IT8021780A1

IT8021780A1 - Derivati della feniletilammina, loro preparazione e loro impiego e anche composizioni che contengono questi derivati

Info

Publication number: IT8021780A1
Application number: IT1980A21780A
Authority: IT
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1979-05-04
Filing date: 1980-05-02
Publication date: 1981-11-02
Also published as: NO801285L; FR2455572B1; FI801429A7; ES8103729A1; FR2455572A1; AU537573B2; ES491143A0; NO150916C; GB2055091B; CA1146563A; BE883069A; IL59974A0; SE8003278L; SE8003277L; IT8021779A1; JPS565465A; FR2455587A1; AT376210B; NO801286L; DE3016827A1

Description

D E S C R I Z I O N E

La presente invenzione ha per oggetto derivati di feniletilammine e anchegli esteri e i sali di questi composti, loro procedimenti di preparazione, composizioni farmaceutiche che contengono almeno uno di questi derivati e anche il loro metodo di impiego.

I derivati secondo la presente invenzione corrispondono alla formula generale I

nella quale:

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato

oppure ? un radicale cicloalchile oppure

un radicale alchile lineare oppure ramificato

oppure sostituito con uno o parecchi

gruppi fenili, con un gruppo fenossile, con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo, con uno o pi? radicali alchili oppure alcossili lineari o ramificati oppure

rappresenta idrogeno, un radicale alchile lineare oppure ramificato oppure

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato ,

un radicale cicloalchile oppure C8 , un radicale alchenile lineare oppure ramificato

oppure

C , un radicale alchinile lineare oppure ramificato

oppure , un radicale alchile

lineare oppure ramificato oppure sostituito con un gruppo alchilcarbossammidico lineare oppure ramificato, oppure eventualmente sostituito con un nucleo fenile o fenossile, con un gruppo cicloalchilcarbossammidico

oppure con uno o pi? gruppi fenili,

con un gruppo fenossile, con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con uno o pi? atomi di alogeni come fluoro, cloro oppure bromo, con uno o pi? radica li alchilici o alcossilici, lineari oppure ramificati

oppure con un gruppo metilendiossilico,

con un gruppo carbossammidico, C=X rappresenta un aggruppamento un gruppo CO oppure un aggruppamento

nel quale rappresenta un radicale alchile li?

neare oppure ramificato oppure

Secondo una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione ha per oggetto composti di formula I nella quale rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale cicloal chile , un radicale alchile lineare oppure ramificato sostituito con uno oppure due gruppi fenili, con un gruppo fenossile , con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con un atomo di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo, con un radicale alchile oppure alcossile lineare oppure ramificato

rappresenta idrogeno , un radicale lineare oppure ramificato

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale cicloalchile , un radicale alchile lineare oppure ramificato sostituito con uno oppure con due gruppi fenili, con un gruppo fenossile, con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo, con uno o pi? radicali alchili oppure alcossili lineari oppure ramificati con un gruppo metilendiossile, con un grup po carbossamidico,

C=X rappresenta un aggruppamento oppure un aggruppamento nel quale

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato

Una classe preferita di prodotti della presente invenzione ? costituita da prodotti di formula 1 nella quale

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato un radicale cicloalchile

un radicale alchile lineare oppure ramificato

sostituito con parecchi gruppi fenili, con un gruppo fenossile , con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con un radicale alchile o alcossile lineare o ramificato

rappresenta idrogeno, un radicale alchile lineare oppure ramificato

un radicale alchile lineare oppure ramificato

sostituito con un gruppo fenile, con un gruppo fenossi le, con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con un atomo di alogeno come fluoro oppure cloro, con un radicale alchile oppure alcossile lineare o ramificato , con un gruppo metilendiossile,

C=X rappresenta un aggruppamento CO.

Una classe particolare di prodotti della presente invenzione ? costituita da prodotti di formula I nei quali

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale cicloalchile , rappresenta idrogeno,

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale alchile lineare oppure ramificato sostituito con un gruppo fenile oppure con un gruppo fenossile,

C=X rappresenta un aggruppamento CO.

Un'altra classe preferita di prodotti della presente invenzione comprende i prodotti di formula I nei quali

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale cicloalchile

, un radicale alchile lineare oppure ramificato sostituito con un gruppo fenile, con un gruppo fenossile, con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con un atomo di alogeno come fluoro oppure cloro, con un radicale alchile oppure alcossile lineare oppure ramificato

rappresenta idrogeno, un radicale alchile lineare oppure ramificato

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale cicloalchile un radicale alchile lineare oppure ramificato sostituito con un gruppo fenile, con un gruppo fenossile, con un gruppo fenile oppure fenossile so-.

stituito con un atomo di alogeno come fluoro oppure cloro, con un radicale alchile oppiare alcossile lineare oppure ramificato , con un gruppo me tilendiossile ,

C=X rappresenta un aggruppamento oppure un aggruppamento nel quale

rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato

Vantaggiosamente , i prodotti della presente invenzione corrispondono alla formula I nella quale rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato , un radicale cicloalchile un radicale alchile lineare oppure ramificato

sostituito con un gruppo fenile oppure con un

gruppo fenossile,

rappresenta idrogeno,

, un radicale alchile lineare oppure ramificato

sostituito con un gruppo fenile oppure con un

gruppo fenossile,

C=X rappresenta un aggruppamento

Esempi di derivati secondo la presente invenzione sono:

pilammino-2 -propanolo

-2

-propanolo

sotto forma di sali di addizione con acidi, si pu? trasformarli, secondo procedimenti usuali, nella loro base libera oppure in sali con altri acidi.

I sali pi? comunemente impiegati sono sali di addizione di acidi, in particolare sali di addizione di acidi non tossici, impiegabili dal punto di vista farmaceutico, formati con acidi inorganici opportuni, per esempio con acido cloridrico, acido solforico pure acido fosforico oppure con acidi organici opportuni, come acidi alifatici, cicloalifatici, aromatici, aril-alifatici oppure eterociclici, carbossilici oppure solforici, per esempio gli acidi formico, acetico, propionico, succinico, glicolico, gluconico, lattico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspargico, glutammico, benzoico, antranilico, idrossibenzoico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embonico, metansolfonico, etansolfonico, pantotenico, toluensolfonico, solfani lico, cicloesilamminosolfonico, stearico, alginico, ?-idrossipropionico, ? -idrossibutirrico, ossalico, maionico, galattarico, galatturonico. Questi sali possono parimenti derivare da amminoacidi .. naturali oppure no come lisina, glieina, arginina, ornitina, asparagina, glutammina, alanina, valina, treonina, serina, leucina, cisteina, ecc,.

Esteri opportuni di fenossipropanolammine della presente invenzione sono, per esempio, gli esteri derivati da acidi carbossilici alifatici che contengono fino a 20 atomi di carbonio, come l'acido acetco, paimitico, stearico oppure oleico, e gli esteri derivati da acidi carbossilici aromatici che contengono fino a 10 atomi di carbonio, come l'acido benzoi co, e anche loro sali di addizione con acidi.

I composti di formula I possiedono almeno un atomo di carbonio asimmetrico ed esistono, dunque, sotto forma di isomeri ottici oppure di prodotti racemici; tutte queste forme fanno parte della presente invenzione.

Gli isomeri ottici possono venire ottenuti mediante separazione ottica dei prodotti racemici secondo procedimenti classici, per esempio, mediante formazione di sali diastereoisomeri per azione di acidi otticamente attivi, come gli acidi tartarico, dia cetiltartarico, tartranilico, dibenzoiltartarico, ditoluoiltartarico, e separazione della miscela di diastereoisomeri per esempio mediante cristallizzazione oppure mediante cromatografia, quindi liberazione delle basi otticamente attive partendo da questi sali. I composti otticamente, attivi di formula I possono parimenti venire ottenuti impiegando prodotti di partenza otticamente attivi. Gli isomeri ottici preferiti dei composti di formula I sono quelli che presentano la configurazione (S) a livello del carbonio portatore della funzione alcoolica nella catena della ossipropanolammina.

In generale, i derivati secondo la presente invernzione sono dotati di attivit? sul sistema cardiovasco lare, per esempio attivit? inibitrice della aggregazione delle piastrine, attivit? anti-ipertensione, ?-bloc cante, attivit? anestetica locale, attivit? antispasti ca, vasodilatatrice periferica, ipolipidemiante, anti trombotica, antiaritmitica e/o attivit? sul sistema nervoso centrale, per esempio una attivit? tranquillante.

Queste propriet? consentono di considerare l'impiego dei prodotti della presente invenzione nella profilassi e nel trattamento della ipertensione e di affezioni cardiovascolari, come la aterosclerosi e la angina pectoris, l'infarto del miocardio e i disturbi del ritmo cardiaco.

