JPS6028821B2 - イミダゾ−ル化合物、その製造法及び医薬組成物 - Google Patents
イミダゾ−ル化合物、その製造法及び医薬組成物Info
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- JPS6028821B2 JPS6028821B2 JP56012800A JP1280081A JPS6028821B2 JP S6028821 B2 JPS6028821 B2 JP S6028821B2 JP 56012800 A JP56012800 A JP 56012800A JP 1280081 A JP1280081 A JP 1280081A JP S6028821 B2 JPS6028821 B2 JP S6028821B2
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、ィミダゾール化合物、その製造法並びにト
ロンボキサン シンセターゼに対する阻止活性、抗血小
板凝集活性及び抗血栓活性（ａｎｔｉ−仇ｒｏｍかｔｉ
ｃａｃｔＭｔｙ）を有する治療用組成物に関する。
ロンボキサン シンセターゼに対する阻止活性、抗血小
板凝集活性及び抗血栓活性（ａｎｔｉ−仇ｒｏｍかｔｉ
ｃａｃｔＭｔｙ）を有する治療用組成物に関する。
血管壁がプロスタサィクリン（ＰＧ１２）を産生するこ
とによって、血小板を不活性状態に保持するのに主な役
割を果すことは１９７母王以後知られている。
とによって、血小板を不活性状態に保持するのに主な役
割を果すことは１９７母王以後知られている。
ＰＯＩ２は血管壁細胞中でアラキドン酸から合成される
。
。
一方血小板中では、これと同じ前駆物質がプロスタグラ
ンジン類のＥ２，Ｄ２及びＦ２並びに非常に凝集性の高
い代謝物質であるトロンボキサンＡ２（ｍｒｏｍめｘａ
ｎｅ Ａ２）に変換される。これらの一つの代謝経路は
、機能的には相反するが、エンドパーオキシド類のＰＧ
Ｇ２及びＰＧＨ２という同じ中間体が含まれる。このプ
ロスタグランジン類が血管壁細胞中並びに血小板中でア
ラキドン酸（ＡＡ）から二重に合成されるのを図式的に
示すと第１図のとおりである。
ンジン類のＥ２，Ｄ２及びＦ２並びに非常に凝集性の高
い代謝物質であるトロンボキサンＡ２（ｍｒｏｍめｘａ
ｎｅ Ａ２）に変換される。これらの一つの代謝経路は
、機能的には相反するが、エンドパーオキシド類のＰＧ
Ｇ２及びＰＧＨ２という同じ中間体が含まれる。このプ
ロスタグランジン類が血管壁細胞中並びに血小板中でア
ラキドン酸（ＡＡ）から二重に合成されるのを図式的に
示すと第１図のとおりである。
アラキドン酸からプロスタグランジン類やトロンボキサ
ン類への代謝は、第１段階（シクｏ−オキシゲナーゼ）
のような初期にはアスピリンで阻止される。
ン類への代謝は、第１段階（シクｏ−オキシゲナーゼ）
のような初期にはアスピリンで阻止される。
このようにこの物質はトロンボキサン類を経由して血小
板が凝集するのを阻止するが、逆に血管壁によるブロス
タサイクリンの合成を減退させ、血小板のトロンボゲン
形成剤に対する感受性を増大させる。血小板中にトロン
ボキサンが形成するのを封鎖するには、その代謝系列の
最後の方で行うのが好ましいことは明らかなので、トロ
ンボキサン シンセターゼを阻止するため多くの試みが
なされてきた。
板が凝集するのを阻止するが、逆に血管壁によるブロス
タサイクリンの合成を減退させ、血小板のトロンボゲン
形成剤に対する感受性を増大させる。血小板中にトロン
ボキサンが形成するのを封鎖するには、その代謝系列の
最後の方で行うのが好ましいことは明らかなので、トロ
ンボキサン シンセターゼを阻止するため多くの試みが
なされてきた。
これを目的として、すでに種々の物質が示唆されており
、特にィミダゾールが挙げられている（Ｍｏｎｃａ舷
ｃｔａｌ．Ｐｒｏｓねｇｌａｎｄｉｎｅｓ １３ ６１
１一６１８，１９７７）。
、特にィミダゾールが挙げられている（Ｍｏｎｃａ舷
ｃｔａｌ．Ｐｒｏｓねｇｌａｎｄｉｎｅｓ １３ ６１
１一６１８，１９７７）。
ＴａｉとＹｕａｎは種々のイミダゾール誘導体を研究し
、その１位がアルキル又はァリール基差で置換された誘
導体が前記シンセターゼを阻止する効力が著しく大きい
ことを見出した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ松．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍ．８０，２３６−２４２，１９７８）。
、その１位がアルキル又はァリール基差で置換された誘
導体が前記シンセターゼを阻止する効力が著しく大きい
ことを見出した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ松．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍ．８０，２３６−２４２，１９７８）。
この発明は、一般式（１）：（式中、Ｒは水素原子又は
エーテルもしくはヱステル残基）の化合物及びその医薬
的に受容な酸付加塩類が、プロスタサィクリンＰＧ１２
