CH644599A5

CH644599A5 - Derives de benzimidazoles, leur preparation ainsi que composition contenant ces derives.

Info

Publication number: CH644599A5
Application number: CH345380A
Authority: CH
Inventors: Claude Gillet; Joseph Roba; Michel Snyers; William Van Dorsser; Georges Lambelin
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1979-05-04
Filing date: 1980-05-02
Publication date: 1984-08-15
Also published as: IT1159060B; GB2055360B; AT376210B; GR68535B; JPS565465A; ES491143A0; IT1150018B; IL59973A0; IT8021779A0; IL59973A; AU542596B2; IL59974A0; ES8103729A1; DE3016828A1; US4338330A; GB2055091B; JPS6033424B2; IT8021779A1; IT8021780A0; ATA238680A

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazoles ainsi que les esters et les sels de ces composés, leurs procédés de préparation, des compositions pharmaceutiques contenant, au moins, un de ces dérivés.

Les dérivés suivant l'invention répondent à la formule générale I:

ÛO"^" 0CH2^CH2"hrl

R3 H Rj, ®

dans laquelle:

R] représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cl; C2, C3, C4, Cs, C6, C7, C„ C9, Cm, Cu, C12, C13, C14, C1S, c16, C17 ou C18, un radical cycloalkyle C3, C4, Cs, C6, C7 ou C8, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cls C2, C3, C4 ou C5 substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe formé par:

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle;

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Q, C2, C3 ou C4, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3 ou C4, par un radical méthylènedioxy, par un ou deux atomes d'halogène;

— les groupes alkylcarboxamido linéaires ou ramifiés Cu C2, C3, C4, Cs ou C6 éventuellement substitués par un groupement phényle ou phénoxy;

— les groupes cycloalkylcarboxamido C3, C4, Cs, C6, C7 ou C8; R2 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C,, C2, C3 ou C4, un ou plusieurs radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Q, C2, C3 ou C4, un ou deux atomes d'halogène;

R3 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cls C2, C3 ou C4, un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Cl5 C2, C3 ou C4, un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou deux groupes nitro.

Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle:

R! représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C3-C12, un radical cycloalkyle C5-C6, un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C5 substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe formé par:

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle;

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle substitués par un ou deux radicaux méthyles, par un ou deux radicaux méthoxy, par un radical méthylènedioxy, par un ou deux atomes de chlore ou de fluor;

— les groupes alkylcarboxamido linéaires ou ramifiés Q-C4. éventuellement substitués par un groupement phényle ou phénoxy;

— les groupes cycloalkylcarboxamido C5-C6;

R2 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux méthyles, un ou deux radicaux méthoxy, un ou deux atomes d'halogène comme le fluor ou le chlore;

R3 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux méthyles, un ou deux radicaux méthoxy, un ou deux atomes d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, un ou deux groupes nitro.

Une classe préférée des composés de formule I est celle dans laquelle:

Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C3-C8, un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un radical choisi dans le groupe formé par:

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio;

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio substitués par un ou deux radicaux méthyles, par un ou deux radicaux méthoxy, par un radical méthylènedioxy;

R2 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux méthyles, un ou deux méthoxy;

R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle, un radical méthoxy, un groupe nitro.

Une classe particulière de produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels:

R! représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C6-C10 ; R2 et R3 représentent de l'hydrogène.

Sont particulièrement préférés les produits de formule I dans lesquels:

Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C3-C4, un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un radical choisi dans le groupe formé par:

— les radicaux phényle et phénoxy;

— les radicaux phényle et phénoxy substitués par un ou deux radicaux méthyles, par un ou deux radicaux méthoxy;

R2 et R3 représentent de l'hydrogène.

Présentent un intérêt tout particulier les produits de formule I dans lesquels:

Rx représente un radical isopropyle, t-butyle, 2-phénoxyéthyle, (l-méthyl-3-phényl)propyle, (l-méthyl-4-phényl)butyle, 4-phénylbu-tyle, 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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R2 et R3 représentent de l'hydrogène.

Des exemples de composés suivant l'invention sont: 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole, 2-[4-[3-(2-phénoxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl)benzimi-dazole,

2-[4-[3-[2-(3,4-diméthoxyphényléthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-phényI]benzimidazole,

2-[4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-(3-n-octylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-(3-n-octadécylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-[3-(2-octylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl]benzimidazole,

2-[4-[3-(2-phénylacêtamidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-

benzimidazole,

2-[4-[3-(2-isobutyramidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-[3-(2-cyclopentylamidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-bromophényl]benz-imidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-mêthoxyphényl]benz-imiazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2,6-diméthylphényl]-benzimidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]-5(6)nitrobenz-imidazole.

Des esters appropriés des oxypropanolamines de l'invention sont, par exemple, les esters issus d'acides carboxyliques aliphati-ques comptant jusqu'à 20 atomes de carbone, comme l'acide acétique, palmitique, stéarique ou oléique, et les esters issus d'acides carboxyliques aromatiques comptant jusqu'à 10 atomes de carbone comme l'acide benzoïque, de même que leurs sels d'addition d'acides.

Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuri-que ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoni-ques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succi-nique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucoronique, maléique, fumarique, pyruvique, asparti-que, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, sali-cylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfoni-que, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfonique, sulfani-line, cyclohexylaminosulfonique, stéarique, alginique, ß-hydroxy-propionique, ß-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactari-que, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, 1'Ornithine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc.

Les composés de formule I possèdent au moins un atome de carbone asymétrique et existent donc sous forme d'isomères optiques ou de racémiques; toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques peuvent être obtenus par résolution des racémiques selon des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréo-isomères par action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartranilique, di-benzoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du mélange de diastéréo-isomères, par exemple par cristallisation ou Chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels. Les composés optiquement actifs de formule I peuvent également être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs. Les isomères optiques préférés des composés de formule I

sont ceux qui présentent la configuration (S) au niveau du carbone porteur de la fonction alcool dans la chaîne oxypropanolamine.

D'une façon générale, les dérivés suivant l'invention sont doués d'activités sur le système cardio-vasculaire, par exemple des activités ß-bloquante, antihypertensive, anesthésique locale, antispasmodique, vasodilatatrice périphérique, hypolipidémiante, antithromboti-que, inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, antiarythmique et/ou d'activités sur le système nerveux central, par exemple tranquillisante.

Ces propriétés permettent d'envisager l'utilisation des produits de l'invention dans la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et d'affections cardio-vasculaires, comme l'athérosclérose et l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme cardiaque.

D'une façon plus particulière, il a été découvert que certains des produits de l'invention sont doués d'un important effet de blocage sélectif des récepteurs ß^adrenergiques. Les composés ayant cet effet sélectif ont une plus grande spécificité pour les récepteurs ß-adrénergiques cardiaques (ßj) que pour les récepteurs ß-adrenergi-ques des vaisseaux sanguins périphériques et des muscles bronchiques (ß2).

Cette cardiosélectivité permet d'envisager une utilisation des produits de l'invention chez des patients souffrant d'asthme et de troubles pulmonaires chroniques ainsi que chez ceux présentant des insuffisances artérielles périphériques.

De plus, les produits de l'invention ne possèdent pas d'activité ß-minwtique (agonistes partiels), ni d'effets de membrane, à en juger par l'absence de modifications dans la fréquence de contraction des oreillettes, dans un sens ou dans l'autre.

