JPS6029380B2 - Ｎ，ｎ′−カルボニル−ビスアミノ酸エステルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は例えばガスクロマトグラフィ一によるラセミ化
合物の分割用固定相として有用なＮ・Ｎ′ーカルボニル
ービスアミノ酸ェステルの新規製造法に関する。

従来、アミノ酸ェステルを出発原料とするＮ・Ｎ′ーカ
ルボニルービスアミノ酸ェステルの合成は直接ホスゲン
化する方法が知られている（ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、３２
、４４０（１９０１））この従来法では目的物の収率が
低く、例えばグリシンェチルェステルとホスゲンとの反
応では実質的に３４％程度の収率で目的とするＮ・Ｎ′
ーカルボニルービスグリシンェチルを得ているにすぎず
、下記反応式に示すように、副生する塩化水素のため、
目的物以外にグリシンェチルヱステル塩酸塩が生成し、
そのため原料グリシンェチルェステルの半分しか目的物
の合成に利用できない欠点があり、更に又猛毒なホスゲ
ンを副原料として使用することからも、工業的には全く
不適当な方法である。

本発明者は工業的に有利なＮ・Ｎ′−力ルボニルービス
アミノ酸ェステルの製造法について鋭意検討した結果、
セレン、三級アミンの共存下にアミノ酸ェステルと一酸
化炭素とを反応させ、次いで反応生成物を酸素又は酸素
含有ガスと接触させることにより、目的とするＮ・Ｎ′
ーカルボニルービスーアミノ酸ェステルを９０％以上の
高収率で製造取得し得ることを見出し、本発明を完成し
た。

この反応の過程は以下に示すように、先ず三級アミンの
存在下、セレン、一酸化炭素、アミノ酸ェステルが反応
してセレノールカルバミン酸の三級アミン塩（１）を形
成し、更にもう一分子のアミノ酸ェステルのアミノ基が
カルボニル基の炭素を求核攻撃して別の形の塩（０）を
生成する。

このものはＮ・Ｎ′−カルボニルービスアミノ酸ェステ
ル（ｍ）とセレン化水素の三級アミン塩（Ｎ）となり、
酸素と反応させると、セレンが析出し、三級アミン、水
を生成し、Ｎ・Ｎ′ーカルボニルービスアミノ酸ェステ
ル（ｍ）は遊離した形で効率よく取得できるものと考え
られる。又、本反応は必ずしも理論量のセレンの存在下
に行う必要はなく、触媒量のセレンを存在させた場合で
も効率よく行われる。この触媒反応では酸素の導入によ
り析出したセレンがさらに過剰のアミ／酸ェステル、一
酸化炭素と反応して次次と目的とするＮ・Ｎ′ーカルボ
ニルピスーアミノ酸ェステル（ｍ）が生成するものと考
えられる。本発明に於て使用されるアミノ酸ェステルと
しては、ひ−アミ／酸、８ーアミノ酸、の−アミ／酸等
の各種アミノ酸の炭素数１乃至２２のアルキルェステル
又はペンジルエステルのようなアラルキルェステル又は
それらの酸付加塩が使用され、そのアミノ酸成分として
例えばグリシン、アラニン、８ーアラニン、バリン、ロ
イシン、システイン、メチオニン、スレオニン、チロシ
ン、セリン、フエニルグリシン、フエニルアラニン、ト
リプトフアン、プロリン、ｙーアミノ酸酸、６−アミノ
カプロン酸等の中性アミノ酸が好適である。

その他、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ
酸のは・のージェステルも同様に使用することができる
し、リジン、オルニチン、Ｑ・ｙ−ジアミノ酪酸等の塩
基性アミノ酸にあっては、そのＮのーアシル体、Ｎのー
カルボベンゾキシ体等のＮの−置換体のェステルであっ
てもよい。セレンとしては、金属状セレン及び無定形セ
レンのいずれでもよく、その使用量は通常アミノ酸ェス
テル１モル当り、０．１乃至０．６モル程度であればよ
い。又、三級アミンの使用量はアミノ酸ェステル１モル
当り０．１モル乃至０．６モル程度で十分である。三級
アミンとしては例えば、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリ
アリルアミン、トリオクチルアミン、トリフエニルアミ
ン、トリベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリ
ジン等が挙げられる。本発明の方法は通常、不活性な有
機溶媒中で行われる。適当な有機溶媒としてジオキサン
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、
塩化メチレン、１・２ージクロルェタン等のハロゲン化
脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルェン、キシレン等の炭
化水素、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルスルホキシド等が挙げられる。アミノ酸ェステル、
セレン及び三級アミンを上記有機溶媒中に懸濁し、これ
に一酸化炭素を導入すると、反応が進行するにつれてセ
レンが徐々に溶解し、均一な反応液となる。本反応は０
００〜５０００程度で行われるが、通常常温、常圧下で
円滑に進行し、１〜３時間で反応が完結する。勿論、必
要に応じて加圧下に行ってもよい。淡黄色の均一反応液
が調製されたならば、引き続き酸素又は酸素含有ガス（
例えば空気）を導適すると、セレンが析出する。この場
合、反応条件下で酸素を発生し得る化合物、例えば過酸
化水素を添加してもよい。析出したセレンを炉別し、炉
液より溶媒を溜去して目的とするＮ・Ｎ′−カルボニル
ービスアミ／酸ェステルの粗結晶が得られ、必要に応じ
て適当な有機溶媒、例えばベンゼンーメタノール混合溶
媒より再結晶して精製品とすることができる。本発明の
方法は極めて効率的であり、Ｎ・Ｎ′ーカルボニルービ
スアミノ酸ェステルを９０％以上略々定着的に取得する
ことができる。

