JPH07505393A - 非橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法 - Google Patents

非橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法

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JPH07505393A JP5517464A JP51746493A JPH07505393A JP H07505393 A JPH07505393 A JP H07505393A JP 5517464 A JP5517464 A JP 5517464A JP 51746493 A JP51746493 A JP 51746493A JP H07505393 A JPH07505393 A JP H07505393A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非橋渡しビスアリールカルビノール誘導体、組成物および使用法発明の背景 本発明はビスアリールカルビノール誘導体、医薬組成物およびその誘導体の使用 法に関する。
１９８７年９月９に発行された欧州特許出願公開第０２３５４６３号には、次の 式で表される化合物が開示されている。
上式において、Ａｒ、ＤおよびＲは、フェニル装置ａフェニル、ピリジル、チェ ニル、７ラニル等から選択される。、Ａは一〇−Ｒ’であり、Ｒ１は水素等であ る。
Ｑは、ｎがＯになりうるので存在しないことがある。、ｐはｌであり、ｍはＯ− ６であるためｌとなりうる。Ｂは、２が０になりうるので存在しないことがある 。
国際公開ＷＯ３９／１０３６９号には、次の式で表される化合物が開示されてい る。
上式において、ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、窒素または−ＮＲｌ　１− であり、Ｒ１１は〇−等であり、他の３、ｂ％ＣおよびｄはｃＨである。Ｔは炭 素または窒素であり、Ｔが炭素の場合はＴに結合する破線は二重結合である。ｍ とｎの和が１または２であるとき、Ｘは一〇−または−Ｓ　（０）　、−等であ り、ｅは０．１または２である。ｍとｎの和が０であるとき、Ｘはｍとｎの和が １のときのいずれかの置換基、直接結合またはプロペニレン等である。ｍとｎの 和が３であるとき、Ｘは直接結合である。ＲｏはＨ等である。２は一〇または− Ｓである。
例えば、ＺがＯであるとき、Ｒは 等である。上式において、ＹはＮまたはＮ　Ｒ＋　＋である。Ｚが−Ｓであると き、Ｒは上記のＲのいずれか、アリールオキシまたはアルコキシである。
１９８９年５月２日に発行されたビラインスキー（ｒ’１ｗ１ｎｓｋｉ）らの米 国特許第４，８２６．８５３号は、１９８８年５月５日に公開されたＷＯ３８１ ０３１３８号の優先権主張の基礎となる出願である。ＷＯ３８１０３１３８号に は、次の式で表される化合物が開示されている。
上式において、ａ、ｂ、ｃ、ｄのうちの１つは、ＮまたはＮＲ’であり、Ｒｏは ０等である。他のａＳ　ｂ％ｃ、ｄはＣＨである：ＸはＮまたはＣであり、Ｃで あるときは１１位の炭素との間に二重結合が存在してもよい。Ｚはｏ、ｓまたは ト■、であり、例えば、ｚＩＪ＜ｏであるとき、Ｒは等である。上式において、 ＺはＳであり、Ｒは上記のＲの置換基のいずれが、アリールオキ／またはアルコ キ／である。ＺがＲ２であるとき、Ｒは笠である。これらの化合物はアレルギー または炎症の治療に有用であると記載されている。
特に、ＷＯ３８１０３］３８号には、次の式で表される中間体が開示されていア ルキル アルキル 国際公開ＷＯ３８１０３１３８号に開示される化合物を研究してし・る間に、我 々はピペリジル、ピペリジニルまたはピペラ・ジニル窒素原子番；結合し！二カ ルボニル基（Ｚ−０）を有する化合物が、これに結合しｊこＣＨｘ基（Ｚ−Ｈｚ ）を有する化合物よりもはるかに強い血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニ ストであることを見いだした。
１９８９年５月１日に出願された米国特許用Ｓ第３４５．６０４号を優先権主張 の基礎として、１９９０年４月３０日にＰＣＴ／ＵＳ９０１０２２５１として国 際出願され、１９９０年１１月１５日に国際公開されｊこｗｏ９０／１３５４８ には、ｗｏ８８１０３＋３８に開示された化合物と構造カー類似するカミ次の点 で異なる化合物が開示されている。すなわち、Ｒ基は、下記の式（ｉ）、（１１ ）、（爾１）または（ｉｖ）で表されるＮ−オキ・ンド複素環基である。：上式 において、Ｒ″、Ｒ１１およびＲＩｌはＨ等である。
ガランタイ（Ｇａｌａｎｔａｙ）らのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｔ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７４．１７巻（１２）、１３１６−１３２７頁に は、アミトリブチリンのオキサゾール体とチアゾール体が開示されている。開示 されている中間体は次の構造を有する。
米国特許第４．６５９，７１６号には、次の式で表される中間体が開示されてい る。
アルキル ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６８９　（１９８９年１１月２日発行の国際公開ＷＯ３ ９／＋０３６３）には、次の式で表される化合物が開示されている。
上式において、Ｔは一〇または である。Ｑは、ＣＩ、ＮまたはＮ−０である。環へは特定の複素芳香環である（ たとえば３−４頁参照）。Ｕは、Ｗとシクロへブタ環との間が単結合であるとさ 、−Ｉ＋または一〇Ｈである。ＷはＣ，ＮまたはＮｉ２である。シクロへブタ環 からＷへの破線は、ＷがＣであるとき二重結合となることができ、ＷがＮ−４０ であるとき存在しない。Ｘはたとえば次の式で表される基である。
上式において、Ｚは０またはＳである。Ｒ１はＨ１アルキル、シクロアルキル、 アリールまたはへテロアリール（ヘテロ原子の中にはＮｉ２が含まれる）等であ 発明の要約 予期せぬことに、以下の原子団が結合している炭素原子を有する化合物がＰＡＦ アンタゴニストとして良好な活性を有し、他の既知化合物よりも持続時間が長い ことが見い出された。（ａ）−ＯＨ；　（ｂ）２つのアリール、２つのへテロア リール、１つのアリールおよび１つのへテロアリール、１つのアリールと１つの ５員複素芳香環、または１つのヘテロアリールと１つの５員複素芳香環、（Ｃ） Ｃ＝Ｚを介してピペリジノ窒素に結合するピリジンＮ−オキシドを有する４−ピ ペリジル：ただし、（ｂ）に列挙する原子団は橋渡しして三環式系化合物を形成 することはない。
とくに、式１．０で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびその溶媒 和物に上記の特徴があることが発見された。
からなる群より選択される５員複素芳香環を示す。ここにおいて、ＸはＯ２Ｓま たはＮＲＩＯ（Ｒ１０は以下に定義するとおりである）であり、前記５員複素芳 香環は以下に定義するＲ１で置換されていてもよい。
ａ、ｂおよびＣのうちの１つはＮまたはＮ”Ｏ−であり、残り（すなわち、残さ れたａＳｂ、ｃ）はＣ（炭素）であるか、あるいは、ａ、ｂ、ｃのすべてがＣで ある。
ｄ、ｅおよびｆのうちの１つはＮまたはＮ’Ｏ−であり、残り（すなわち、残さ れたｄ、ｅ、ｆ）はＣであるか、あるいは、ｄ、ｅ、ｆのすべてがＣである。
ＬはＮまたはＮ”Ｏ−である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ、、　ＯＲＩ　＋、−Ｃ（０ ）　Ｒ１１，５ＲＩＩ、−３（０）、Ｒ”　［ｅは１または２である］　、Ｎ　 （Ｒ”）　！、−Ｎ。
７、−ＱＣ（０）Ｒ目、−ＣＣｈＲ’ｌ、−０ＣＯ，Ｒ１２、−ＣＯＮ　（Ｒ” ）２、−ＮＲＩＩＣ（＝Ｏ）　Ｒ１＋、−ＣＮ、アルキル、アリール、アルケニ ルおよびアルキニルからなる群より各々独立に選択される。前記アルキルは−Ｑ 　Ｒｌ　ｌ、　５ＲＩＩ、Ｎ　ＣＲ”）２または−Ｃ○２Ｒ”で置換されていて もよく、前記アルケニルはハロ、　ＯＲ＋２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換されて いてもよい。
隣接するＲ１およびＲ２は一緒になって環Ｓに融合するベンゼン環を形成しても よい。
隣接するＲ３およびＲ４は一緒になって環ｔに融合するベンゼン環を形成しても よい。
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ１アルキルおよびアリールからなる群より各々独立に選択 されるか、あるいは、ＲｓとＲ６は一緒になって＝０または＝Ｓを形成する。
Ｒフ、Ｒ”オヨヒＲＩｌ；！、Ｈ，ハ０ｌ−ＣＦ、、　ＯＲＩ　＋、−Ｃ（０） 　Ｒ１１、−３Ｒ１電、−５（０）、Ｒ”　［ｑは１または２である］　、　Ｎ 　ＣＲ”）２、−Ｎｏ、、−ＣＮ、−ＣＣｈＲｌｌ、−０ＣＯ，Ｒ”、−ＱＣ（ ０）　Ｒ１１、−ＣＯＮ　（Ｒ”）！、−ＮＲＩＩＣ（０）Ｒ１１、アルキル、 アリール、アルケニルおよびアルキニルからなる群より各々独立に選択される。
前記アルキルは一０ＲＩ＋、−５Ｒ１１、−ＮＣＲ”）　２または−ＣＣｈＲ１ １で置換されていてもよ（、前記アルケニルはハロ、Ｑ　Ｒ＋　２または−ＣＯ ２Ｒ１１で置換されていてもよい。
Ｒ１６は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される。
Ｒ１＋は、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群より選択される。
Ｒｌ　２は、アルキルおよびアリールからなる群より選択される。
２は、０およびＳからなる群より選択されるが、あるいは、ＬがＮ”Ｏ−である ときＲＩＯおよびＨになりうる。
５員複素芳香環は好ましくは、 からなる群より選択される。