Il a également été observé que certains des produits de l'invention présentaient une importante activité antihypertensive rapide et de longue durée d'action; cela distingue ces composés particuliers des agents ß-bloquants utilisés actuellement en thérapeutique dans le traitement de l'hypertension.

Il a été enfin observé que des produits de l'invention étaient doués à la fois d'activité de blocage des récepteurs ßradrenergiques et d'activité vasodilatatrice périphérique importante.

On sait actuellement que les agents vasodilatateurs périphériques rencontrent un intérêt croissant dans le traitement de l'hypertension. Il apparaît cependant que ces agents présentent des effets secondaires indésirables, comme par exemple de la tachycardie, qu'il est alors nécessaire d'atténuer par administration concomitante d'un agent ß-bloquant. Une molécule douée à la fois de propriétés ß^bloquantes et vasodilatatrices périphériques présente donc un intérêt thérapeutique certain.

La présente invention revendique également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I et/ou un de ses sels ou un de ses esters avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale.

Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions; de telles compositions comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, acide silici-que, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc.

De telles formulations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.

Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, come le dextrose ou le glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents de préservation.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 599

6

Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents êmulsi-fiants, parfumants, dispersants, adoucissants et antioxydants.

Pour l'administration parenterale, on utilise, comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, de l'huile d'arachide, de l'oléate d'éthyle, etc. Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants.

Les composés suivant l'invention sont préparés selon les procédés suivants qui englobent les procédés de la présente invention, qui sont définis dans les revendications 12 à 19.

La synthèse de la chaîne oxypropanolamine peut se réaliser à n'importe quel stade de l'élaboration du noyau benzimidazole, de même que la formation du noyau benzimidazole peut se produire à n'importe quel stade de la synthèse de la chaîne oxypropanolamine.

A. Synthèse de la chaîne oxypropanolamine

On prépare avantageusement les dérivés de phénoxypropanol-amine et leurs sels à partir d'un composé répondant à la formule II:

(ii)

ou éventuellement, selon la valeur de Q, à partir d'un sel d'un composé répondant à cette formule où Q représente un des groupes suivants:

oh, och2chch2z, och2ch-ch2, och2chch2nh-co-r5,

oh

V

0

oh

0ch_ch0hcho-n=cr_rc, 2 2 5 6

och2-ch-ch2

och2chohch2nr1conhr1,

o n-r,

\ /

OCH2CHOHCH2NH2,

Ri est tel que défini précédemment, Z représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe amino NH2 ou un groupe qui peut facilement donner lieu à une réaction de substitution comme par exemple un groupement 0S02R9, R9 est un radical alkyle C]-C4 ou un noyau aliphatique ou un noyau aromati- : que tel que phényle ou tolyle de telle sorte qu'on forme des groupes tels que tosyle ou mésyle, Rs est tel que R5CH2 représente le radical Rj, Re est un radical alkyle C!-C4 tel que le radical R5CHR6 soit compatible avec les significations définies pour RJt C=W2 représente un groupement carbonyle ou un groupement méthylène de telle sorte que l'hétérocycle est une oxazolidone ou une oxazolidine, B représente le noyau benzimidazole éventuellement substitué par le radical R2 défini dans la formule générale ou ce noyau benzimidazole à n'importe quel stade d'élaboration, et ce comme décrit au paragraphe B. Cette méthode générale de base comprend plusieurs va- ■ riantes qui sont décrites ci-dessous.

A 1. Selon cette première variante, un dérivé phénolique III est alkylé selon le schéma:

B

oh + z r

B

r,

r2

(III)

r,

ch--ch-ch,

I 2

c i!

w.

Z" représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome, iode ou un groupe qui puisse aisément donner lieu à une réaction de substitution avec une amine, comme les groupes tosyle ou mésyle, R2 et B ont été définis précédemment, R4 représente les groupes CH2CHOHCH2Z,

ch -ch-ch ,ch„ch0hch_nho, 2. \ / 2. Z Z

o n-r,«

c' 1

(I

w2

ch_-ch-ch„ 2 | | 2

O O

ch2chohch2nhr1

X

dans lesquels Rj, Z et W2 ont les significations données ci-dessus.

Dans ce procédé, la réaction peut être conduite de préférence en utilisant un composé basique comme agent de déshydrohalogéna-tion, dans un solvant approprié, à une température comprise entre la température ambiante et 200° C. Comme exemple de solvant approprié, on peut citer un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, une cétone telle que l'acétone, un éther tel que le dioxanne, l'éther diéthylique ou l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, un hydrocarbure aromatique ou aliphatique tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. Comme exemples de composé basique, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le méthyl-ate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le t-butyl-ate de potassium, la Pyridine, la N-diméthylaniline et la triéthyl-amine.

A 2. Selon cette variante, une amine IV est alkylée de façon à donner le produit V:

55

b

0ch2ch0hch2nh2

Rlz

(IV)

0ch„ch0hchonhr.

(V)

Ri, R2, B et Z' ont été définis précédemment. La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme

7

644 599

les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dichloromé-thane, les hydrocarbures aromatiques aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les alcools comme les métha-nols et l'éthanol ou encore l'acétonitrile et les éthers. La température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée, avec profit, en présence d'une base organique telle que la pyridine, la tri-éthylamine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous:

b

0choch-choz' + honr

2,WU

oh

(VI)

och9-ch-ch9

C. \ s t

(VII)

h2nri

1 {Q}OCH2CHCll2NHR' oh

B

-^^-OCH2chohch2NH2

0 II

Ri, R2 et B ont été définis précédemment, R5 est tel que R5CH2 représente le radical Rj et Y représente un halogène comme le chlore ou le brome ou un bon groupe sortant comme les groupements tosyle, mésyle ou acyloxy.

5 La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dichlorométhane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les alcools comme le méthanol et l'éthanol ou encore l'acétonitrile et les éthers. io La température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée, avec profit, en présence d'une base organique telle que la pyridine, la triéthylamine ou la N-diméthylaniline, ou d'une base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de 15 métaux alcalins ou alcalino-terreux et de chaux finement pulvérisée.

La réaction se termine par la réduction de l'amide en amine. De nombreux procédés sont décrits pour effetuer une telle réduction; on peut citer, à titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney ou de chromite cuivrique, dans des solvants inertes comme 20 les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou encore l'acide acétique, la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans des éthers comme l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.

Si, dans le procédé décrit ci-dessus, Y représente de l'hydrogène, 25 l'intermédiaire formé est alors une imine VIII qui conduit au composé V par réduction:

b-<5)-

HZ 00

Rl R2, B et Z' ont été définis précédemment.

On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont deux réactions d'alkylation d'une amine primaire en amine secondaire. Il va de soi que les conditions opératoires pour ces deux réactions sont tout à fait comparables.

Il est à noter qu'il est parfois plus intéressant de former quantitativement l'oxiranne VII en traitant le composé VI avec un agent basique comme les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou comme les alcoolates de métaux alcalins, puis de mettre en réaction cet oxiranne avec une amine comme il a été décrit ci-dessus. Cette variante fait l'objet du paragraphe A 6.