Pi? in particolare, si ? cos? scoperto che alcuni dei prodotti della presente invenzione erano dotati di un'attivit? del tutto particolare nei confronti dell'aggregazione delle piastrine. Certi prodotti inibiscono, in effetti, in vitro il fenomeno di aggregazione delle piastrine provocato dal collagene e dal Thrombofax. Tuttavia, si osserva una differenza inportante per ci? che riguarda la inibizione della aggregazione quando si impiega l'ADP come agente aggregante: mentre prodotti come la aspirina e il suloctidil inibiscono soltanto la seconda fase del fenomeno di aggregazione delle piastrine (reazione di rilascio), alcuni prodotti della presente invenzione sono capaci di inibire le due fasi della aggregazione.

Un effetto simile non viene osservato se non per la prostaciclina oppure per la adenosina.

Sempre come la prostaciclina, alcuni prodotti della presente invenzione sono in grado di disaggregare piastrine preventivamente aggregate con ADP, e ci? li distingue da altri agenti antiaggreganti come l'aspirina, la indometacina, il dipiridamolo e il suloctidil che sono tutti accertati completamente inattivi sotto questo punto di vista.

Per altro, si ? scoperto che certi prodotti della presente invenzione sono dotati di un importante effetto di bloccaggio selettivo dei ricettori ?1-adre nergici. I composti che hanno questo effetto selettivo hanno una maggiore specificit? per i ricettori ?-adrenergici cardiaci (?1 ) che per i ricettori ?-a drenergici dei vasi sanguigni periferici e dei muscoli bronchiali

Questa cardioselettivit? consente di prevedere un impiego dei prodotti della presente invenzione nel caso di pazienti che soffrono di asma e di disturbi polmonari cronici e anche di pazienti che presentano insufficienze delle arterie periferiche. Inoltre, i prodotti della presente invenzione non hanno attivit? ? mimetica (agonisti parziali) e non hanno effetti di membrana, a giudicare dall'assenza di modificazioni nella frequenza di contrazione delle orecchiette, in un senso oppure nell'altro.

Infine, si ? osservato che prodotti della presente invenzione erano dotati contemporaneamente, di attivit? di bloccaggio dei ricettori adrenergici e di una attivit? vasodilatatrice periferica importante.

Attualmente si sa che gli agenti vasodilatatori periferici incontrano un interesse crescente nel trattamento della ipertensione. Tuttavia sembrerebbe che questi agenti noti presentino effetti secondari indesiderabili, per esempio la tachicardia, che ? allora necessario attenuare mediante somministrazione contemporanea di un agente ? bloccante. Una molecola dotata contemporaneamente di propriet? bloccanti e vasodi latatrici periferiche presenta dunque un interesse te-1 4- Ing. Barzan? & Zanardo raoeutico certo. ? ? ? ?

? ? ? ? ? ? In g ?enerale, si ? scou * erto che la natura del '? <*>,<*>*<*>??<*>? <*>?

. ? <?>? gruppo C=X dei composti di formula generale I influen-<* *>;

? ? zava notevolmente l ? attivit? biologica. Cos? si ? os-v/?? ? ? ? ? ? ? m servato che un' importante attivit? di bloccaggio dei .;?;<*>

? ? ricettori cardiaci ? in generale viene ottenuta per"....? ? i composti nei quali il gruppo C=X ? un gruppo C=0. /?, <* >?

? t ? ? ? Invece, un' importante attivit? inibitrice dell ' aggre^,<* *>.! gazione delle piastrine viene ottenuta generalmente

per i composti nei quali il gruppo C=X ? un gruppo

CH oppure ? un<' >gruppo CHR .

La presente invenzione rivendica, parimenti, composizioni farmaceutiche che contengono, come ingrediente attivo , almeno un composto di formula <">generale

I e/o uno dei suoi sali oppure uno dei suoi esteri con un eccipiente farmaceutico. Qtieste composizioni vengono presentate in modo da potere venire somministrate per via orale, per via rettale oppure per via parenterale.

Cos? , per esempio, le composizioni per la somministrazione per via orale possono essere liquide oppure solide e possono venire presentate sotto forma di compresse, capsule, granuli, polveri, sciroppi oppure sospensioni; tali composizioni comprendono gli additivi e gli eccipienti generalmente impiegati in farmacia galenica, diluenti inerti, agenti di disaggregazione agenti leganti e agenti lubrificanti, come lattosio, amido, talco, gelatina, acido stearico, acido silicico stearato di magnesio, polivinilpirrolidone, fosfato calcio, carbonato di calcio, ecc.

Tali formulazioni possono venire effettuate in modo da prolungare la disaggregazione e, per conseguenza, la durata di azione del principio attivo.

Le sospensioni acquose, le emulsioni e le soluzioni oleose vengono preparate in presenza di prodotti edulcoranti, come destrosio oppure glicerina, prodotti profumati, come la vanillina, per esempio, e possono anche contenere agenti addensanti, agenti bagnanti, agenti di conservazione.

Le emulsioni e le soluzioni oleose vengono preparate in un olio di origine vegetale oppure animale e possono contenere agenti emulsionanti, profumi, disperdenti, edulcoranti e antiossidanti. Per la somministrazione parenterale si impiega, come sostanza--veicolo, acqua sterile , una soluzione acquosa di po livinilpirrolidone, olio di arachide, oleato di etile, ecc.. Queste soluzioni iniettabili acquose oppure oleose possono contenere agenti addensanti , agenti bagnanti, disperdenti e gelificanti.

I composti secondo la presente invenzione vengono preparati secondo i procedimenti che seguono, che

fanno parte della presente invenzione e che vengono definiti qui di seguito.

Nel caso in cui questi procedimenti danno luogo alla produzione di nuovi composti intermedi, questi nuovi composti, cos? come 1 procedimenti che servono alla loro preparazione, fanno ugualmente parte della presente invenzione.

La sintesi della catena della ossipropanolammina

pu? venire realizzata in una qualsiasi fase della elaborazione della parte fenetilamminica e anche la formazione della parte della fenetilammina pu? avvenire

in una qualsiasi fase della sintesi della catena della ossipropanolammina.

A, Sintesi della catena della ossipropanolammina.

S preparano vantaggiosamente i derivati di fe niletilammine, loro sali e loro esteri partendo da un composto che corrisponde alla formula II

oppure eventualmente secondo il valore di Q , a partire da un sale di un composto che corrisponde a questa formula in cui Q rappresenta uno dei gruppi seguenti:

-N=CR6R7 ,

in cui ha il significato precedentemente definito Z rappresenta un atomo di alogeno come cloro, bromo oppure iodio, un gruppo amminico oppure un gruppo che pu? facilmente dar luogo a una reazione di sostituzione come, per esempio, un aggruppamento

? un radicale alchile oppure un anello aroma tico come fenile oppure tolile in modo che si formano gruppi come tosile oppure mesile ,

? tale che rappresenta il radicale

? un radicale alchile tale che il radicale

sia compatibile con i significati definiti per

rappresenta un aggruppamento carbonile oppure un aggruppamento metilene in modo che l'eterociclo ? un ossazolidone oppure ? una ossazolidina, B rappresenta la catena della fenetilammina come compariva nella

formula generale I oppure rappresenta questa catena in una qualsiasi fase della sua elaborazione come descritto al paragrafo B.

Questo metodo generale di base comprende parecchie varianti che vengono descritte qui di seguito.

A.1 . Secondo questa prima variante , un derivato fenolico III viene alchilato secondo lo schema:

in cui Z" rappresenta un atomo di alogeno, come cloro bromo, iodio, oppure un gruppo che possa facilmente dar luogo a una reazione di sostituzione con una ammina, come per esempio i gruppi tosile oppure mesile , B ha il significato precedentemente definito, rappresenta uno dei gruppi:

In questo procedimento , si pu? effettuare la reazione preferibilmente impiegando un composto basico come agente di deidroalogenazione, in un solvente opportuno, a una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e 200?C. Come esempio di solvente opportuno, si pu? citare un alcool inferiore come metanolo, etano lo oppure isopropanolo, un chetone come acetone, un etere come diossano, etere dietilico oppure etere dime tilico del dietilenglicol , un idrocarburo aromatico o alifatico come benzene, toluene oppure etere di petro lio. Come esempi di composto basico, si possono citare idrossido di sodio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di potassio, metilato di sodio, idruro di sodio, amiduro di sodio, t-butilato di potassio, uiridina, N-dimetilanilina e trietilammina.

A.2. Secondo questa variante, una ammina IV viene chilata in modo da ottenere il prodotto V.

in cui e B hanno il significato precedentemente definito e Z? corrisponde a Z senza tuttavia potere essere un gruppo amminico Si effettua la reazione vantaggiosamente in un solvente organico inerte come gli idrocarburi clorurati, per esempio cloroformio oppure diclorometano, idrocarburi aromatici oppure ali fatici come benzene, toluene oppure anche acetonitrile e suoi eteri. La temperatura ? compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. La reazione pu? venire effettuata, vantaggiosamente, in presenza di una base organica come piridina, trietilammina oppure N-dimetilanilina oppure di una base minerale come idrossidi, carbonati e bicarbonati di metalli alcalini o di metalli alcalino-terrosi oppure in presenza di calce finemente polverizzata.

Una variante di questo procedimento viene illustrata qui di seguito:

in cui , B e Z' hanno il significato definito precedentemente.