式１．０の化合物のうち好ましいものは、ＡＲＩのｂおよびＣがＣであり、ａが ＣまたはＮであり：ＡＲ”のｅおよびｆがＣであり、ｄがＣまたはＮであるか、 ＡＲ２が式１−Ｖ、ＩＸおよびＸからなる群より選択される５員環であり：ＡＲ ’およびＡＲ”が、フェニル、ハロフェニル、チェニル、チアゾリルおよびピリ ジルからなる群より各々独立に選択されるものであり；その中でももっとも好ま しくは、ＡＲ’およびＡＲ”の組み合わせが、フェニルとフェニル、ピリジルと ピリノル、ピリジルとフェニル、チェニルとフェニル、チアゾリルとフェニル、 チアゾリルとピリノル、ピリジルとクロロフェニル、クロロフェニルとクロロフ ェニル、チェニルとクロロフェニル、およびチアゾリルとクロロフェニルからな る群より選択されるものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ，ハロ、　 ＯＲｌ　１およびアルキルからなる群より各々独立に選択され、その中でもＨと ハロが好ましく、その中でもＨとＣＩが最も好ましく；Ｒ’およびＲ６がＨおよ びアルキルからなる群より選択され、その中でもＨが好ましく：Ｒ’、Ｒ１およ びＲ％が、Ｈ，／％口、　ＯＲｌ　ｌおよびアルキルからなる群より各々独立に 選択され、その中でもＨが好ましく：Ｚが○および（ＨおよびＲＩＯ）からなる 群より選択され（ＲＩＯは好ましくはＨである）、その中でも０であるのが最も 好ましく：そして、ＬはＮ４０゛である化合物である。
式１．ＯＡの化合物のうちさらにより好ましいものは、ＡＲ’のｂおよびＣがＣ てあり、ａがＣまたはＮであり、ＡＲ２のｅおよびｆがＣであり、ｄがＣまたは Ｎであるか、ＡＲ’とＡＲ’がフェニル、ハロフェニル、チェニル、チアゾリル およびピリジルからなる群より各々独立に選択されるものであり、その中でもも っとも好ましくは、ＡＲ’およびＡＲ”の組み合わせが、フェニルとフェニル、 ピリジルとピリジル、ピリジルとフェニル、チェニルとフェニル、チアゾリルと フェニル、チアゾリルとピリジル、ピリジルとクロロフェニル、クロロフェニル とクロロフェニル、チェニルとクロロフェニル、およびチアゾリルとクロロフェ ニルからなる群より選択されるものであり、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ １ハロ、Ｑ　ＲＩ　１およびアルキルからなる群より各々独立に選択され、その 中でもＨとハロが好ましく、その中でもＨとＣＩが最も好ましく：Ｒ５およびＲ ６がＨおよびアルキルからなる群より選択され、その中でもＨが好ましく；Ｒ’ 、Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、ハロ、−ＱＲＩ＋およびアルキルからなる群より各々 独立に選択され、その中でもＨが最も好ましく：ＺがＯおよび（ＨおよびＲ１６ ）からなる群より選択され（Ｒ１１１は好ましくはＨである）、その中でもＯで あるのが最も好ましく：そして、ＬはＮ’Ｏ−である化合物である。
本発明の代表的な化合物を以下に挙げるが、これらの化合物に限定されるもので はない。
Ｒ６はアルキル−７？−ニルキナ−１＋腎１ａ７−−　ｎ−ｆ＆ス”（／”　ｒ ニー　”７　二ｊ　”Ｆ＋１本発明はまた、薬学的に許容される担体とともに式 １．０の化合物を効果量含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式１．０の化合物を抗アレルギー有効量哺乳類に投与すること からなる哺乳類のアレルギー治療法をも提供する。
本発明はさらに、式１．０の化合物を抗炎症効果量哺乳類に投与することからな る哺乳類の炎症治療法を提供する。
本発明はさらに、式ＩｏＯの化合物を抗喘息効果量哺乳類に投与することからな る哺乳類の喘息治療法を提供する。
発明の詳細な説明 本明細書において、次の用語は他に断りがない限り以下に定義する意味で使用す る。
「アルキルＪ　（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキ ル部分も含む）は、直鎖または分枝炭素鎖であって、炭素数１−１２、好ましく は１−６のものを示す。
［シクロアルキル１は、炭素数３−２０、好ましくは３−７の飽和炭素環を示す 。
１アルケニル」　（アルケニルオキシのアルケニル部分を含む）は、直鎖または 分岐炭素鎖であって、１以上の炭素間二重結合を有し、炭素数２−１２、好まし くは３−６のものを示す。
「アルキニル」　（アルキニルオキシのアルキニル部分を含む）は、直鎖または 分枝炭素鎖であって、１以上の炭素間三重結合を有し、炭素数２−１２、好まし くは２−６のものを示す。
「アリール」は、炭素数６−１４の炭素環（好ましくは置換または無置換のフェ ニルであって、フェノキシのフェニル部分を含む）であって、１以上のフェニル または融合フェニレン環を有し、炭素環の置換可能な炭素原子はすべて置換可能 な暉所として意図されているものを示す。炭素環は１以上のハロ、アルキル、ヒ ドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、シクロアルキル、アルケニルオキ シ、アルキニルオキシ、−５Ｔ（、−５（０）、Ｒ’　（ｐは０．１または２で あり、）−筒価でお（ １％　ｊ＋Ｌ／　ｊＶ−１ｔｖ、／　Ｌ−ル；ＣＩ−ＩＱｌｔｌ１Ｍ／　エール Ｕｌ）Ｏノ　、−Ｌ−？、、ｆ４　ノ、　−ｆルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、−ＣＯＯＲ’°または−ＮＯ２である。
「ハロ」は、フン素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
「置換フェニル」は、フェニル基の１−３の水素原子が、ハロ、アルキル、ヒド ロキシ、アルコキン、フェノキシ、シアノ、シクロアルキル、アルケニルオキシ 、アルキニルオキシ、−５Ｈ１−５（０）、Ｒ’　（ｐは０、ｌまたは２であり 、Ｒ′はアルキルである）、−ＣＦ、、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、−ＣＯＯＲ”および−ＮＯｌから独立に選択される同一または異なる置換 基で置換されているものを示す。
また、他に断りのない限り以下の略号を下記の意味で用いる。
ｒｃＤＩＪは、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールを示す。
ｒＤＣＣＪは、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキンル力ルポジイミドを示す。
ｒＤＥｃＪは、１−（３−ジメチルアミノグロビノリー３−エチルカルボジイミ ドヒドロクロリドを示す。
ｒｌｌｏＩ３ＴＪは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートを示す。
ｒＴＴＩＦＪは、テトラヒドロ７ランを示す。
本発明の化合物の一部には、異なる異性体（たとえばエナンチオマーやジアステ レオマー）や立体配置が存在することがある。本発明は、そのような異性体を純 粋物質であるかラセミ体を含む混合物であるかを問わず包含する。また、本発明 はエノールおよび互変異性体も包含する。たとえば、ヒドロキシ置換ピリジニル は、５員複素環の一部がそうであるようにケト型でも存在しうる。
式１．０の本発明化合物は非溶媒和物としても溶媒和物（たとえばヘミヒトラー ドのような水和型を含む）としても存在しうる。概して、水、エタノールなどの 薬学的に許容される溶媒との溶媒和物は、本発明の目的にとっては非溶媒和物上 述のように、式１．０および式１．ＯＡにおけるＡｒ’、Ａｒ”は１以上の所定 のＲ１％基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ′を有する。これらの置換基を２以上有す る化合物では、環上の各置換基は同一であっても異なっていてもよい。このよう な置換基の種々の組み合わせを有する化合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
また、ＲＩ　Ｒｔから環に引かれた線は、置換可能ないずれかの位置にそのよう な置換基が結合していてもよいことを示している。たとえば、式１．０のＡＲ’ のいずれかの炭素原子にはＲ１およびＲ８が結合していてもよく、式１，０のＡ Ｒ”のいずれかの炭素原子にはＲ３およびＲ４が結合していてもよい。
Ｒ５およびＲ１はピペリジン環に結合し、上記の置換基と同様にこれらは同一で あっても異なっていてもよい、、Ｈの外に種々の置換基をとりうるＲ′とＲ１は 、ピペリジン環の同一または異なる位置に結合する置換基を示す。たとえば、Ｒ ′とＲ′は同一炭素原子に結合し、−緒になって一部または−Ｓを示す。
Ｎ−オキシドは、本明細書においてＮｏ、Ｎ→０、Ｎ−０およびＮ”Ｏ−を用い て説明される。
環に引かれた線は、置換可能な環上炭素原子のいずれかを結ぶ結合を示す。
本発明化合物の一部は、元来酸性である。たとえば、カルボニル、フェノール性 エノリノクまたは互変異性ヒドロキシを有する化合物が挙げられる。これらの化 合物は薬学的に受容しうる塩を形成する。そのような塩の例として、ナトリウム 塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、銀塩が挙げられる。
また、薬学的に受容しうるアミン（たとえばアンモニア、アルキルアミン、ヒド ロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）とともに形成される塩も含 まれる。