A 3. Selon ce procédé, une amine primaire subit une acylation suivie d'une réduction pour donner le composé V, selon le schéma:

r,

och2chohch2nh2

(IV)

O II

R5C-R6

B7Qy°CH2CHOHCH2N=CR6Rc r

r,

(VIII) réduction v/

och2 chohch2nhr1

2 (V)

Rj, R2, R5 et B ont été définis précédemment. R6 représente un radical alkyle Ci-C4 tel que le radical CH—R6 soit compatible avec

I

R5

r,

O II

0ch_ch0hchonhc-rc

Z / D

r,

les valeurs définies pour Rt.

La réaction de condensation se fait dans un solvant organique inerte de préférence non miscible à l'eau tel que notamment les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et l'éther de 55 pétrole, les solvants chlorés comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme ou les éthers. La réaction se déroule avantageusement à une température supérieure à la température ambiante. Un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide p-toluènesulfonique est classiquement introduit dans le mélange réduction 60 réactionnel.

La réduction se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial, et cela à la pression or-«5 dinaire et plus avantageusement à pression plus élevée ou encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tétrahydrofuranne.

och2 chohch2nhr1

(V)

644 599 8

A 4. Par ce nouveau procédé, une oxazolidone IX ou une oxazolidine X est hydrolysée en propanoamine selon le schéma:

0ch--ch-

C i r.

Y

çh2

n-r hydrolyse ^ g

OCHgCHCH^HRj oh

IX: C=W2 représente C = O W 2

X: C=W2 représente CH2

L'hydrolyse de ces composés hétérocycliques se fait classiquement dans un milieu acide aqueux. L'acide peut être minéral comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos-phorique ou organique comme, par exemple, l'acide acétique. Dans certains cas, il peut être avantageux, pour accélérer la réaction, de

(V)

porter la température du mélange réactionnel de la température ambiante à la température de reflux.

A 5. Selon cette façon de procéder, la chaîne oxypropanolamine est élaborée au départ d'un acétal ou d'un cétal d'un glycol XI suivant la séquence:

h30

;"c5)"

och9-ch-ch,

I I C.

°><0

r? rg

(XI)

0ch2chch2nhr1

0ch2chch20h oh

(XII)

c1s0

2r9

R1NH2

oh

(V)

b r2

(XIV)

oh + clch2-ch-p

(XV) 0

•©-

Ro och9-ch-ch0 l \ / 2

i

0

(VII)

0ch2chch20s02r9

oh cxid)

R.!, R2 et B ont été définis précédemment, R, et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié Q-C4 et R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C,-C4 ou un noyau aromatique comme un radical phényle ou un radical tosyle.

Le composé XI est hydrolysé en milieu acide aqueux. L'acide peut être choisi parmi les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou parmi les acides organiques comme l'acide acétique ou l'acide propionique. Il peut être avantageux de chauffer légèrement le mélange réactionnel pour accomplir ou terminer la réaction. Le diol XII ainsi obtenu est traité par un chlorure d'acide sulfonique de façon à transformer l'hydroxyde primaire en bon groupe sortant. Cette réaction se produit dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou tel que les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou tel que les éthers comme l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. La réaction du composé XIII avec l'amine est une réaction d'alkylation décrite dans le procédé A 2.

Il est à noter enfin que ce procédé permet d'obtenir de façon sélective des phénoxypropanolamines de configuration R ou S à partir de glycols optiquement actifs.

A 6. Un procédé préféré consiste à engager un phénol XIV, de l'épichlorhydrine XV et une amine RtNH2 selon le schéma:

r,

RjNH2

0ch,chchonhr,

'I c 1

oh

(V)

Rj, R2 et B ont été définis précédemment. La première étape du procédé est réalisée dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, l'éther de pétrole ou les hydrocarbures chlorés comme le 50 chlorobenzène, le chloroforme ou le dichlorométhane. Sont en général préférés les solvants légèrement polaires comme par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone. Il peut aussi être avantageux d'utiliser un mélange de solvants, comme le mélange dioxanne/éthanol/eau.

55 La réaction se déroule à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux. La présence d'une base aide au bon déroulement de la réaction. Cette base peut être un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium ou de sodium ou une base organique.

60 La transformation de l'époxy VII en propanolamine V sous l'action de l'amine est accomplie dans un solvant organique inerte comme les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol ou comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques, chlorés ou non, tels que le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, le 65 chloroforme, ou les cétones telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone. Cette réaction peut également se faire sans solvant, en présence d'un excès d'amine. Elle se déroule à une température comprise entre 0° C et la température de reflux.

9

644 599

A 7. Selon cette façon de procéder, un azétidinol XVI est mis en réaction avec un dérivé phénolique XIV pour donner l'oxypropynol-amine V :

ho oh n

(XIV)

(XVI)

OCH^HOHCH^HRj

(V)

Rt, R2 et B ont été définis précédemment. Cette réaction se déroule en présence d'eau. Un cosolvant organique inerte peut être utilisé également. Avantageusement, le mélange réactionnel sera basique. Classiquement, la base engagée est un hydroxyde de métal 20 alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température à laquelle se déroule la réaction est comprise entre 130 et 250° C, de préférence voisine de 150° C.

A 8. Selon ce procédé, une urée de formule XVII est thermolysée:

25

R2 et R3 ont été définis précédemment. Q' représente la chaîne propanolamine, cette même chaîne à n'importe quel stade de son élaboration, de l'hydrogène ou un groupe protecteur de fonction phénolique comme un groupe benzyle, un groupe tétrahydropyran-nyle, un groupe tétrahydrofurannyle, un groupe alkylthiométhyle, un groupe alcoxyméthyle, un groupe acyle, un groupe benzoyle, un groupe alkyle Ci-C4 ou alkényle C2-C4 linéaire ou ramifié, un groupe trialkylsilyle... et R10 représente un radical alkyle inférieur C,-C4.

Le composé est mis en présence d'un alcool R10OH en milieu acide ou basique. L'acide utilisé est généralement un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Si la réaction se produit en milieu basique, la base est habituellement un alcoolate de métal alcalin. Cette réaction se déroule de préférence dans un alcool comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol ou le t-butanol à une température comprise entre 0° C et la température de reflux du solvant.

La réaction entre l'imidate XIX et le dérivé de l'o-phénylènedia-mine se fait dans un solvant organique inerte comme les alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le propanol, les solvants chlorés tels que le chloroforme ou le dichlorométhane ou les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques tels que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La réaction se déroule à une température comprise entre 0° C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Des variantes de ce procédé consistent à mettre en réaction non plus un nitrile, mais un aldéhyde, un acide carboxylique, un halogé-nure d'acide, un anhydride, un amide ou un ester avec l'o-phénylè-nediamine dans les conditions décrites ci-dessus.

B 2. Selon cette façon de procéder, une amidine de formule XXI est cyclisée intramoléculairement pour former un dérivé de benzimidazole XX:

2 W

Rj, R2 et B ont été définis précédemment.

La réaction de thermolyse est conduite soit sans solvant (en phase pure), soit dans des solvants organiques inertes à très haut point d'ébullition comme la tétraline, la décaline ou la ligroïne. La réaction peut se faire à pression normale ou sous vide. La thermolyse de l'urée se produit à des températures de l'ordre de 200° C.