の合成を増大させながら一方ではトロンボキサン シン
セターゼに対して強力で特異的な阻止効力を有するとい
う知見に基づいてなされたものである。
エーテルもしくはヱステル残基）の化合物及びその医薬
的に受容な酸付加塩類が、プロスタサィクリンＰＧ１２
の合成を増大させながら一方ではトロンボキサン シン
セターゼに対して強力で特異的な阻止効力を有するとい
う知見に基づいてなされたものである。
薬理学的研究を重ねて、この阻止活性が抗血小板凝集活
性と抗血栓活性によることが確認された。
性と抗血栓活性によることが確認された。
それ故に、この発明は、活性有効成分として式（１）の
化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩及び治療上受容
な賦形剤からなる、トロンボキサン シンセターゼに対
する阻止活性、抗血小板凝集活性又は抗血栓活性を有す
る治療用組成物を提供するものである。
化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩及び治療上受容
な賦形剤からなる、トロンボキサン シンセターゼに対
する阻止活性、抗血小板凝集活性又は抗血栓活性を有す
る治療用組成物を提供するものである。
この酸付加塩の曲型的なものとしては、ハロゲン化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、蟻酸、酢酸、フマル酸、綾酸
、らんご酸、メタンスルホン酸、乳酸、コハク酸、酒石
酸及びパモィ酸（ｐａｍｏｌｃａｃｉｄ）並びにリン酸
水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのごとき酸性金属
塩によって形成されるものが挙げられる。
酸、硫酸、硝酸、リン酸、蟻酸、酢酸、フマル酸、綾酸
、らんご酸、メタンスルホン酸、乳酸、コハク酸、酒石
酸及びパモィ酸（ｐａｍｏｌｃａｃｉｄ）並びにリン酸
水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのごとき酸性金属
塩によって形成されるものが挙げられる。
この発明のェステル類として曲型的なのは、式（ｍ）：
で表される化合物であり、またエーテル類として曲型的
なものは、式（Ｎ）： で表される化合物であり、 それぞれの式中の基ＲＩはＣ，〜８アルキル基、アリー
ル基、アリール（Ｃ，〜５アルキル）基又は（Ｃ，〜５
アルキル）アリール基を示す。
で表される化合物であり、またエーテル類として曲型的
なものは、式（Ｎ）： で表される化合物であり、 それぞれの式中の基ＲＩはＣ，〜８アルキル基、アリー
ル基、アリール（Ｃ，〜５アルキル）基又は（Ｃ，〜５
アルキル）アリール基を示す。
また上記“アリ−′ゾという用語は、フェニル基のごと
き６〜１０の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、又は
ピリジルもしくはチェニル基のごとき窒素、酸素及び硫
黄原子から選ばれた１もしくは２のへテロ原子を有する
５〜１１員複素環基を意味する。式（１）の化合物類は
ラセミ混合物又は光学異性体として用いることができる
。Ｅ−１−（３ーヒドロキシーオクテンー１−イル）−
ィミダゾール（ラセミ体）はＰａｉｌｅｒとＧｕｔｗｍ
ｉｎｇｅｒが記述しているが（ＭｏＭｔｓｈｅｆに ｆ
ｕｒ Ｃｈｅｍｊｅ ｌ０８，６５３一６６４，１９７
７）、治療への利用を予想した記載は全くなされていな
い。
き６〜１０の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、又は
ピリジルもしくはチェニル基のごとき窒素、酸素及び硫
黄原子から選ばれた１もしくは２のへテロ原子を有する
５〜１１員複素環基を意味する。式（１）の化合物類は
ラセミ混合物又は光学異性体として用いることができる
。Ｅ−１−（３ーヒドロキシーオクテンー１−イル）−
ィミダゾール（ラセミ体）はＰａｉｌｅｒとＧｕｔｗｍ
ｉｎｇｅｒが記述しているが（ＭｏＭｔｓｈｅｆに ｆ
ｕｒ Ｃｈｅｍｊｅ ｌ０８，６５３一６６４，１９７
７）、治療への利用を予想した記載は全くなされていな
い。
このラセミ体の塩酸付加塩（化合物Ａ）は白色粉末で融
点は聡〜１００ｑｏである。１−（３−ヒドロキシーオ
クテン−１−イル）−ィミダゾールのエーテル類とェス
テル類は新規化合物である。
点は聡〜１００ｑｏである。１−（３−ヒドロキシーオ
クテン−１−イル）−ィミダゾールのエーテル類とェス
テル類は新規化合物である。
これらの化合物はそれ自体公知の方法に従って製造する
ことができる。例えば、式（ロ）：で表わされるアルコ
ール〔前記式（１）のＲが水素原子である化合物〕と式
舵Ｘ（Ｒはエーテル又はェステル残基、Ｘはハロゲン原
子）のハロゲン化誘導体とを反応させて製造される。従
って、式（ｍ）のヱステル類は前記アルコールと式ＲＩ
ＣＯＸ（式中、ＲＩと×は前記定義と同一）のハロゲン
化化合物とを反応させて製造され、式（Ｗ）のエーテル
類は前記アルコールと式ＲＩＸ（式中ＲＩと×は前記定
義と同一）のハロゲン化誘導体とを反応させて製造され
る。この反応は、ベンゼン又はテトラヒドロフランのご
とき低い極性の無水の溶媒中、トリェチルアミン、無水
