニル、４−（４一メトキ
シフエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル、ピリジン
−１ーオキサイド−２−イルーメトキシカルボニル、２
ーピリジルメトキシカルボニル、２ーフリルオキシカル
ボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、１・１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルポニル
、１ーシクロプロピルエトキシカルポニル、フタロイル
、サクシニル、１ーアダマンチルオキシカルボニル、８
−キノリルオキシカルボニルなどの脱離しやすいアシル
基があげられ、さらに、たとえば、トリチル、２ーニト
ロフエニルチオ、２・４−ジニトロフエニルチオ、２ー
ヒドロキシベンジリデン、２ーヒドロキシ−５−クロロ
ベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン
、３ーヒドロキシー４ーピリジルメチレン、１ーメトキ
シカルボニル−２−プロピリデン、１ーエトキシカルボ
ニル−２ープロピリデン、３−エトキシカルボニル−２
−ブチリデン、１−アセチルー２ープロピリデン、１−
ペンゾイル−２ープロピリデン、１一〔Ｎ一（２ーメト
キシフエニル）カルバモイル〕−２ープロピリデン、１
一〔Ｎ一（４ーメトキシフエニル）力ルバモイル〕一２
ープロピリデン、２−ヱトキシカルボニルシクロヘキシ
リデン、２−エトキシカルポニルシクロベンチリデン、
２ーアセチルシクロヘキシリデン、３・３−ジメチルー
５ーオキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基、
またジもしくはトリアルキルシリルなどのアミノ基の保
護基があげられる。

Ｂで表わされる２一（置換）アミノーチアゾリルはつぎ
の平衡式で示されるような平衡関係にあるが、本発明に
はこのような互変異性体を包含する。

（式中、Ｒ３はアミノ基または保護されたアミノ基を；
Ｒ４はィミノ基または保護されたイミノ基を示す。

）また本発明の一般式（１）で表わされるセフアロスポ
リン類の塩類としては、従釆ペニシリンまたはセフアロ
スポリン系化合物の分野で知られている酸性基における
塩および塩基性基における塩があげられ、特に非毒性塩
を形成するものが好ましい。

酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ士類金属塩：アンモニウム塩；プロカィン
、ジベンジルアミン、Ｎーベンジル−８ーフエネチルア
ミン、１ーエフエナミン、Ｎ・Ｎージベンジルエチレン
ジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎーメチ
ルピベリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジェチルアミン
、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩
があげられる。また塩基性基における塩としては、塩酸
、硫酸などの錫酸との塩；シュウ酸、ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩：
メタンスルホン酸、トルヱンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などの有機スルホン酸との塩等があげられる。

また本発明は、一般式（１）で表わされるセフアロスポ
リン類およびその塩類のすべての光学異性体およびラセ
ミ体ならびにすべての結晶形および水和物におよぶもの
である。

一般式（１）で表わされる化合物またはその塩類は、従
来公知の方法、たとえば、つぎの方法により製造される
。

製法‘１’：一般式（ロ） （式中、Ｒ５は水素原子、有機シリル基または有機リン
基を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記した意味を有する
。

）で表わされる化合物に、 一般式（ｍ） （式中、Ａは前記した意味を有する。

）で表わされる化合物のカルポキシル基における反応性
誘導体を反応させる方法。

製法【２’：一般式（Ｗ） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記した意味を有する
。

）で表わされる化合物に、 一般式（Ｖ） （式中、ＡおよびＢは前記した意味を有する。

）で表わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を反応させる方法。製法‘３’：一般式
（Ｗ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは前記した意味を有す
る。