また、本発明の塩基性化合物の一部は、薬学的に許容しうる塩（たとえば酸付加 塩）を形成する。たとえば、ピリド窒素原子は強酸とともに塩を形成しうるし、 アミノ基のような塩基性基を有する化合物は弱酸とともに塩を形成する。塩形成 用の適切な酸として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン 酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、ケイ皮酸、アスコルビン酸、マレイン酸 、メタンスルホン酸、他の鉱酸や当業者に周知のカルボン酸を例示することがで きる。これらの塩は、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させて通常の方法に より塩形成することによって形成される。遊離塩基型は塩を適当な希塩基本溶液 （たとえば希水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ乙重炭酸ナトリウム） で処理することによって再生する。遊離塩基型は対応する塩型とは極性溶媒中に おける溶解度などの物理的性質が幾分異なる。しかし、酸塩も塩基塩も他の点で は、本発明の目的にとっては各遊離塩基型と等価である。
これらの酸および塩基塩は、本発明の範囲内である薬学的に許容しうる塩の中に 含まれる。また、これらの酸および塩基塩は対応する本発明の目的化合物の遊離 型と等価と考えられる。
以下の工程Ａ−Ｈは、式１．０の化合物（たとえば１．ｌ−１，６の構造）を製 造するｌ二めの工程である。
Ａ８式２．０の化合物を式３，０の化合物とＤＥＣ，ＤＣＣ，ＣＤＩのようなカ ップリング剤の存在下でカップリングさせ、式１．０の化合物（Ｚは酸素であ１ ．１ この反応は、通常はＴＨＦ、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で０℃から還流温 度の間の温度（このましくは大体室温）で行う。カップリング剤としてＤＣＣま たはＤＥＣを使用する場合は、反応はＨＯＢＴの存在下で行うこともできる。
８４式２．０の化合物はまた式４０の化合物と塩基存在下で反応させて、式１． １の化合物にすることもできる。
適当な塩基の代表例として、ピリジンやトリエチルアミンを挙げることができる 。Ｌｌは適当な脱離基を示す。たとえば、式４，０の化合物は、ハロゲン化アン ル（たとえばＬｌはハロ）または無水アンル（たとえばＬｌは一〇−Ｃ（０）− Ｒｏであり、Ｒｏはアルキルまたはアリールである）である。式４．０の化合物 は、当分野で公知の標準的な方法によって、式３．０の化合物から合成すること ができる。たとえば、式３０の化合物を塩化オキサリルと不活性溶媒中で反応さ せて、式４０の化合物（ＬＩ＝ＣＩ）にすることができる。
Ｃ１式１．２の化合物は、式５，０のＮ−アルキル（好ましくはＮ−メチル）誘 導体を式４０の化合物と反応させることによって合成することができる。
１．２ この反応は適当な核剤（たとえばＬｉ１）の存在下で不活性溶媒（たとえばトル エン、ジオキサンまたはキンレン）中で行う。ＬｌはハロまたはＱＣ（０）Ｒ’ 　［Ｒ’　は上記定義のとおりコなどの適当な脱離基である。また、適当な塩基 を添加することもでき、通常は加熱が必要とされる。温度は、使用する溶媒の沸 点に応じて約５０℃から約３００℃、好ましくは約１００℃から約１７５６Ｃに する。
Ｄ　式１３の化合物は、式１．２の化合物から合成することができる。
この反応は、メタクロロ過安９、香酸（ＭＣＰＢＡ）と塩化メチレンまたは過酸 化水素／酢酸中で適当な酸化剤と反応させることによって行う。この反応は、通 常的−１５℃から還流温度で行うことができる。分子内に他の塩基性アミノ基が 存在するときは（たとえば−ＮＨ２、−Ｎ　（ＣＨｓ）り　、この反応条件下で 酸化される。しかし、そのような場合であっても、過剰量の試薬を用いることに よって、式１３のＮ−オキシドを合成することができる。式１．２の化合物は、 上記の工ＨＡ−Ｃに示す方法によって合成される。
Ｅ　式１．４の化合物は、式２．０のＮ−Ｈピペリジンのアルキル化によって合 成するのが最善である。
式２０の化合物を式６０の化合物（Ｊはハロ、メンル、トシルなどの脱離基）と 反応させることによって、式１．４の化合物にすることができる。この反応は、 通常はテトラヒドロフランや塩化メチレンなどの不活性溶媒中で適当な温度（通 常は還流温度だが、これよりも低い温度も用いることがある）にて行う。
通常は、トリエチルアミンやピリジンなどの適当な塩基を存在させる。ａ、ｂ。
ｃ、ｄ、ｅ、ｆのうちの１つが窒素であるか、Ｒ置換基の１つがアミノであると きは、この塩基は使用しなくてもよいことが多い。式６．０の適当に置換された ピリジル試薬は、対応するアルコールから既知の工程（たとえば、Ｊ　−ＯＳ　 Ｏ＊ＣＨ３のためのトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニルや、Ｊ＝Ｂｒの ためのトリフェニルホスフィン／四塩化炭素）にしたがって調製することができ る。
Ｆ、あるいは、式１．４の化合物は式２．０の非１換ピペリジンを式７．０のケ トンかピリノンカルボキンアルデヒドで還元的アミン化することによって合成す ることもできる。
この反応は、Ｒ’　ＯＨ（たとえばメタノールやエタノール）などの極性溶媒中 で、場合により水スカベンジャー（たとえば３人モレキュラーシーブ）の存在下 で行うのが典型的である。Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　ＨｓまたはＨ，／Ｐｄ−Ｃなどの 還元剤を存在させておくことが、中間ノンフ塩基の還元のために必要である。反 応温度は、使用する溶媒と式７０の化合物の反応性に応じて、約０°Ｃから約１ ００℃にするのが典型的である。
Ｇ　式１５の化合物は、対応する式１．　１　（Ｚは酸素）のアミドから合成す ることができる。
式１．１のアミドを、水素化リチウムアルミニウムまたはこれに類する還元剤と 反応させることによって、そのカルボニルを還元して式１．５の化合物にするこ とができる。反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの不活性溶媒 中で、約０℃から還流温度にて行う。この方法は、還元剤が分子内の他の官能基 （たとえば、エステルやケトン）に影響を及ぼさない場合にのみ使用することが できる。式１．１のアミドは上記のようにして合成することができる。
８３式１６の化合物は対応する式１．　１　（Ｚは酸素である）の化合物から合 成するのが最善である。
式１．１の化合物を、Ｐ２Ｓ５やローソン試薬のようなイオウ化剤と反応させる ことによって、式１．６の化合物にすることができる。この反応は、ピリジン、 トルエンなどの適当な溶媒中にて、反応混合物の温度を約５０℃から還流温度に して行う。化合物の反応性によっては、これよりも低い温度で反応を行うことも できる（たとえば、約−５℃から約５０°Ｃ）。
式２０の化合物は、酸加水分解（たとえばＨＣ１／Ｈ，Ｏ／還流）またはアルカ リ加水分解（たとえばＫＯＨ／Ｈ２０／還流またはアルカリ金属炭酸塩）により 、対応する式８０のカルバメートからカルバモイル（たとえば、ＣＯ，Ｒ”であ って、Ｒ“はアルキル、ＣＨＣＩ　ＣＨ，やＣＨ２ＣＣｌ３などの置換アルキル またはアリールである）を除去することによって合成することができる。
あるいは、式８０の化合物は、有機金属化合物（たとえばＲ“＝ＣＨ３のための ＣＨ３Ｌｒ）　、還元剤（たとえばＲ″＝ＣＨ２ＣＣｈのための酸中の亜鉛）、 アルコールまたは水（たとえばＲ”＝ＣＨＣｌ　ＣＨ３）または水素と貴金属触 媒（たとえばＲ”ニベンジルなどのアラルキルのためのＰｄ／ＣおよびＨ２）を 用いて処理することによって、式２．　０の化合物にすることができる。これら の試薬のいずれを用いるかは、当業者が決定するようにＲ”の性質によって選択 する。
式８．０の化合物（Ｒ”は上記定義のとおり）は式５．　０のＮ−アルキル（好 ましくはＮ〜メチル）化合物から合成することができる。
この反応は、本明細書の一部としてここに引用する米国特許第４．　２８２．　 ２３３号、米国特許第４．３３５．０３６号およびＷＯ３８１０３１３８号に開 示される方法と同様の方法によって行う。たとえば、式５．　０の化合物は、ト ルエンなどの不活性溶媒中で約５０℃から約１００℃の温度で対応するアルキル クロロフォーメートと反応させることによって、式８．０の化合物にすることが できる。
式５．０の化合物（好ましくはアルキルがメチルであるもの）を式２．０の化合 物にする方法が他にあることは、当業者に明らかであろう。たとえば、式５゜０ の化合物をホスゲンと反応させてから水性酸と反応させることによって、式２゜ ０の無置換ピペリジンにすることができる。あるいは、式５．０の化合物をＢｒ ＣＮとブラウン反応条件下で反応させることによって、式９．０のニトリルにす ることもできる。
続けて、式９０のニトリルを水性塩基性または酸性条件下で加水分解することに よって、式２．０の化合物にすることができる。この方法は、ピペリジン環に置 換基が存在するときに好ましい。
式５．０のアルコールは、式１０．０のケトンを式１１，０の適当な金属試薬（ たとえばＭ＝ＭｇＸ、Ｘ＝ハロのグリニヤ試薬）とジエチルエーテルやテトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることによって合成することができる 。
この反応は、１−４８時間以内に反応を完結する必要があるときは、還流させな がら行ってもよい。還流後、クエンチすることによって式５．０のアルコールが 得られる。式１１．０の金属試薬は、対応するハロ誘導体から当分野で既知の方 法によって調製することができる。
式５．０の化合物の合成法として、その他に、式１２．０または１２．１のアリ ールビペリジルケトンを式１３．０または１３．１の金属アリール誘導体と反応 させる方法がある。
この反応は、通常はテトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの不活性溶媒中 で、約−７８℃から還流温度（典型的には約０°Ｃ）で行う。当分野で公知の種 ）の金属試薬をこの工程で用いることができる。たとえば、グリニヤ試薬を挙げ ることができる（Ｍは上記定義のとおりである）。