炭酸カリウム又は油中に分散された水素化ナトリウムの
ごときアルカリ性試薬の存在下で行われる。
ことができる。例えば、式（ロ）：で表わされるアルコ
ール〔前記式（１）のＲが水素原子である化合物〕と式
舵Ｘ（Ｒはエーテル又はェステル残基、Ｘはハロゲン原
子）のハロゲン化誘導体とを反応させて製造される。従
って、式（ｍ）のヱステル類は前記アルコールと式ＲＩ
ＣＯＸ（式中、ＲＩと×は前記定義と同一）のハロゲン
化化合物とを反応させて製造され、式（Ｗ）のエーテル
類は前記アルコールと式ＲＩＸ（式中ＲＩと×は前記定
義と同一）のハロゲン化誘導体とを反応させて製造され
る。この反応は、ベンゼン又はテトラヒドロフランのご
とき低い極性の無水の溶媒中、トリェチルアミン、無水
炭酸カリウム又は油中に分散された水素化ナトリウムの
ごときアルカリ性試薬の存在下で行われる。
アルコール／ハロゲン化誘導体／アルカリ性試薬のモル
比は、反応混合物中で１：１．３：１．４であるのが好
ましい。
比は、反応混合物中で１：１．３：１．４であるのが好
ましい。
この反応は一般に加熱して行われ、反応完了に要する加
熱時間は、ハロゲン化誘導体を反応混合物中に導入した
後、約４〜１斑時間である。
熱時間は、ハロゲン化誘導体を反応混合物中に導入した
後、約４〜１斑時間である。
また塩類は通常の方法で得られる。すなわちアルコール
、ケトン又は脂肪族エーテルのごとき溶媒に溶解した式
（１）の化合物に、対応する酸を作用させて得られる。
次にこの発明の新規な化合物の製造法を実施例で説明す
るが、この発明を限定するものではない。
、ケトン又は脂肪族エーテルのごとき溶媒に溶解した式
（１）の化合物に、対応する酸を作用させて得られる。
次にこの発明の新規な化合物の製造法を実施例で説明す
るが、この発明を限定するものではない。
実施例 １
脚一１一（３ーヒドロキシーオクテンー１−イル）−ィ
ミダゾール ニコチン酸ェステル ジ塩酸塩ベンゼン（
５０の‘）に溶解した‘Ｅ’−１−（３−ヒドロキシー
オクテン−１ーイル）ーイミダゾール（０．０３モル）
を、塩化ニコチ／イル（０．０４モル）とトリェチルア
ミン（０．０５モル）の混合物含有のベンゼン（１００
凧【）に添加した。
ミダゾール ニコチン酸ェステル ジ塩酸塩ベンゼン（
５０の‘）に溶解した‘Ｅ’−１−（３−ヒドロキシー
オクテン−１ーイル）ーイミダゾール（０．０３モル）
を、塩化ニコチ／イル（０．０４モル）とトリェチルア
ミン（０．０５モル）の混合物含有のベンゼン（１００
凧【）に添加した。
この反応混合物をその沸点で１幼時間加熱した。冷却後
、トリェチルアミン塩酸塩を吸引炉別し、そのベンゼン
溶液を水で洗った。その有機層を希塩酸で抽出し、その
水溶液をエチルエーテルで洗った。そのェーナル溶液を
乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。ニコチン酸ェステル
が収率６７％で油状物として得られた。上記ェステルの
ジ塩酸塩は、該ェステルのエーテル溶液に気体の塩化水
素を通過させることによって得られる。
、トリェチルアミン塩酸塩を吸引炉別し、そのベンゼン
溶液を水で洗った。その有機層を希塩酸で抽出し、その
水溶液をエチルエーテルで洗った。そのェーナル溶液を
乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。ニコチン酸ェステル
が収率６７％で油状物として得られた。上記ェステルの
ジ塩酸塩は、該ェステルのエーテル溶液に気体の塩化水
素を通過させることによって得られる。
粗製ジ塩酸塩の沈澱を吸引炉過し、次いでメタノールー
ェチルェーテルから再結晶される。‘Ｅ）−１−（３−
ヒドロキシーオクテン−１ーイル）−ィミダゾール ニ
コチン酸ェステルジ塩酸塩の純品は、融点１４５〜１４
８００の白色結晶として得られる。
ェチルェーテルから再結晶される。‘Ｅ）−１−（３−
ヒドロキシーオクテン−１ーイル）−ィミダゾール ニ
コチン酸ェステルジ塩酸塩の純品は、融点１４５〜１４
８００の白色結晶として得られる。
この生成物の遊離塩基の分光光学的物性は次の通りであ
った。ＩＲ（フィルム）：ｖ＝１７２０の‐１，強いＣ
＝○バンドＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６＝０．４２〜２．
０範四１１日（ブロード）；８ニ５．７８脚ＩＨ（４車
線）：６＝５．６８脚 ＩＨ（４重線、ビニルプ ロトン）；６６．８２〜７．１８ 脚が（ブｏ−ド、２ィ ミダゾール プロトン、 １ビニルプロトン）； ６＝７．２８，８．１８，８．６５， ９．１３仰山（ニコチン酸 基のプロトン） 実施例 ２ ‘Ｅ｝一１−（３−ヒドロキシーオクテン−１−イル）
−イミダゾール２ーピリジルメチルエーナルフマレート
油中に分散させた水酸化ナトリウム（０．０４２モル）
（２０％）を、室温で、脚一１一（３一ヒドロキシーオ
クテン−１ーイル）ーイミダゾール（０．０３０モル）
の無水テトラヒドロフラン（７０の【）溶液に添加した
。
った。ＩＲ（フィルム）：ｖ＝１７２０の‐１，強いＣ
＝○バンドＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６＝０．４２〜２．
