JPS6033836B2 - １−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１ーカルバー２ーベネム−３ーカルボン酸及び
その６一層襖、及び２−置換誘導体に関するものである
。

これらの化合物は、抗生物質として有用でありそして次
の一般構造式（１）によって示すことができる。式中、
ＲＩ及びＲ２はそれぞれ水素、１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原子
を有するヒドロキシル置換低級ァルキル、アルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するアミノ置換低級アルキル
、それぞれのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルキルチオ低級アルキレンオキシ置換低級アル
キル、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するニト
ロベンジルオキシカルボニルァミノ置換低級アルキル、
アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ置換低級アルキル及びペン
ジルからなる群から選択されたものである。

Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル
、フェニル及びアルコキシのアルキル部分が１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシ置換フェニルからなる群か
ら選択されたものである。但し、ＲＩまたはＲ２の１つ
が水素でありそして他が１−ヒドロキシェチルである場
合は、Ｒ３は水素でない。そして、ＲＩとＲ２は同時に
水素以外の置換基ではない。本発明は、また、前記構造
式（１）によって示される本発明の化合物の医薬的に使
用しうる塩、ェステル（ェステルのアルコール部分の残
基はペンジル及びニトロ置換ペンジルからなる群から選
択されたものである）誘導体に関するものである。

本発明は、また、このような化合物（１）を製造する方
法、に関するものである。

新規な抗生物質が、なお要求されている。

不幸にして、連続した広範囲な規模の使用は選択的に病
原菌の抵抗性菌株を生ずるために、抗生物質の静的有効
性はない。更に、既知の抗生物質は或る型の微生物に対
してのみ有効であるという不利点を有している。従って
、新規な抗性物質に対する研究がつづけられている。本
発明の目的は、動物及び人間治療及び生命のない系に有
用である新規な級の抗生物質を提供せんとするものであ
る。

これらの抗生物質は、Ｓ。オーレウス、Ｓ。ピオゲネス
及びＢ。サブチリスのようなグラム陽性菌及びＥ。コリ
ー、プソィドモナス、プロテウス・モルガニー、セラチ
ア及びクレブシェラのようなグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して活性である。更に、本発明の目的
は、このような抗生物質及びその非毒性の医薬的に使用
し得る塩を製造する化学的方法を提供せんとするもので
ある。本本発明の化合物（１）は、次の図式によって有
利に製造される。

式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前述した通りである。

Ｒ及びＲＩは容易に除去できる閉鎖基できる。ＲＩはま
た、医薬的に使用し得るヱステル部分であってもよい。
例えば、閉鎖基Ｒは、アシル及えば低級アルカノイル、
アルアルキルカルボニル例えばアセチル、ブロモーｔ−
ブトキシカルポニル、ベンゾルオキシカルボニル、フオ
ルミル、トリフルオロアセチルなどまたはトリアルキル
シリル例えばトリメチルシリルまたはｔ−プチルジメチ
ルシリルなどである。代表的な閉鎖基Ｒ′は、置換され
たまたは置換されないアルキル、アルアルキル、アルケ
ニルなど例えばペンジル、Ｐ−ニトロベンジル、０−ニ
トロベンジル、ピバロイルオキシメチル、ブロモーｔ−
ブチルなどである。前記反応図式において、適当に置換
されたァゼチジノン１をペンジルグリオキザレートのよ
うなグリオキザレートェステルと反応せしめて相当する
１一（ベンジルオキシカルボニルヒドロキシメチル）ア
ゼチジノソ２を形成される。反応（１’→‘２１は、有
利には、約２５ｑ０乃至還流温度で２〜１ｑ時間ベンゼ
ン、トルヱン、キシレンなどのような溶剤中で実施され
る。溶剤に関しては特に制限はないが、溶剤は反応剤を
溶解しそして所望の反応進行に不活性または実質的に不
活性であることが必要である。ハロゲン化反応■→‘３
１‘ま、種々な公知のハロゲン化手段の何れかの手段に
よって実施し得る。適当な試薬は、ＳＯＣ１２、ＰＯＣ
１３、酸化オキザリルなどを包含する。好適な塩素化手
段は、ピリジン、トリエチルアミン、キシリンなどのよ
うな塩基の１〜２当量（塩化チオニルに関して）の存在
下においてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、
ＣＨ２ＣＩ２などのような溶剤中において２を塩化チオ
ニルで処理することから成る。普通、反応は、一３０乃
至２５ｏｏの温度で０．５〜１時間行われる。必要なら
ば、得られた１−（ベンジルオキシカルボニルクロロメ
チル）−アゼチジノン３を後の反応３→４に使用するた
めに普通の方法によって単離する。中間体４は、ジメチ
ルフオルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフオキシド
（ＤＭＳＯ）、ＴＨＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）な
どのような溶剤中において３をフオスフィン例えばトリ
フヱニルフオスフイン、トリブチルフオスフイン、トリ
エチルフオスフイン、トリスー（２ーシアノヱチル）フ
オスフインなどの１〜１．５当量で処理することによっ
て、３から製造される。

普通、反応は、一２０乃至２５ｑｏの温度で０．５〜２
時間窒素雰囲気下で行なわれる。反応｛４｝−‘別ま、
加水分解または水素添加分解のような普通の公知の脱閉
鎖方法によって達成し得る。脱閉鎖‘４’→脚に対する
特に有利な手段は、ナトリウムメトキシドなどのような
相当するアルカリ金属ァルコキシド０．１〜１．４当量
の存在下において‘４｝をメタノール、エタノールなど
のような低級アルカノール中で処理することからなるア
ルコール分解方法による。普通、反応は、０〜２５℃の
温度で０．５〜２時間行われる。閉環反応｛５｝→‘小
ま、オキソ中間体６を経て進行するそして【５１をジメ
チルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）及び酢酸無水物（ＡＣ
２０）の１：１混合物のような酸化系で処理することに
よって達成される。他の酸化系は、例えばＤＭＳＯ中の
シクロヘキシルカルボジィミド及びＣＨ２ＣＩ２中のＣ
ｒ０３・２（ピリジン）を包含する。普通、閉環工程■
→｛７此、前述した酸化系（ＤＭＳＯ／ＡＣ２０）中で
約０〜１００℃の温度で０．２５〜２４時間行われるま
たはベンゼン、トルエン、ジオキサン、キシレンまたは
ＤＭＦのような溶剤中で１００〜１６０午０（オキソ化
合物６の単離後）で加熱することによって行われる。カ
ルボキシル脱閉鎖工程‘７｝→｛８’は適当なＲ′基の
加水分解、水素添加または光分解のような多数の公知の
方法によって達成される。脱閉鎖用の適当な水素添加触
媒は、白金金属及びその酸化物例えば炭素上の白金など
を包含する。水素添加用の適当な溶剤は、メタノール、
ジオキサン／比○、エタノール／比○などを包含しそし
て１〜５逆気圧の圧力の水素下で行なわれる。水素添加
は、普通、重炭酸ナトリウムなどのような緩和な塩基の
任意の存在下において約２５００の温度で５分乃至４時
間行なわれる。‘１｝との反応に使用されるグリオキザ
レートェステルｌａは、一２０乃至２５℃で１／２〜４
時間ＴＨＦ、ベンゼンまたは塩化メチレンのような溶剤
中で過沃素酸または四酢酸鉛のような酸化剤で相当する
酒石酸ジェステルを酸化することによって製造される。