B. Synthèse du noyau benzimidazole

Plusieurs procédés classiques donnant accès au noyau benzimidazole sont mentionnés ci-dessous.

D'une façon générale, le noyau benzimidazole peut être synthétisé à n'importe quel stade de la synthèse de la chaîne oxypropanolamine en veillant toutefois à protéger adéquatement les fonctions sensibles aux conditions et aux réactifs utilisés dans la synthèse du noyau benzimidazole.

B 1. Selon cette première façon de procéder, le réactif de départ est un dérivé du benzonitrile XVIII qui est transformé en imidate XIX puis cyclisé en benzimidazole XX selon le schéma:

HNv t" r1(/

R, (XIX)

(XVIII) c nc

0q'-

OQ'

nh, nh.

r.

hn

\

y h

(XXI)

0qjl

0q'

(XX)

R2, R3 et Q' ont été définis précédemment.

La réaction a lieu dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole ou la ligroïne ou comme les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le dichlorométhane ou le tétrachlorure de carbone, ou comme les alcools comme le méthanol ou l'éthanol ou comme les éthers comme l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. Elle se déroule à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Il peut également être avantageux d'introduire un catalyseur ou un réactif comme l'hypochlorite de sodium pour obtenir de meilleurs rendements en produits.

B 3. Selon cette façon de procéder, un dérivé de l'o-nitroaniline XXII est mise en réaction avec un dérivé actif d'un acide benzoïque substitué XXIII selon le schéma:

0

+ y-c.

11 (XXII)

R

0q'

2 (xxiii)

644 599

10

no,

R3

(XXIV)

N-CO-<O)-

OQ'

11

réduction

OQ'

20

R2, R3 et Q' ont été définis précédemment, tandis que Y a été défini comme étant un halogène comme le chlore ou le brome ou un bon groupe sortant comme les groupements tosyle, mésyle ou acyl-oxy, Ra t représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine comme le groupe benzyle par exemple.

La réaction entre les composés XXII et XXIII est une réaction d'acylation d'une amine. Une telle réaction a été décrite dans le paragraphe A 3. Il va de soi que les conditions opératoires sont compa25

+ HCO

-<^0Q'

rables à celles décrites dans ce paragraphe. La réduction du groupe nitro en amine (passage de XXIV à XXV) peut se faire en utilisant des réactifs comme de l'hydrogène avec des catalyseurs appartenant à la classe des métaux de transition et à leurs oxydes, de l'hydrure de lithium et d'aluminium, des métaux comme le zinc, l'étain et le fer et des sels comme le chlorure de titane, le chlorure stanneux, le sulfate de fer.

Le solvant organique inerte utilisé pour effectuer la réduction est choisi, selon l'agent réducteur engagé, parmi les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, les acides comme l'acide acétique glacial, les éthers comme l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.

La réduction s'accomplit à une température comprise entre 0° C et la température de reflux du solvant.

La cyclisation de l'amine XXV en benzimidazole XX se produit dans l'eau ou dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme. Cependant, on peut également utiliser des solvants comme les alcools tels que le méthanol et l'éthanol. Cette réaction se déroule à une température supérieure à la température ambiante et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. Avec profit, la réaction est catalysée par un acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique.

La déprotection de l'amine termine la réaction. Cette déprotection peut cependant se réaliser lors d'une étape antérieure. Selon la nature du groupe protecteur, la déprotection peut se faire par hydrolyse acide ou basique, par oxydation ou par réduction.

Une variation de ce procédé est obtenue lorsque Y représente de l'hydrogène. Le produit de réaction avec le dérivé de l'o-nitroaniline est alors une N-benzyIidène-2-nitroaniline XXVI dont le groupe nitro est ensuite réduit en amine. La cyclisation du dérivé XXVII termine le procédé:

réduction

OQ'

(XX)

R2, R3, Q' et Rn ont été définis précédemment.

La réaction de condensation se fait dans un solvant organique inerte de préférence non miscible à l'eau tel que notamment les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et l'éther de pétrole, les solvants chlorés comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme, ou les éthers. La réaction se déroule avantageusement à une température supérieure à la température ambiante. Un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide p-toluènesulfonique est classiquement introduit dans le mélange réactionnel.

La réduction se déroule comme dans le procédé de base B 3,

mais le dérivé aminé, selon les conditions de la réaction, n'est pas obligatoirement isolé, il peut être cyclisé in situ en chauffant le mélange réactionnel qui contient le dérivé XXVI et l'agent réducteur nh,

R,

.CH -<(f^OQ

(xxiii) ^2

dans le solvant choisi parmi les solvants organiques inertes comme le benzène, le toluène, le t-butylbenzène, le xylène ou les hydrocarbures aliphatiques à point d'ébullition élevé.

Une variante du procédé de base et de cette variante consiste à engager une o-azidoaniline:

(XXVIII)

en passant par un des produits intermédiaires suivants:

11

644 599

n-co'

ou n=ch'

■oq'

11

Le schéma réactionnel est identique à celui qui est représenté ci-dessus, de même que les conditions opératoires.

isoCi-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de phénoxypropanolamines suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention.

Exemple N° 1:

2-[4- ( 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy )phényl]benzimidazole a) Une solution de 30 g (128 mmol) de l-p-cyanophénoxy-3-iso-propylamino-2-propanol dans 200 ml d'éthanol absolu est saturée par de l'acide chlorhydrique gazeux et sec.

La solution est conservée à l'abri de l'air pendant une nuit puis est diluée par de l'éther. Le précipité est filtré et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi 41,6 g (118 mmol) de l'iminoéther sous forme de dichlorhydrate.

Rdt: 92%. F (°C): 136-137 (avec décomposition).

b) 21 g (59 mmol) du produit précédent sont ajoutés en une fois à une solution de 6,4 g (59 mmol) d'orthophénylènediamine dans 80 ml d'éthanol anhydre. Le mélange est agité durant 24 h à température ambiante et sous atmosphère inerte (azote). Le milieu est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et le résidu, dilué par 150 ml d'eau, est basifié (pH 14) au moyen de soude aqueuse à 10%. Le précipité formé est filtré, lavé de façon répétée avec du chloroforme puis de l'eau et séché. Après recristallisation dans de l'acétone, on obtient 12 g (37 mmol) de produit final.

Rdt: 63%. FCC): 193-194.

Analyse élémentaire:

Calculé: C70,l H 7,1 N 12,9%

Trouvé: C 69,9 H 7,1 N 12,9%

Exemple N" 2:

2-[4-[3- ( 2-Phénoxyéthylamino ) -2-hydroxypropoxyJphényl]benzimidazole a) 17 g (55 mmol) de l-p-cyanophénoxy-3-(2-phénoxyéthyl-amino)-2-propanol sont mis en suspension dans 200 ml d'éthanol chlorhydrique à 22% en poids.

Le mélange est agité durant 18 h à température ambiante, laps de temps après lequel une prise en masse totale est observée. Le milieu est alors essoré et le solide blanc obtenu est recristallisé à deux reprises dans de l'éthanol.