又、セレンも略々完全に回収され、そのま）再度使用す
ることができる。以下、実施例により具体的に説明する
。実施例 １ グリシンエチルエステル１．０３夕（１０ミリモル）、
セレン０．４夕（５ミリモル）及びトリェチルアミン５
泌を精製テトラヒドロフラン４０の上に加え、これに渡
梓下、一酸化炭素を６０の【／分の速度で導入した。

室温で１時間鷹拝を続けるとセレンの溶解がみられ、こ
げ茶色の均一溶液となった。更に３雌ご後には淡黄色の
均一溶液となり、酸素を１５の‘／分の速度で３粉ご間
導通した。析出したセレンを炉別し、クロロホルムで洗
膝した。溶媒を溜去して白色固体を得、ベンゼンーメタ
ノール混合溶媒より再結晶してＮ・Ｎ′ーカルボニルー
ビスグリシンェチルェステルの無色針状結晶を１．１９
６タ得た。収率９８％、融点１４７〜１巡℃。元素分析
値ＣＨＮ％計算値（Ｃ９日，６ＱＮ２として）４６．５
４６．９４１２．０６分析値 ４６
．６１７．１２１２．１２１Ｒスペクトル １６２ん
１７４６弧‐１（ＫＢｒ）Ｎねｓｓスペクトルｍ／ｅ
２３２（Ｐ）、１８７（Ｐ−ＯＥｔ）、１８６（Ｐ−Ｅ
ｔＯＨ）、１５９（Ｐ−ＣＯＯＥｔ）ＮＭＲスペクトル
６１．２０（ｔ 母Ｈ）、３．７５（ｄ４Ｈ）、４．
０６（ｑ 岬）、６．５０（ｔ 班）実施例 ２実施例
１に於てグリシンヱチルェステルの代りにアラニン、バ
リン、ロイシンＴ−／メチオニン、フエニルグリシン、
フヱニルアラニン、チロシン夫々のエチルェステル及び
フェニルグリシンメチルェステルを１０ミリモル使用し
た外は全く同一条件下で行った。

その結果は下表に示した通りで、対応するＮ・Ｎ′山カ
ルボニルービスアミ／酸ェステルを高収率で得た。実施
例 ３ グリシンエチルヱステル１．０３夕（１０ミリモル）、
セレン０．１６夕（２ミリモル）及びトリヱチルアミン
１泌を精製テトラヒドロフラン４０の【中で一酸化炭素
を６０叫／分の速度でふきこみながら縄辞する。

１時間でセレンは熔解し、淡黄色均一溶液となる。

一酸化炭素を１０の‘／分の速度で少量流しながら、注
射器で酸素を１０の‘づつ加えていく。その時溶液は、
淡黄色から濃黄色に変化し、５〜１び分間一酸化炭素と
反応させておくと、再び淡黄色に変わる。６０のとの酸
素を加え終ったとき（酸素を加えはじめてから２時間後
）、黒緑色溶液となりセレンが析出してくる。

更に酸素のみを１５の‘／分の速度で１時間導通して反
応を完結させる。クロロホルムで沈澱物を洗絶しながら
炉過し、炉液を濃縮してＮ・Ｎ′−カルボニルビスグリ
シンェチルェステル１．０３９夕を得た。収率９０％。
実施例 ４実施例３に於てアラニンェチルェステル１０
ミリモル及びトリェチルアミン５の‘を用いた外は同様
な反応操作を行なった。

酸素７０の‘／２時間加えたところでセレンが析出した
。以下同様の操作を行ない、Ｎ・Ｎ′ーカルボニルビス
アラエンエチルェステルを１．１６６タ得た。収率９０
％。又、フェニルグリシンメチルエステル１０ミリモル
又はフエニルアラニンエチルェステル１０ミリモルを用
いて同様な反応操作を行なった。その結果、Ｎ・Ｎ′ー
カルボニルービスフェニルグリシンメチルェステル１．
７４２夕（収率班％）、Ｎ・Ｎ′ーカルボニルービスフ
エニルアラニソエチルヱステル２．０４２夕（収率９９
％）を得た。実施例 ５ 実施例３に於てフェニルグリシンェチルェステル１０ミ
リモル及びトリェチルアミン５の【を用いた外は同様の
反応操作を行なった。

反応終了後、炉過の段階でメタノールにて生成物をとか
し、セレンを炉別した。Ｎ・Ｎ′ーカルボニルービスフ
エニルグリシンェチルェステル１．８４８夕を得た。収
率９６％。実施例 ６ 実施例３に於てバリンェチルェステル１０ミリモル及び
トリェチルアミン３泌を用いた外は同様な反応操作を繰
返した。

酸素７０の‘／２時間加えたとき、セレンが析出し始め
た。以下、同様な操作によりＮ・Ｎ′−カルボニルービ
スバリンエチルエステル１．４３６夕を得た。収率９１
％。実施例 ７ 実施例３に於てメチオニンェチルェステル１０ミリモル
及びトリェチルアミン５のＺを用いた外は同様の反応を
繰返した。

０．即時間でセレンは溶解し、淡黄色均一溶液となった
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ セレンと三級アミンの共存下にアミノ酸エステルと
   一酸化炭素とを反応させしめ、該反応生成物を酸素又は
   酸素含有ガスと接触させることを特徴とするＮ・Ｎ′−
   カルボニル−ビスアミノ酸エステルの製造法。