式１０．０の種々の置換ジアリールケトンを合成するための方法が数多（知られ ている。いずれの方法を採用するかは、Ａｒ’とＡｒ”の性質とアリール環の置 換基に大きく依存するが、そのような選択は十分に当業者の能力範囲内で行うこ とができる。たとえば、式１０．０の化合物は、式１４．Ｏの塩化物と式１５゜ １のアリール化合物の間でフリーデルクラフッ・アシル化反応を行うことによっ て合成することができる。あるいは、式１４．１の塩化物と式１５．０のアリー ル化合物の間でフリーデルクラフッ・アシル化反応を行うことによつても合成す ることができる。この反応は、通常のフリーデルクラフッ条件下で通常の不活性 溶媒中にて塩化アルミニウムなどのルイス酸を存在させて行うことができる。あ るいは、反応を塩基性条件下で行うこともできる。すなわち、式１６．０の金属 化アリールを式１７．１のニトリルで処理するか、式１６，１の化合物を式１７ ゜０のニトリルで処理することによって行うことができ、る。この反応は、乾燥 非極性溶媒（たとえばテトラヒドロフランやジエチルエーテル）中で、使用する 溶媒に応じて０℃から還流温度の間の種々の温度で行う。反応で生成するイミン は、水性酸中で単純に加水分解して、式１０．０の所望のジアリールケトンにな る。
さらに、式１０．０の化合物（Ａｒ”はすなわち、式１０．１および１０．２） は以下の方法で合成することができる。
１０．１ 式１０１および１０．２の各化合物の製造方法は、ここに本明細書の一部と式１ ２．０または１２．１の種々のアリールピペリジルケトンの製造方法として多く の方法が知られている。いずれの方法を採用するかは、Ａｒ’とＡｒ”の性質と アリール環に存在する置換基に大きく依存するが、そのような選択は十分に当業 者の能力の範囲内で行い得る。たとえば、これらの化合物は、式１８．０の酸塩 化物と式１５，０または１５．１のアリール化合物との間でフリーデルクラフッ ・アシル化反応を行うことによって得ることができる。この反応は、通常のフリ ーデルクラフッ条件下で不活性溶媒中にて塩化アルミニウムなどのルイス酸を存 在させて行うことができる。あるいは、この反応は、塩基性条件下で、式１６０ または１６，１の金属化アリール化合物（たとえば、グリニヤ試薬であり、Ｍは 上記定義のとおりである）を式１９．０のニトリルで処理することによって行う こともできる。この反応は、通常は乾燥非プロトン性溶媒（たとえばテトラヒド ロフランまたはジエチルエーテル）中で、使用する溶媒に応じて種々の温度（典 型的には約０℃から還流温度）で行う。この反応で生成するイミンは、水性酸中 で単純に加水分解して、式１２．０または１２．１の所望のアリールピペリジル ケトンになる。逆に、金属化物とニトリルは交換反応して、ピペリジンを金属化 して（たとえば式１１．０）、アリール化合物をニトリルで置換する（式１７０ または１７．１）こともできる。この反応は、上記と同一の反応条件下で行って イミンにし、これをさらに加水分解して式１２．０または１２．１のアリールピ ペリジルケトンにする。
アルキル 特定の場合には、上記合成経路中の幾つかの工程を省略することによって合成ス テップを短縮することができる。たとえば、式８．０の化合物は式１０．０のケ トンを式２０．０のカルバメートの存在するアンモニア中でナトリウムと反応さ せることによりて直接合成することができる。この反応は、標準的な金属アンモ ニア条件下でテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で行うことができる。これ らの式８．０の化合物の製造方法は、出発物質がナトリウムと反応する反応性官 能基（たとえばＲｌ　＋　Ｒ４がハロである場合）を有していない場合に限って 使用することができる。
１０．０ ２０．０　Ｂ、０ 他の合成経路として、４位の炭素原子の置換ピリジンを金属化することによって 、式２１．０の金属化ピリジンを合成し、さらに式１０．０のケトンを付加する ことによって式２２．０の化合物にする方法がある。あるいは、式２２．０の化 合物は、式２３０または２３．１の化合物を各々式１６．０または１６．１の適 当な金属化アリール化合物と反応させることによって得ることもできる。これら の反応は、通常は乾燥非極性溶媒（たとえばテトラヒドロフランやジエチルエー テル）中で、使用する溶媒に応じて典型的には約０℃から還流温度で行う。
２１、Ｑ　２３．０ ２２．０ その後、式２２．０の化合物をバール水素化装置中で酸性条件下において水素化 することによってピリジン環を還元し、式２．０の化合物にする。この反応は、 通常は酸性エタノールや氷酢酸などの酸性溶媒中において、白金などの触媒を存 在させて行う。この方法による式２．０の化合物の合成は、酸または水素化によ って反応体や生成物が影響を受けない場合に限定される（たとえば、ハロゲンが 存在しない場合）。
上記工程において、Ｒ１，Ｒ４、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３，Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ８および／ またはＲ９の幾つかは反応中保護しておくことが望ましいかったり必要であった りすることがある。上記工程では特定の保護基を挙げて説明したが、当業者は他 の保護基を使用することも可能であることを認識しうるであろう。通常使用され る保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｔ、Ｗ、、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　 Ｇｒ。
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓｊ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ ＆５ｏｎｓ、ニューヨーク、１９８１に記載される方法により活用することがで きる。たとえば、表１の第１欄に記載される基を第２ＦＲに示すように保護する ことができる。
表１ 当業者に周知の他の保護基を用いることもできる。これらの保護基は、反応後に 標準的な方法によって除去しうる。
本発明の化合物は血小板活性化因子（ＰＡＦ“）拮抗作用を有し、ヒスタミン拮 抗作用も有すると考えられる。したがって、本発明の化合物はＰＡＦおよび／ま たはヒスタミンが疾患または障害の因子である場合に有用である。これらには、 喘息、アレルギー性鼻炎、成人呼吸困難症候群、騨麻疹などのアレルギー疾慶お よびリューマチ性関節炎や骨関節炎などの炎症性疾患を含む。例えば、ＰＡＦは 血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺組織における）、好酸球走化（ｅｏｓｉｎｏｐ ｈｉｌ　ｃｈｅｍｏｔｘｉｓ）、血管透過性および好中球活性化などの過程にお ける重要なメディエータ−である。最近の研究成果は、ＰＡＦが気道反応過度に 関与する基礎的因子であることを示唆する。
これらの化合物のＰＡＦ拮抗作用は以下に記載する標準的薬理試験法を用いて示 すことができる。これらの試験法はＰＡＦ拮抗作用を試験し、またＰＡＦの生物 学的効果の中和に対する上記化合物の有用性を評価するために用いる標準試験で ある。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイは簡単なスクリーニング試験であり、１ｎｖｉ ｖｏ試験は、本明細書で記載する化合物の臨床的使用を想定するデータを提供す るためにＰＡＦアンタゴニストの臨床的使用を模倣する。
Ａ　インビトロ試験−血小板凝集アソセイ血小板活性化因子（ＰＡＦ）はレセプ ター媒介メカニズムによる血小板の凝集を引き起こす。したがって、ＰＡＦ誘導 性の血小板凝集はＰＡＦ拮抗性化合物をスクリーニングする簡単かつ便利なアッ セイを提供する。
クエン酸ナトリウム（３，８％）およびデキストロース（２％）を含む抗凝集溶 液（５ｍＬ）中に、健全な男の提供者からのヒト血液（５０ｍＬ）を回収した。
血液を１１０％ｇで１５分間遠心した。・・１ｌ−（１−アセチル−４−ビペリ ジリデン’）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　ピリジ ンのようなＰＡＦアンタゴニストを陽性対照として用いた。
ＰＡＦ−誘導化凝集を阻害した化合物は、コラーゲン（０，２ｍｇ／ｍＬ）およ びＡＤＰ　（２ＨＭ）を含む複数の他の凝集剤に対して試験した。これらの池の 凝集剤に対して全く活性を示さない化合物が特異的なＰＡＦアンタゴニストであ ると考えられた。結果を下記の表２に示す。
Ｂ、インビボ試験：アゴニスト誘導化応答−モルモットにおける痙筆剤誘導化気 管支痙李 雄ハートレーモルモット（４５０−５５０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒＢ ｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。動物を一夜絶食させ 、翌日ジアルレクン（ジアリルバルビッール酸０．１ｇ／ｍＬ、エチルウレア０ ．４ｇ／ｍＬおよびウレタン０．４ｇ／ｍＬ含有）０．９ｍＬ／ｋｇを腹腔的注 射して麻酔した。左頚静脈にカニユーレを通して化合物を投与した。気管にカニ ユーレを通して、げっし類呼吸器によって１ストロ一ク４ｍＬ、５５ストローク ／分で動物に通気した。気管カニユーレの側枝を圧力ドランスデューサーに接続 して膨張圧力（ｉｎｆｌａｔｉｏｎ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を連続的に測定した。
ａｉｌ剤で感作後５分以内に最大となる膨張圧力の増加率として気管支痙牽を測 定した。ヒスタミン（１０ａｇ／ｋｇ）またはＰＡＦ　（０，２５％　ＢＳＡを 含む等張食塩水中に領　４ｌ１ｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内投与して動物を感 作した。各動物は痙筆削で１回のみ感作した。気管支痙牽に対する化合物の効果 は、対照群における増加と比較した膨張圧力の増加の阻害率として表す。本発明 化合物の各実施例の結果を下記の表２Ａに示す。