酒石酸ェステルは、２５〜７０こ０で４〜４斑時間ＤＭ
ＦまたはＤＭＳＯのような溶剤中でＲＩＸ（×は塩素、
臭素または沃素である。ＲＩは前述した通りである。）
と反応せしめることによってジリチオタータレートまた
はジソジオタータレートから製造される前述したように
、Ｒ′は医薬的に使用できるェステル部分であってもよ
い。しかしながら、医薬的に使用し得るェステル及びア
ミドは、またチェナマィシンの医薬的に使用し得るェス
テル及びアミド並びにその製法に関する１９７８王１０
月１８日付出願の米国特許出願第７３３，６５１号の方
法によって式（１）の遊離酸から製造することができる
。従って、このような医薬的に使用し得る形態及びその
製造手段に関する説明に対しては、前述した特許出願を
参照として本明細書中に入れる。置換されたアゼチジノ
ン１は同時出願の米国特許出願第７４３ ３７び号に説
明されている。該特許出願を【１１及びその製法に関す
る説明のために参照として本明細書中に入れる。次の図
式は、この世発物質‘１’の合成を要約するものである
。‘１’の製造 【１｝の製造に関する前記図式において、４一（２ーア
セトキシビニル）アゼチジンー２ーオン（３｝は、窒素
雰囲気下約一３び○〜０℃の温度で無水ジメチルェーテ
ルのような溶剤中においてクロロスルフオニルィソシヤ
ネート及び１一アセトキシブタジェンのようなアシルオ
キシブタジェンを反応せしめることによって製造される
。

反応中間体【２１は加水分解によって【３｝‘こ変換さ
れる。４一（２ーアセトキシヱチル）−２ーアゼチジノ
ン４を与える脚の還元は、０〜２６０の温度でエタノー
ル、酢酸エチルなどのような溶剤中において１〜２偽気
圧の水素圧下で白金、パラジウム及びそれらの酸化物の
ような触媒の存在下で５〜〜１時間水素添加するように
普通の手段によって行われる。

４一（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン‘５
）は、加水分解によって‘４め）ら得られる。

８ーオキソー２，２−ジメチル−３ーオキサー１ーアザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタン６は、０〜４００Ｃの
温度で塩化メチレンのような溶剤中において三弗化棚素
ェーテレートのような触媒の存在下で１〜４び分２，２
−ジメトキシプロパンで‘５１を処理することによって
得られる。

このようにする代りに、‘５｝を三弗化棚素ェーテレー
ト及びトリメチルオルトフオルメートで処理して８ーオ
キソ−２ーメトキシ−３−オキサー１ーアザビシクロ〔
４，２，０〕オクタンを与えることができる。この化合
物を【６｝→のまたは‘８）の方法に従ってモノーまた
はジアルキル化することができる。‘６１のアルキル化
は‘７’を与える。普通、■を−８０午○〜０℃の温度
でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ジメトキ
シェタンなどのような溶剤中においてリチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウム、フェニルリチウムま
たはブチルリチウムなどのような強塩基で処理し、その
後ＲＩＸ（ＲＩは前述した通りである。Ｘは塩素または
臭素である。）のアルキル化剤（アルキル化剤は、ＲＩ
ートシレート、ＲＩ−メシレートまたはアセトアルデヒ
ドなどのようなアルデヒドまたはケトンであってもよい
。）を加えてモノアルキル化合合物‘７｝を与える。必
要ならば、アルキル化方法■→｛７ーを反復することに
よってジアルキル化化合物【８｝を【７１から得ること
ができる。化合物側は、酸加水分解によって‘７はたは
‘８｝から得られる。約０〜２５ｑｏの温度でＤＭＳ○
、ピリジン、アセトニトリル、塩化メチレンなどのよう
な溶剤中において０．５〜１２時間ＤＭＳＯ−酢酸無水
物、ピリジン・Ｃｒ０３、シクロヘキシカルボジィミド
／ＤＭＳＯなどのような酸化剤で側を酸化してＯＱを与
え、このものをグリニャール試薬Ｒ３ＭｇＸ（Ｒ３は前
述した通りである。×はハロゲンである。）で処理して
（１１）を与える。普通、アルキル化反応【１０→（１
１）はエーテル、ＴＨＦ、ベンゼンなどのような溶剤中
で約一７８午○〜２５００の温度で約０．５〜２独特間
行われる。所望の閉鎖化合物‘１｝は、Ｃ比ＣＩ２、Ｃ
ＨＣ１３、ＴＨＦなどのような溶剤中において約一２０
〜２ｙｏの温度で約０．５〜４時間塩化アセチル、蟻酸
酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物などのようなアシ
ル化剤で（１１）を処理することによって得られる。

出発物質‘１’は本発明の方法によって本発明の化合物
を製造する後のために単離することができる。Ｒ３の導
入〔■→００→（１１）〕において、環窒素は容易に除
去できる閉鎖基Ｒ″によって保護することができる。

式中Ｒ″はアシルまたはトル有機シリル例えばトリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフルオロア
セチル、フオルミルなどである。

Ｒ′ｒの除去は、公知の方法によって加水分解によって
行い（１１）〔またはＮ一閉鎖‘１１から‘１）〕を得
ることができる。出発物質ｍは、また、次の図式によっ
て製造することができる。

記号はすべて前述した通りである。

反応‘５’→（稗）は、Ｐートルェンスルフオン酸、過
塩素酸などの存在下においてＰージオキサン、ベンゼン
などのような溶剤中において約０〜３０ｑｏの温度で｛
５）を２，３ージヒドロピランで処理することによって
達成される。

中間体（弦）は、単離して前述した反応側→‘７｝→【
８１‘こ類似した方法によってアルキル化して（７ａ）
及び（＆）を得ることができる。中間体【９１‘まおだ
やかな酸加水分解によって（７ａ）または（鱗）から得
られる。最後に、中間体【９｝‘ま次の反応によって分
子内アシル化（ｉｎｔｅｍａｌａｃｙｌａｔｉｏｎ）に
より前述した図式の後の反応に対して有利に製造し得る
ということを知らねばならない。式中、Ｒはアシルであ
る。

はＲＩで ある。

Ｒ０は例えば低級アルキル、アシルなどである。普通、
前記反応は、リチウムジィソフ。ロピルアミド、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのような強塩基１〜２
当量の存在下においてテトラヒドロフラン、エーテル、
ジメトキシエタンなどのような溶剤中において−７８〜
２５こ０の温度で０．５〜２４時間行われる。（１）の
全合成において２一置換分Ｒ３を確立する他の方法は、
次の反応図式によって説明することができる。

上記図式において、化合物‘５）はＲ３が水素である以
外は最初に説明した反応図式に示したものと同じである
。この化合物■を酸化して（６）を得る。アセトン、水
性ＴＨＦ、水性ジオキサンなどのような溶剤中において
０〜２５ｑｏの温度範囲で１０分〜２岬時間ジョ−ンズ
試薬、ＫＭｎ０４、Ａｇ２０などのような種々な酸化系
を使用して実施することができる。酸化‘５１→（６）
の好適な条件はアセトンなどのような溶剤中において０
〜２５℃の温度で１０分〜０．５時間【５｝をジョーン
ズ試薬で処理することからなる。（６）の塩素化は（７
′）を与える。普通、塩素化は、ＣＱＣ１２、ＴＨＦ、
Ｅら○、ＣＨＣ１３、Ｃ６比などのような溶剤中におい
て−２０〜２５℃の温度で１／２〜２４時間（６′）を
塩化オキザリル、ＳＯＣ１２、ＰＯＣ１３などのような
塩素化剤で処理することによって達成される。Ｃ比ＣＩ
２、Ｅｔ２０、ＴＨＦ、Ｃ６日６などのような溶剤中に
おいて０〜２５℃の温度で０．５〜３時間（７′）をフ
ェニルメルカブタン、ブチルメルカプタン、エチルメル
カプタン、Ｐ−ニトロフエニルメルカプタンなどのよう
なメルカプタンＲ唯日で処理して（８′）を得る。この
ようにする代りに、（７′）を直接‘６１それから‘７
｝及び‘８｝に変換することができる。■への（８′）
または（７′）の変換は、ジェチルェーテル、テトラヒ
ドロフランなどのような溶剤中において−７８〜２５℃
の温度で１０分〜２時間（Ｒ３）２Ｃ山ｉまたは（Ｒ３
）２ＣｕＭｇＸ（Ｒ３は前述した通りである。）〔化合
物■の最終２一層襖分は（１）におけるように知られて
いる。〕で処理することによって達成される。前述した
化合物【６’‘ま技初に示した全反応図式における化合
物■と同一であること並びに【６１一‘７’→■（１）
の変換は前述した通りであることは理解されるであろう
。本発明の一般的説明（１）において、置換分ＲＩ及び
Ｒ２は、好適には、水素、置換された及び置換されない
直鎖状及び有枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル、ベンジルからなる群から選択されたものであ
る。