Poids: 17,3 g (41 mmol; 75%). F (°C): 110 (décomposition).

b) Une solution de 4,2 g (39 mmol) d'orthophénylènediamine dans 50 ml de méthanol est additionnée de 16,2 g (39 mmol) du chlorhydrate d'iminoéther précédent, lequel se dissout rapidement. Le milieu est agité à température ambiante durant 1,5 h, ce qui provoque la formation d'un précipité abondant. La suspension est alors additionnée de 300 ml d'une solution de soude aqueuse à 10%, puis est extraite à trois reprises avec du chloroforme. L'évaporation des extraits organiques réunis abandonne une huile rouge qui cristallise spontanément. Après deux recristallisations dans un mélange étha-nol/acétate d'éthyle 1/1, le produit est blanc et pèse 8,2 g (20 mmol; 51%). F(°C): 152-153.

Analyse élémentaire:

Calculé: C71,4 H 6,3 N 10,4%

Trouvé: C71.1 H 6,4 N 10,4%

Exemple N° 3:

2-[4-[ 3-[2-( 3,4-Diméthoxyphényl)éthy lamino]-2-hydroxypropoxy ]-phényl]benzimidazole

Ce composé est obtenu, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, aux dépens du l-p-cyanophénoxy-3-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamino]-2-propanol.

F (°C): 162,5-163.

Analyse élémentaire:

Calculé: C69,8 H 6,5 N 9,4%

Trouvé: C69,7 H 6,7 N9,4%

Exemple N° 4:

2-[4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-mëthylphènyl]benzimi-dazole.

a) A un mélange constitué de 6,7 g (44 mmol) d'acide 4-hydroxy-

3-méthylbenzoïque, de 6,1 g (44 mmol) d'orthonitroaniline et de 75 ml de benzène, on ajoute 4 ml (6,3 g, 46 mmol) de trichlorure de phosphore. On ajoute ensuite à la température de reflux pendant

24 h. Le milieu réactionnel, revenu à température ambiante, est dilué au moyen de 75 ml d'acide chlorhydrique à 10% puis est extrait, à cinq reprises, avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont lavés avec de l'eau, puis sont séchés sur du sulfate de magnésium avant d'être concentrés jusqu'à un volume de 50 ml environ. L'agitation du résidu provoque la précipitation du 4-hydroxy-3-méthyl-2'-nitro-benzanilide qui est purifié par recritallisation dans de l'isopropanol. Rdt: 6,8 g (57%). F (° C): 208-210.

b) A 120 ml d'acétone, on ajoute successivement 6,5 g (24 mmol) du phénol précédent, 2,8 ml (3,3 g; 36 mmol) d'épichlorhydrine et 6,6 g (48 mmol) de carbonate de potassium. On chauffe à la température de reflux jusqu'à ce que la Chromatographie sur couche mince de silice indique la disparition du phénol de départ lorsqu'elle est effectuée avec un mélange benzène/acétone 9/1 comme éluant. Le milieu, revenu à température ambiante, est dilué avec de l'eau puis est extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est séché sur du sulfate de magnésium puis est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu, recristallisé dans de l'isopropanol, fournit le 4-(2,3-époxypropoxy)-3-méthyl-2'-nitro-benzanilide attendu.

Rdt: 4,0 g (12 mmol; 50%). F (°C): 102-104.

c) Le produit précédent (4,0 g; 12 mmol) est mélangé à 40 ml d'éthanol. On ajoute encore 3,1 ml (2,12 g; 36 mmol) d'isopropyl-amine puis on chauffe pendant une nuit à la température de reflux. On évapore à sec sous pression réduite puis on recristallise le résidu dans de l'isopropanol. On obtient le 4-(3-isopropylamino-2-hydr-oxypropoxy)-3-méthyl-2'-nitrobenzanilide.

Rdt: 3,7 g (9,6 mmol; 80%). F (° C): 145-146.

d) Le produit nitré précédent (3,7 g; 9,6 mmol) est dissous dans 400 ml d'éthanol absolu. On ajoute 1,5 g de palladium sur charbon à 5% puis on agite la solution en présence d'hydrogène, sous une pression initiale de 0,27576 MPa. Après 1 h, on filtre le catalyseur. La solution de 2'-aminobenzanilide ainsi obtenue est additionnée de

35 ml d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est chauffé durant 4 h à la température de reflux avant d'être concentré jusqu'à un volume de 100 ml environ. Le milieu est alors basifié (pH 12), par addition de soude aqueuse 2N, puis filtré. Le benzimidazole ainsi obtenu est purifié par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. Rdt: 2,4 g (7,2 mmol; 75%). F (°C): 155-156.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 599

12

Analyse élémentaire:

Calculé: C70,8 H 7,4 N 12,4%

Trouvé: C 70,6 H 7,5 N 12,3%

5

Exemple N° 5:

2-[4- (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy ) phénylf-5 (6)-méthyl-benzimidazole (chlorhydrate)

Dans un appareil permettant de travailler sous pression, on introduit successivement 350 ml d'éthanol, 3,7 g (8,5 mmol) de 1-ben- 10 zyl-2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]-5-méthylben-zimidazole, 3,0 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 22%, 0,5 g de palladium sur charbon à 5% puis de l'hydrogène, à une pression initiale de 0,6894 MPa. On chauffe la réaction durant une nuit à 45° C. On filtre ensuite le catalyseur et évapore le filtrat à sec sous 15 pression réduite. Le résidu est repris dans 35 ml d'eau avant que l'on ajoute lentement et en agitant 8,5 ml de soude aqueuse 2N. Le solide est filtré et séché puis recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/ isopropanol 2/1. Le monochlorhydrate est obtenu en ajoutant le produit résultant (2,3 g) à un mélange de 23 ml d'éther anhydre et de 20 1,13 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 22%. Il est recristallisé dans de l'isopropanol.

Rdt: 2,3 g (6,1 mmol; 72%). F (°C): 223-225.

Analyse élémentaire:

Calculé: C63,9 H 7,0 NI 1,2%

Trouvé: C63,8 H 6,8 NI 1,4%

Exemple N° 6:

2-[4- ( 3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy ) phényl] benzimidazole (glucuronate dihydraté)

Une solution de 4,9 g (15 mmol) du produit de l'exemple N° 1 dans 80 ml de méthanol est ajoutée lentement à une solution de 3,2 g (16,5 mmol) d'acide ß-D-glucuronique dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 20 ml d'eau. La solution résultante est agitée à température ambiante durant une nuit puis est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu huileux est additionné de 100 ml d'acéto-nitrile. L'agitation vive du mélange provoque l'apparition d'un solide blanc qui est abondamment lavé avec de l'éther et séché.

Poids: 7,4 g (13 mmol; 89%). F (°C): 135 (décomposition).

Analyse élémentaire:

Calculé: C 54,0 H 6,7 N7,6%

Trouvé: C53,8 H 6,4 N7,3%

Le tableau I groupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant le procédé décrit ci-dessus.

Tableau I

OC^CHOHCH^HRj n°

ri r2

r3

f (°c)9

Solvant de recristallisation

1

iC3H7

H

193-194

iPrOH

2

nc8h17

/ V

H

—

3

ch2ch2-o-/o>

H

152-153

AcOEt/EtOH

4

tC4H9

H

204-205

EtOH

och3

/

5

CH2CH2 y o\ °CH3

h

H

162,5-163

iPrOH

6

(CH2)4<0>

H

165-166

iPrOH

7

CH - CH2CH2

H

103-104

iPrOH/cyclohexane

ch3

8

iC3H7

h

H

294 (déc.)