Si pu? constatare che la reazione indicata sopra e la reazione precedente sono due reazioni di alchilazione di una ammina primaria che porta ad ottenere una ammina secondaria. Naturalmente le condizioni in cui si opera per queste due reazioni sono completamente paragonabili.

Si deve notare che, talvolta, ? pi? interessante formare quantitativamente l'ossirano VII trattando il composto VI con un agente basico come gli idrossidi di metalli alcalini oppure alcalino-terrosi oppure co me gli alcoolati di metalli alcalini, quindi effettuare la reazione di questo ossirano con una ammina come ? stato descritto sopra. Questa variante ? l?oggetto del paragrafo A.6..

A.3. Secondo questo procedimento, una ammina primaria subisce una acilazione seguita da una riduzione per ottenere il composto V, secondo lo schema:

in cui e B hanno il significato precedentemente definito, ? tale che rappresenta il radicale

e Y rappresenta un alogeno come cloro oppure bromo

oppure rappresenta un gruppo uscente come gli aggruppamenti tosile, mesile oppure acilossile. La reazione decorre, vantaggiosamente, in un solvente organico inerte come gli idrocarburi clorurati per esempio ci? roformio oppure diclorometano, gli idrocarburi aroma tici oppure alifatici come benzene, toluene oppure e tene di petrolio, gli alcooli come metanolo e etanolo oppure anche acetonitrile e gli eteri. La temperatura ? compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. La reazione pu? venire effettuata, vantaggiosamente, in presenza di una base organica come piridina, trietilammina oppure N-dimetilanilina oppure in presenza di una base minerale come gli idrossidi, i carbonati e i bicarbonati di metalli alcalini oppure di metalli alcalino-terrosi e in presenza di calce finemente polverizzata.

La reazione termina con la riduzione della ammide ad ammina. Sono descritti numerosi procedimenti per effettuare una tale riduzione; si pu? citare, a titolo. esemplificativo, la idrogenazione in presenza di ni chel-Raney oppure in presenza di cromito di rame, in solventi inerti come gli alcooli inferiori come metano lo oppure etanolo oppure anche acido acetico, la riduzione con idruro di litio e alluminio negli eteri co me etere dietilico, diossano oppure tetraidrofurano.

Se, nel procedimento descritto sopra, Y rappresenta idrogeno oppure un radicale alchile, il prodotto intermedio formatosi ? allora una immina VIII che porta a ottenere, mediante riduzione, il composto V.

in cui e B hanno il significato precedentemente indicato. rappresenta un radicale alchile tale che il radicale sia compatibile con

i valori definiti per

Si effettua la reazione di condensazione in un solvente organico inerte, preferibilmente non miscibile con acqua come, principalmente, gli idrocarburi aromatici uer esempio benzene, toluene e etere di petrolio, i solventi clorurati come tetracloruro di carbonio oppure cloroformio oppure gli eteri. La reazione decorre vantaggiosamente a una temperatura superipre alla temperatura ambiente. Si introduce nella misce la di reazione in modo tradizionale un catalizzatore acido come l'acido cloridrico, l'acido solforico e l'acido p-toluen-solfonico.

Si effettua la riduzione in presenza di idrogeno e di un catalizzatore di idrogenazione, come platino, ossido, di platino oppure palladio su carbone in un solvente come metanolo, etanolo, acetato di etile oppure acido acetico glaciale e ci? a pressione ambiente e, pi? vantaggiosamente, a una pressione pi? elevata sia ancora con un idruro di un metallo alcalino come boroidruro di sodio in un solvente come metanolo oppure idruro di alluminio e di litio in un solvente come etere oppure tetraidrofurano.

A.4. Mediante questo procedimento nuovo, un ossazolido ne IX oppiare una ossazolidina X viene idrolizzato ottenendo propanolammina secondo lo schema:

:;;;?

in cui

IX : rappresenta

X : rappresenta

e B hanno il significato precedentemente definito.

La idrolisi di questi composti eterociclici viene effettuata in modo tradizionale in un mezzo acido acquoso. L'acido pu? essere minerale come per esempio, acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, oppure pu? essere organico come per esempio l'acido acetico. In certi casi, pu? essere vantaggioso, per accelerare la reazione, portare la temperatura della miscela di reazione dalla temperatura ambiente alla temperatura di riflusso,

A.5. Secondo questo modo di procedere la catena della ossipropanolammina viene elaborata partendo da un acetale oppure da un chetale di un glicol XI secondo l? sequenza:

in cui

e B hanno il significato precedentemente definito, che possono essere identici oppure diversi, rappresentano idrogeno oppure un radicale alchile lineare o ramificato rappresenta un radicale alchile lineare oppure ramificato

oppure rappresenta un anello aromatico come un radicale fenile oppure un radicale tosile.

Il composto XI viene idrolizzato in mezzo acquoso acido.

L'acido pu? venire scelto tra gli acidi minerali come acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, oppure tra gli acidi organici come acido acetico oppure acido propionico. Pu? essere vantaggioso scaldare lievemente la miscela di reazione per effettuare oppure per portare a termine la reazione. Il diolo XII cos? ottenuto viene trattato con un cloruro di un acido solfonico in modo da trasformare l'ossidrile primario in un gruppo uscente. Questa reazione avviene in un solvente organico inerte come idrocarburi clorurati per esempio cloroformio oppure diclorometano oppure idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene; oppure etere di petrolio o gli eteri come l'etere die tifico, il diossano oppure il tetraidrofurano, La reazione del composto XXII con la ammira ? una reazione di alchilazione descritta nel procedimento A.2.

Si deve notare, da ultimo, che questo procedimento consente di ottenere, in modo selettivo, feniletilammine aventi la configurazione R oppure la configurazione S a partire da glicoli otticamente attivi.

A.6. Un procedimento preferito della presente invenzione consiste nell'impiegare un fenolo XIV, la epicloridrina XV e una ammina secondo lo schema:

i cui

e B hanno il significato precedentemente definito. La prima fase del procedimento viene realizzata in un solvente organico inerte come gli idrocarburi aromatici o alifatici per esempio benzene, tolue ne, etere di petrolio oppure gli idrocarburi clorurati come clorobenzene, cloroformio oppure diciorometano. In generale, si preferiscono solventi lievemente ??lari per esempio acetone, metiletilchetone oppure metilisobutilchetone . Inoltre pu? essere vantaggioso impiegare una miscela di solventi noti, per esempio, la miscela diossano-etanolo-acqua. La reazione avviene a una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso. La presenza di una base favorisce un buon andamento della reazione. Questa base pu? essere un carbonato di un metallo alca lino come carbonato di potassio o di sodio oppure una base organica.

La trasformazione dell'epossido VII in propanolam mina V sotto l'azione della ammina viene effettuata in un solvente organico inerte come gli alcooli, per esempio metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, oppure come gli idrocarburi aromatici o alifatici clorurati oppure no, come benzene, toluene, etere di petrolio, clorofor mio, oppure come i chetoni per esempio acetone oppure metiletilchetone. Si pu? parimenti effettuare questa reazione senza solventi, in presenza di un eccesso di ammira

Detta reazione decorre ad una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso,

A.7. Secondo questo modo di procedere, si fa reagire un azetidinolo XVI con un derivato fenolico XIV per ottenere la ossipropanolammina V

in cui

e B hanno il significato precedentemente definito. Questa reazione decorre in presenza di acqua. Si pu? impiegare parimenti un cosolvente organico inerte. Vantaggiosamente, la miscela di reazione sar? basica. Usualmente, la base impiegata ? un idrossido di un metallo alcalino, come idrossido di sodio oppure idros sido di potassio, La temperatura alla quale la reazione decorre ? compresa tra 130?C e 250?C, preferibilmente ? prossima a 150?C.

A.8. Secondo questo procedimento, una urea di formula XVII viene sottoposta a termolisi:

in cui

e B hanno i significati precedentemente definiti

La reazione di termolisi viene effettuata sia senza solvente (in fase pura), sia in solventi organici inerti aventi un punto di-ebollizione molto elevato come la tetralina, la decalina oppure la ligroina.

Si pu? effettuare la reazione a pressione normale oppure sotto vuoto. La termolisi della urea si effettua a temperature dell'ordine di grandezza di 200?C.

B, Sintesi della catena alchilamminica oppure alchilammidica. B.1. Secondo un primo modo di procedere, si fa condensare un derivato della p-idrossibenzaldeide XVIII con un composto nitrato XIX successivamente ridotto a ammina XX che viene quindi alchilata oppure acilata in modo da ottenere il derivato XXI.

La sequenza di reazioni viene illustrata dallo schema indicato qui di seguito.

cui

e X hanno il significato precedentemente definito, Q' rappresenta la catena della propanolammina, questa medesima catena in una qualsiasi fase della sua elaborazione, rappresenta idrogeno oppure un gruppo protettore della funzione fenolica per esempio un gruppo benzile, un gruppo tetraidropiranile, un gruppo tetraidrofuranile, un gruppo alchiltiometile, un gruppo alcossimetile, un gruppo acile, un gruppo benzoile, un gruppo alchile oppure alchenile lineare oppure ramificato, un gruppo trialchilsilile ... ; Y rappresenta idrogeno, un atomo di alogeno come cloro oppure bromo oppure un gruppo che d? luogo facilmente a reazioni di sostituzione come i gruppi tosile, mesile, acilossile ... , un radicale alchile come definito precedentemente, un aggruppamento ossidrile oppure un radicale alchilossile.