０範四１１日（ブロード）；８ニ５．７８脚ＩＨ（４車
線）：６＝５．６８脚 ＩＨ（４重線、ビニルプ ロトン）；６６．８２〜７．１８ 脚が（ブｏ−ド、２ィ ミダゾール プロトン、 １ビニルプロトン）； ６＝７．２８，８．１８，８．６５， ９．１３仰山（ニコチン酸 基のプロトン） 実施例 ２ ‘Ｅ｝一１−（３−ヒドロキシーオクテン−１−イル）
−イミダゾール２ーピリジルメチルエーナルフマレート
油中に分散させた水酸化ナトリウム（０．０４２モル）
（２０％）を、室温で、脚一１一（３一ヒドロキシーオ
クテン−１ーイル）ーイミダゾール（０．０３０モル）
の無水テトラヒドロフラン（７０の【）溶液に添加した
。
得られた液を６ぴ０で２時間加熱し、２−クロロメチル
ピリジン（０．０３６モル）の無水テトラヒドロフラン
（３０の‘）溶液を添加した。添加終了後、この反応混
合物を６０ｑｏで３時間保持した。溶媒を減圧蒸発させ
た後、残澄をエチルエーテルでトリチュレートし、その
後そのエーテル溶液を水洗し、次いで乾燥し、減圧蒸発
させた。粗製のエーテル化合物〔｛Ｅー−１−（３−ヒ
ドロキシーオクテン一１−イル）−イミダゾール２−ピ
リジルメチルェーテル〕を８５％の収率で油状物として
得た。この絹製エーテル化合物は、エチルエーテルを溶
雛剤として用いるシリカの力ラムクロマトグラフィで精
製できる。
ピリジン（０．０３６モル）の無水テトラヒドロフラン
（３０の‘）溶液を添加した。添加終了後、この反応混
合物を６０ｑｏで３時間保持した。溶媒を減圧蒸発させ
た後、残澄をエチルエーテルでトリチュレートし、その
後そのエーテル溶液を水洗し、次いで乾燥し、減圧蒸発
させた。粗製のエーテル化合物〔｛Ｅー−１−（３−ヒ
ドロキシーオクテン一１−イル）−イミダゾール２−ピ
リジルメチルェーテル〕を８５％の収率で油状物として
得た。この絹製エーテル化合物は、エチルエーテルを溶
雛剤として用いるシリカの力ラムクロマトグラフィで精
製できる。
上記エーテル化合物のフマル酸塩は、フマル酸と該粗製
エーテル化合物の各当量づつのメタノール溶液を５０ｑ
ｏで１５分間加熱して製造した。
エーテル化合物の各当量づつのメタノール溶液を５０ｑ
ｏで１５分間加熱して製造した。
メタノールを減圧下で蒸発させた後、残澄をエチルエー
テルでトリチユレートした。Ｅ−１一（３ーヒドロキシ
ーオクテンー１ーイル）ーイミダゾール２ーピリジルメ
チルェーテルフマル酸塩の沈澱を吸引炉遇し、次いで酢
酸エチルから再結晶させた。この塩の純品は収率６２％
で得られ、融点８２〜８５℃の白色結晶であった。
テルでトリチユレートした。Ｅ−１一（３ーヒドロキシ
ーオクテンー１ーイル）ーイミダゾール２ーピリジルメ
チルェーテルフマル酸塩の沈澱を吸引炉遇し、次いで酢
酸エチルから再結晶させた。この塩の純品は収率６２％
で得られ、融点８２〜８５℃の白色結晶であった。
この生成物の有離塩基の分光光学的物性は次の通りであ
った。
った。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６＝０．６７，２．０のゆ１１
日（ブロード）；６＝３．９鋤皿（４重線）：６ ＝４
．６５柳２日 （４重線、ピリジン核に 対しＱのメチレン）：６ ＝５．７３血（４車線、ビニ ルプロトン）；６＝６．７７ 〜７．９３跡７日（ブロー ド、イミダゾール フ。
日（ブロード）；６＝３．９鋤皿（４重線）：６ ＝４
．６５柳２日 （４重線、ピリジン核に 対しＱのメチレン）：６ ＝５．７３血（４車線、ビニ ルプロトン）；６＝６．７７ 〜７．９３跡７日（ブロー ド、イミダゾール フ。
ロトン、３ピリジンプロト
ン、１ビニルプｏト
ン）；８＝８．斑跡（１ピ
リジンプロトン）
実施例１と２で製造された式（１）の化合物及び類似の
方法で製造された化合物の特性値を第１表に示した。
方法で製造された化合物の特性値を第１表に示した。
第 ．１ 表
次に、式（１）の化合物類についてなされた薬理試験及
び毒性試験結果を示す。
び毒性試験結果を示す。
１ 生化学的薬理試験
１．１皿４・板トロンボキサン シンセターゼの阻止静
脈血を１５ので１０分間遠心分離することによって、富
血４・板のプラズマ（ＰＲＰ）を作製した。
脈血を１５ので１０分間遠心分離することによって、富
血４・板のプラズマ（ＰＲＰ）を作製した。
この血小板を２００ので２び分間遠心分離して沈降させ
、ＥＤＴＡ（１．８ｈＭ）、ＮａＣ１（１５仇ｈＭ）及
びＫＣ１（５ｍＭ）含有のトリス−塩酸緩衝液（岬ｍＭ
）（ｐＨ７．５）中で洗浄した。次いで、この血小板の
べレットを、最初のＰＲＰの容積の芸の容積のトリスー
塩酸緩衝液（５印ｈＭ）（ｐＨ７．５）中に懸濁させた
。この血小板懸濁液の０．５泌つっを被試験物質の存在
下又は非存在下で、ナトリウム塩としての１４Ｃアラキ
ドン酸の１ムｇ（比活性度＝５仇ｈＣｉ／ミリモル）と
共に３７℃で１び分間培養した。反応完了後、培養物を
０〜４℃に冷却し、酸性とし、クエン酸と塩化ナトリウ
ムを添加して塩にし、次いで酢酸エチルで抽出した（２
回×２の‘）。標準のＰＧＥ２を抽出物に添加し蒸発乾
団した後、シリカ（メルクＦ２５４）の薄層と【１１ベ