MeOH1

9

iC3H7

H

276 (déc.)

h202

10

ic3h7

H

h

266 (déc.)

h2o/dmf3

11

iC3H7

H

135 (déc.)

CH3CN4

12

iC3H7

SS. O

H

115 (déc.)

EtOH/Et2Os

13

chch2ch2y^ y \

H

128,5-129

AcOEt

CH3 \s"o'y>

14

iC3H7

H

5(6)-CH3

223-225

iPrOH6

15

iC3H7

H

5,6—(CH3)2

>300

MeOH7

16

iC3H7

H

5(6)-Cl

>300

EtOH7

17

iC3H7

H

4(7)-n02

265 (déc.)

MeOH/EtOH8

18

NH—cyclo—CÔH j j

H

220-221

EtOH

19

iC3H7

H

5(6)—OCH3

165-166

Acétone

20

iC3H7

3'—CH3

H

155-156

AcOEt

21

ch2ch2 - 0q\-Cl

H

207-208

EtOH

13 644 599

Tableau I (suite)

N°

Ri

R2

R3

F (°C)9

Solvant de recristallisation

22

CH2CH2—O CH3

H

175-176

EtOH

23

(CH2)4S-/Q\

H

105-106

EtOH

24

ÌC3H7 N

H

5(6)-N02

167-168

Acétonitrile

25

iC3H7

3'—OCH3

H

175-176

Acétonitrile

26

(CH2)2NHCOiC3H7

H

108-109

iPrOH/EtOH

27

(CH2)2NHCOCH2C6H5

H

156-157

iPrOH/EtOH

28

iC3H7

H

5,6-Cl2

193-193,5

Acétonitrile

29

nClsH37

H

285-286 (déc.)

EtOH7

30

CH-C6H13

j

H

283-284 (déc.)

EtOH7

CH3

31

(CH2)2NHCO - cyclo-C5H„

H

184-185

EtOH

32

iC3H7

3'—Br

H

181-182

iPrOH/AcOEt

1 2HC1 ■ 2H20. 2H2S04H20.

3 h3po4.

4 Glucuronate • 2H20. s Hémiaspartate ■ H,0.

6 HCl.

7 2 HCl.

8HC1H20.

9 F (°C): point de fusion.

Des résultats pharmacologiques et biochimiques de composés suivant l'invention sont donnés dans le tableau II. Dans ce tableau, les numéros donnés dans la colonne 1 correspondent aux numéros de la colonne 1 du tableau I. Les résultats donnés dans ce tableau doivent s'interpréter de la façon ci-après.

Tableau II Résultats biologiques

N"

dl50

Activité antihypertensive

Effet chronotrope 10~6M

Effet ß-lytique

Activité antispasmodique

10_6M

10_7M

Hist.

Ac. chol.

1

2300

+ + + +(174)

0

3

2

5,18

5,21

2

>300

O

6,46

6,64

3

>3000

+ + + (50)

0

2

6,52

6,43

4

1425

+ + + +(192)

0

3

1

5,64

5,72

5

>3000

+ + +(34)

0

3

2

5,80

5,69

6

>3000

O

-1

0

6,89

7,12

7

>3000

+(18)

0

6,25

6,23

8

>2248

+ + +(66) à 10 mg

0

4

4,65

4,95

9

2620

+ + +(68) à 10 mg

0

4

4,75

4,60

10

1960

+ + +(61) à 10 mg

0

4

4,31

4,95

11

1494

+ + +(51) à 10 mg

1

4

4,52

4,30

12

1950

+ + + +(160)

0

4

2

4,50

4,75

13

>1000

O

0

2

6,45

6,15

14

1450

+ + + +(83)

1

4

2

4,85

5,10

15

1450

+ + + +(110)

0

3

1

5,45

5,38

16

1100

+ + + +(90)

0

3

1

5,58

5,25

17

+ + + +(89)

0

3

2

5,15

5,60

18

+ + +(83)

0

1

5,45

5,21

19

+ + +(59)

1

4

3

4,99

4,70

20

O

0

4

1

21

O

22

O

0

2

5,65

5,35

23

O

0

6,05

5,74

24

0

3

2

5,50

5,45

25

0

3

1

26

0

4

3

27

0

4

3

644 599

14

Les DLS0 sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wil-coxon («J. Pharmacol. Exp. Ther.», 96,1949) et exprimées en milligrammes par kilo. Les produits sont administrés par voie orale à des souris.

L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin («Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem.», 133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrés par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles (souche CDl, Charles River, à jeun depuis 18 h). Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000,1000 et 300 mg/kg. Dans le cas où cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30,10 et éventuellement 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2,4,6 et 24 h après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours de 14 d qui suivent le traitement. Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris.

L'activité antihypertensive a été testée par administration orale à des rats spontanément hypertendus non anesthésiés, chez lesquels la pression artérielle systolique est mesurée au niveau de l'artère coccy-gienne médiane par une méthode pléthysmographique (J. Roba, G. Lambelin, A.F. De Schaepdryver, «Arch. int. Pharmacodyn.», 200,182,1972). La pression artérielle est mesurée toutes les 30 min, de 2 h avant à 3 h après l'administration orale des produits testés à 60 mg/kg ou d'un placebo (mucilage à 1 % de gomme adragante).

Seuls des rats ayant une pression systolique de 180 à 220 mmHg sont utilisés. Deux rats sont utilisés par produit. Les traitements sont administrés à l'insu de la personne qui réalise les mesures. Les effets antihypertenseurs sont notés par un score suivi d'un index. Le système de scorage est le suivant:

O : réduction < 10 mmHg + : réduction de 10 à 20 mmHg + + : réduction de 20 à 30 mmHg + + + : réduction de 30 à 50 mmHg + + + + : réduction de > 50 mmHg

L'index est calculé en multipliant la différence de pression systolique (cmHg) mesurée toutes les 30 min après le traitement, par un coefficient de 1 à 6 correspondant aux temps de 30 à 180 min.

Dans les conditions du test, l'a-méthyldopa est scoré + + + (47) à 100 mg/kg, la réserpine + + + (53) à 3 mg/kg et la guanéthidine + + + (62) à 60 mg/kg.

L'effet ß-lytique est recherché sur la réponse chronotrope à la noradrénaline d'oreillettes isolées de cobayes. Les oreillettes sont incubées durant 20 min dans une solution de Tyrode à 29° C en présence de la substance à étudier à la concentration de 10_6M. Un effet chronotrope positif (+) ou négatif (—) de la substance est noté en utilisant les scores suivants:

0 si la modification de la fréquence est comprise entre +6 et —6

± 1 si la modification de la fréquence est comprise entre ± 7 et + 20

± 2 si la modification de la fréquence est comprise entre + 21 et + 40

+ 3 si la modification de la fréquence est supérieure à ± 40

Ensuite, l'effet chronotrope de concentrations croissantes cumulatives de noradrénaline est enregistré. Le pD2 (—logCE50) est calculé. Un score d'activité ß-lytique de la substance est donné comme suit:

0 si pD2

>6,81

1 si 6,80

>pD2

>6,41

2 si 6,40

>pD2

>6,01

3 si 6,00

>pD2

>5,51

4 si pD2

=S5,50

Si le score à la concentration de 10 ~6M est de 3 ou 4, l'effet de la substance est examiné à la concentration de 10_7M et un score est établi selon le même schéma.