前述した基に関する置換分は、アミノ、ヒドロキシル、
アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ルチオ低級アルキレンオキシ、ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シからなる群から選択されたものである。Ｒ３は水素、
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル及
びアルコキシのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシ置換フェニルからなる群から選ばれたも
のである。特に好適な級の化合物は、Ｒ１，Ｒ２及びＲ
３がすべて水素である化合物並びにＲＩまたはＲ２が水
素であり、Ｒ３が１〜６個の炭素原子を有する低級アル
キル及び１〜６個の炭素原子を有するアルコキシで置換
された及び置換されていないフェニルからなる群から選
択されたものでありそしてＲＩがＱ一層襖アルキル（Ｑ
−置換分はヒドロキシルまたはアミノである。アルキル
部分は直鎖状または有枝鎖状でそして１〜６個の炭素原
子を有す。）である化合物である。保護基として使用さ
れる好適なェステルは、Ｒ′がペンジル、Ｐ−ニトロベ
ンジル、０−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、ブロモーｔ
ープチル、ｔーブチルージメチルシリル、トリメチルシ
リル、トリクロロヱチルである化合物またはＲ′がピバ
リルオキシメチル、アリル、メタクリル、（２ーメチル
チオ）ーエチルまたは３−ブテンー１−ィルを示す化合
物である。

本発明の生成物（１）は、無機及び有機塩基と広範囲な
種々な薬理学的に使用し得る塩を形成する。

これらは、例えば、アルカリ金属またはアルカリ士類金
属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩から誘導される金属
塩及び第１級、第２級または第３級アミン例えばモノア
ルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン
、低級アルカノールアミン、ジー低級アルカノールアミ
ン、低級アルキレンジアミン、Ｎ，Ｎージアルアルキル
低級アルキレンジアミン、アルアルキルアミン、アミノ
置換低級アルカノール、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルァミノ
置換低級アルカノール、アミノ−、ポリアミノー及びグ
アニジノー置換低級アルカン酸及び窒素含有複素環式ア
ミンから議導される塩を包含する。代表的な例は、水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピベリジン、モスフオ
リン、キニン、リジン、プロタミン、アルギニン、プロ
カイン、エタノールアミン、モルフイン、ベンジルアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′ージベンジルヱチレン
ジアミン、ジエタ／ールアミン、ピベラジン、ジメチル
アミノエタノール、２ーアミノ−２ーメチルー１ープロ
／ぐノール、テオフイリン、Ｎーメチルグルカミンなど
から誘導された塩を包含する。式（１）の或る化合物に
おいて側鎖Ｒ１，Ｒ２及びＲ３上に結合しているアミ／
基の塩もまた企図される。

このような医薬的に使用される酸付加塩はＨＣ１，ＨＢ
ｒ、く隊酸、酒石酸などのような有機及び無機塩から誘
導される。塩は、水酸化ナトリウム１当量を生成物（１
）の１当量で処理することによって得られるモノ−ナト
リウム塩のようなモノ−塩であり得る。

塩はジー塩であってもよい。このような塩は、水酸化カ
ルシウムのような２価の腸イオンを有する塩基の１当量
を生成物（１）の１当量で処理することによって得るこ
とができる。本発明の塩は、薬理学的に使用し得る非毒
性の誘導体であって、これらは適当な単位使用形態にお
ける活性成分として使用することができる。また、これ
らは、他の薬剤と合して広い活性スペクトルを有する組
成物を‐与えることができる。本発明の新規な１−カル
バー２−べネム−３−カルボン酸は種々なグラム−腸性
及びグラム−陰性病原菌に対して活性な価値ある抗菌物
質である。

このように遊離酸及びそのアミン及び金属塩特にアルカ
リ金属及びアルカリ士類金属温は、有用な殺菌剤であっ
て歯科及び医科装置から感受性病原菌を除去するために
、微生物を分離するために及び人間及び動物の治療的使
用に対して使用することができる。この後者の目的に対
して、当該技術において知られておりそしてペニシリン
及びセフアロスポリンの投与に対して知られている塩の
ような無機及び有機塩基との薬理学的に使用し得る塩を
利用し得る。例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ士類
金属塩並びに第１級、第２級及び第３級アミン塩のよう
な塩をこの目的に対して使用することがでる。当該技術
によく知られている方法によって、これらの塩を医薬的
に使用し得る液体及び団体べヒクルと合して、ピル、錠
剤、カプセル、座剤、シロップ、ェリキサーなどのよう
な適当な使用単位形態を形成せしめることができる。本
発明の新規な化合物は、種々なグラム−陽性及びグラム
−陰性菌に対して活性な価値ある抗生物質であるそして
従って人間及び家蓄医薬として利用し得ることが判った
。

それ故に、本発明の化合物は、グラム−腸性及びグラム
−陰性菌例えばスタフイロコツカス・オーレウス、エシ
エリヒア・コリー、クレブシエラ・プノイモニー、バチ
ルス・サブチリス、サルモネラ・チフオサ、プソイドモ
ナス及びバクテリウム・プロテウスなどによる感染を治
療する抗菌薬剤として使用することができる。本発明の
抗菌剤は、更に、動物飼料に対する添加剤として、食品
の防腐剤として及び殺菌剤として利用することができる
。例えば、医科及び歯科装置の有害な菌の生長を破壊及
び阻止するために工業的使用例えば水を基にしたペイン
ト及びペーパー・ミルの白水中の殺菌剤として有害な菌
の生長を阻止するために本発明の抗菌剤を溶液１ミリオ
ン部当り抗生物質の０．１〜１００〜部の範囲の濃度の
水性組成物として使用することができる。本発明の生成
物は、種々な医薬製剤中の活性成分として単独でまたは
組合せて使用することができる。

これらの抗生物質及び相当する塩をカプセル、錠剤、粉
末、液状溶液、懸濁液またはェリキサーに使用すること
ができる。これらの化合物は、経口的に、静脈的にまた
は筋肉内的に投与することができる。組成物は、好適に
は、胃−腸管による吸収に対して適当した形態になし得
る。

経口投与に対する錠剤及びカプセルは単位使用形態にな
し得るそして結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガラントゴムまたはポリビ
ニールピロリドン、充填剤例えばラクヒーズ、糖類、玉
局系澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシ
ン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、夕ルク、
ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯
澱粉または湿潤剤例えば硫酸ラウリルナトリウムのよう
な普通の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術において
よく知られている方法によって被覆することができる。
経口的液状製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、ェマ
ルジョン、シロップ、ェリキサーなどの形態になし得る
または使用前に水または他の適当なべヒクルで再構成さ
れる乾燥製品として提供することができる。このような
液状製剤は、懸濁剤例えばィソビトール、シロップ、メ
チルセルローズ、グルコーズ／糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルローズ、力ルボキシメチルセルロ
ーズ、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加可
食油例えばアーモンド油、分溜榔子油、油性ェステル、
プロピレングリコールまたはエチルアルコール、防腐剤
例えばメチルまたはプ。ピルＰ−ヒドロキシベンゾヱー
トまたはソルビン酸のような普通の添加剤を含有する。
座剤は普通の座剤ベース例えばココア・バターまたは他
のグリセラィドを含有する。注射用の組成物は、アンプ
ルまたは防腐剤を添加した多使用容器の単位使用形態で
与え得る。