ンゼン／ジオキサン／酢酸（６０：３０：３）及び【２
１クロロホルム／メタノール／酢酸／水（９０：８：１
：０．８）の２溶媒系を用いる２次元薄層クロマトグラ
フィに付した。標準のＰＧＥ２は加熱リンモリブデン酸
で検出される。アラキドン酸の代謝産物の放射能はパー
トホールド スキャナー（皮ｒｔｈｏｌｄｓｃａ皿ｅｒ
）で測定した。得られた結果を第２図に示したが、この
発明の化合物Ａは、ィミダゾールと同様にトロンボキサ
ンんの形成を阻止することを示している（このトロンボ
キサンんはその安定な分解生成物のトロンボキサンで測
定される）。またこの阻止作用と同時にＰＧＥ２の量が
増加する。このことは被試験薬が同時にシクローオキシ
ゲナーゼを阻止しないことを示している。また第２表に
、５０％阻止濃度（ＩＣ５ｏ、モル濃度）の測定結果を
示した。第２表ＩＣ的値を比較すると、式（１）の化合
物類がかような実験条件下でィミダゾールよりも著しく
活性であることは明らかである。
、ＥＤＴＡ（１．８ｈＭ）、ＮａＣ１（１５仇ｈＭ）及
びＫＣ１（５ｍＭ）含有のトリス−塩酸緩衝液（岬ｍＭ
）（ｐＨ７．５）中で洗浄した。次いで、この血小板の
べレットを、最初のＰＲＰの容積の芸の容積のトリスー
塩酸緩衝液（５印ｈＭ）（ｐＨ７．５）中に懸濁させた
。この血小板懸濁液の０．５泌つっを被試験物質の存在
下又は非存在下で、ナトリウム塩としての１４Ｃアラキ
ドン酸の１ムｇ（比活性度＝５仇ｈＣｉ／ミリモル）と
共に３７℃で１び分間培養した。反応完了後、培養物を
０〜４℃に冷却し、酸性とし、クエン酸と塩化ナトリウ
ムを添加して塩にし、次いで酢酸エチルで抽出した（２
回×２の‘）。標準のＰＧＥ２を抽出物に添加し蒸発乾
団した後、シリカ（メルクＦ２５４）の薄層と【１１ベ
ンゼン／ジオキサン／酢酸（６０：３０：３）及び【２
１クロロホルム／メタノール／酢酸／水（９０：８：１
：０．８）の２溶媒系を用いる２次元薄層クロマトグラ
フィに付した。標準のＰＧＥ２は加熱リンモリブデン酸
で検出される。アラキドン酸の代謝産物の放射能はパー
トホールド スキャナー（皮ｒｔｈｏｌｄｓｃａ皿ｅｒ
）で測定した。得られた結果を第２図に示したが、この
発明の化合物Ａは、ィミダゾールと同様にトロンボキサ
ンんの形成を阻止することを示している（このトロンボ
キサンんはその安定な分解生成物のトロンボキサンで測
定される）。またこの阻止作用と同時にＰＧＥ２の量が
増加する。このことは被試験薬が同時にシクローオキシ
ゲナーゼを阻止しないことを示している。また第２表に
、５０％阻止濃度（ＩＣ５ｏ、モル濃度）の測定結果を
示した。第２表ＩＣ的値を比較すると、式（１）の化合
物類がかような実験条件下でィミダゾールよりも著しく
活性であることは明らかである。
１．２ 血管ミクロソームのプロスタサィクリンーシン
セターゼによる血小板エンドパーオキシド類の使用２．
５ｋｇの雄うさぎの大動脈を細切し、トリスー塩酸緩衝
液（５仇ｈＭ、ｐＨ７．５）中でくだき、次いで０〜４
℃でホモジナイズした。
セターゼによる血小板エンドパーオキシド類の使用２．
５ｋｇの雄うさぎの大動脈を細切し、トリスー塩酸緩衝
液（５仇ｈＭ、ｐＨ７．５）中でくだき、次いで０〜４
℃でホモジナイズした。
このホモジナートを１００めで１０分間遠心分離した。
このミクロソームのべレツトを、１．５の９蛋白／凧と
（この蛋白はロウリィらの方法によって測定した）の量
でトリスー塩酸緩衝液（５仇ｈＭ）中に懸濁させ、ホモ
ジナィズした。次いで下記試料を１４Ｃアラキドン酸ナ
トリウム塩（比活性度：５仇ｈＣｉ／ｍ ｍｏｌｅ）の
ｌＡｇと共に前記１．１項と同様にして培養した。
このミクロソームのべレツトを、１．５の９蛋白／凧と
（この蛋白はロウリィらの方法によって測定した）の量
でトリスー塩酸緩衝液（５仇ｈＭ）中に懸濁させ、ホモ
ジナィズした。次いで下記試料を１４Ｃアラキドン酸ナ
トリウム塩（比活性度：５仇ｈＣｉ／ｍ ｍｏｌｅ）の
ｌＡｇと共に前記１．１項と同様にして培養した。
‘１１ 前記１．１項と同様にして作製したヒト血小板
懸濁液（０．５の）■ 前記うさぎ大動脈ミクロソーム
懸濁液（１００山ｇ蛋白／培養物） 【３１【１｝十‘２｝ ｛４｝ ０．０１ｍＭの化合物Ａ＋【１｝十■反応完了
後、酸性にし、上燈液を取出し、標準の６−ケトーＰｇ
Ｆ，Ｑの存在下、酢酸エチル／２，２，４ートリメチル
ベンタン／酢酸／水（１１０：５０：２０：１００）の
有機相を用いるシリカの薄層クロマトグラフィに付した
。
懸濁液（０．５の）■ 前記うさぎ大動脈ミクロソーム
懸濁液（１００山ｇ蛋白／培養物） 【３１【１｝十‘２｝ ｛４｝ ０．０１ｍＭの化合物Ａ＋【１｝十■反応完了
後、酸性にし、上燈液を取出し、標準の６−ケトーＰｇ
Ｆ，Ｑの存在下、酢酸エチル／２，２，４ートリメチル
ベンタン／酢酸／水（１１０：５０：２０：１００）の
有機相を用いるシリカの薄層クロマトグラフィに付した
。
各種培養物の放射能クロマトグラムを第３〜６図に示し
た。
た。
○｝ ヒト血小板懸濁液（第３図）
得られた放射能の６０％は、トロンボキサン〜の分解生
成物であるト。
成物であるト。
ンボキサンＢ２（ＴＸ＆）に対応するＲｆ値（０．２５
〜０．２７）を示している。
〜０．２７）を示している。