L'activité antispasmodique des substances étudiées a été examinée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'his-tamine et l'acétylcholine. Ces expériences permettent de mettre en

évidence une activité antihistaminique, anticholinergique ou muscu-lotrope. La réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est obtenue toutes les 5 min avant et après l'injection des concentrations croissantes des produits testés (10-7 à 10-4M). On calcule le pourcentage d'inhibition sous l'influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque expérience la concentration théorique produisant 50% d'inhibition. Ces valeurs sont exprimées en —logCI50(M).

L'activité vasodilatatrice périphérique des produits a été mesurée chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte. La pression de perfusion, mesurée au niveau de l'artère fémorale, varie donc en fonction de la résistance du territoire perfusé. Les produits testés et les solvants correspondants sont injectés directement dans le circuit, à la dose de 30 (ig/kg. Le débit sanguin étant maintenu constant, une vasodilatation est donc mesurée par une diminution de la pression de perfusion. Celle-ci est scorée par rapport à l'action de la papavérine, considérée comme référence et injectée une fois par groupe de 4 produits. En cas d'intérêt, les produits sont testés à d'autres doses dans les mêmes conditions. L'activité vasodilatatrice est appréciée comme suit:

O : inactif <10 mmHg de réduction + : Vz de l'activité de la papavérine + + : Vi de l'activité de la papavérine + + + : activité égale à celle de la papavérine + + + + : activité supérieure à celle de la papavérine

Les composés 2, 3, 6, 7 et 23 ont été testés et se sont révélés actifs. D'une manière générale, les composés de l'invention sont doués d'une activité ß-lytique. Les composés 1 et 5 ont fait l'objet d'une étude approfondie dans ce domaine. L'effet sur les récepteurs ß j -cardiaques est mesuré par l'inhibition de la réponse chronotrope à la noradrénaline d'oreillettes de cobaye et de la réponse inotrope à l'isoprotérénol d'oreillette gauche de cobaye stimulée électriquement. La cardiosélectivité est estimée en mesurant l'effet antagoniste au niveau des récepteurs ß2 de la trachée de cobaye. A cet effet, une chaîne trachéale est contractée par une concentration maximale d'histamine et l'inhibition de la relaxation par l'isoprotérénol est mesurée. Les valeurs calculées pour la cardiosélectivité sont obtenues en faisant la différence entre les valeurs du pA2 de la réponse inotrope et de la relaxation d'autre part (2e colonne). Pour ces diverses expériences, le pA2 est calculé selon la méthode de Van Rossum («Arch. Intern. Pharmacodyn.», 143, 299-330, 1963). Les résultats sont repris dans le tableau III où les numéros des composés correspondent également aux numéros des composés du tableau I.

( Tableau en tête de la page suivante)

La différence des pA2 observés sur oreillettes et sur trachée indique une grande cardiosélectivité des composés 1 et 5 de l'invention. Il ressort de cette étude que le composé 1 est 2140 fois plus actif sur les récepteurs ßi-cardiaques que sur les récepteurs ß2-traclreaux. Le composé 5 est, lui, plus de 5600 fois plus actif sur les récepteurs ß3 que sur les récepteurs ß2. Le métoprodol et l'aténolol sont respectivement 65 et 50 fois plus actifs tandis que le propanolol a, par contre, la même activité sur les deux types de récepteurs, c'est-à-dire qu'il n'est pas cardiosélectif.

Les composés 1 et 5 sont donc des ß-Iytiques actifs sur les récepteurs ß-cardiaques et dont la cardiosélectivité est nettement supérieure à celle du métoprolol et de l'aténolol.

La cardiosélectivité du composé N° 1 a également été démontrée in vivo, chez le chien anesthésié. Injecté par voie i.v. à la dose de 30 ng/kg, il bloque la stimulation des récepteurs cardiaques sans affecter celle des récepteurs ß2^riplwriques.

L'activité ß-lytique du composé N° 1 a été démontrée, chez le rat vigile, après administration de 10 mg/kg par voie orale (antagonisme de la tachycardie provoquée par l'isoprotérénol, 0,1 mg/kg par voie transcutanée).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15 644 599

Tableau III Activité ß-lytique

Composés pA2

Oreillettes

Trachée

Cardiosélectivité

Réponse chronotrope

Réponse inotrope

Relaxation

1

7,87

7,45

4,54

1,73

5

7,67

7,40

<4,00

>1,91

Propanolol

8,40

7,98

8,39

1

Métoprolol

8,09

—

6,28

1,28

Aténolol

7,35

6,89

5,64

1,30

Enfin, certains composés de l'invention inhibent l'agrégation des plaquettes dans le plasma sanguin. La mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est effectuée selon la méthode turbidimétri-que de G.V.R. Born et M.J. Cross («J. Physiol.», 168, 1973). Le 20 plasma riche en plaquettes est préincubé pendant 4 min avant l'introduction de l'agent inducteur, le Thrombofax. Les variations de la turbidité sont enregistrées sur une période de 10 min avec un agrégo-mètre Chronolog. L'inhibition de l'amplitude maximale d'agrégation est mesurée. Dans ce test, les produits 1 et 2 se sont montrés 25 actifs.

Pour l'administration des nouveaux composés de l'invention, la dose journalière sera de 10 mg à 2 g par voie orale et de 0,1 à 100 mg par voie parentérale.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses 30 formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif de l'invention désigné par la lettre A et choisi dans le groupe suivant:

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-[3-(2-phénoxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl]benzimi-

dazole,

2-[4-[3-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamino]-2-hydroxypropoxy]-phényljbenzimidazole,

2-[4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-(3-n-octylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-(3-n-octadécylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole,

2-[4-[3-(2-octylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl]benzimidazole,

2-[4-[3-(2-phénylacétamidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-

benzimidazole,

2-[4-[3-(2-isobutyramidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-[3-(2-cyclopentylamidoêthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-bromophényl]benz-imidazole,

2-[4-(3-isopropyIamino-2-hydroxypropoxy)-3-méthoxyphényl]benz-imidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2,6-diméthylphényl]-benzimidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]-5(6)-nitrobenz-imidazole.