）で表わされるセフアロスポリン類をメタノールの存在
下に・一般式（肌） ＭＩ＋‐ＯＣＨ３ （肌）（式中、
Ｍはアルカリ金属を意味する。

）で表わされるメタノールのアルカリ金属塩と反応させ
、ついでハロゲン化剤と反応させる方法。

上記各一般式のＲ５における有機シリル基、有機リン基
としては、従来のペニシリンまたはセフアロスポリンの
合成分野においてアミノ基またはカルボキシル基の保護
基として通常使用されているものがあげられ、たとえば
、水またはアルコールで処理すれば容易に脱離する性質
を有する（Ｃ２日５）２ｐ一などがあげられる。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、たとえば、反応に
不活性な溶媒中、脱酸剤の存在下に、一般式（Ｗ）（式
中、Ｂは前記した意味を有する。

）で表わされる化合物のアルカリ金属、アルカリ士類金
属または有機塩基との塩と、一般式（ｍ）で表わされる
化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とを反応
させることによって容易に得ることができる。

また、一般式（０）および（Ｗ）で表わされる化合物は
、自体公知の方法、たとえば、有機合成化学協会誌第３
５萱第７号第５６８頁〜５７４頁（１９７７年）の記載
の方法に準じて合成することができる。

次に各製法の実施態様を説明する。

製法‘１１および【小まほぼ同様の条件で実施できる。

すなわち、化合物（ロ）もしくは化合物（Ｗ）を反応に
不活性な溶媒、たとえば、水、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノー
ル、メトキシエタノール、ジエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ベンゼン、トルヱン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、メチルィソブチルケトン等の
１種または２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁し、こ
れに化合物（ｍ）のカルボキシル基における反応性誘導
体もしくは化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ）のカルボキ
シル基における反応性議導体を塩基の存在下または不存
在下に−６０〜８０℃好ましくは−４０〜３０００で反
応させる。反応時間は一般に５分〜５時間で十分である
。ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカリ、炭
酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリ等の
無機塩基、またはトリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピベリジン
、Ｎーメチルモルホリン、ルチジン、コリジン等の第３
級アミンあるいはジシクロヘキシルアミン、ジェチルア
ミン等の第２級アミンがあげられる。

製法■の反応で、化合物（Ｖ）もしくはその塩を原料と
して使用するときは、たとえば、Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルポジイミド、ＮーシクロヘキシルーＮ′ーモル
ホリノエチルカルボジイミド、Ｎ・Ｎ′ージエチルカル
ボジイミド、Ｎ・Ｎ′ーカルボニル（２ーメチルイミダ
ゾール）、亜リン酸トリアルキルェステル、ポリリン酸
エチルェステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２−ク
ロロー１・３・２−ジオキサホスホラン、オキサゾリル
クロリド、ジメチルクロロホルミニウムクロリド、ジメ
チルエトキシホルミニウムクロリド等の脱水縮合剤の存
在下に行うことができる。

製法‘３｝は、たとえば、従来公知（特関昭５１一７０
７８８号および特関階５１一１１３８９び号）の方法に
よって得られる一般式（Ｍ）で表わされるセフアロスポ
リン類を反応に不活性な溶媒、たとえば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコールのジメチルヱ
ーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタ
ノールなどの１種または２種以上の混合溶媒に溶解また
は懸濁し、メタノールのアルカリ金属塩（肌）をメタノ
ールと共に加えて反応させ、次いでハロゲン化剤を加え
て反応させる。この反応では、メタ／ールを過剰量用い
、メタノールのアルカリ金属塩（Ｗ）の量は、一般式（
Ｗ）のセフアロスポリン類に対して２〜６当量用いるの
が好ましい。また、過剰量とは式（町）のセフアロスポ
リン類に対し１当量以上のことである。