組成物は、油性または水性べヒクル中の懸濁液、溶液ま
たはェマルジョンのような形態になし得るそして懸濁剤
、安定剤及び（または）分散剤のような処方剤を含有す
る。このようにする代りに、活性成分は適当なべヒクル
例えば殺菌した発熱性物質を含有していない水で使用前
に再構成される粉末形態になし得る。組成物は、また、
はな及びのどの粘膜または気管支組織を通して吸収され
る適当な形態に製造されるそしてこれは有利には粉末ま
たは液状スプレーまたは吸入剤、ロゼンジ、のど塗布剤
などの形態になし得る。

目または耳に対する技与については、液状または半固体
形態の個々のカプセルとして与え得るまたは滴下剤など
として使用し得る。代表的な使用は、軟膏、クリーム、
ロ−ション・ペイント、粉末などのようそ疎水性または
親水性ベース中で処方される。また、担体以外に、本発
明の化合物からなる組成物は、安定剤、結合剤、酸化防
止剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、粘稲剤または風味料な
どのような他の成分を含有し得る。

更に、より広い抗菌活性のスペクトルを与えるために組
成物中に他の活性成分を含有せしめることもできる。家
畜医薬に対しては、組成物は、例えば長時間にわたって
作用するまたは急速に活性成分を放出する乳腺内製剤と
して処方することができる。

投与される量は、大部分、処理される被処理者の状態及
び宿主の重量、投与の方法及び頻度、一般的な感染に対
して好適である非経口的投与方法及び腸感染に対する経
口的投与方法などによってきまつてくる。一般に、１日
当りの経口的使用量は、彼処理者の体重ｌｋ９当り活性
成分約１５〜６００の９からなる。これらは１日当り１
回またはそれ以上の使用によって投与される。成人に対
する好適な１日当りの使用量は、体重ｌｋ９当り活性成
分約８０〜１２０倣の範囲にある。本発明の化合物を含
有する組成物は、例えば固体または液体の経口的に摂取
できる使用形態のような幾つかの単位使用形態で投与す
ることができる。

単位使用の液体または固体の組成物は、活性物質０．１
％〜９９％を含有し得る。好適な範囲は、約１０〜６０
％である。この組成物は、一般に活性成分１５〜１５０
０のｏを含有する。しかしながら、一般に、約２５０〜
１０００雌の範囲の使用量を使用することが好適である
。非経口的投与においては、単位使用は、普通、僅かに
酸性とした殺菌水溶液または溶解するように企図された
可溶性粉末中の純粋な化合物である。以下の例は本発明
の生成物、製法、を説明するためのものであって限定す
るために示すものではない。

反応温度はすべて℃である。なお、例ＩＡ〜例３、例６
、例８〜例３０例５１は参考例である。例１ １−カルバー２ーベネムーカルボン酸及びそのペンジル
ェステル及びナトリウム塩の製造Ｒ＝日、−ＣＨ２Ｃ６
日５、Ｎａ＄ 工程Ａ：１−（ベンジルオキシカルポニルヒドロキシメ
チル）一４−（２ーアセトキシエチル）一２ーアゼチジ
ノン ジベンジルタータレート２．０夕をテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）８の上に溶解し次にＮ２下におく。

ＴＨＦ（８０叫）に溶解した過沃素酸１．７夕を一度に
加え次に反応混合物を２５ｑｏで３のがまげしく憤拝す
る。得られた溶液を炉遇し、炉液を蒸発し、残留物をベ
ンゼン（５０の‘）に入れ、再び炉遇し次に蒸発して水
化物と混合したペンジルグリオキザレートを得る。４一
（２ーアセトキシェチル）アゼチジノン１．０夕を水を
つかまいるためのＣａＨ２２夕を含有するジェーンース
ターク水分磁器及び滴下漏斗を具備した３類フラスコ中
のベンゼン（８０の【）に溶解する。

溶液をＣａ比がもはや反応を示さなくなるまで還流する
。前述したペンジルグリオキザレート及びその水化物を
ベンゼン（８０叫）に溶解しそしてアゼチジノンの還流
溶液に１時間にわたって滴加し次に反応混合物を更に３
時間還流する。反応混合物を冷却し次に炉過する。炉液
を蒸発し次に残留物をメタノール１％を含有する２５％
酢酸エチル／ベンゼンを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理して生成物１−（ベンジルオキシカル
ポニルヒドロキシメチル）−４一（２−アセトキシエチ
ル−２−アゼチジノン１．８５夕を得る。ＩＲ／Ａ：２
．８（ＯＨ）、５．７（ブロード、８ーラクタムエステ
ルカルボニル）。ＮＭＲ６：２．億２．０１ｍ ２．４〜３．４ｍ（Ｃ 一畑）、３．７ｍ（Ｃ−９Ｈ）、４．０５夕５．２心（
Ｃ６４一ＣＨ２）、、７．３＄（Ｃ６日５）。

工程Ｂ：１一（ベンジルオキシカルボニルクロロメチル
）一４一（２ーアセトキシエチル）一２−アゼチジノン １一（ベンジルオキシカルボ二ルヒドロキシルメチル）
一４一（２ーアセトキシエチル）一２ーアゼチジノン（
１．８夕）をＮ２下でＴＨＦ３０机【中に溶解し次に−
２０午０に冷却する。

ピリジン０．４５の‘を加え次に塩化チオニル（ＴＨＦ
４の【中０．３９０Ｍ）を２分にわたって滴加する。反
応混合物を−２０ｏｏで５分額梓する。冷却格を除きそ
して反応混合物を更に２５分損拝する。反応混合物をベ
ンゼン３０の上でうすめ次に炉過する。炉液を５℃で減
圧蒸発する。残留物は１−（ベンジルオキシカルボニル
クロ。メチル）一４一（２−アセトキシエチル）−２ー
アゼチジノンである。これを直接次の反応に使用する。
工程Ｃ：１一（ベンジルオキシカルボニルメチレントリ
フエニルフオスフオラニル）一４−（２−アセトキシエ
チル）一２ーアゼ チジノン 工程Ｂからの１一（ベンジルオキシカルボニルクロロメ
チル）一４−（２ーアセトキシエチル）一２ーアゼチジ
ノン（１．８夕）をジメチルフオルムアミド（ＤＭＦ）
（２０私）に溶解し次にトリフェニルフオスフイン（１
．４７夕で処理する。

反応混合物をＮ２下２５℃で１時間縄拝する。ＤＭＦを
減圧下で、除去し次に残留物をＣ比ＣＩ中に入れそして
母７燐酸塩緩衝液で洗糠する。Ｃ比ＣＩ２溶液を乾燥蒸
発して粗生成物を得る。溶離剤として酢酸エチルを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して１一（
ベンジルオキシカルボニルメチレントリフエニルフオス
フオラニル）−４一（２ーアセトキシエチル）一２ーア
ゼチジノン２．９夕を得る。ＩＲ．ｙ：５．７（３ーラ
クタム、アセトキシヱステル）、６．１（ベンジルエス
テル）。

（Ｃ６比ＣＨ２０）。

工程Ｄ：１−（ベンジルオキシカルボニルメチルトリフ
エニルフオスフオラニル）−４一（２ーヒドロキシエチ
ル）一２ーアゼチ ジノン 工程Ｃからの１一（ベンジルオキシカリポニルメチレン
トリフエニルフオスフオラニル）一４−（２ーアセトキ
シエチル）一２ーアセチジノン（２．９夕）をメタノー
ル（１００の‘）に溶解し次にナトリウムメトキシド０
．３００夕で処理する。

反応混合物をＮ２下２５００で１時間縄拝する。大部分
の〆タノールを減圧除去する。残留物をＣＨ２ＣＩ２１
５０の‘に入れそしてｐＨ７の緩衝液で１回総し、次に
乾燥蒸発する。残留物を溶離剤として酢酸エチル中の５
％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して１−（ベンジルオキシカルボニルメチレン
トリフエニルフオスフオラニル）−４一（２−ヒドロキ
シエチル）−２−アゼチジノン２．４夕を得る。ＩＲ．
ム：２．９（ＯＨ）、５．７２（３ーラクタム）、６．
１（エステルカルポニル）。