１．０Ａ１０　８６　５０ ８８　０．５ ６７　０．２５ ５２　０、　１２５ １．０ＡＩ２　１００　５０ １、　０Ａ８　８９　５０ ７４　０．５ 化合物ＣはＷ０９０／１３５４８号（ＰＣＴ／ＵＳ９０１０２２５１）に記載さ れる化合物であり、化合物りは米国特許第４，８２６，８５３号に記載される化 合物である。
表３ 気管文運ｌ！（インビボ）−経口 ＡＦ 化合物　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　阻害率（％）　時間Ｄ　１５　６１　４ １．０Ａ１０　４　９９　６ 本発明による化合物から医薬組成物を調製するための不活性で医薬的に受容し得 る担体は固体または液体であってよい。固形製剤は粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、 カプセル、カシェ剤および座薬を含む。粉剤および錠剤は約５から約７０にの活 性成分を含むことができる。適当な固体担体は当業界で公知であり、例えば炭酸 マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトースなどであ る。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体剤形として使 用できる。
座薬を製造するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低 融点ワックスをまず溶融し、この中に撹拌しながら活性成分を均一に分散させる 。ついでこの溶融均質混合物便利なサイズの型に流し入れ、冷却して固化させる 。
液体製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。例としては、非経口的注入 用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
吸入に適したエアロゾル製剤は溶液および粉末状固体を含み、これらを加圧ガス などの医薬的に受容しうる担体と組み合わせることができる。
さらに、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に変更するための固形製 剤も含む。このよな液体製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。
本発明の化合物は経皮的に送達することもできる。経皮組成物はクリーム、ロー ション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形であることができ、これら の目的のために当業界で慣用のマトリックス型またはリザバー型の経型バッチに 含めることができる。
好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
好ましくは、医薬製剤は単位剤形である。このような剤形では、製剤は適当量、 例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含む単位剤形に分割され る。
製剤の単位剤形中の活性成分の量は変更することができ、特定の適用に従って約 １１ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇに調整でき る。適当な投与量は米国特許第４，８２６，８５３号に開示されている化合物で ある８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−アセチル−４−ピペリジリ デン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂｌピリジンなどの公 知の抗ヒスタミン剤の活性と化合物の活性を比較しで決定することができる。
使用する実際の投与量は患者の必要度および治療すべき症状の重症度によりて変 化する。特定の状況に対する適当な投与量は当業者により決定される。一般に、 治療は化合物の最適量未満の少量から開始する。その後、状況下で最適効果が得 られるまで用量を少量ずつ増加させる。便宜的には、総−日量を任意に数回に分 けて、−日中に投与することができる。
本発明の化合物ならびにその医薬的に受容しうる塩の投与量および投与頻度は、 年齢、患者の状態およびサイズならびに治療すべき症状の重症度などの要素を考 慮して担当医師の判断により調整される。推奨しつる典型的な処方は、１０ｍｇ −１５００ｍｇ／日、好ましくは１０ｍｇ−７５０ｍｇ／日を２−４回に分けて 経口投与して症状の改善を達成する。この投与範囲内で投与するとき該化合物は 非毒性である。
本明細書にて開示する発明をさらに以下の製造例にて説明するが、本発明はその 記載範囲内に限定されるべきものではない。本発明の範囲に含まれる他の合成経 路や類似体は当業者に明白であろう。
０°Ｃの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の式２０．０の化合物６．０ｇ（ ２７，６ｍｍｏ　Ｉ）の混合物に、窒素雰囲気下でＮ−メチル−４−クロロピペ リジンから調製したグリニヤ試薬１．２５Ｍ（５５ｍｍｏｌ）４４ｍｌを滴下し た。
反応混合物をゆっくりと室温まで暖めて室温で一晩撹拌した。翌日、グリニヤ試 薬をさらに２２ｍ１加えて、混合物をさらに３０分撹拌しＩ；。反応混合物に塩 化アンモニウムの１０％水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した 。
イ１１成分を合わせて、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過 して減圧濃縮することによって粗生成物８．８ｇを得た。フラッシュクロマトグ ラフィー［１０％メタノールの塩化メチレン溶液］で精製して、式２１．０の化 合物１．１ｇ（１３％）をガラス状物として得た。
訊 乾燥トルエン３０ｍ１中の式２１．０の化合物１．１　ｇ　（３，４７ｍｍｏ　 ｌ）の混合物とトリエチルアミン３．６ｍｌの混合物に、窒素雰囲気下でクロロ ギ酸２．２．２−トリクロロエチレン１．１ｍｌ　（２６，１ｍｍｏｌ）を滴下 した。
５時間後、混合物を塩化メチレンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し 、次いで生理食塩水で洗浄した。有機成分を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し 、減圧濃縮した。残渣を７ラツシユクロマトグラフイー［２０％酢酸エチルのヘ キサン溶液１で精製して、式２２．０の化合物Ｌ−２８ｇ　（７７％）をガラス 状物として得ｊ二。
Ｃ９ 木酢Ｍ３Ｏｍｌ中の式２２．０の化合物１．２８ｇ　（２，６８ｍｍｏ　Ｉ）の 混合物に、亜鉛粉末１．３ｇ　（１９，９ｍｍｏ　ｌ）を添加した。９０分後、 混合物を一過して、５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。塩化メチ レンで３回抽出後、有機成分を合わせて生理食塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリ ウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮することによって式２３．０の化合物７９８ｍ ｇ（９８％）をガラス状物として得た。
！通気に 上記製造例Ｉに記載される方法と基本的に同一の方法を用いた。ただし、出発物 質として式２２．０の化合物の代わりに以下の表４第１１４１に示すケトンを用 いて、結果として表４の第２欄に示す化合物を得た。
製造例３ Ａ。
０℃のＴＨＦ７００ｍｌ中の１−メチル−４−クロロピペリジン４９０ｇ（３゜ ６７ｍｏｌ）から調製したグリニヤ試薬の混合物中に、式３４．０の化合物３７ ６ｇ　（２，ＯＯｍｏ　Ｉ）のテトラヒドロフラン１２００ｍ１溶液をゆっくり と添加した。混合物を一晩撹拌して不完全に濃縮し、残渣を０℃に冷却してゆっ くりと塩化アンモニウムの飽和水溶液２０００ｍ１でクエンチした。クロロホル ムで抽出した後、有機成分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して 減圧濃縮することによって、粗生成物を得た。この粗生成物を石油エーテル中で 破砕し、アセトニトリルで再結晶することによって式３５．０の化合物２８４ｇ （４９％）を淡褐色固体として得た。融点１４１−１４４℃Ｂ。
乾燥四塩化炭素５００ｍ１中の式３５．０の化合物６３．０ｇ　（０，２１９ｍ ０１）の混合物に、クロロギ酸エチル８１．４ｇ　（０，７５０ｍｏ　＋）を穏 やかに暖めながらゆっくりと添加した。混合物を一晩還流して、冷却して水中に 住いだ。有機成分を分離して、水層をクロロホルムで抽出した。有機成分を合わ せて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減圧濃縮することによって 褐色オイルを得た。これをヘキサン中で分散させ、アセトニトリル中で再結晶す ることによって式３６．０の化合物３０．０ｇ　（４２％）を固体として得た。
融点９２−９５°Ｃ Ｃ。
プロパツール１５００ｍｌ中の式３６．０の化合物５９．０ｇ　（０，１７９ｍ ０１）と水酸化カリウム６０６０ｇ　（１，０７ｍｏ　＋）の混合物を一晩還流 した酩金物を減圧濃縮して、残渣を水中から取り出し、その後エーテルで抽出し た。
有機成分を分離して、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、減圧 濃縮し、得られた残渣をヘキサン中で破砕した。これを酢酸エチル中で再結晶す ることによって式３７．０の化合物３３．０ｇ　（６７％）を白色固体として得 た。