La reazione tra l'aldeide XVIII e il derivato nitrato XIX pu? venire effettuata in un solvente organico inerte come gli alcooli per esempio metanolo, etanolo, propanolo, acidi oppure loro derivati come acido acetico oppure anidride acetica. Vantaggiosamente, il derivato nitrato serve come solvente e, allora, viene impiegato in notevole eccesso. In generale, si effettua la reazione ad una temperatura compresa tra -20?C e 150?C. Si effettua questa reazione di condensazione vantaggiosamente in presenza di una base. Questa base pu? essere un idrossido di un metallo alcalino oppure alcalino-terroso come idrossido di sodio oppure idrossido di potassio, un sale di un acido organico come acetato di sodio, un carbonato come carbonato di sodio o di potassio, oppure ancora una ammina come trietilam mina, piridina oppure N-dimetilanilina. Alla fine della reazione, una idrolisi acida consente di ottenere un derivato nitroetilenico che viene ridotto ad ammina satura, La riduzione viene effettuata con agenti riducenti classici come idrogeno in presenza di un catalizzatore appartenente alla classe dei metalli di transizione (e anche loro ossidi e loro solfuri), idruri complessi come il boroidruro di sodio. Vantaggiosamente, l'agente riducente ? idruro di litio e di alluminio. Si effettua questa reazione in un solvente organico inerte come gli eteri per esempio etere dietilico, te traidrofurano, diossano, in idrocarburi aromatici o alifatici come benzene, toluene oppure etere di petro lio. Si pu? parimenti impiegare una miscela di solventi, Si effettua la reazione a una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso del solvente. La trasformazione dell'ammina primaria XX in ammina secondaria XXI pu? venire effettuata adottando parecchi procedimenti in funzione della natura di Y,

B.1.a. Y rappresenta un atomo di alogeno oppure un aggruppamento che d? luogo facilmente a reazioni di sostituzione e C=X rappresenta un aggruppamento meti lenico oppure un aggruppamento come definito precedentemente.

Si pu? effettuare la reazione in un solvente organico come cloroformio, diclorometano, in un alcool come metanolo oppure etanolo, in un idrocarburo satur o aromatico come etere di petrolio, benzene, toluene. La reazione decorre sia a temperatura ambiente, sia una temperatura compresa tra 0?C e la temperatura di riflusso del solvente.

Vantaggiosamente, si pu? effettuare la reazione in presenza di una base organica come trietilammina, piridina oppure N-dimetilanilina, oppiare in presenza di una base minerale come idrossidi, carbonati e bicarbonati di metalli alcalini oppure di metalli alcalino--terrosi oppure in presenza di calce finemente polverizzata. .

B.1 .b. Y rappresenta un atomo di alogeno, un aggruppamento ossidrile, un radicale alcossile oppure acilossi le e C=X rappresenta un aggruppamento carbonile.

La acilazione della ammira primaria XX porta a ottenere una ammide XXI (in cui X=0) che pu? venire eventualmente ridotta ad ammira secondaria XXI (in cui C=X rappresenta

La reazione di acilazione decorre in condizioni confrontabili a quelle della reazione di alchilazione della ammina descritta scura. Si pu? effettuare eventualmente la riduzione della ammide ad ammina secondo numerosi procedimenti, per esempio, idrogenazione in presenza di nichel-Raney oppure in presenza di cromito di rame in solventi inerti come alcooli inferiori per esempio metanolo oppure etanolo, oppure anche in acido acetico, si pu? effettuare la riduzione con idruro di litio e alluminio in eteri come etere dietilico, tetrai drofurano oppure diossano, oppure usando diborano in tetraidrofurano.

B.l.c. Y rappresenta idrogeno oppure un aggruppamento alchile' e C=X rappresenta un aggruppamento carbonile.

La condensazione tra l'ammina XX e il derivato carbonilato viene effettuata in modo tradizionale in un solvente organico inerte, preferibilmente non miscibile con acqua come benzene oppure toluene. Vantaggiosamente, la reazione viene catalizzata da un acido organico o da un acido minerale. L'acido p-toluensolfo nico viene impiegato molto comunemente per effettuare questa funzione catalitica. La imm?na cos? ottenuta viene ridotta ad ammina in modo tradizionale.

Si effettua la riduzione in presenza di idrogeno e di un catalizzatore di idrogenazione, come platino, ossido di platino oppure palladio su carbone, in un solvente come metanolo, etanolo, acetato di etile oppure acido acetico glaciale, a pressione normale e, pi? vantaggiosamente, a pressione pi? elevata, oppure anche con un idruro di un metallo alcalino come boroi druro di sodio in un solvente come metanolo oppure con idruro di alluminio e di litio in un solvente come ete re oppure tetraidrofurano. Naturalmente, il metodo di iduzione della immina verr? scelto in modo da conservare intatte le altre funzioni presenti nella molecola.

Se Q' rappresenta un gruppo protettore della funzione fenolica, la sequenza di reazioni indicata sopra termina con una fase di deprotezione secondo i procedimenti usuali per il gruppo protettore scelto.

B.2. Secondo un secondo modo di procedere, si preparano i derivati di formula generale I partendo da un deriv?to di formula generale XXII.

nella quale Q' ha il significato precedentemente definito e B' rappresenta sia il gruppo

sia il gruppo

nelle quali ha il valore precedentemente indicato, A rappresenta un atomo di alogeno come cloro oppure bromo oppure un gruppo che pu? dare facilmente

luogo a una reazione di sostituzione, per esempio, un gruppo tosile oppure mesile. T rappresenta un aggruppamento ossidrile, un alogeno come cloro e bromo, un radicale alchile oppure un aggruppamento alcossi le oppure acilossile

B.2.a. In questo procedimento si impiega un composto aromatico la cui catena alchilica porta un sostituente che d? luogo facilmente a una reazione di sostituzione XXIII e una ammira primaria XXIV:

m cui

hanno significato precedentemente indicato.

Questa reazione ? una reazione di alchilazione di una ammina primaria e costituisce una variante del procedimento B.1.a. . E' naturale che le condizioni di operazione descritte per i procedimenti di base possono venire adottate con successo per la realizzazione del presente procedimento.

B.2.b. Secondo questo procedimento, il reattivo pu? venire rappresentato dalla formula XXV; diverse varianti, a seconda della natura di T, portano ad ottenere il composto XXI.

B.2.b.1 . T rappresenta il radicale In questo caso si procede alla alchilazione riducente della ammira XXIV secondo lo schema:

m cui

hanno il significato precedertemente definito.

Questa alchilazione riducente decorre nelle condizioni di operazione descritte nel procedimento B.1 .c. B.2.b.2. T rappresenta un aggruppamento ossidrile , un alogeno come cloro oppure bromo, un aggruppamento alcossile oppure acilossile. Questi reattivi, in presenza della ammira, formano una ammide XXV che viene ridotta ad ammina:

Una tale sequenza di reazioni ? gi? stata descritta nel paragrafo B.1.b. Naturalmente le condizioni di operazione descritte in questo paragrafo sono applicabili alla presente sequenza di reazioni.

Qui di seguito vengono riportati esempi detta gliati di preparazione di alcuni derivati di feniletilammine secondo la presente invenzione. Questi esempi hanno soprattutto per scopo di illustrare maggiormente le caratteristiche particolari del procedimento secondo la presente invenzione.

ESEMPIO N? 1.

a) A 18 g di p-benzilossifeniletilammina, 15 ml di trietilammina e 250 mi di cloroformio si aggiungono, poco a poco, sotto agitazione 15 g di cloruro dell'aci do ottanoico.

Terminata l'aggiunta, la miscela viene sottoposta ad agitazione ancora per 3-4 ore, quindi si evapora il solvente sotto vuoto, si diluisce il residuo con acqua e si estrae con cloroformio. La fase organica viene anidrificata, filtrata ed evaporata. Si ottengono cos? 25 g di N-ottanoil-p-benzilossifeniletilammina.

Resa: 90% PF (?C): 123-124.

b) 25 g del prodotto precedente, 500 ml di etanolo, 2,5 g di Pd/C al 10% e 2 ml di HC1 concentrato vengono idrogenati a 25?C durante 2 ore. Dopo filtrazione del catalizzatore, si evapora il solvente sotto vuoto e si fa solidificare il residuo mediante aggiunta di etere di petrolio. Si ottengono cos? 17 g di N-ottanoil -p-idrossifenilet?lammina,

Resa: 90% PF (?C): 60-63.

c) Una soluzione contenente 19 g del prodotto precedente, 95 ml di etanolo e 2,88 g di NaOH viene aggiunta, poco a poco, ad una soluzione contenente 20 g di epiclo ridrina, 80 ml di diossano e 20 ml di acqua esportata a 75?C.