前述の全反応は一般に反応温度一１２０〜一１０℃、好
ましくは−１００〜一５０午０で行われ、反応時間は５
〜３０分間で十分である。

その後、反応系内を酸性にすることにより反応が停止さ
れる。本方法において使用できるハロゲン化剤とは、一
般に腸性ハロゲン供給源して通常知られているもので、
たとえば、Ｃｒ、Ｂｒ＋又は１十等の腸性ハロゲン原子
を供給し得る任意のハロゲン化合物である。具体的には
、たとえば、塩素、臭素等のハロゲン；Ｎ−クロロスク
シンイミド、Ｎ−ブロモスクシンィミド等のＮ−ハロィ
ミド類；Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎープロモアセトア
ミド等のＮ−ハロアミド類；Ｎークロロベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ−クロローｐートルェンスルホンアミド等
のＮ−ハロスルホンアミド類；１−ハロベンゾトリアゾ
ール類；１ーハロトリアジン類：ｔｅ九．一ブチルヒポ
クロライト、ｔｅ九．ープチルヨージド等の有機ヒポハ
ロゲナィト類；Ｎ・Ｎ−ジブロモヒダントイン等のハロ
ヒダントィンなどがあげられる。好ましいハロゲン化剤
は、ｔｅｒｔ．−ブチルヒポクロラィトである。ハロゲ
ン化剤は、一般式（Ｗ）で表わされるセフアロスポリン
類に対し、当量の陽‘性ハロゲンを供給するのに充分な
量で使用される。また反応停止のための適当な酸として
は、冷反応混合物中に加えたとき、反応混合物の固化又
は重し・粘鋼混合物への凍結を惹起しないようなもので
ある。

たとえば、９８％ギ酸、氷酢酸、トリクロロ酢酸、メタ
ンスルホン酸などが使用できる。反応停止後、過剰のハ
ロゲン化剤を除去するには、亜リン酸のトリアルキルェ
ステル、チオ硫酸ナトリウムなどの還元剤で処理すると
よい。さらに、ＲＩがカルボキシル保護形成基である一
般式（１）の化合物の場合は、ＲＩが水素原子である一
般式（１）の化合物またはその塩類に：ＲＩが水素原子
である一般式（１）の化合物の場合は、ＲＩがカルボキ
シル保護形成基である一般式（１）の化合物または一般
式（１）の化合物の塩類に；また一般式（１）の化合物
の塩類である場合には遊離の化合物に、それぞれ常法に
よって交換することができる。また本発明において、Ｂ
およびＲ２が反応に活性な基である場合は、反応に際し
、通常カルボキシル基、アミ／基またはヒドロキシル基
などを保護するために用いられている任意の保護基で保
護しておくこともでき、反応後常法によりその保護基を
脱離させ、ＢおよびＲ２に変換させてもよい。

上記製法の条件はこれに限定されるのではなく、反応試
剤の種類によって適宜選択し得る。

７Ｑーメトキシセフアロスポリン類（１）およびその塩
類は、常法に従って反応混合物中より単麟採取される。

また、本発明の一般式（１）で表わされる７Ｑーメトキ
シセフアロスボリン類およびその塩類の製法は、ここに
記載した製法に限定されるものではなく、他の従来公知
の方法を適用して製造することもできる。かくして得ら
れる一般式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロ
スポリン類およびその塩類は、グラム陽性菌ならびにグ
ラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有するば
かりでなく、緑膿菌等に対して極めて優れた抗菌活性を
有し、またＰーラクタマーゼに対して安定であり、人お
よび動物の疾病に対する治療薬としてきわめて価値ある
ものである。

本発明の一般式（１）で表わされる７０ーメトキシセフ
アロスポリン類およびその塩類のうち、好ましいものと
してはつぎの一般式（ｌａ）で表わされる７Ｑ−メトキ
シセフアロスポリン類およびその塩類があげられる。

（式中、ＡＩはＣ，〜４アルキル基を；Ｒ１、Ｒ２およ
びＢは前記した意味を有する。

）また、上記（ｌａ）で表わされる７Ｑーメトキシセフ
アロスポリン類およびその塩類中、好ましし、ものとし
てＢがまたはその互変 異性体である （但し、式中、Ｒ３ およびＲ４は前記した意味を有する。

）またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣＩ〜
４アルキル基である化合物があげられる。本発明の一般
式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリン
類およびその塩類は、一般に遊離酸の形、または非毒性
塩、もしくは生理的に許容されるェステルの形として人
および動物に投与される。