Comprimés

A

200 mg amidon soluble

20 mg amidon de maïs

125 mg cellulose microcristalline

45 mg oxyde de silice

6 mg stéarate de magnésium

4 mg

45

50

A

mannitol hydroxypropylméthylcellulose talc cellulose microcristalline huile de ricin hydrogénée

Gélules A

amidon de maïs polyvinylpyrrolidone trisilicate de magnésium

A

lactose cellulose microcristalline oxyde de silicium stéarate de magnésium

Suppositoires A

butylhydroxyanisole glycérides semi-synthétiques

A

acide ascorbique polyéthylèneglycol

50 mg 123 mg 7 mg 5 mg 60 mg 5 mg

10 mg 175 mg 10 mg

5 mg

100 mg 116 mg 75 mg 3 mg

6 mg

250 mg 6 mg 2900 mg

100 mg 20 mg 2080 mg

Solutés buvables monochlorhydrate de composé A équivalant à 20 mg de base saccharose 600 mg nipagine 1 mg arôme 10 mg

édulcorant 20 mg eau déminéralisée ad 1 ml monochlorhydrate du composé A équivalant à 100 mg de base propylèneglycol 400 mg glycérine 200 mg alcool èthylique 50 mg arôme 15 mg

édulcorant 15 mg eau déminéralisée ad 1 ml

Injectables monochlorhydrate du composé A équivalant à 2 mg de base eau pour injectables ad 1 ml monochlorhydrate du composé A équivalant à 25 mg de base alcool èthylique 50 mg propylène 200 mg eau pour injectables ad 1 ml

R

Claims

644 599

2

REVENDICATIONS

1. Dérivé de benzimidazole de la formule générale I :

'0chochch_nhr.

oh dans laquelle:

Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cls C2, C3, C4, C5, Cg, C7, C8, Cp, Cjo» Cil, Cj2s C13, C14) Cj5, Cx6ï ou C18, un radical cycloalkyle C3, C4, C5, C6) C7 ou C8, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cu C2, C3, C4 ou Cs substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe formé par:

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle,

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3 ou C4, par un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3 ou C4, par un radical méthylènedioxy, par un ou deux atomes d'halogène,

— les groupes alkylcarboxamido linéaires ou ramifiés Ci, C2, C3, C4, C5 ou C6 éventuellement substitué par un groupement phényle ou phénoxy,

— les groupes cycloalkylcarboxamido C3, C4, Cs, C6, C7 ou C8, R2 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Cj, C2, C3 ou C4, un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés Cl5 C2, C3 ou C4, un ou deux atomes d'halogène,

R3 représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés Ci, C2, C3 ou C4, un ou deux radicaux alcoxy linéaires ou ramifiés C1; C2, C3 ou C4, un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes nitro, ainsi que les esters et les sels de ces dérivés formés avec des acides non toxiques et pharmaceutiquement utilisables.
2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rj représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C3-C12, un radical cycloalkyle Cs ou C6, un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-Cs substitué par un ou deux radicaux choisis dans le groupe formé par

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle,

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle substitués par un ou deux radicaux mèthyles, par un ou deux radicaux méthoxy, par un radical méthylènedioxy, par un ou deux atomes de chlore ou de fluor,

— les groupes alkylcarboxamido linéaires ou ramifiés Ci-C4 éventuellement substitués par un groupement phényle ou phénoxy,

— les groupes cycloalkylcarboxamido C5 ou C6.
3. Dérivé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rj représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C3-C8, un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle substitués par un ou deux radicaux méthyles, par un ou deux radicaux méthoxy, par un radical méthylènedioxy, par un ou deux atomes de fluor et de chlore.
4. Dérivé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que, la formule I, Rj est un radical alkyle linéaire ou ramifié C6-

Cl°-
5. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule I, Rj est un radical alkyle linéaire ou ramifié C3 ou C4.
6. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans la formule I, R, représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C4 substitué par un radical choisi dans le groupe formé par:

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio,

— les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio substitués par un ou deux radicaux méthyle, par un ou deux radicaux méthoxy, par un radical méthylènedioxy.
7. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R, représente un radical isopropyle, t-butyle, 2-phé-noxyéthyle, ( 1 -méthyl-3-phényl)propyle, ( 1 -méthyl-4-phényl)butyIe, 4-phénylbutyle, 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle.
8. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R2 représente un ou deux radicaux méthyles ou un ou deux radicaux méthoxy.
9. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, R3 représente un ou deux radicaux méthyles ou un ou deux radicaux méthoxy.
10. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, R2 et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène.
11. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se choisit dans le groupe formé par les composés: 2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole, 2-[4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole, 2-[4-(3-n-octylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole, 2-[4-[3-[2-(3,4-dimêthoxyphényléthyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-phényl]benzimidazole,

2-[4-[3-(2-phénoxyéthylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl]benzimi-dazole,

2-[4-(3-n-octadécylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]benzimidazole, 2-[4-[3-(2-octylamino)-2-hydroxypropoxy]phényl]benzimidazole, 2-[4-[3-(2-phénylacétamidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-[3-(2-isobutyramidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-[3-(2-cyclopentylamidoéthyl)amino-2-hydroxypropoxy]phényl]-benzimidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-bromophényl]benz-imidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-méthoxyphényl]benz-imidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2,6-diméthylphényl]-benzimidazole,

2-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phényl]-5(6)nitrobenz-imidazole.
12. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule:

dans laquelle Q représente un groupe

—O—CH2—CH—CH2 ou O—CH2 - CHOH - CH2 - Z,

O

Z représentant un atome d'halogène, NH2 ou 0S02R9, R9 étant un radical alkyle Cj-Q. ou un noyau aromatique, avec un composé de formule RtZ' dans laquelle Rj a une des significations données dans la revendication 1 et Z' a une des significations de Z, en veillant toutefois à ce que, dans cette réaction, Z ou Z' soit un radical NH2.
13. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on met en réaction un composé de formule

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

644 599
17. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule XIX:

avec un composé de formule:

HO_

(XIX)

avec un composé de formule:

-N-R,

ou Z"R4 15

dans laquelle Z" représente un atome d'halogène ou un groupe tosyle ou mésyle et R4 représente le groupe

- CH2 - CHOH—CH2—NHR,,

R, ayant une des significations données dans la revendication 1.
14. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on soumet à une réduction un composé de formule:

jêC

/ NH,

30

dans lesquelles R2 et R3 ont l'une des significations données dans la revendication 1, R10 représente un groupe alkyle Cj-C4 et Q' représente la chaîne propanolamine

CH2-CH-CH2-NHRl I

OH

et R: a la signification donnée dans la revendication 1.
18. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on cyclise intramoléculairement un composé répondant à une des formules suivantes:

dans laquelle Q représente un des groupes

OCH2 - CHOH - CH2 - NH - CO - R5 ou OCH2 - CHOH—CH2—N=CRSR6,

dans laquelle R5 étant tel que Rs — CH2 représente le radical Rj susdit et R6 étant un radical alkyle tel que CH—R6 soit compatible

I

Rs avec les significations définies pour Rj.
15. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrolyse un composé de formule:

O-CH -CH-CH-

2 I \2

35

45

VNRi v- 50

«

W2

dans laquelle Rt possède les significations données dans la revendication 1 et C = W2 représente le groupe C = O ou CH2.
16. Procédé de préparation de dérivés de benzimidazole de 55 formule I, caractérisé en ce qu'on soumet à une thermolyse un composé de formule:

0-CH2"CHOH--CH-N-CO-NHR

2 I 1

R1

65

dans laquelle Rj a l'une des significations données dans la revendication 1.

dans lesquelles R2, R3 et Q' ont les significations données dans la revendication 17 et Ru représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine.
19. Procédé de préparation des dérivés de benzimidazole de formule I, caractérisé en ce qu'on réduit et cyclise intramoléculairement un composé répondant à une des formules suivantes:

644 599

4

N= CH

oq

(XXVI)

CO

oq

11

=ch

OQ

dans lesquelles R2, R3, Q' et Rrl ont les significations données dans la revendication 18.
20. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels suivant l'une des revendications 1 à 11.
21. Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients utilisables en pharmacie galénique.
22. Composition suivant la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution dans de l'eau stérile ou dans une huile.