Terminata l?aggiunta, (circa 1 ora), questa temperatura viene mantenuta durante 5 minuti quindi la soluzione viene raffreddata, filtrata e evaporata a secco.

Il residuo viene estratto con cloroformio e la fase organica viene lavata con NaOH al 10%, con acqua, quindi viene evaporata.

Il residuo solido viene anidrificato e si ottengono cos? 20 g di N-ottanoil-4-( 2,3-epossipropossi)fe niletilammina.

Resa: 85% PF (?C): 113-114.

d) 10 g del prodotto precedente, 50 ml di etanolo e 15 g di isopropilammina vengono portati a riflusso durante 5 ore. Dopo raffreddamento, si evapora il solvente e l?ammina in eccesso sotto vuoto e si fa solidificare il residuo mediante aggiunta di pentano, Si effettua la ricristallizzazione in una miscela di acetone e di etere e si ottengono cos? 9 g di

-N-ottanoilamminoetil)fenossi ]-3-isopropilammino-2-. -propanolo.

Resa: 16% PF (?C): 108-110.

e) 1 ,5 g del prodotto precedente sciolto in 10 ml di tetraidrofurano (THF) vengono aggiunti, poco a poco, ad una soluzione di diborano in THF e la miscela viene portata a 40-50?C nel corso di 3 ore.

Dopo raffreddamento, si aggiungono a poco a poco 10 ml di acqua e si evapora la soluzione a secco sotto vuoto?

Il residuo viene ripreso con etere e si fa passare una corrente di HC1 anidro nella soluzione. Il precipitato viene filtrato e viene essiccato e si ottengono cos? 1 ,1 g di

Resa: 60%, PF (?C): 236-240 (con decomposizione).

Analisi centesimale: C H N

% calcolato 60,39 9,67 6,40

% trovato 60,15 10,25 6,40

ESEMPIO 2.

ottilammino -2-propanolo.

-ottilammino -2-propanolo.

a) 20 g di N-ottanoil-4-(2,3-epossipropossi)fenile tilammina, 250 ml di etanolo e 20,4 g di n-ottilammina vengono portati a riflusso durante 4 ore. Dopo raffreddamento, si evapora il solvente e l'ammira in eccesso sotto vuoto. Il residuo oleoso viene solidifica to mediante aggiunta di n-pentano e viene ricristallizzato da acetone. Si ottengono cos? 16,5 g di

-n-ottanoilamminoetil)fenossi ]-3-n-ottilammino-2-pro panolo.

Resa: 58% PF (?C):111-112.

b) 10,4 g del prodotto precedente sciolto in 120 ml di THF vengono aggiunti poco a poco ad una soluzione di 200 ml di diborano in THF (1 M). Si mantiene la temperatura a 10-15?C durante l'aggiunta quindi si riscalda a 40-50?C durante 4 ore. Dopo raffreddamento, si aggiungono poco a poco 300 ml di acqua e si concentra la soluzione sotto vuoto. Si diluisce il residuo con cloroformio, si lava con acqua e si anidrifica su Dopo filtrazione e evaporazione del solvente sotto vuoto, si diluisce il residuo con una miscela di metanolo e di cloroformio e si acidifica con una soluzione di etere saturat in HC1. Il precipitato cos? ottenuto viene filtrato e viene ricristallizzato da metanolo. Si ottengono cos? 8,3 g di 1 ottilammino -2-propanolo (bicloridrato).

Resa: 72% PF (?C): 325 (con decomposizione).

Analisi centesimale: C H N

% calcolato 63,88 10,32 5,52

%' trovato 63,93 10,14 5,27 ESEMPIO N? 3

mino-2-propanolo.

a) A 13,5 g di p-benzilossifeniletilammina, 11,5 ml di trietilammina e 250 ml di cloroformio, si aggiungono, poco a poco, sotto agitazione, 11 ,5 g di cloruro di fenacetile. Terminata l'aggiunta, la miscela viene sottoposta ad agitazione ancora per 4 ore, quindi si evapora il solvente sotto vuoto, si diluisce il residuo con acqua e si estrae con cloroformio. La fase organica viene anidrificata, filtrata e evaporata. Si ottengono cos? 17 g di N-fenacetil-p-benzilossifenile tilammina

Resa: 85% PF (?C): 114-115. b) 19 g del prodotto precedente, 500 ml di etanolo, 2 g di Pd/C al 10% e 1 ml di HC1 concentrato vengono idrogenati (0,3447 MPa) a 25?C durante 2 ore. Dopo filtrazione del catalizzatore, si evapora il solvente sotto vuoto e si fa solidificare il residuo mediante aggiunta di etere. Si ottengono cos? 12 g di N-fenace til-p-idrossifeniletilammina.

Resa: 80% PF (?C): 105-110.

c) Una soluzione contenente 12 g del prodotto precedente, 62 ml di etanolo e 1,88 g di NaOH viene aggiunta, poco a poco, ad una soluzione contenente 13 g di epicloridrina, 53 ml di diossano e 13 ml di acqua e viene portata a 75?C, Terminata l'aggiunta, questa temperatura viene mantenuta durante 10 minuti, quindi la soluzione viene raffreddata, viene filtrata e viene evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene estratto con cloroformio e la fase organica viene lavata con NaOH al 10%, con acqua, quindi viene evaporata. Si ottengono cos? 10 g di N-fenacetil-4-(2,3-epossipropossi) feniletilammina la cui omogeneit? viene verificata in CCM e la cui struttura viene verificata mediante risonanza magnetica nucleare (RMN). d) 10 g del prodotto precedente, 50 ml di etanolo e 15 g di isopropilammina vengono portati a riflusso durante 5 ore. Dopo raffreddamento, si evapora il solvente e l'ammina in eccesso sotto vuoto e si fa solidificare il residuo mediante aggiunta di pentano. Il prodotto solido viene lavato con etere, viene filtrato e viene essiccato sotto vuoto. Si ottengono cos? 12 g di 1 2-(f enacetil) -amminoetil ]fenossi) -3-isopropilammino-2-propanolo,

Resa: 90?/ PF (?C): 100.

e) 8 g del prodotto precedente , sciolto in 60 ml di THF anidro vengono aggiunti, poco a poco, ad una soluzione di diborano in THF (1 M). Terminata l'aggiunta, si porta la miscela a 40-50?C nel corso di 3 ore. Dopo raffreddamento, si aggiungono poco a poco 200 ml di acqua, si estrae con cloroformio, si anidrifica su si filtra e si evapora. Il residuo viene ripreso conum miscela di metanolo e di etere nella quale si fa passare una corrente di HC1 gassoso anidro. Il precipitato ottenuto viene filtrato e viene ricristallizzato in una miscela di metanolo e acetone. Si ottengono cos? 6 g di 1-(4-[ 2-(2-feniletil) amminoetil ] fenossi) -3-isopropilammino-2-propanolo (bicloridrato).

Resa: 60?/ PF (?C): 225-227.

Analisi centesimale: c H N

% calcolato 61,50 7,98 6,50 % trovato 61 ,22 7,89 6,25 ESEMPIO N? 4.

1 4-(2-n-ottanoilamminoetil)fenossi]-3-(4-fenilbutilammino )-2 -propanolo.

1-[ 4-(2-n-ottilamminoetil)fenossi]-3-(4-fenilbutilammino) -2-propanolo

20 g di N-ottanoil-4-(2, 3-epossipropossi)fenile tilammina , 250 ml di etanolo e 22,4 g di 4?fenilbutilam mina vengono portati a riflusso nel corso di 4 ore. Dopo raffreddamento, si evapora il solvente e l'ammina in eccesso sotto vuoto. Il residuo oleoso ottenuto viene solidificato mediante aggiunta di n-pentano, quindi viene fatto passare su una colonna di gel di silice (eluizione con una miscela metanolo/cloroformio 1/5). Dopo evaporazione del solvente di eluizione, il prodotto solido viene ricristallizzato in acetone. Si ottengono cos? 18,4 g di 1 4-(2-n-ottanoilamminoetil) f nossi 7 -3-(4-fenilbutilammino)-2-propanolo.

Pesa: 62% PF (?C): 107-108.

b) 10 g del prodotto precedente sciolto in 100 ml di THF anidro vengono aggiunti poco a poco ad una soluzione d? diborano in THF (1 M). Terminata l'aggiunta, si riscalda la miscela a 40-50?C nel corso di 4 ore e la si tratta secondo il metodo descritto precedentemente. Alla fine si ottengono, dopo ricristallizzazione da metanolo, 5 g di 1-[ 4-(2-n-ottilamminoetil) nossi]-3-(4-fenilbutil ammirio)-2?propanolo,

Resa: 47% PF (?C): 308-310 (con decomposizione).

Analisi centesimale: C H N

% calcolato 66,01 9,17 5.31

% trovato 66,15 8,95 5.10 ESEMPIO H? 5.