工程Ｅ：ペンジルー１ーカルバー２−べネム−３−力ル
ボキシレート工程Ｄからの１−（ベンジルオキシカルボ
ニルメチレントリフエニルフオスフオラニル）−４−（
２−ヒドロキシルエチル）一２−アゼチジノン（０．５
４６夕）をジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）１０叫
に溶解し次に酢酸無水物１０の‘を加える。

反応混合物をＮ２下２５ｑ０で３．虫時間櫨拝する。酢
酸無水物及びＤＭＳＯを２５ｑ０で減圧下で除去し次に
残留物を溶機剤としてベンゼン中の２５％酢酸エチルを
使用したシリカゲル上の分離薄層クロマトグラフィーに
よって精製してペンジル−１ーカルバー２ーベネムー３
−カルボキシレート０．雌１夕を得る。ＵＶ．＾ｍａｘ
（日２０／ジオキサン）２６９、Ｅ＝５５００。Ｍ．Ｓ
．Ｍ＋２４３ ＩＲ．ｒ：５．５９（Ｐ−ラクタム）、５．７８（エス
テル）、６１９（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ６：７．３（Ｃ６日５）、６．３乱（Ｃ‐が）、
５．本（Ｃ６４ＣＨ２０）４．２ｍ（Ｃ−斑）、２．５
〜３．７ｍ（Ｃ−班及びＣ−ＩＨ）。

工程Ｆ：ナトリウム１ーカルバー２ーベネム−３−力ル
ボキシレート工程Ｅからのペンジル１ーカルバー２ーベ
ネム−３ーカルボキシレート（０．０１０夕）をジオキ
サン１私に溶解し、日２０１私及びｐＨ７の０．５モル
燐酸塩緩衝液０．０１の‘で処理し、１０％Ｐｄ／ｃ触
媒０．００２夕を加え次に反応混合物を４項昼度の日２
下で７分還元する。

触媒を炉去し次に水で洗糠する。炉液及び洗液をＣＱＣ
１２で抽出し次に水性相を濃縮し次に凍結乾燥してナト
リウム１ーカルバー２ーベネムー３−カルポキシレート
を得る。Ｕ．Ｖ．＾ｍａＸ２６初ｍ。例 ｌａ ジー０ーニトロベンジルタータレートの製造酒石酸（１
５．０夕、０．１モル）を水４０の上に溶解し次に水酸
化リチウム（８．４夕、０．２モル）で処理する。

得られた溶液を減圧蒸発して少容量となし次に残留物を
Ｐ−ジオキサンで処理する。得られた沈澱を炉遇し次に
真空乾燥してジーリチウムタータレート（１７．７夕）
を得る。ジーリチウムタータレート（９．４６夕、０．
０斑５モル）をＤＭＦ２００の‘に懸濁し次に塩化０ー
ニトロベンジル（２０夕、０．１１７モル）及び沃化ナ
トリウム（７．５夕、０．１１７モル）で処理する。

混合物をＮ２下６５０Ｃで２裏雌拝する。溶剤を真空除
去し次に得られたペーストを水及びチオ硫酸ナトリウム
（５夕）で処理する。

得られた固体を炉過し次に乾燥してジー○−ニトロベン
ジルタータレート（１７．０夕）、０．０４０モル、６
９％、融点１２８ｏｏ）を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６
：４．的（ｊ＝７、Ｈ−Ｃ−ＯＨ）、５．２乳（ｉ＝７
、Ｈ−Ｃ‐０９）、 ５．７ｓ（０一Ｃ日２ −Ｃ６比−Ｎ０２）、７．７３
及び８．２ｍ（芳香族Ｈ）。

Ｐーニト。

ペンジルブロマイド、ベンジルブロマイド、ピバロイル
オキシメチルクロライドのようなＲＸ（式中×＝ＣＩ、
Ｂｒまたは１）によるジーリチウム塩の同様な処理は、
ジーＰーニトロベンジルタータレート、ジベンジルター
タレート、ジピバロイルオキシメチルタータレートのよ
うな酒石酸の担当するジーェステルを与える。これらは
、例１のジーベンジルタータレートに代るべきものとし
て使用することができる。例２ トランス−３ーアソプロピル−４一（２ーアセトキシェ
チル）−２ーアゼチジノンの製造工程Ａ：８ーオキソー
２，２−ジメチル−７Ｑ−イソプロピル−３ーオキサ−
１ーアザピシクロ〔４，２，０〕オクタン ＴＨＦ２０の‘をＮ２下におき、ジイソプロピルアミン
１．５４舷で処理し次に一７８℃に冷却する。

へキサン５．６地中のｎーブチルリチウム１．９７Ｍの
溶液を５分にわたって滴加する。反応混合物を−７８０
０で１０分蝿拝し次にＴＨＦ１５必中の８ーオキソー２
，２−ジメチルー３ーオキサ−１ーアザピシクロ〔４，
２，０〕オクタン１．５５夕で５分にわたって総加処理
する。更にｌｑ分後に、ヘキサメチルフオスフオルアミ
ド１．９７の上を加える。混合物を更に１０分間燈拝し
、次に沃化アンプロピル２の【で処理する。反応混合物
を−７８ｑｏで１５分間婿拝し、−２５℃に加溢し次に
１５分縄拝する。反応混合物をＥのＡｃでうすめ、ｐＨ
７の燐酸塩緩衝液で１回洗糠し次に乾燥蒸発する。残留
物を溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ／Ｃ６日６を使用す
るシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して８ーオキ
ソー２，２ージメチル−７Ｑ−イソプロピルー３−オキ
サー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタンを得る。
ＩＲ．ｒ：５．７（８ーラクタム）。ＮＭＲ６：０．９
的、１．０紅 １．傘、１．７６（ゲムジメチル）、１．９ｈ（Ｃ−田
）、２．５功，ｄ（Ｃ‐７Ｈ）、３．３３ｈ（Ｃ‐細）
、３．８幻，ｄ（Ｃ−４Ｈ）。

工程Ｂ：トランス−３−イソプロピル−４−（２ーヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノン ８−オキソ−２，２ージメチル−７ｑーイソプロピルー
３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
１．０夕を酢酸８の‘に溶解し次にＱ０２の‘を加える
。

混合物を６５ｑ０で１．２５時間加熱する。酢酸及びＱ
Ｏを減圧下で除去し次に残留物をＣ６日６に入れ次に蒸
発して３ーィソプロピルー４一（２−ヒドロキシェチル
）アゼチジノンを得る。工程Ｃ：トランス−３−イソプ
ロピルー４一（２ーアセトキシエチル）−２−アゼチジ
ノン 工程Ｂからのトランス−３ーイソプロピル−４−（２ー
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンをＣＨ２ＣＩ２
１０の‘にとかし次に０℃に冷却する。

ピリジン０．７５のとを加え次に塩化アセチル０．３９
２の‘を滴加する。混合物を０℃で１８分それから２５
ｑｏで更に１５分燈梓する反応泥参合物を蒸発乾溜する
。残留物を溶離剤として５０％ＥのＡｃ／Ｃ６日６を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイ−処理して３ー
イソフ。ロピルー４−（２ーアセトキシヱチル）ーアゼ
チジノン０．６５２夕を得る。ＩＲ山：５．７（ブロー
ド ８ーラクタムーエステル カルボニル）、３．州日
ＮＭＲ．６：１．ＭＩ．ｌｄ ２．仇ｈ 及びＣＨ２一Ｃ仏− ＯＡＣ）、２，６幻（Ｃ−細）、３．４３，ｄ（Ｃ−岬
）、４．１３（Ｃは一ＯＡＣ）、７．０３（ＮＨ）。

例３トランス−３−ペンジルー４一（２−アセトキシェ
チル）一２ーアゼチジノンの製造工程Ａ：８−オキソー
２，２ージメチルー７Ｑ−ペンジルー３ーオキサー１ー
アザビシク。