他の代謝産物として、未確認の極性物質、ＰＯＤ２及び
Ｒｆ値０．４７の生成物も分離されている。‘２｝ う
さぎ大動脈ミクロソーム（第４図）この実験条件下では
、アラキドン酸（ＡＡ）は代謝されない。
Ｒｆ値０．４７の生成物も分離されている。‘２｝ う
さぎ大動脈ミクロソーム（第４図）この実験条件下では
、アラキドン酸（ＡＡ）は代謝されない。
これらの結果は、Ｍｏｎｃａ舷らの報告〔Ｎａｔｍｅ，
２６３，６６３〜６６５（１９７６）〕と一致している
。■ ヒト血小板懸濁液＋うさぎ大動脈ミクロソ−ム（
第５図）ヒト血小板を大動脈ミクロソームの存在下で培
養すると、その代謝状態が質的に変化する。
２６３，６６３〜６６５（１９７６）〕と一致している
。■ ヒト血小板懸濁液＋うさぎ大動脈ミクロソ−ム（
第５図）ヒト血小板を大動脈ミクロソームの存在下で培
養すると、その代謝状態が質的に変化する。
すなわち、１つの放射能のピークがＰＧ１２の分解生成
物である６−ケトＰが，Ｑに対応するＲｆ値＝０．１４
の位置に現われる。このピークは得られた放射能の１８
％を示すに過ぎないが、トロンボキサン＆（ＴＸＢ２）
が減少していることは明らかである。■ 化合物Ａ＋ヒ
ト血小板懸濁液＋うさぎ大動脈ミクロソーム（第６図）
前記｛３１の培養を化合物Ａ（０．０１ｍＭ）の存在下
で行うと、アラキドン酸の大部分（６５％）が６‐ケト
‐Ｐが，Ｑに代謝されるが、トロンボキサン＆に対応す
る放射能は２０％を示しているに過ぎない。
物である６−ケトＰが，Ｑに対応するＲｆ値＝０．１４
の位置に現われる。このピークは得られた放射能の１８
％を示すに過ぎないが、トロンボキサン＆（ＴＸＢ２）
が減少していることは明らかである。■ 化合物Ａ＋ヒ
ト血小板懸濁液＋うさぎ大動脈ミクロソーム（第６図）
前記｛３１の培養を化合物Ａ（０．０１ｍＭ）の存在下
で行うと、アラキドン酸の大部分（６５％）が６‐ケト
‐Ｐが，Ｑに代謝されるが、トロンボキサン＆に対応す
る放射能は２０％を示しているに過ぎない。
このことからトロンボキサン里の生成がほとんど完全に
抑制されていることが分かる。上記の結果から、化合物
Ａが、一方では凝集物質であるトロンポキサンＡ２の合
成を強力に阻止し、他方ではそれ自体抗凝集物質である
プロスタサィクリンＰＧ１２の合成をその合成系中で増
進させるということは明らかである。
抑制されていることが分かる。上記の結果から、化合物
Ａが、一方では凝集物質であるトロンポキサンＡ２の合
成を強力に阻止し、他方ではそれ自体抗凝集物質である
プロスタサィクリンＰＧ１２の合成をその合成系中で増
進させるということは明らかである。
２ 機能的薬理試験
２．１ うさぎについての生体外血４・板凝集度３匹づ
つの雄うさぎからなる数群に２日間連続して化合物Ａを
皮下投与し、そのプラズマを第２回目の投与をして２時
間後に採取した。
つの雄うさぎからなる数群に２日間連続して化合物Ａを
皮下投与し、そのプラズマを第２回目の投与をして２時
間後に採取した。
アラキドン酸（水Ｍ）が引き起こす血小板凝集度（ａ雛
ｒｅｇａｔｉｏｎ）をＢｏｍの比濁法で測定した。凝集
度曲線（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｃｕｗｅ）の分析結果
を第３表に示したが、この発明の化合物Ａは、５雌／ｋ
９投与すると、うさぎについてアラキドン酸が引き起こ
す血小板凝集度を著しく減少させるということを示して
いる。
ｒｅｇａｔｉｏｎ）をＢｏｍの比濁法で測定した。凝集
度曲線（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｃｕｗｅ）の分析結果
を第３表に示したが、この発明の化合物Ａは、５雌／ｋ
９投与すると、うさぎについてアラキドン酸が引き起こ
す血小板凝集度を著しく減少させるということを示して
いる。
第３表
うさぎについての生体外血／」・板凝集度洋：数値はそ
れそれ３匹づつからなる数群の平均値を示す。
れそれ３匹づつからなる数群の平均値を示す。
※ は任意単位であることを示す。２．２ うさぎの耳
の出血時間（ｂｌｅｅｄｉｎｇｔｉｍｅ）３匹づつの雄
うさぎからなる数群に被検物質を皮下投与した。
の出血時間（ｂｌｅｅｄｉｎｇｔｉｍｅ）３匹づつの雄
うさぎからなる数群に被検物質を皮下投与した。
出血時間（ＢＴ）を、被検物質を投与する直前と、投与
してから２時間後及び４時間後に、試料内容を知らない
試験者によって標準方法で測定させた。出血時間の測定
値を第４表に示した。
してから２時間後及び４時間後に、試料内容を知らない
試験者によって標準方法で測定させた。出血時間の測定
値を第４表に示した。
この発明の化合物Ａを一回投与（５の９／ｋ９）したう
さぎは、ＢＴが投与後２時間で２倍延長した。この延長
は高度に有意でありかつ４時間後も持続されることが見
出された。第４表 うさぎの耳の出血時間 洋：数値はそれぞれ３匹づつからなる教群の平均値±標
準偏差値を示す。
さぎは、ＢＴが投与後２時間で２倍延長した。この延長
は高度に有意でありかつ４時間後も持続されることが見
出された。第４表 うさぎの耳の出血時間 洋：数値はそれぞれ３匹づつからなる教群の平均値±標
準偏差値を示す。