融点＋６９−１７１”Ｃ ナトリウム金属２（Ｌ　２ｇ　（０−８７９ｍｏ　Ｉ）を乾燥液体アンモニア１ ５００ｍ１中に無水条件下で溶解した。３０分後、乾燥テトラヒドロ７ラン３０ ０ｍ１中の式３８．０の化合物７３−２ｇ　（０，４００ｍｏ　ｌ）溶液をゆっ くりと添加した。３０分後にＮ−エチルオキシカルボニルオキシ−４−クロロピ ペリジン９２．０ｇ　（０，４８０ｍｏ　ｌ）の乾燥テトラヒドロ７ラン（等容 量）溶液を添加した。約２時間後、塩化アンモニウムを添加して反応混合物を一 晩撹拌してアンモニアを蒸発させた。水を添加してクロロホルムで抽出した後、 有機成分を分離して水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮 することによって暗褐色オイルを得た。石油エーテル中に分散して淡褐色固体を 得て、さらにこれをエタノール中で再結晶することによって式３９．０の化合物 を固体として得た。融点＋２５−１１２８℃ 濃塩酸３０００ｍｌ中の式３９，０の化合物ｌｏｎｇ　（０，２９４ｍｍｏ　Ｉ ）の混合物を一晩還流した。混合物を濃縮して容積を小さくし、５０％水酸化ナ トリウムを冷却しながらゆっくりと添加してアルカリ性にした。クロロホルムで 抽出して、有機成分を水で１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し減 圧濃縮することによって褐色オイルを得た。残渣をヘキサン中に分散して固体を 得、さらにこれを酢酸エチル中で再結晶することによって式４０．０の化合物６ ２ｇ（７９％）を得た。融点１２７−１２９℃鼠五景互 Ａ。
乾燥エチルエーテル］０００ｍ１中のマグネシウム削りくず４０．Ｏｇ　（１， ６５ｍｍｏ　ｌ）　、臭化ベンゼン数滴、ヨウ素数片の混合物を加熱して反応を 開始させた。直ちに、臭化ベンゼン２６０ｍｇ　（１，６５ｍｏ　Ｉ）の乾燥エ チルニーチル（等容量）溶液を、穏やかに還流するような速度で添加した。添加 後、混合物をマグネシウムがすべて溶解するまで加熱し、その後ｏ℃に冷却した 。式４１゜０の顔愚ぶつ２００ｇ　（１，０９ｍｏ　Ｉ）の乾燥エチルエーテル ２５ｏｏｍ１溶液を、ゆっくりと１．５時間かけて添加した。混合物を室温まで 暖めて３時間還流した。再度０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ ０ｍ１をゆっくつと添加した。白色沈澱物を緋別して、冷水１０１００Ｏ、生理 食塩水１０００ｍ１、エチルエーテル２０００ｍ１で続けて洗浄した。生成物を 酢酸−水中で再結晶して式４２，０の化合物２１５ｇ（７５％）を固体として得 た。融点２３５−２３８℃ Ｂ。
米酢＃Ｉ５００ｍｌ中の式４２．０の化合物１０４．４ｇ　（０，４００ｍｍ。
１）と酸化白金１５．０ｇの混合物を、パール（Ｐａａｒ）水素化基中で初期圧 力６０ｐｓ　ｉで４時間振り混ぜた。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮し て白色固体を得た。これを水中に懸濁して、５０％水酸化ナトリウム水溶液中で アルカリ性にした。クロロホルムで抽出して、有機成分を水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥した。濾過して再度減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール中で再 結晶することによって、式４３．０の化合物８５ｇ（７９％）を白色固体として 得た。融点１５６−１５９℃ 乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のアミンＥ５．０３ｇ　（１６，３ｍｍ。
１）のラセミ混合物を乾燥氷と氷バスを用いて０°Ｃに冷却し、乾燥塩化メチレ ン中の炭酸ジ−ｔ−ブチル４．ＯＯｇ　（ＩＥＩ　３ｍｍｏ　ｌ）溶液を添加し た。反応混合物を３時間Ｏ℃で窒素雰囲気下で撹拌した。混合物をさらに２５℃ で１２−１８時間撹拌して、リン酸二水素ナトリウム５００ｍ１　（１０％Ｗ／ Ｖ）溶液中に注いだ。水層と有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した （５ｍ　Ｉ　ｘ３）。すべての塩化メチレン溶液を合わせて、有機溶液を１Ｍ重 炭酸ナトリウムと水で洗浄し、有機溶液を乾燥した。濾過して濃縮することによ って所望のカルバメートＦの粗生成物を得た。
この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望生成物Ｆをメタノ ール−塩化メチレン（体積比０．３　：　９７．７）で流出させた。薄層クロマ トを用いて分離の進行を追い、適切な両分を合わせた。これらの両分の溶媒を留 去し、残渣を四塩化炭素で再結晶して、純粋なし一プチルカルバメー）Ｆのラセ ミ体を得た。融点９３−９８℃ 高圧液体クロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割ｔ−ブチルカルバメー ト（４）　−Ｆ　（各々約３００ｍｇづつ５．９ｇ）を、調製セルロースカルバ メートシリカゲルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ、内径５０ｍｍ、長さ５０ ０ｍｍ）を用いてクロマト分離を行った。エナンチオマーは、ヘキサン−エタノ ール−シュチルアミン（９８：２：ｌ）で流速４０ｍ１／分で流出させた。分割 は、２５４ｎｍの紫外線検知器で観測することによって行った。
適切な画分を合わせて濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で再結晶することによ って以下に示す各エナンチオマーを得た。
（＋）−Ｆ二融点＋３９−１４２℃、滞留時間（Ｒｔ）１３分、　［、］　”″ Ｄ−７゜３’　（ＣＨＣＩｓ２ｍｌ中４．９ｍｇ）、および（−）−Ｆ：融点１ ４０−１４２℃、滞留時間（Ｒｔ）１０．６分、　［ｃ１２コＳ。
−Ｌ　８’　（ＣＨＣｌ＋２ｍｌ中４．４ｍｇ）炭酸カリウム（０，１２ｇ）を 懸濁させた乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）中のｔ−ブチルカルバメート（±）− Ｆ　（６０ｍ１％　１４６ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ヨウ化トリメチルシラン（０ ，０２５ｍ１）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で２５°Ｃで２時間撹拌した 。メタノール（５ｍｌ）を添加して、得られた混合物を濾過しＳ縮して所望のア ミン（”Ｃ）−Ｅを得た。
同様の手順により、アミンＥのエナンチオマーを各々分割した。
！真勇上 ０℃の乾燥塩化メチレン中の式２３．０の化合物（製造例１）３２０ｍｇ　（１ −０６ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸Ｎ−オキシド１８１ｍｇ　（１，３０ｍ ｍ。
１）の混合物に、窒素雰囲気下でＤＥＣ３２７ｍｇ　（１，７１ｍｍｏ　ｌ）と ＨＯＢＴ１７０ｍｇ　（１，５８ｍｍｏ　ｌ）を添加した。２．５時間接、反応 混合物を塩化メチレン中に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液０．５Ｍと生理食塩水 で１回ずつ洗浄した。有機成分を硫酸ナト１戸ンムで乾燥し、濾過して減圧濃縮 した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［５％メタノールの塩化メチレン溶 液］で精製して式１．０Ａ３の化合物４００ｍｇ（８９％）を得た。ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ上記実施例１と基本的に同一の操作を行った。ただし、式２３．０ の化合物に代えて、下記の表５の第１欄に示す出発物質を用いて、第２欄に示す 生成物を得た。これらの本発明化合物の物理データは、表の第３欄に示した。
アミンＥのエナンチオマー分割法と類似の方法（ｍｌ造例６−８参照）によって 、式１　、０　Ａ　１０ノｘナン４−オマ−（具体的Ｊ：ｌｉ１．ＯＡ＋３と１ ．０Ａ１４）を分割した。
（＋）−、−（４−クロロフェニル）−１−（４−ピリジニルカルボニル）−ｃ −（２−チアゾリル）−４−ピペリジンメタノールＮｌ−オキシド：融点２１５ −２１７℃（エタノール／ジエチルエーテルから再結晶）、　［，１”Ｄ＋　２ ０　。
６６　（ｃｏ、１５０ｇ／ｍｌ、ＭｅＯＨ）、および（−）−ｇ−（４−クロロ フェニル）−１−（４−ピリジニルカルボニル）−１−（２−チアゾリル）−４ −ピペリジンメタノールＮ１−オキシド：融点２１４−２１６℃（アセトニトリ ル／ジエチルエーテルから再結晶）、　［、］　］！ｌ５ｏ−−１７８°　（ｃ −０，１６１ｇ／ｍ１．ＭｅＯＨ）乾燥塩化メチレン中の式４０．０の化合物４ ．４９１ｇ　（１６，７ｍｍｏ　Ｉ）、イソニコチン酸Ｎ−オキシド２．５２４ ｇ　（１ｇ、１ｍｍｏ　ｌ）およびＨＯＢＴ２．３８２ｇ　（１７，６ｍｍｏ　 ＋）の混合物に、−１０℃にて窒素雰囲気下”Ｃ”塩化メチレン６０ｍ１中のＤ ＥＣ３，７８８ｇ　（１９，８ｍｍｏ　ｌ）溶液を１５分かけて滴下した。混合 物をゆっくりと室温まで暖め、３．５時間後、反応混合物を塩化メチレンからと りだした。１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、１．ＯＮ水酸化 す水溶液と水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウムで乾燥 して、濾過して減圧乾燥した。残渣を暖めた塩化メチレンを用いて再結晶して式 １．０Ａ２の化合物４．５１ｇ（６９％）を白色固体として得ｊ二。ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）ｍ／ｚ３９０　（Ｍ”＋ｌ）実施例４ 上記実施例３に記載される手順と基本的に同一の操作を行った。式４０．０の化 合物の代わりに以下の表６の第１＠に記載される化合物を出発物質として用５％ 、結果として表６の第２欄に示す化合物を得た。これらの本発明化合物の物理デ ータは第３欄に示すとおりである。