〔４，２，０〕オクタン沃化イソプロピルの代りに臭化
ペンジルを使用しそして８−オキソー３−オキサー２，
２ージメチル−１ーアザピシクロ〔４，２，０〕オクタ
ンから８ーオキソー３ーオキサ−２，２ージメチル−７
Ｑーイソプロピル−１ーアサビシクロ〔４，２，０〕オ
クタンを製造することについて前述した方法によって、
８−オキソ−２，２−ジメチル−７Ｑーベンジルー３ー
オキサー１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンが得
られる。

ＩＲ仏：５．７３（８ーラクタム）。

ＮＭＲ６：１．３＄、１．７＄（ゲムジメチル）、１．
７４ｍ（Ｃ−斑）、３．の，ｄ（Ｃ６日５‐ＣＨ２ ）
、３．７幻，ｄ（Ｃ‐が）、７．２＄（Ｃ６＆）。

工程Ｂ：トランス−３ーベンジル−４一（２ーヒド口キ
シエチル）−２−アゼチジノン８ーオキソー２，２ージ
メチルー７Ｑ−ペンジル−３ーオキサ−１−アザビシク
ｏ〔４，２，０〕オクタン（１．０夕）を酢酸８の【及
び日２０２の上に溶解し次に６５ｑｏで１．２５時間加
熱する。

酢酸及び鳩○を減圧除去し次に残留物をＣ６瓜に入れ次
に蒸発してトランス−３−ペンジル−４−（ヒドロキシ
ェチル）−２ーアゼチジノンを得る。工程Ｃ：トランス
一３−ペンジルー４一（２−アセトキシエチル）−２ー
アゼチジノントランス一３ーベンジルー４−（２ーヒド
ロキシヱチル）−２−アゼチジノンをトランス−３−イ
ソプｏピルー４−（２ーヒドロキシエチル）一２−アゼ
チジノンのアセチル化に対して説明したようにアセチル
化してトランス−３−ペンジルー４−（２ーアセトキシ
エチル）一２ーアゼチジノンを得る。

例４ ナトリウム６Ｑ一（１−ヒドロキシエチル）一１ーカル
バー２ーベネムー３ーカルボキシレートの製造工程Ａ：
ペンジル６Ｑ−（１ーメチルチオメチレオキシ）エチル
一２ーベネム−３ーカルボキシレート トランス−３ーイソプロピル−１ーカルバー４一（２ー
アセトキシエチル）一２ｍアゼチジノンをペンジルー６
はーイソプロピルー１ーカルバー２ーベネム−３ーカル
ボキシレートに変換することについて前述した方法（具
体的には例７に記載）によって、トランス一３−（１−
メチルチオメチレンオキシ）エチル一４一（２ーアセト
キシエチル）−２ーアゼチジノンからペンジルー６Ｑ−
（１−メチルチオメチレンオキシ）エチル一１ーカルバ
ー２ーベネムー３ーカルボキシレートを得る。

ＩＲ．ｒ：５．６（８ーラクタム）、５．ね（エステル
）、６．２（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ．６：１．３幻（Ｃ！ビ ーＣＨ）、２．１７ｓ
（ＣＨぶ）、２．８５ｈ（Ｃ−ＩＨ）、３．４ｍ（Ｃ−
細）、４．２ｈ（Ｃ−弧）、５．２＄（Ｃ６日５Ｃ丑じ
）、６．４５上（Ｃ‐が）、７．３５【（Ｃ６戊）。

工程Ｂ：ペンジル６Ｑ−（１−ヒドロキシェチル）一１
−力ルバー２−べネムー３−力ルボキシレート ペンジル６Ｑ−（１ーメチルチオメチレンオキシ）ーエ
チルー２ーベネム−３ーカルボキシレート（０．１００
夕）をアセトニトリル４叫及び水１の‘にとかす。

塩化第二水銀１．５当量を加えそして混合物を２５℃で
４時間櫨拝する。反応混合物をセラィトを、通して炉過
し次にＥｔＯＡＣで洗練する。炉液及び洗液を塩化アン
モニウの溶液で洗淡し次に乾燥蒸発する。残留物を分離
用ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡＣ／Ｃ母５、シリカゲル）に
よって精製してペンジルー６Ｑ一（１−ヒドロキシエチ
ル）一２ーベネムー３−カルボキシレートを得る。工程
Ｃ：ナトリウム６Ｑ−（１ーヒドロキシヱチル）一１−
力ルバー２ーベネム−３ーカルボキシレート ペンジル６Ｑ−（１ーヒドロキシエチル）一２ーベネム
ー３ーカルボキシレートを例１の工程Ｆに説明した方法
を使用して水素添加せしめてナトリウム６Ｑ一（１ーヒ
ドロキシエチル）−２ーベネム−３−カルボキシレート
を得る。

例５ ペンジルー６Ｑーベンジルー２ーベネム−３ーカルボキ
シレートトランス一３−イソプロピル−４一（２ーアセ
トキシエチル）一２ーアゼチジノンをペンジルー６Ｑー
イソプロピルー２ーベネムー３−カルボキシレートに変
換することについて説明した方法（具体的には例７に記
載によって、トランス−３ーベンジルー４一（２ーアセ
トキシエチル）一２ーアゼチジノンからペンジルー６Ｑ
−ペンジルー２ーベネム−３ーカルボキシレートが得ら
れる。

ＩＲ仏：５．５９（８ーラクタム）、５．ね（エステル
）、６．１９（Ｃ＝Ｃ）。ＮＭＲ６：２．７３ｍ（Ｃ−
ＩＨ）、３．が，ｄ（Ｃ６日５−ＣＨ２Ｃ）、３．５の
（Ｃ‐細）、４．０５し ｄ（Ｃ−班）、５．２段（Ｃ
６ＱＣ日２ −○）、６．４ｔ（Ｃ一２Ｈ）、７．２６
及び７．３６（Ｃ６比）。

ナトリウム−６Ｑーベンジルー２−べネム−力ルボキシ
レート例１の工程Ｆに説明した方法を使用してペンジル
−６Ｑーベンジルー２ーベネムー３−力ルボキシレート
を水素添加せしめてナトリウム６Ｑ−ペンジル−２−べ
ネム−３ーカルボキシレートを得る。

例６ トランス一３一（１−メチルチオメチレンオキシ）ーエ
チルー４−（２ーアセトキシヱチル）−２ーアゼチジノ
ンの製造工程Ａ：８ーオキソー２，２ージメチル−７Ｑ
−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキサー１ーアザビ
シクロ〔４，２，０〕オク タン ８ーオキソ−３ーオキサー２，２−ジメチル−７Ｑーイ
ソプロピルー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕ーオクタ
ンの製造において説明したようにして、８ーオキソー３
−オキサ−２，２−ジメチル−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕−オクタンのリチウムェレノートを製造する。

このヱレノートを−７８ｏｏの過剰のアセトアルデヒド
で処理し次に反応混合物を２５℃に加温し次に１５分濃
梓する。前述したように処理して８−オキソー３−オキ
サ−２，２ージメチル−７Ｑ一（１−ヒドロキシエチル
）一１ーアザビシクロ〔４，２，０〕ーオクタンを得る
。ＩＲ．ム：２．９（ＯＨ）、５．７３（ブロード８ー
ラクタム）。

ＮＭＲ．６：１．２功（ＣＨ３ 一ＣＨ−）、１．４１
〜１．７＄（ゲムジメチル）、１．８５ｍ（Ｃ−班）、
２．８８ｈ（Ｃ−７Ｈ）、３．８９，ｄ（Ｃ−４Ｈ）、
４．１ｍ（Ｃ公一ＣＨ−○）、３．６の（Ｃ‐斑）。

工程Ｂ：８−オキソー２，２ージメチルー７Ｑ−（１ー
メチルチオメチレンオキシ）ーエチルー３ーオキサー１
ーアザビシクロ 〔４，２，０〕オクタン ８−オキソ−３−オキサ−２，２−ジメチル−７Ｑ−（
１−ヒドロキシエチル）−１ーアザビシクロ〔４，２，
０〕ーオクタン（１．０４夕）をＮ２下でＤＭ『５Ｍに
溶解し次に水素化ナトリウム（０．＄０夕、鉱油中５７
％、１．５当量）で処理する。