３ コラーゲンが引き起こす血小板凝集の阻止、及びト
ロンボキサン合成阻止の測定ボランティア−から採取し
た静脈血を集めてクエン酸ナトリウム液に入れ、１５の
で１０分間遠心分離に付して富血小板プラズマ（ＰＲＰ
）を作製した。
ロンボキサン合成阻止の測定ボランティア−から採取し
た静脈血を集めてクエン酸ナトリウム液に入れ、１５の
で１０分間遠心分離に付して富血小板プラズマ（ＰＲＰ
）を作製した。
３００仏そのＰＲＰを、１００ムその緩衝液に溶解した
被検物質の存在又は非存在下で、凝集度計中のシリコン
処理した試験管中で培養し、次いで２０仏ｇのコラーゲ
ン（Ｓｔａｇｏ）を添加した。
被検物質の存在又は非存在下で、凝集度計中のシリコン
処理した試験管中で培養し、次いで２０仏ｇのコラーゲ
ン（Ｓｔａｇｏ）を添加した。
血小板の凝集度を光学密度の減少度で記録した。４分後
、アセチルサリチル酸溶液（２×１０‐４Ｍファイナル
）をプロスタノイド類の合成を封鎖するために添加し、
次いでトロンボキサンＢ２を培養物の液相について放射
能標識免疫検定法で滴定した。
、アセチルサリチル酸溶液（２×１０‐４Ｍファイナル
）をプロスタノイド類の合成を封鎖するために添加し、
次いでトロンボキサンＢ２を培養物の液相について放射
能標識免疫検定法で滴定した。
結果を第５表に示した。第５表
４ 急性毒性
式（１）の化合物類は、薬理学的に活性な投与量をはる
かに超える投与量においてのみ毒性を示す。
かに超える投与量においてのみ毒性を示す。
第６表に、ウィスターラット及びスイスマウスに化合物
Ａを腹腔内投与した際のＬＤ５。
Ａを腹腔内投与した際のＬＤ５。
の測定結果を示した。第６表
ラット及びマウスＫ腹隆内投与
した際の化合物ＡのＬＤ５ｏ
注：※は平均値士５％信頼限界を示す。
この発明の医薬組成物は、血栓症の治療及び予防に奥型
的に適用しうるものであり、特に糖尿病患者の血栓症及
び網膜血栓症の治療と予防に適用される。
的に適用しうるものであり、特に糖尿病患者の血栓症及
び網膜血栓症の治療と予防に適用される。
また糖尿病性網膜症の治療にも適用される。この発明の
医薬組成物は、ヒトに経口投与（錠剤もしくはカプセル
）又は非経口投与（代表的なものは静脈注入用水溶液）
しうるものである。
医薬組成物は、ヒトに経口投与（錠剤もしくはカプセル
）又は非経口投与（代表的なものは静脈注入用水溶液）
しうるものである。
経口投与用に単位投与形態に製剤する際は、２０〜１０
０の９の活性有効成分が含有される。一日当りの投与量
は、活性有効成分として８０〜４００雌まで変化させて
もよい。次に投与組成物の一例を次に示す。
０の９の活性有効成分が含有される。一日当りの投与量
は、活性有効成分として８０〜４００雌まで変化させて
もよい。次に投与組成物の一例を次に示す。
カプセル：
化合物Ｂ ５０の９
乳糖 ２５０の３
タルク ５地
ステアリン酸マグネシウム ２雌
図面の簡単な議明
第１図は血管壁細胞中及び血小板中でアラキドン酸から
プロスタグランジン類が合成される経路を示す図表、第
２図は化合物Ａ又はィミダゾールのそれぞれの濃度とト
ロンボキサンＡ２形成阻止率との関係を示すグラフ、第
３〜６図はヒト血小板懸濁液、うさぎ血管ミクロソーム
及び化合物Ａの各種組合わせに対し１４Ｃアラキドン酸
ナトリウムを加えて培養した際の放射能クロマトグラム
である。
プロスタグランジン類が合成される経路を示す図表、第
２図は化合物Ａ又はィミダゾールのそれぞれの濃度とト
ロンボキサンＡ２形成阻止率との関係を示すグラフ、第
３〜６図はヒト血小板懸濁液、うさぎ血管ミクロソーム
及び化合物Ａの各種組合わせに対し１４Ｃアラキドン酸
ナトリウムを加えて培養した際の放射能クロマトグラム
である。
ＦＩＧ」
ＦＩＧ‐２
ＦＩＧ．３
ｒｉＧ・４
「１６．５
ｒｉＧ・６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはニコチノイル、ベンゾイル、アルキル（Ｃ
＿１〜Ｃ＿８）カルボニル、ベンジル又はピリジルメチ
ル基）で表わされる化合物及びその医薬的に受容な酸付
加塩。 ２ 式（I）の化合物がＥ−１−（３ヒドロキシ−オク
テン−１−イル）イミダゾールのベンジルエーテル及び
その医薬的に受容な酸付加塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。３ 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるアルコールと式ＲＸ（式中、Ｒはニコチノ
イル、ベンゾイル、アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）カルボ
ニル、ベンジル又はピリジルメチル基及びＸはハロゲン
原子）で表わされるハロゲン化誘導体とを反応させるこ
とからなる式（I）：▲数式、化学式、表等があります
▼ （式中、Ｒはニコチノイル、ベンゾイル、アルキル（Ｃ
＿１〜Ｃ＿８）カルボニル、ベンジル又はピリジルメチ
ル基）で表わされる化合物の製造法。 ４ 式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはニコチノイル、ベンゾイル、アルキル（Ｃ