当該化合物は、通常ペニシリンまたはセフアロスポリン
系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえば、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤、注射剤の形に調整し、経口的
もしくは非経口的に投与される。つぎに、本発明の一般
式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリン
類およびその塩類の製造例を示す。

なお、抗菌力はすべて最少発育阻止濃度 （肌Ｃ）の９／私で示す。

製造例 １ （１｝ Ｑ一（４−エチル−２・３−ジオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）一Ｑ一（２ートリクロロエト
キシカルボニルアミノー４ーチアゾリル）酢酸２．０夕
を、乾燥塩化メチレン１５の‘に溶解させ、これにＮー
メチルモルホリン０．４３の‘を−２０００で加え、つ
いでクロロ炭酸エチル０．４１の‘の塩化メチレン２の
【溶液を−２０〜一２５ｑｏで５時間要して加え、同温
度で１．虫時間反応させる。

この反応液にジフェニルメチル＝７ーアミノー３ーアセ
トキシメチルー△３ −セフエムー４−カルポキシラー
ト１．８夕の乾燥塩化メチレン３０の‘の溶液を、一１
５〜一２０ｄ０で１５分間要して滴下し、さらに一１０
〜一１６０で２時間反応させる。反応溶液を室温まで戻
した後、水３０地中に投入し、飽和重ソウ水でｐＨ５と
し、有機相を分取する。新たに水３０の‘を加え洲‐塩
酸で鮒２．０とし、有機層を分取し、水３０の‘、飽和
食塩水３０の‘で順次洗浄する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下落線を留去すれば、白色泡末状の
残査３．０夕を得る。このものは薄層クロマトグラフィ
−上（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１：３）で２成
分存在する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーを用い、ベンゼン：酢酸エチル＝３：２で溶磯展開し
、白色粉末状の上部成分１．２夕と白色粉末状の下部成
分１．３夕とを得た。

上部成分 〔推定構造：ジフェニルメチル＝７一〔Ｄ−Ｑ一（２−
トリクロロエトキシカルボニルアミノ−４ーチアゾリル
）−Ｑ一（４−エチル一２・３ージオキソー１ーピベラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３ーアセトキシ
メチルー△３ ーセフエムー４ーカルボキシラート〕Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）仇‐１； しｃ＝。

１７８０１７３０、１７１０１斑５下部成分〔推定構造
：ジフェニルメチル＝７−〔Ｌ−Ｑ一（２−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル）一Ｑ一（
４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボ
キサミド）アセトアミド〕一３ーアセトキシメチル−△
３ ーセフエムー４−力ルボキシラート〕ＩＲ（ＫＢｒ
）肌‐１； しｃ＝ｏ１７８０ １７３以 １７１０１総５‘２１‘
１｝で得た上部成分１．１夕を、乾燥クロロホルム１５
の‘、乾燥テトラヒドロフラン５の‘に溶解させ、これ
に一７げ０でリチウムメトキシドのメタノール溶液（１
．９４８ｍｍｏｌｅ′の上）２．１７の上を加えて同温
度で３分間礎拝する。

これににｒｔ．−ブチルヒポクロライト０．２２泌を、
一７５℃で一度に加え同温度で１５分間燈拝し、ついで
酢酸０．２泌を含むクロロホルム２の上溶液を加える。
反応液を室温に戻し減圧下に溶媒を蟹去した後、残留物
に酢酸エチル２０の‘、水２０地を加えて溶解し、飽和
重ソウ水でｐＨ６．５に調整する。有機層を分取し、こ
れに水２０凧【を加えて、洲−塩酸でＰＨ２．０とした
後、有機相を分取する。有機相を水１０の‘、飽和食塩
水１０の【で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル
＝３：２）で精製すれば、白色粉末状のジフェニルメチ
ル＝７８一〔Ｄ−Ｑ一（２−トリクロロエトキシカルボ
ニルアミノー４ーチアゾリル）一Ｑ一（４ーエチル−２
・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）アセ
トアミド〕一７Ｑ−−メトキシー３ーアセトキシメチル
−△３ −セフェムー４−カルボキシラート０．４５夕
（収率３９．６％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）仇‐１； しｃ＝ｏ１７８５１７３い１７１い１６８５３｝ ■で
得たジフェニル＝７８一〔Ｄ−Ｑ−（２ートリクロ。

エトキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル）一Ｑ一（
４−エチル一２・３ージオキソー１−ピベラジンカルポ
キサミド）アセトアミド〕一７Ｑ−メトキシ−３−アセ
トキシメチルー△８ ーセフエムー４ーカルボキシラー
ト０．斑夕を８５％ギ酸７の‘に溶解させ、これに氷冷
下亜鉛末０．４夕を加えて、同温度で３時間櫨拝する。
不綾物を炉別し、減圧下に溶媒を留去し、残留物に塩化
メチレン７の【、アセトン３の上および水１０の上を加
えて溶解させ、飽和重ソゥ水でｐＨ７．０に調整する。
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を蟹去すれば、白色粉末０．２
０ターを得る。この白色粉末０．２０夕をアニソール２
の‘に溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸２の‘を加え
同温度で３０分間蝿拝する。不港物を炉別し減圧下に溶
媒を蟹去する。残留物に酢酸エチル５の‘を加え処理す
れば、７３一〔Ｄ−Ｑ−（２ーアミノ−４ーチアゾリル
）一Ｑ一（４ーエチルー２・３−ジオキソ−１ーピベラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕一７Ｑ−メトキシ
−３ーアセトキシメチルー△３ ーセフエムー４−力ル
ボン酸のトリフルオロ酢酸塩０．１８夕（収率６０％）
を得る。ｍ（ＫＢｒ）弧‐１； しＣニ。

１７６５１７２０〜１６７０ 本品の皿Ｃは次の通りである。

大腸菌 ≦０．１黄色
ブドウ状球菌 ６．２５変形菌
３．１３蓋菌
０．３９■ 側で得た７３−
〔Ｄ−Ｑ−（２−アミノー４ーチアゾリル）一Ｑ一（４
−エチル−２・３−ジオキソ−１ーピベラジンカルボキ
サミド）アセトアミド〕一７Ｑ−メトキシー３ーアセト
キシメチルー△３−セフヱムー４ーカルボン酸のトリフ
ルオロ酢酸塩０．１５夕を含水アセトン３の‘に溶解さ
せ、ピリジン０．０１９７夕（当モル量）を加えたのち
、減圧下に溶媒を蟹去し、水を加えて結晶を炉取すれば
、７８一〔Ｄ一Ｑ一（２ーアミノー４ーチアゾリル）一
Ｑ一（４−エチル一２・３ージオキソー１ーピベラジン
カルボキサミド）アセトアミド〕−７Ｑ−メトキシー３
−アセトキシメチルー△３ ーセフエム−４ーカルボン
酸を得る。

製造例 ２ Ｄ一Ｑ一（４−エチル一２・３−ジオキソ−１ーピベラ
ジンカルボキサミド）−８−（Ｓ）一１ープトキシブチ
リツクアシツド０．２０夕を無水塩化メチレン７の‘に
溶解させ、氷冷下オキザリルクロリド０．１０夕、さら
にジメチルホルムアミド１滴を加えたのち室温で３０分
間反応させる。

反応液を減圧下に溶媒を留去する。残留物を無水塩化メ
チレン８の‘に溶解させ、この溶液を−５０℃に冷却す
る。この反応液にジフヱニルメチル＝７８ーアミノー７
Ｑーメトキシー３ーカルバモイルオキシ一△３ ーセフ
エムー４ーカルボキシラート０．２５夕、さらにジメチ
ルアニリン０．１私を加えたのち−２０℃で一夜反応さ
せる。反応液より減圧下に溶媒を留去し、残留物を水１
０の【、酢酸エチル１５の‘に溶解したのち、酢酸エチ
ル層を分取し、十分水洗後、溶媒を蟹去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離精製すれば、ジ
フェニルメチル＝７８−〔Ｄ−Ｑ一（４−エチル−２．
３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）一８−
（Ｓ）一ｔ−ブトキシブタナミド〕一７Ｑ−メトキシー
３ーカル／ゞモイルオキシ−△３ ーセフェムー４ーカ
ルポキシラート０．２９夕（６５％）を得る。次にこれ
をアニソール２私、トリフルオロ酢酸２私の混合溶媒に
溶解させ、室温で３０分間反応させる。