反応混合物を１時間魔梓する。クロロメチルメチルスル
フィド（０．９鼠の‘、２当量）を加え次に反応混合物
を更に２時間損拝する。酢酸（０．５の‘）を加えて過
剰の水素化ナトリウムを分解し次に反応混合物を４ぴ０
以下で減圧蒸発乾溜する。残留物をＣＨ２ＣＩ２に入れ
、水で洗修し、乾燥し次に蒸発する。残留物をクロマト
グラフィー処理して８−オキソー２，２ージメチルー７
Ｑ一（１−メチルチオメチレンオキシ）ーエチルー３ー
オキサー１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オクタン（
０．２７５夕）及び回収出発物質（０．４３５夕）を得
る。

ＩＲ．ム：５．７（３ーラクタム）。

ＮＭＲ．８：１．２９（ＣＨ３ 一ＣＨ−）、１．４２
及び１．７＄（ゲムジメチル）、２．１＄（ＣＨ３一Ｓ
）、１．８８ｈ（Ｃ−田）、２．８５ｈ（Ｃ−７Ｈ）、
３．８紅，ｄ（Ｃ−４Ｈ）、４．１ｍ（ＣＨ２−ＣＨ一
）、４．的，ｄ（０一ＣＨ２‐Ｓ）、３．８ｈ（Ｃ‐細
）。

工程Ｃ：トランス−３−（１ーメチルチオメチレンオキ
シ）エチル一４一（２ーヒドロキシエチル）一２ーアセ
チジノン ８ーオキソー３ーオキサー２，２ージメチル−７Ｑ一（
１−メチルチオメチレンオキシ）−エチル一１一１ーア
ザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（０．４６０多）を
酢酸８の【及び日２０２の‘に溶解し次に２５ｑ０で４
糊時間放置する。

酢酸及び比○を減圧下で除去する。残留物を分離用ＴＬ
Ｃによってて精製してトランス−３一（１−メチルチオ
メチレンオキシ）エチル一４一（２ーヒドロキシエチル
）−２−アゼチジノンを得る。工程Ｄ：トランス−３−
（１ーメチルチオメチレンオキシ）エチル−４一（２ー
アセトキシエチル）−２ーアセチジノン トランス−３一（１ーメチルチオメチレンオキシ）エチ
ル−４一（２ーヒドロキシエチル）一２ーアセチジノン
を、トランス−３−（イソプロピル）−４一（２−アセ
トキシエチル）一２−アゼチジノンの製造において説明
したようにアセチル化してトランス−３一（１ーメチル
チオメチレンオキシ）エチル一４一（２ーアセトキシエ
チル）−２ーアゼチジノンを得る。

ＩＲ．仏：３州日、５．７（ブロード８−ラクタム‐エ
ステルカルボキシル）。

ＮＭＲ．６：１．紅（Ｃ比−ＣＨ）、１．８ｍ（ＣＨ２
−Ｃ比一○２．０６ ２．１＄（ＣＨ３Ｓ−）、３．０ 肌（Ｃ−＄Ｈ）、４．１劫 ４．７ｄ，ｄ（０一ＣＨ −Ｓ）。

例７ ナトリウム一６Ｑ−イソプロピル−１ーカルバー２−べ
ネムーカルボキシレートの製造工程Ａ：トランス−１−
（ベンジルオキシカルボニルヒドロキシメチル）一３ー
イソプ。

ピル−４−（２−アセトキシエチル）一２−アゼチジノ
ン ペンジルグリオキザレートを例１工程Ａに説明したよう
にジベンジルタータレート０．３９０夕から製造し、Ｃ
６比３０の‘に溶解し次にＣａＱＩ夕を含有するジェー
ンースタ−ク水分雛器を使用して２時間還流する。

トランス−３ーィソプロピルー４一（２−アセトキシエ
チル）一２ーアゼチジノン（０．２１４夕）を加え、混
合物を８時間還流し、冷却し、炉過し次に蒸発する。残
留物を分離用ＴＬＣによって精製してトランス−１−（
ベンジルオキシカルボニルヒドロキシメチル）一３ーイ
ソプロピルー４一（２ーアセトキシエチル）一２ーアゼ
チジノン（０．３９５のを得る。ＩＲ．山：２．９（Ｏ
Ｈ）、５．７（ブロード８−ラクタムーエステルカルボ
ニル）。

工程Ｂ：：トランス一１−（ベンジルオキシカルボニル
クロロメチル）一３ーイソプロピルー４一（２−アセト
キシエチル）一２ −アゼ・チジノン トランス−１−（ベンジルオキシカルボニルヒドロキシ
メチル）一３ーイソプロピル−４−（２ーアセトキシエ
チル）一２ーアゼチジノン（０．３９５夕）を例１の工
程Ｂの方法によってピリジン（０．０乳の‘）及びＳＯ
Ｃ１２（０．雌４の‘）で処理してトランス一１一（ベ
ンジルオキシカルボニルクロロメチル）−３ーイソプロ
ピルー４一（２−アセトキシヱチル）一２ーアゼチジノ
ンを得る。

これを直接に次の反応に使用する。工程Ｃ：トランス−
１一（ベンジルオキシカルポニルメチレントリフエニル
フオスフオラニル）−３−イソプロピルー４一（２ー アセトキシエチル）一２ーアゼチジノン トランス−１一（ベンジルオキシカルボニルクロロメチ
ル）−３−イソプロピルー４−（２ーアセトキシェチル
）一２−アゼチジノンを例１の工程Ｂの方法によってト
リフェニルフオスフィン０．２９６夕で処理してトラン
ス一１一（ベンジルオキシカルボニルメチレントリフエ
ニルフオスフオラニル）一３−イソプロピルー４一（２
ーアセトキシェチル）−２−アゼチジノンを得る。

ＮＭＲ．６：０．９肌 １．９ ｍ（ＣＨ −ＣＨ−ＯＡＣ）、１．ｇ＄ ２，脚， ｄ（Ｃ−班）、 ３．４６ｈ（Ｃ一辺Ｈ）、４．０３夕（ＣＨ２ 一○−
ＡＣ）、５．１＄（Ｃ６ＱＣ上￥ ）、７．２＄（Ｃ６
日５ ）。

工程Ｄ：トランス−１一（ベンジルオキシカルボニルメ
チレントリフエニルフオスフオラニル）−３ーイソプｏ
ピルー４−（２ー ヒドロキシエチル）一２−アゼチジノン 前記実験からのトランス−１−（ベンジルオキシカルボ
ニルメチレントリフヱニルフオスフオラニル）一３ーイ
ソプロピルー４−（２ーアセトキシェチル）一２−アゼ
チジノンを、例１の工程Ｄの方法を使用して加水分解せ
しめてトランス−１−（ベンジルオキシカルポニルメチ
レントリフエニルフオスフオラニル）一３ーイソプロピ
ルー４一（２ーヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
（０．２７６夕）を得る。

工程Ｅ：ペンジルー６Ｑーイソプロピル−２ーベネムー
３−力ルボキシレートトランス一１−（ベンジルオキシ
カルボニルメチレントリフエニルフオスフオラニル）一
３ーイソプロピルー４一（２ーヒドロキシエチル）一２
−アゼチジノン０．１００夕を例１の工程Ｅの方法によ
ってＤＭＳＯ及び酢酸無水物で処理してペンジルー６Ｑ
−イソプロピル−２ーベネムー３−カルボキシレート０
．０２６夕を得る。

ＩＲ．ｒ：５．６（８ーラクタム）、５．７９（エステ
ル）、６．２（Ｃ＝Ｃ）。

ＮＭＲ．６：０．９的〜１．１ｄ ２．２ｒ ２．９ｈ（Ｃ−ＩＨ及び Ｃ−餌）、４，仇， ｄ（Ｃ−瓜）、５．２６（ＣＨ２
‐Ｃ６拡）、６．４３（Ｃ‐が）、７．３＄（Ｃ６日
５）。