＿１〜Ｃ＿８）カルボニル、ベンジル又はピリジルメチ
ル基）で表わされる化合物及びその医薬的に受容な酸付
加塩からなる群から選ばれた化合物を有効量含有するこ
とからなる抗凝血性医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8002057 | 1980-01-31 | ||
| FR8002057A FR2474863A1 (fr) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | Composition therapeutique contenant un derive d'imidazole et notamment destinee au traitement des thromboses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56122358A JPS56122358A (en) | 1981-09-25 |
| JPS6028821B2 true JPS6028821B2 (ja) | 1985-07-06 |
Family
ID=9238044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56012800A Expired JPS6028821B2 (ja) | 1980-01-31 | 1981-01-29 | イミダゾ−ル化合物、その製造法及び医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4407812A (ja) |
| EP (1) | EP0033432B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6028821B2 (ja) |
| AT (1) | ATE4804T1 (ja) |
| CA (1) | CA1164866A (ja) |
| DE (1) | DE3065093D1 (ja) |
| FR (1) | FR2474863A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1320724C (en) * | 1985-07-19 | 1993-07-27 | Koichi Kanehira | Terpene amino alcohols and medicinal uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005600A1 (en) * | 1978-05-11 | 1979-11-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Imidazolyl and triazolyl compounds, compositions containing them and methods of using them as plant fungicidal and growth regulating agents |
-
1980
- 1980-01-31 FR FR8002057A patent/FR2474863A1/fr active Granted
- 1980-12-31 AT AT80401898T patent/ATE4804T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 EP EP80401898A patent/EP0033432B1/fr not_active Expired
- 1980-12-31 DE DE8080401898T patent/DE3065093D1/de not_active Expired
-
1981
- 1981-01-21 US US06/226,774 patent/US4407812A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-22 CA CA000369034A patent/CA1164866A/en not_active Expired
- 1981-01-29 JP JP56012800A patent/JPS6028821B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0033432B1 (fr) | 1983-09-28 |
| FR2474863B1 (ja) | 1983-05-27 |
| EP0033432A1 (fr) | 1981-08-12 |
| JPS56122358A (en) | 1981-09-25 |
| ATE4804T1 (de) | 1983-10-15 |
| CA1164866A (en) | 1984-04-03 |
| US4407812A (en) | 1983-10-04 |
| FR2474863A1 (fr) | 1981-08-07 |
| DE3065093D1 (en) | 1983-11-03 |
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