1-(4-[ 2-(4-fenilbutilammino)etil]fenossi) -3-n-butilammino-2-propanolo.

a) 28,1 g di N-(4--fenilbutil)-4'-idrossifenilacetam mide vengono sciolti in 200 ml di etanolo contenenti 8 g di idrossido di sodio. Si fa bollire a riflusso durante 1 ora.

b) Si mescolano 30 g di epicloridrina, 100 ml di diossano e 25 ml di acqua. Si riscalda a 75?C quindi si aggiunge la soluzione ottenuta sopra. Si pone sotto riflusso per 1 ora quindi si raffredda la soluzione, la si filtra e la si evapora a secco sotto vuoto.

c) Il residuo ottenuto sopra viene sciolto in 200 ml di etanolo, viene trattato con 7,5 ml di n-butilalmina e viene posto sotto riflusso durante 8 ore. Si evapora il solvente sotto vuoto e anche l'ammira in eccesso e si fa solidificare il residuo mediante aggiunta di pentano. Il prodotto solido viene lavato con etere, viene filtrato e viene essiccato sotto vuoto. Si ottiene cos? la N-(4-fenilbutil)-4'-(3-n-butil-ammino-2-idros sipropossi)? fenilacetammide.

d) 4 g del prodotto precedentemente sciolti in 50 ml di THF anidro vengono aggiunti poco a poco ad una soluzione di diborano in THF (1 M). Terminata l'aggiunta, la miscela viene portata a 40-50?C durante 3 ore. Dopo raffreddamento, si aggiungono poco a poco 220 mi di acqua, si estrae con cloroformio, si anidrifica su MgSO , si filtra e si evapora. Il residuo viene ripreso con una miscela di metanolo e di etere nella quale si fa passare una corrente di HC1 gassoso anidro. Il precipitato ottenuto viene filtrato e viene ricristallizzato da una miscela di metanolo e ace tone. Si ottiene cos? il 1 2-(4-fenilbutilammino) etil]fenossi)-3-n-butilammino-2-propanolo.

Resa: 62%.

Analisi centesimale: C H N

% calcolato 75,18 9,52 7,01

% trovato 75,03 9,70 6,85

La Tabella I che segue raggruppa i derivati degli esempi precedentemente riportati e anche altri derivati della presente invenzione preparati secondo il procedimento indicato sopra.

TABELLA I

TABELLA II

TABELLA I

0

TABELLA

TABELLA I

I prodotti della presente invenzione sono stati sottoposti a una serie di prove biochimiche e farmacologiche.

I valori DL sono stati determinati secondo il metodo di Litchfield e Wilcoxon (j. Pharmacol. ?xp. Ther , 96, 99, 1949) e sono stati espressi in mg/kg mediante somministrazione a toni per via orale. In generale i prodotti della presente invenzione si sono rivelati poco tossici.

L'effetto sul comportamento viene stu.diato adottando un metodo derivato da quello di S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem,, 133, 1959), Le sostanze, poste in sospensione in una mucillagine all'1% di gomma adragante, vengono somministrati per via orale per mezzo di una sonda intragastrica a gruppi di 5 topi maschi (ceppo CDI, Charles River, a digiuno da 18 ore). Se la quantit? disponibile di sostanza lo consente, le dosi sono 3000, 1000 e 300 mg/kg. Nel caso in cui quest'ultima dose sia attiva, l'effetto del medicinale viene esaminato in dosi di 100, 30, 10 ed eventualmente

3 mg/kg. Il comportamento viene studiato 2, 4, 6 e 24 ore dopo il trattamento. L'osservazione viene prolungata se in questo momento persistono sintomi. I gradi di mortalit?

vengono registrati nel corso dei 14 giorni che seguono il trattamento. Qualcuno dei prodotti esaminati non ha provocato un comportamento anormale nel topo a dosi inferiori a 300 mg/kg L'attivit? antiipertensione ? stata esaminata mediante somministrazione per via orale a ratti sportaneamente ipertesi non anestetizzati, nei quali la pres? sione arteriosa sistolica viene misurata a livello dell'arteria del coccigie mediana mediante un metodo ple tismografico (j. Roba, G. Lambelin, A?F. De Schaepdryve Arch.int. Pharmacodyn., 200, 182, 1972). La pressione arteriosa viene misurata ogni 30 minuti 2 ore prima fino a 3 ore dopo la somministrazione per via orale dei prodotti esaminati nella dose di 60 mg/kg oppure dopo la somministrazione per via orale di un placebo (mucil lagine all'1% di gomma adragante). Si impiegano soltanto ratti che hanno una pressione sistolica di 180-220 mmHg. Per ogni prodotto vengono impiegati 2 ratti, I trattamenti vengono effettuati all'insaputa della persona che effettua le misurazioni. Gli effetti anti-iper tensione vengono indicati con un punteggio stabilito nel modo seguente:

Nelle condizioni della prova, l 'a-metildopa viene valutata ++ nella dose di 100 mg/kg, la reserpina viene valutata ++ nella dose di 3 mg/kg e la guanetidina viene valutata ++ nella dose di 60 mg/kg, I composti 2, 3, 5, 8 e 10 sono stati esaminati e si sono rivelati attivi,

L'attivit? antispastica di sostanze studiate ? stata esaminata rispetto alle contrazioni dell'ileo di cavia provocate da istamina e da acetilcolina.

Questi esperimenti consentono di mettere in evidenza una attivit? antiistaminica, anticolinergica oppure musculotropa. La risposta all'agente che provoca la contrazione (concentrazione submassimale) viene determinata ogni 5 minuti prima e dopo l'iniezione di concentrazioni crescenti dei prodotti esaminati

. Si calcola la percentuale di inibi?

zione sotto l'influsso dei prodotti esaminati e si determina per mezzo di un grafico per ogni esperimento la concentrazione teorica che provoca una inibizione del 50%? Questi valori vengono espressi in - log

I composti 1, 2, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 21, 22, 23, 26, 27, 33 e 34 sono stati esaminati e si sono dimostrati attivi.

L'attivit? vasodilatatrice periferica del prodotto ? stata misurata sul cane anestetizzato, a livello della circolazione arteriosa femorale. Per questo scopo, l'arteria femorale, le cui ramificazioni collaterali

sono state legate, viene perfusa a portata costante

con sangue prelevato dalla aorta. La pressione di perfusione, misurata a livello dell'arteria femorale,

varia quindi in funzione della resistenza della zona sottoposta a perfusione. I prodotti esaminati, e i corrispondenti solventi, vengono iniettati direttamente nel circolo nella dose di 30 ?g/kg. Mantenendo costante la portata sanguigna, si misura quindi una vaso dilatazione per mezzo di una diminuzione della pressione di perfusione. Questa diminuzione viene valutata in rapporto alla azione della papaverina, considerata come riferimento e iniettata una volta ogni

gruppo di 4 prodotti. In caso di necessit?, i prodotti vengono esaminati in altre dosi nelle medesime condizioni.

L'attivit? vasodilatatrice viene valutata nel modo seguente:

0 : inattivo < 10 mmHg di diminuzione

: 1/3 dell'attivit? della papaverina

+ : 2/3 dell'attivit? della papaverina

++ : attivit? uguale a quella della papaverina +++ : attivit? superiore a quella della papaverina.

I composti 1, 2, 3, 9, ? , 12, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 31, 33 e 34 sono stati esaminati e si sono dimostrati attivi.

In modo generale, i composti della presente invenzione sono dotati di un'attivit? B-litica. Il composto 5 ? stato oggetto di uno studio approfondito in questo settore.

L'effetto sui ricettori ?1 -cardiaci ? stato misurato per mezzo dell'inibizione della risposta cronotropa alla noradrenalina di orecchiette di cavia e per mezzo della risposta ?notropa all'isoproterinolo di orecchiette sinistre di cavia stimolate elettricamente. La cardioselettivit? viene valutata misurando l'effetto antagonista a livello dei ricettori ?2 della trachea di cavia. A questo scopo, un pezzo di trachea viene fatto, contrarre con una concentrazione massima di istamina e si misura la inibizione del rilassamento provocata dall 'isoproterinolo. I valori calcolati per la cardio selettivit? vengono ottenuti facendo la differenza tra i valori del pA2 da una parte della risposta cronotropa e del rilassamento (1 colonna) e d'altra parte della risposta inotropa e del rilassamento (2 colonna). Per questi diversi esperimenti, il valore pA2 viene calcolato secondo il metodo di Van Rossum (Arch. int.

Pharmacodyn. , 143, 299-330, 1963). I risultati vengono riportati nella Tabella II per il composto No. 5 della Tabella I.

TABELLA II: Attivit? ?-litica

Composti pa2 Cardioselettivit? Orecchiette Rilassamento

tracheale

risposta risposta

cronotropa inotropa

5 8,12 7,65. 6,59 1,53 1,06 Propanololo 8,40 7,98 8,39 0,01 -0 ,41 Metoprololo 6,09 6,28 1 , 81 Atenololo 7,35 6,89 5,64 1 ,71 1 ,25

La differenza dei valori pA2 su orecchiette e

su trachea, indica una cardioselettivit? del composto

della presente invenzione uguale a quella dei prodot

ti di riferimento, il metoprololo e l'atenololo.