表６ ５！施例５ ４−ピリジルカルビノールＮ−オキシド３８４ｍｇ　（３，０７ｍｍｏ　＋）と 四塩化炭素１０３ｇ　（３，ｌ　１ｍｍｏ　Ｉ）の乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ ）中混合物に、室温で窒素雰囲気下にトリフェニルホスフィン８１４ｍｇ（３， １０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、式３７．０の化合物（ｍｌ造例３）５００ ｍｇ　（１，８３ｍｍｏ　ｌ）を添加し、その後トリエチルアミン４３３μｍを 加えた。ざらに１．５時間後、反応混合物を塩化メチレンから取り出して、０． ５Ｎ度酸ナトリウム水溶液と生理食塩水で洗浄した。有機成分を硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー［８％メタノールの塩化メチレン溶液１により精製した。ｖｇｉｌ物をインプ ロビルエーテル／ペンタン中で破砕して式１．０Ａ５の化合物１８０ｍｇ　（２ ６％）を得た。融点１９３−１９６°Ｃ；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８１　（Ｍ ”＋１）式２９．０の化合物０．５ｇを、トリエチルアミン０．３８ｇを含有す る４−（クロロメチル）−ピリジン−Ｎ−オキシドヒドロクロリド０．４ｇのメ タノール（５ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を０−１Ｏ℃に冷却して、２５ ℃で３時間撹拌した。その後、少量の酢酸エチルで希釈して、濃アンモニア水で アルカリ性（ｐＨ１２）にして、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合わせて硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製して、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液（体積比 ９６：３．ａｇｏ、４）で式１．０Ａｌｌの化合物を流出させた。塩化メチレン を用いて再結晶した。融点２０１−２０８℃４−（クロロメチル）−ピリジン− Ｎ−オキシトヒドロクロリドを以下のようにして調製した。４−ピリジニルカル ビノール−しく撹拌しながらチェニルクロリド（６．４ｍｌ）をゆっくりと添加 した。固体成分は溶解し、反応混合物は暖まってきた。ガスが発生して固化した 。冷却した固体をフィルター上に収集し、ヘキサンで洗浄して４０℃で減圧乾燥 することにより、４−（クロロメグ・ル）ピリジン−Ｎ−オキシドを得た。
実施例７ 上記実施例６に記載される手順と基本的に同一の操作を行った。ただし、出発物 質として式２９．０の化合物の代わりに式３３．０の化合物を用いて、式ｌ。
ＯＡ９の化合物を得た。式１．０Ａ９の化合物の物理データは、ＦＡＢ−ＭＳｍ ／ｚ４　１５　［Ｍ＋１］　”であッを二。
以下に、本発明の化合物を含有することができる製剤例を挙げる。ここにおいて 、「活性化合物」は以下の構造を有する化合物を示す。
式１．０で示される他の化合物に置き換えて医薬組成物の製剤例にすることがで きるため、医薬組成物としての側面における本発明の範囲はここに挙げる製剤例 によって制限されるものではない。
１　活性化合物　１００　５００ ２　ラクトースＵＳＰ　１２２　１１３３　コーンスターチ（食品級＞　３０　 ４０蒸留水中１０％ペースト状 ４　コーンスターチ（食品級）４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　３７ 合計　３００　７００ 製剤工程 成分番号１および２を適切な混合機中で１０−１５分間撹拌した。この混合物を 成分番号３とともに粗砕し、必要に応じて粗いスクリーン（例えば１／４”、０ 、６３ｃｍ）を通して湿った粒状物を微粉砕した。湿った粉砕物を乾燥させて、 必要に応じてスクリーンを通した。その後、成分番号４と混合して、１０−１５ 分間混合した。成分番号５を加えて１−３分間撹拌した。この混合物を圧縮して 適切な大きさにし、適当な錠剤製造機上で秤量した。
実施例Ｂ ２　ラクトースＵＳＰ　１０６　１２３３　コーンスターチ（食品級”）　４０ 　７０４　ステアリン酸マグネシウム　−　４　７合計　２５０　７００ 製剤工程 成分番号１、２および３を適切な混合機中で１０−１５分間撹拌した。これに成 分番号４を加えて１−３分間混合した。混合物を適切なカプセル製造機上で適当 な２つの堅いゼラチンカプセル中に入れた。
本発明をある特定の実施態様との関連において記載してきたが、当業者にとって 多くの変更、改良、多様化を行いうることは明らかであろう。このような変更、 改良、多様化は、本発明の精神と範囲に含まれるものである。
平成　６年　９月２７日

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式１．０：囲 ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０）（上式において、ＡＲ１は、▲数 式、化学式、表等があります▲を示す。 ＡＲ２は、▲数式、化学式、表等があります▲を示すか、式１−ＸＩＩ▲数式、 化学式、表等があります▲（Ｉ），▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ） ，▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩＩ），▲数式、化学式、表等があり ます▲（ＩＶ），▲数式、化学式、表等があります▲（Ｖ），▲数式、化学式、 表等があります▲（ＶＩ），▲数式、化学式、表等があります▲（ＶＩＩ），▲ 数式、化学式、表等があります▲（ＶＩＩＩ），▲数式、化学式、表等がありま す▲（ＩＸ），▲数式、化学式、表等があります▲（Ｘ）▲数式、化学式、表等 があります▲（ＸＩ）および▲数式、化学式、表等があります▲（ＸＩＩ）から なる群より選択される５員複素芳香環を示す。ここにおいて、ＸはＯ，Ｓまたは ＮＲ１０（Ｒ１０は以下に定義するとおりである）であり、前記５員複素芳香環 は以下に定義するＲ１で置換されていてもよい。 ａ，ｂおよびｃのうちの１つはＮまたはＮ＋Ｏ−であり、残りはＣであるか、あ るいは、ａ，ｂ，ｃのすべてがＣである。 ｄ．ｅおよびｆのうちの１つはＮまたはＮ＋Ｏ−であり、残りはＣであるか、あ るいは、ｄ，ｅ，ｆのすべてがＣである。 ＬはＮまたはＮ＋Ｏ−である。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ） Ｒ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）■Ｒ１２［ｅは１または２である］、−Ｎ（Ｒ １１）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１２ 、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＮ、アルキル、ア リール、アルケニルおよびアルキニルからなる群より各々独立に選択される。前 記アルキルは−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＣＯ２Ｒ１１ で置換されていてもよく、前記アルケニルはハロ、−ＯＲ１２または−ＣＯ２Ｒ １１で置換されていてもよい。 隣接するＲ１およびＲ２は−緒になって環ｓに融合するベンゼン環を形成しても よい。 隣接するＲ３およびＲ４は−緒になって環ｔに融合するベンゼン環を形成しても よい。 Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群より各々独立に選択 されるか、あるいは、Ｒ５とＲ６は−緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。 Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ 、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）９Ｒ１２［ｑは１または２である］、−Ｎ（Ｒ１１） ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ １、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、アルキル、アリール、 アルケニルおよびアルキニルからなる群より各々独立に選択される。前記アルキ ルは−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換さ れていてもよく、前記アルケニルはハロ、−ＯＲ１２または−ＣＯ２Ｒ１１で置 換されていてもよい。 Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される。 Ｒ１１は、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群より選択される。 Ｒ１２は、アルキルおよびアリールからなる群より選択される。 Ｚは、ＯおよびＳからなる群より選択されるか、あるいは、しがＮ＋Ｏ−である ときＲ１０およびＨになりうる。） で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはその溶媒和物。
  2. ２．前記５員複素芳香環が、 ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ），▲数式、化学式、表等があります▲ （ＩＩ），▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩＩ），▲数式、化学式、表 等があります▲（ＩＶ），▲数式、化学式、表等があります▲（Ｖ），▲数式、 化学式、表等があります▲（ＩＸ）および▲数式、化学式、表等があります▲（ Ｘ），〔上式において、ＸはＯ、ＳおよびＮＲ１０からなる群より選択される） からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  3. ３．前記５員複素芳香環が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶからなる群より 選択され、ＸはＯおよびＳからなる群より選択される請求項２記載の化合物。