反応液を減圧下乾固したのち残留物に酢酸エチル１ｏＭ
を加え１時間燈拝し析出した結晶を炉取し乾燥すれば、
７３−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３−ジオキソ−１
−ビベラジンカルボキサミド）−８−（Ｓ）一ヒドロキ
シブタナミド〕一７Ｑーメトキシー３−力ルバモイルオ
キシー△３−セフェム−４ーカルボン酸０．１８夕（収
率５７％）を得る。Ｒ（ＫＢｒ）の‐１； しＣニ。

１７８５１７３０〜１６７０ 製造例 ３ ‘１’〇−トレオニン２．０夕を塩化メチレン５０の‘
に懸濁させ、トリメチルクロロシラン６．５８の‘を加
え、０〜５００でトリェチルアミン７．０１の‘を滴下
する。

徐々に昇温し、２０ｑｏで１．５時間反応後、５〜１０
にて４−エチル一２・３−ジオキソー１ーピベラジンカ
ルボニルクロリドとトリエチルアミン塩酸塩の混合物５
．９夕〔４ーェチルー２・３−ジオキソー１ーピベラジ
ンカルボニルクロライドの含有率５８．５５％（重量／
重量）〕を添加し２０℃で１時間反応後、溶媒を留去す
る。水３０の‘を加え炭酸水素ナトリウムで軸７．５に
調整し、酢酸エチル５０のとで洗浄後、アセトニトリル
５０の‘を加え２Ｎ−塩酸でｐＨを１．５に調整する。
食塩を加えて飽和した後、アセトニトリル層を分取する
。水層よりさらにアセトニトリル５０肌にて４回抽出し
、アセトニトリル層を合して飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した
後、残留物をｍ−プタノールで再結晶すれば、融点１６
４〜１６が０で示すＤ−Ｑ−（４ーェチル−２・３ージ
オキソー１ーピベラジンカルポキサミド）一３一（Ｓ）
ーヒドロキシプチリツクアシツド３．６夕（収率７５％
）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）伽‐１； し。

＝。１７４０１７１い１６７０ ＮＭＲ値（ＤＭＳＯ−ｄ６）６値： １．１１（細、ｔ、−ＣＨ３）、１．１３（祖、ｄ、−
Ｃ瓜）、３．２８〜３．７５（』日、ｍ、〉ＣＨ２×２
）、３，７８〜４．３０（凪、ｍ、＞ＣＨ２、ラＣＨｘ
２）｛２１ Ｄ一Ｑ一（４ーエチル−２・３−ジオキソ
ー１ーピベラジンカルボキサミド）一３一（Ｓ）−ヒド
ロキシブタノイックアシッド４．５夕を塩化メチレン４
５机上に懸濁し、これにＮ−〆チルモルホリン１．６０
夕を加えて溶解させる。

この溶液を−２０ｑＣに冷却し、クロロ炭酸エチル１．
７８夕を加えて−１３〜−１がｏで１．５時間反応させ
る。その後一３０ｑｏでジフヱニルメチル＝７８−アミ
ノ−３ーアセトキシメチルー△３ ーセフエム−４ーカ
ルボキシラート６．５０夕を添加する。−１０〜−１５
℃で３０分間、一１０〜０℃で３０分間反応させたのち
、溶媒と減圧下に留去する。残留物に酢酸エチル５０の
‘、酢酸メチル５０の【および水４０叫を加えて溶解さ
せる。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に蟹去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出液：クロロホルム：エタノール＝
６０：１）で分離精製すれば、白色粉末のジフェニルメ
チルニ７３−〔Ｄ一Ｑ一（４−エチル一２．３ージオキ
ソー１ーピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）−ヒ
ドロキシプタナミド〕一３ーアセトキシメチルー△３−
セフエム４−力ルボキシラート８．２夕（収率７８．２
％〉を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）仇‐１：しＣ＝。