Peraltro, i prodotti della presente invenzione

si sono dimostrati in vitro e in vivo come potenti i nibitori dell'aggregazione delle piastrine, le concentrazioni che provocano una inibizione del 50%

sono inferiori o paragonabili a quelle ottenu

te con l'aspirina e con l'indometacina. Questo effet

to di inibizione viene osservato quando l?aggregazio

ne viene provocata con ima serie di agenti come

Thrombofax, il collagene, l'ADP e la trombina.

L'aggregazione delle piastrine viene misurata secondo il metodo turbidimetrico descritto da G.V.R. Born e M.J. Cross (j. Physiol., 168, 178-195, 1973). Il plasma ricco di piastrine umane addizionato con citrato viene sottoposto preventivamente a incubazione per 3 minuti prima dell'introduzione del prodotto che induce la aggregazione. Le variazioni di trasmissione ottica vengono registrate nel c?rso di un periodo di 10 minuti in un aggregom?tro "Chronolog". La prova viene realizzata in doppio, in presenza del prodotto oppure del corrispondente solvente. I risultati vengono indicati come percentuale di inibizione dell'ampiezza massima di aggregazione in rapporto ai controlli. La concentrazione di prodotto [ espressa in micromoli

che provoca una inibizione dell'ag?

gregazione di piastrine del 50% nelle condizioni sperimentali viene calcolata partendo dai risultati ottenuti con 6 differenti concentrazioni. La Tabella III riporta i risultati ottenuti per differenti prodotti (concentrazione sulla inibizione dell'aggregazione di piastrine provocata dal Thrombofax, La maggior parte dei prodotti esaminati (in particolare i composti 1 , 2, 4, 6 e 7 della Tabella I) hanno un'attivit? inibitrice superiore a quella dell'aspirina e della indometacina. Un prodotto,

il composto No. 1 , ? stato oggetto di studi pi? ap-

profonditi. La Tabella IV riporta per questo prodotto ? valori dei CI per l'aggregazione indotta con ADP,

con collagene, con trombina, in confronto con i valori

ottenuti per l'aspirina (ASA). Nelle Tabelle, riportate.

di seguito, le cifre nella prima colonna corrispondono ai numeri dei composti della Tabella I.

TABELLA III

Effetto in vitro sull'aggregazione di piastrine indotta con Thrombofax.

TABELLA III

Effetto in vitro sull'aggregazione di piastrine indotta con Thrombofax.

= significativamente differente dai controlli

P>0,001 (test t)

N.S. = non significativamente different dai controlli p>0,05 (test t)

Numero delle prove effettuate = 3.

TABELLA IV

del composto No. 1 e della aspirina per l'inibizion dell'aggregazione di piastrine indotta con differenti

agenti.

Agenti induttori e medio S.E.M. concentrazioni impiegate (scarto standard medio)

Composto 1 ASA

Da questi risultati si pu? concludere che il

composto No. 1 inibisce in modo assai notevole l'aggregazione di piastrine quando come agenti induttori

si impiegano Thrombofax, collagene e trombina. Gli ef

fetti osservati sono superiori a quelli ottenuti con l'aspirina. Inoltre i Composti 1 e 7 in particolare

nella dose di 100 provocano una inibizione di

due onde dell'aggregazione provocata da ADP, fenomeno

che ? stato osservato attualmente soltanto per la prostaciclina (PGI2 ) e l'adenosina (Monc?da et al., J. Physiol., 2P, 273, 1977). Gli antiaggreganti noti in effetti inibiscono soltanto la seconda onda di aggregazione indotta da ADP ("release reaction"). D'altra parte, i composti 1 , 2 e 4 presentano la caratteristica eccezionale di provocare il bloccaggio e la reversibilit? del fenomeno di aggregazione indotta da ADP. Ci? vuol dire che nella dose di questi prodotti provocano una reversibilit? rispettivamente di 70%, 70% e 60%.'

Questo effetto ? descritto nella letteratura soltanto per la prostaciclina (Moncada et al., Prostaglandins, 12, 715, 1976).

L'attivit? di questi prodotti ? stata valutata sulla produzione di maloni?dialdeide (MDA) delle piastrine, un metabolita stabile dell'acido arachidonico allo scopo di mettere eventualmente in evidenza un effetto sulla cicloossigenasi delle piastrine. Il metodo consiste nel fare incubare per 3 minuti a 37?C plasma umano ricco di piastrine con il prodotto da studiare; successivamente la produzione di MDA delle piastrine viene stimolata mediante aggiunta in mezzo acido di N-etilmaleimmide 1 mM. La MDA viene misurata mediante colorimetria dopo reazione con l'acido tic arbiturico secondo la tecnica automatizzata descritta da Roncucci et al. (Throm.b Res. , 14, 3, 1979). I risultati nella dose M sono indicati nella Tabella V.

A concentrazioni in corrispondenza delle quali l'aggregazione delle piastrine ? completamente inibita (Tabella III), la produzione di IDA delle piastrine non viene praticamente influenzata dai differenti prodotti esaminati. Questi risultati indicano che l'inibizione dell'aggregazione delle piastrine non ? affatto la conseguenza di una inibizione della cicloossi genasi.

Questo fatto viene confermato a livello della cicloossigenasi vascolare; in effetti n? il composto No. 1 n? il composto No. 7 inibiscono la produzione di prostaciclina vascolare nel ratto. L'esperimento ? stato effettuato somministrando i prodotti per via endovenosa nella dose di 5 e 10 mg/kg. I ratti, vengono uccisi 10 minuti dopo la somministrazione per via endovenosa, e si prelevano l'aorta addominale e la vena cava inferiore e si valuta la produzione di pro staciclina adottando l'aggregazione delle piastrine come prova biologica (Bunting S. et al., Prostaglandins, 12 (6), 713, 1976).

L'attivit? antiaggregante di questi prodotti ? stata confermata in vivo sulla scimmia dopo somministrazione per via orale. I prodotti esaminati sono stati somministrati per mezzo di una sonda gastrica sotto forma di mucillagine all '1 % di gomma adragante. Si ? prelevato il sangue su una soluzione di citrato trisodico al 3 , 8% prima della somministrazione e 2 ore 4 ore, 6 ore e 24 ore dopo la somministrazione.

La dose orale unica adottata ? compresa tra 1 , 25 e 5 mg/kg per il composto No. 1 ed ? di 2 mg/kg per composti 5 e 7. L ' esperimento ? stato effettuato su due scimmie Rhesus per prodotto con due corrispondenti scimmie di controllo alle quali viene somministrato un placebo.

L ' aggregazione delle piastrine ? stata provocata con collagene (dosi individualizzate di 1 ?g - 4 ?g per ml) ed ? stata quantizzata mediante misurazione dell ' ampiezza massima in rapporto ai valori prima del trattamento

TABELLA

% di inibizione della malonildialdeide delle piastrine.

***

= significativamente differente dai controlli p < 0,001 (test t)

N.S. = non significativamente differente dai controlli p > 0,05 (test t)

Numero delle prove effettuate = 3.

La Tabella VI mostra che il composto No, 1 gi? in una dose molto bassa come quella di 1,25 mg/kg, provoca una inibizione osservabile 4 ore e 6 ore dopo la somministrazione. In dosi pi? elevate (2, 2,5 e 5 mg/kg) l'effetto persiste ancora 24 ore dopo il trattamento. Non si ha pi? alcun effetto dopo 48 ore. Gli esperimenti effettuati con i composti 5 e 7 somministrati con una dose orale unica di 2 mg/kg mostrano che per questi prodotti esiste parimenti una inibizione dell'aggrega zione di piastrine misurata 4 ore dopo la somministrazione.

Si deve notare che l'aspirina non ha alcun effetto in una dose inferiore a 5 mg/kg per os.

TABELLA VI

Effetto in vivo del composto No. 1 sull'aggregazione piastrine indotta con collagene nella scimmia Bhesus dopo somministrazione orale.

Per la somministrazione dei nuovi composti dell'invenzione, la dose giornaliera sar? compresa tra

10 mg e 2 g per via orale e tra 0,1 mg e 100 mg per

via parenterale.

I prodotti della presente invenzione possono venire impiegati in diverse forme galeniche. Gli esempi che seguono non sono limitativi e riguardano le for-

mutazioni galeniche che contengono un prodotto attivo indicato con la lettera A, Questo prodotto attivo ? costituito da uno dei seguenti composti :

1-[ 4-(2-n-ottilamminoetil )fenossi ] -3-(2-isobutirram midoetil )-ammino-2-propanolo

1- [4-(2-n-ottilamminoetil )fenossi]-3-(2-fenilacetammidoetil)ammino-2-propanolo

1-[ 4-(2-n-ottilamminoetil )fenossi]-3-(2-ciclopentilammidoetil )ammino-2-propanolo.