  4. ４．前記５員複素芳香環が、 ▲数式、化学式、表等があります▲および▲数式、化学式、表等があります▼か らなる群より選択される請求項２記載の化合物。
  5. ５．ＡＲ２が、 ▲数式、化学式、表等があります▲ である請求項１記載の化合物。
  6. ６．ＡＲ１のｂおよびｃがＣである請求項１記載の化合物。
  7. ７．ＡＲ２のｅおよびｆがＣである請求項１記載の化合物。
  8. ８．ＡＲ１およびＡＲ２が、フェニル、ハロフェニル、チエニル、チアゾリルお よびピリジルからなる群より各々独立に選択される請求項１記載の化合物。
  9. ９．ＡＲ１およびＡＲ２の組み合わせが、フェニルとフェニル、ピリジルとピリ ジル、ピリジルとフェニル、チエニルとフェニル、チアゾリルとフェニル、チァ ゾリルとピリジル、ピリジルとクロロフェニル、クロロフェニルとクロロフェニ ル、チエニルとクロロフェニル、およびチアゾリルとクロロフェニルからなる群 より選択される請求項１記載の化合物。
  10. １０．しがＮ＋Ｏ−である請求項１記載の化合物。
  11. １１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１およびアルキルか らなる群より各々独立に選択される請求項１記載の化合物。
  12. １２．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、ＨおよびＣｌからなる群より各々独立に 選択される請求項１１記載の化合物。
  13. １３．Ｒ５およびＲ６がともに水素である請求項１記載の化合物。
  14. １４．Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１およびアルキルからなる 群より各々独立に選択される請求項１記載の化合物。
  15. １５．Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がすべて水素である請求項１４記載の化合物。
  16. １６．ＺがＯである請求項１記載の化合物。
  17. １７．しがＮ＋Ｏ−である請求項１６記載の化合物。
  18. １８．ＡＲ１のｂおよびｃがＣであり、ＡＲ２のｅおよびｆがＣであり、しがＮ ＋Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ハロ、−ＯＲ１１およびアル キルからなる群より各々独立に選択され、Ｒ５およびＲ６がともにＨであり、Ｒ ７、Ｒ８およびＲ９がＨ、ハロ、−ＯＲ１１およびアルキルからなる群より各々 独立に選択され、ＺがＯである請求項１記載の化合物。
  19. １９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨおよびＣ１からなる 群より選択される請求項１８記載の化合物。
  20. ２０．ＡＲ１およびＡＲ２が、フェニル、クロロフェニル、チェニル、チアゾリ ルおよびピリジルからなる群より各々独立に選択される請求項１９記載の化合物 。
  21. ２１．式１．ＯＡ： ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ）で表される請求項１記載の化合 物。
  22. ２２．ＡＲ１のｂおよびｃがＣであり、ＡＲ２のｅおよびｆがＣであり、しがＮ ＋Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、ハロ、−ＯＲ１１およびアル キルからなる群より各々独立に選択され、Ｒ５およびＲ６がともにＨであり、Ｒ ７、Ｒ８およびＲ９がＨ、ハロ、−ＯＲ１１およびアルキルからなる群より各々 独立に選択され、ＺがＯまたはＨ２である請求項２１記載の化合物。
  23. ２３．ＺがＯである請求項２２記載の化合物。
  24. ２４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨおよびＣ１からなる 群より選択される請求項２３記載の化合物。
  25. ２５．ＡＲ１およびＡＲ２が、フェニル、ハロフェニル、チエニル、チアゾリル およびピリジルからなる群より各々独立に選択される請求項２４記載の化合物。
  26. ２６．ＡＲ１およびＡＲ２の組み合わせが、フェニルとフェニル、ビリジルとビ リジル、ピリジルとフェニル、チエニルとフェニル、チアゾリルとフェニル、チ アゾリルとピリジ群とクロロフェニル、およびチアゾリルとクロロフェニルから なる群より選択される請求項２５記載の化合物。
  27. ２７．式： ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ１），▲数式、化学式、表等があ ります▲（１．０Ａ２），▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ３）， ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ４），▲数式、化学式、表等があ ります▲（１．０Ａ６），▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ７）， ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ８），▲数式、化学式、表等があ ります▲（１．０Ａ１０），▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ１２ ），▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ１３）および▲数式、化学式 、表等があります▲（１．０Ａ１４）からなる群より選択される構造を有する請 求項１記載の化合物。
  28. ２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ５），▲数式、化学式、表等があ ります▲（１．０Ａ９）および▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ１ １）からなる群より選択される構造を有する請求項１記載の化合物。
  29. ２９．式： ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ２）で表される構造を有する請求 項２７記載の化合物。
  30. ３０．式： ▲数式、化学式、表等があります▲（１．０Ａ１３）および▲数式、化学式、表 等があります▲（１．０Ａ１４）からなる群より選択される構造を有する請求項 ２７記載の化合物。
  31. ３１．薬学的に許容される担体と、請求項１記載の化合物を効果量含有する医薬 組成物。
  32. ３２．喘息治療が必要な哺乳類に請求項１記載の化合物を抗喘息効果量投与する ことからなる喘息治療法。
  33. ３３．炎症治療が必要な哺乳類に請求項１記載の化合物を抗炎症効果量投与する ことからなる炎症治療法。
  34. ３４．アレルギー治療が必要な哺乳類に請求項１記載の化合物を抗アレルギー効 果量投与することからなるアレルギー治療法。
  35. ３５．喘息、炎症またはアレルギー治療に使用するための薬剤製造への、請求項 １において定義される式１．０の化合物の使用。
  36. ３６．請求項１において定義される式１．０の化合物の喘息、炎症またはアレル ギー治療への使用。
  37. ３７．請求項１において定義される式１．０の化合物を薬学的に許容される担体 と混合することからなる医薬組成物の製造方法。
  38. ３８．請求項１記載の化合物の製造方法であって、Ａ．式２．０の化合物を式３ ．０の化合物およびカップリング剤と反応させて、式１．１の化合物にする工程 ： ▲数式、化学式、表等があります▲２．０▲数式、化学式、表等があります▲３ ．０▲数式、化学式、表等があります▲１．１Ｂ．式２．０の化合物を式４０の 化合物と塩基の存在下で反応させて式１．１の化合物にする工程：▲数式、化学 式、表等があります▲２．０▲数式、化学式、表等があります▲４．０▲数式、 化学式、表等があります▲１．１Ｃ．式５．０の化合物を式４．０の化合物と反 応させて式１．２の化合物にする工程： ▲数式、化学式、表等があります▲５．０▲数式、化学式、表等があります▲４ ．０▲数式、化学式、表等があります▲１．２Ｄ．式１．２の化合物を酸化剤と 反応させて式１．３の化合物にする工程： ▲数式、化学式、表等があります▲１．２酸化剤▲数式、化学式、表等がありま す▲（１．３）Ｅ．式２．０の化合物を式６．０の化合物と反応させて式１．４ の化合物にする工程： ▲数式、化学式、表等があります▲２．０▲数式、化学式、表等があります▲６ ．０▲数式、化学式、表等があります▲１．４Ｆ．式２．０の化合物を式７．０ の化合物および連元剤と反応させて式１．４の還元剤にする工程： ▲数式、化学式、表等があります▲２．０▲数式、化学式、表等があります▲７ ．０▲数式、化学式、表等があります▲１．４Ｇ．式１． １の化合物を還元剤と反応させて式１．５の化合物にする工程：▲数式、化学式 、表等があります▲１．１還元剤▲数式、化学式、表等があります▲１．５また はＨ．式１．１の化合物をイオウ化剤と反応させて式１．６の化合物にする工程 ▲数式、化学式、表等があります▲１．１▲数式、化学式、表等があります▲１ ．６（上式において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＬ は請求項１に定義するとおりであり、Ｌ１　およびＪは脱離基である）の工程か らなる方法。
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