１７８ｕ１７０５１６７０ ‘３’ ■で得たジフェニルメチル＝７８一〔Ｄ−Ｑ一
（４−エチル−２・３−ジオキソー１−ピベラジンカル
ボキサミド）−３−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一
３−アセトキシメチルー△８ ーセフエムー４ーカルポ
キシラート８．０夕を塩化メチレン８０の‘に溶解させ
、一７０℃でリチウムメトキシドのメタノール溶液２６
の‘（リチウムメトキシドの含量；１．５１のｍｏｌｅ
／泌）を加える。

−６５〜一７０℃で３分間澱梓後、ｔｅ比．ーブチルハ
ィポクロラィト１．６０夕を加え、同温度で１５分間反
応させ、ついで酢酸３泌を加える。反応液は０℃まで徐
々に昇温したのち、溶媒を減圧下に留去する。残留物に
酢酸エチル１００私および水５０叫を加えて溶解させ、
有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル）で分離精製すれば、白
色粉末のジフェニルメチル＝７３一〔Ｄ−Ｑ−（４ーエ
チル−２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミ
ド）−Ｂ−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメ
トキシ−３−アセトキシメチル−△３ −セフエムー４
ーカルポキシラート２．６５夕（収率３１．８％）を白
色粉末として得た。瓜（ＫＢｒ）仇‐１； しｃ＝。

１７８０ １７４以 １７１０ １舷０｛４１ ■で得
たジフェニルメチル＝７８−〔０−Ｑ一（４ーエチル−
２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）一
８一（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑーメトキシ
ー３ーアセトキシメチルー△３ −セフエムー４ーカル
ボキシラート２．６５のこ氷冷下アニソール２６の‘と
トリフルオロ酢酸２６のとを加え、同温度で３び分間反
応させる。

反応後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にジェチルェー
テルを加えて洗浄すれば、融点１４２〜１４５℃（分解
）を示す白色粉末の７８−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチル−２
・３ージオキソー１ーピベラジンカルポキサミド）一８
−（Ｓ）−ヒドロキシプタナミド〕一７Ｑ−メトキシ−
３ーアセトキシメチル−△３ ーセフヱム−４ーカルボ
ン酸２．０夕（収率９７．６％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ
）仇‐１；しＣ＝。

１７８０１７１０１６７０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護形成
   基を：Ｒ＾２はアシルオキシ基またはカルバモイルオキ
   シ基を；Ａはアルキル基を；Ｂはヒドロキシル、アミノ
   、保護されたアミノ、イミノまたは保護されたイミノ基
   で置換されていてもよいアルキルまたはチアゾリル基を
   示す。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類およ
   びその塩類。 ２ ＡがＣ＿１＿〜＿４アルキル基である特許請求の範
   囲第１項記載の７α−メトキシセフアロスポリン類およ
   びその塩類。 ３ Ｒ＾２がアセトキシ基またはカルバモイルオキシ基
   である特許請求の範囲第１項または第２項記載の７α−
   メトキシセフアロスポリン類およびその塩類。 ４ Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその互変異性体で ある ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾３はアミノ基または保護されたアミノ基を
   、Ｒ＾４はイミノ基または保護されたイミノ基を示す。 ）である特許請求の範囲第２項または第３項記載の７α
   −メトキシセフアロスポリン類およびその塩類。５ Ｂ
   がヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿
   ４アルキル基である特許請求の範囲第２項または第３項
   記載の７α−メトキシセフアロスポリン類およびその塩
   類。