Compresse

A 200 mg Polivinilpirrolidone 32 mg Cellulosa microcristallina 100 mg Amido di riso 48 mg Aerosil 4 mg Stearato di magnesio 16 mg A 10 mg Cellulosa microcristallina 100 mg Mann itolo 160 mg Aerosil 3 mg Stearato di magnesio 3 mg Perle

A 100 mg Gelatina 18 mg Amido 100 mg Lattosio 50 mg Olio di ricino idrogenato 12 mg A 25 mg Amido 200 mg Amido solubile 25 mg Polietilenglicol 6000 15 mg Emulsione

A 100 mg Olio di oliva 30 mg Tween 80 10 mg Sorbitolo 200 mg Agente di conservazione 20 mg Acqua demineralizzata ad 1 ml A 80 mg Mygliol 320 mg Span 60 20 mg Saccarosio 400 mg Agente di conservazione 20 mg Agente aromatizzante 20 mg Acqua demineralizzata ad 1 ml Forme iniettabili

A 10 mg Olio per uso iniettabile ad 1 ml A 1 mg Alcool etilico 30 mg Prop?lenglicol 100 mg Acqua per uso iniettabile ad 1 ml

Claims

R I V E N D I C A Z I O N I

11, Derivato della feniletilammina di formula gene rale I:

nella quale

rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato

.

, un radicale

cicloalchile oppure , un radicale alchile lineare o ramificato oppure sostituito con uno o pi? gruppi fenilici, con un gruppo fenossilico, con un gruppo fenile o fenossile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro o bromo, con uno o pi? radicali alchilici o al_ cossilici lineari o ramificati oppure

rappresenta idrogeno, un radicale alchile lineare o ramificato oppure

rappresenta un radicale alchile lineare o

ramificato

oppure un ra-

dicale cicloalchile oppure

un radicale alchenile lineare o ramificato ,

???ure ' ra-

dicale alchinile lineare.o ramificato ,

oppure , un radicale alchile lineare o ra?

mificato oppure sostituito con un gruppo alchilcarbossammidico lineare oppure ramificato

oppure eventualmente sosti?

tuito con un nucleo fenile oppure fenossile, con un gruppo cicloalchilcarbossammidico

oppure con uno o pi? gruppi fenilici, con un

gruppo fenossilico, con un gruppo fenile oppure fenossile sostituito con uno o pi? atomi di alogeno come fluoro, cloro oppure bromo, con uno o pi? radicali alchilici o alcossilici, lineari o ramificati

oppure , con un gruppo metilendiossilico, con un gruppo carbossammidico, C=X rappresenta un aggruppamento , un gruppo CO oppure un aggruppamento nel quale rappresenta un radicale alchile lineare o ramificato

oppure , e anche gli esteri e i sali di que sto derivato formati con acidi non tossici e impiegabili nel campo farmaceutico.
2. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che quando nella formula I, R rappresenta un radicale alchile , oppure oppure un radicale alchile lineare o ramificato oppure sostituito con un gruppo fenile oppure con un gruppo clorofenile, C=X rappresenta un aggruppamento oppure un aggruppamento

nella quale rappresenta un radicale alchile

oppure
3. Derivato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che nella formula I, R rappresenta un radicale alchile

oppure
4. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R1 rappresenta un cicloalchile oppure
5. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R1 rappresenta un radicale alchile
6. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R rappresenta un radicale alchile
7. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R3 rappresenta un radicale alchile
8. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che nella formula I, R rappresenta un radicale cicloalchile
9. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta un radicale alchile C oppure

oppure un radicale alchile sostituito

con un gruppo fenile oppure fenossile.
10. Derivato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 caratterizzato dal fatto che nella formula I, rappresenta un radicale alchile
11. Derivato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che esso viene scelto dal gruppo costituito dai composti:

ammino-2-propanolo

mino-2-propanolo

pilammino-2-propanolo

-2-propanolo
12. Procedimento di preparazione dei derivati della feniletilammina di formula I, di esteri e di sali di questi derivati, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto che corrisponde alla formula II

nella quale B rappresenta la catena della fenetilammina dei derivati di formula I oppure una catena intermedia partendo dalla quale viene ottenuta ( secondo una tecnica di per s? nota) questa catena della fenetilammina e Q rappresenta uno dei seguenti gruppi:

, ,

, s? B rappresenta la suddetta catena intermedia, Q potendo essere il gruppo

in questi gruppi aventi uno dei significati indicati sopra, Z rappresentando un atomo di alogeno come

cloro, bromo oppure iodio, essendo un radicale alchile oppure un nucleo aromatico

come fenile oppure tosile oppure un gruppo che possa facilmente dar luogo ad una reazione di sostituzione con una ammira, come per esempio i gruppi tosile oppure mesile , essendo tale che rappresenta

il suddetto radicale

essendo un radicale alchile tale che il radicale sia compatibile con i significati definiti per

essendo un aggruppamento carbonile oppure un aggruppamento metilene.
1 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 2 , caratterizzato dal fatto che quando, nel composto di formula II , Q rappresenta il gruppo oppure

nella quale Z ha uno dei significati

indicati sopra, si fa reagire questo composto con un composto di formula nella quale R3 ha uno dei si gnificati indicati sopra e Z ' ha uno dei significati di Z con la condizione tuttavia che in questa reazione, Z oppure Z ' sia un radicale
14. Procedimento secondo la rivendicazione 12 , caratterizzato dal fatto che, quando, nel composto di formula II , Q rappresenta un radicale ossidrile, si fa reagire questo composto con un composto di formula

nella quale Z" rappresenta un atomo di alogeno come cloro, bromo , iodio oppure un gruppo che potrebbe facilmente dar luogo ad una reazione di sostituzione con una ammira come per esempio i gruppi tosile oppure me sile e rappresenta il gruppo

avendo uno dei significati indicati sopra.
15. Procedimento secondo la rivendicazione 1 2 , caratterizzato dal fatto che quando nel composto di formula II , Q rappresenta uno dei gruppi

nelle quali hanno i

significati indicati sopra, si sottopone a riduzione

questo composto.
1 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1 2 , caratterizzato dal fatto che quando nel composto di formula II , Q rappresenta il gruppo nella quale

hanno i significati indicati sopra, si sottopone a idrolisi questo composto,
17 , Procedimento secondo la rivendicazione 1 2 , caratterizzato dal fatto che quando nel composto di formula II , Q rappresenta il gruppo ,

nella quale ha uno dei significati indicati sopra,

si sottopone a termolisi questo composto.
18. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 1 6, caratterizzato dal fatto che

si fa reagire un composto di formula XX

nella quale possiede uno dei significati indicati

sopra e Q ' rappresenta la catena della propanolammina di formula I, una catena intermedia che viene trasformata in questa catena della propanolammira, idrogeno oppure un gruppo protettore della funzione fenolica come per esempio un gruppo benzile, un gruppo tetraidropiranile, un gruppo tetraidrofuranile , un gruppo alchiltio metile, un gruppo alcossimetile, un gruppo acile, un gruppo benzoile, un gruppo alchile o alchenile

lineare oppure ramificato, un gruppo trialchilsilile, con un composto di formula nella quale R1 e X hanno uno dei significati indicati sopra, Y' e Y rappresentano idrogeno, un atomo di alogeno come cloro o bromo oppure un gruppo che d? luogo facilmente a reazioni di sostituzione come i gruppi tosile,mesile oppure acilossile, un gruppo ossidrile, un radicale al chilossile onpure un radicale alchile

corrispondente a come definito sopra, Y oppure Y' rappresentando un radicale questa reazione eventualmente venendo seguita da una riduzione di una ammide ad ammina oppure di una immina ad ammira a seconda dei significati di X, Y e Y'.
19. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 17 , caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto di formula XXI:

nella quale T rappresenta un gruppo ossidrile, un alogeno, come cloro e bromo, un radicale alchile avente il significato di un gruppo alcossile C oppure un gruppo acilossile con una ammina di formula XXIV: , con eventuale riduzione.
20. Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto di comprendere almeno uno dei composti di formula I oppure uno dei suoi sali oppure uno dei suoi esteri, associato con uno o con eccipienti farmaceutici adatti oppure eventualmente con altri agenti terapeuti ci
21, Composizione secondo la rivendicazione 20, caratterizzata dal fatto di presentarsi sotto forma di confetti, granuli, compresse, capsule, soluzioni, sciroppi, emulsioni oppure sospensioni contenenti gli additivi oppure gli eccipienti classici nel campo farmaceutico -galenico.
22, Composizione secondo la rivendicazione 20, caratterizzata dal fatto di comprelidere almeno uno dei derivati secondo la formula I in soluzione, in particolare in acqua sterile oppiare in un olio come olio di arachide oppure oleato di etile.
23, Procedimento di impiego dei derivati secondo la formula I, caratterizzato dal fatto che essi vengono somministrati in dosi giornaliere comprese tra 10 mg e 2 g per via orale e comprese tra 0,1 mg e 100 mg per via endovenosa.
24. Procedimento di impiego dei derivati secondo la formula I nel trattamento della ipertensione e da disturbi cardiovascolari, come l'aterosclerosi, le malattie tromboembolitiche, l'angina pectoris, l'infarto del miocardio, i disturbi del ritmo cardiaco