工程Ｆ：ナトリウム−６はーイソプロピルー２ーベネム
ー３−カルボキシレートペンジル６Ｑーイソプロピルー
２ーベネム−３−カルボキシレートを例１の工程Ｆに説
明した方法を使用して水素添加せしめてナトリウム−６
Ｑーイソプロピルー２ーベネムー３−カルボキシレート
を得る。

例８ ４一（２ーアセトキシエチル）−アゼチジノン、３−（
１ーヒドロキシエチル）一４−（２ーアセトキシェチル
）−アゼチジノン及び３−（１ーヒドロキシエチル）一
４−（２ーヒドロキシェチルーアゼチジノンの製造工程
Ａ：４一（２ーアセトキシビニル）アゼチジ／ン−２−
オンの製造無水のジェチルェーテル２．５の【中の１．
０ｗ‘の蒸溜したクロロスルフオニルイソシヤネート（
１．６５夕、１１．７ミリモル）を−２０こＣの裕中で
Ｎ２下で冷却する。

無水のエーテル２．５必中の１一アセトキシブタジェン
２．５夕（２２ミリモル）の溶液を同様に−２０℃の浴
中でＮ２下で冷却する。

クロロスルフオニルィソシヤネート溶液をＣＳＩ溶液に
浸猿しそしてＮ２で加圧したテフロン管によってアセト
キシブタジェン溶液に滴加する。

添加は１び分を必要とする。殆んど色が見られなくなる
。次に反応混合物を一２０ｑ○で０．５時間健梓する。
溶液は透明であってそして明るい黄色を有している。日
２０２０の‘中の亜硫酸ナトリウム２夕及びＫ２ＨＰ０
４５夕の溶液を、前述した０．５時間の反応時間中に製
造しそして氷裕中で冷却する。

エーテル２０肌を加え次に混合物が氷裕中ではげしく擬
伴する。３０分の反応時間の終りに、反応混合物を、再
びＮ２圧力及びテフロン管を使用して、一２０℃格に保
持された反応フラスコから、はげしく燈拝した加水分解
混合物に移す。

急速な滴下様の添加は５分で完了する。加水分解は更に
５分つづける。加水分解混合物は６〜８のｐＨ好適には
肌８を有す。相を分離して黄色がかったオレンジ色のゴ
ム及び水性相を残す。

エーテル相を直接Ｍが０４で乾燥する。水性／ゴム相を
エーテル５０舷づっで３回以上抽出する。それぞれを初
期のエーテル／ＭｇＳ０４に加える。乾燥した抽出液を
炉過し次にＮ２流れ下で濃縮して５の‘にする。

生成物の一部はこの段階で析出する。エーテル中で充填
した１０夕のベーカーシリカゲルのカラムを製造しそし
てエーテル濃縮物を頂部に適用して流す。

フラスコ／固体をエーテル２叫づつで３回すすぐ。それ
ぞれをピペットでカラムに流入させる。次にエーテルで
溶離いまじめる。はじめの２５の‘は主として空の容量
である。次の５つの１０泌づつのフラクションを集め次
で３つの５０の【づつのフラクションを集める。すべて
をＮ２流れ下で容量を減少せしめる。生成物はフラクシ
ョン４〜６から析出しそしてフラクション３及び７から
徴量析出する。フラクション１〜３は放置すると樹脂化
する黄色がかった鋭い臭の物質を含有している。収集：
シス及びトランス異性体の混合物として１００の９。工
程Ｂ：４一（２ーアセトキシヱチル）−２ーアゼチジノ
ンの製造１０％Ｐｄ／ｃｌｏｏのｏを含有する酢酸エチ
ル２００の‘中の４−（２ーアセトキシビニル）一２ー
アゼチジノン（１０．０夕、０．０６５モル）の溶液を
、パール・シェーカー上で２ｙＣで４■ｓｉ水素下で１
５分水素添加する。

混合物をスーパーセルの床を通して炉過し次に酢酸エチ
ルで洗豚する。合した炉液を真空蒸発して結晶性固体と
して４−（２−アセトキシェチル）一２ーアゼチジノン
（１０．０夕）を得る。エーテルから再結晶せしめて白
色の結晶を得る。融点４４〜４７つ０。ＩＲ（ＣＨＣ１
３）〃：５．６６、５．７４。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）３
．４４（ブロードＳ．１．ＮＨ）、５．８２Ｘ（ｍ、２
、ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）、６．２９（ｍ、１、Ｃ−幻）
、６．８７（更にＣ−岬及びＮＨによって４に分裂され
た１／２ＡＢパターン、１、Ｊゲム＝１２．８Ｈｚ、Ｊ
＝４．班、ＪＮＨ＝１．＄セ）、７．３８（更にＣ−岬
及びＮＨによって４に分裂された１／２ＡＢパターン、
１、Ｊゲム＝１２．８Ｈｚ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、ＪＮＨ＝
１．ｍセ）、７．９３及び８．０２（ｍ上のＳ、計５、
ＯＣＯＣＨ３ 及びＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）。工程
Ｃ：４一（２ーヒドロキシェチル）−２−アゼチジノン
の製造窒素下０℃で、無水メタノール２５必中の４一（
２ーアセトキシエチル）一２ーアゼチジノン（２．２４
夕、０．０１４モル）の溶液を、無水メタノール５の‘
中のナトリウムメトキシド（７７の９、１．４ミリモル
１時間縄拝した後に、溶液を氷酢酸で中和する。

メタノールを真空除去して油として粗製の４−（２ーヒ
ドロキシエチル）一２ーアゼチジノンを得る。生成物を
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１３で溶解するシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製してアルコール１．５
５夕を得る。融点５０ｑｏ。ＩＲ（ＣＨＣ１３）山：５
．６７。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）↑３．２０（ブロードＳ
、１、ＮＨ）、６．２虹皮ぴ６．２８（ｔ上のｍ、計３
、Ｃ−４日及びＣＨ２０Ｈ）、６．９０（Ｃ−４日及び
ＮＨによって４に分裂された１／２ＡＢパターン上のフ
ロードＳ、計２、ＯＨ及びＣ−班、Ｊゲム＝１３．０Ｈ
Ｚ、Ｊビク＝４．２セ、ＪＮＨ＝１．組Ｚ）、７．４２
（Ｃ−』日及びＮＨによって４に分裂された１／２ＡＢ
パターン、１、Ｃ一乳日、Ｊゲム＝１３．０Ｈｚ、Ｊビ
ク＝２．２Ｈｚ、ＪＮＨ＝１．１Ｈｚ）、８‐１６（ｍ
、２、ＣＨ２Ｃ比ＯＨ）。工程Ｄ：８−オキソ−２，２
ージメチル−３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，
０〕ーオクタソの製造 無水の塩化メチレン２５の‘中の４一（２−ヒドロキシ
エチル）−２ーアゼチジノン（１．８７夕、０．０１６
モル）及び２，２−ジメトキシプロパン（１．６９夕、
０．０１６モル）の溶液を２５℃で三弗化棚素ヱーテレ
ート（０．２０１の‘、０．００２モル）で処理する。

得られた溶液を１０分擬拝する。減圧下で溶剤を除去す
ると、油（２．５夕）が得られる。溶雄溶剤として２：
１の酢酸エチル／ベンゼンを使用してシリカゲル上で粗
生成物をクロマトグラフィー処理して、結晶性固体とし
て８−オキソ−２，２ージメチルー３ーオキサー１ーア
サビシクロ〔４，２，０〕オクタン（１．５９夕）を得
る。エーテル／へキサンから再結晶せしめて酸点６０〜
６１００の生成物を得る。ＩＲ（ＣＨＣ１３）仏：５．
７３（８ーラクタム）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７：６．０２‐６．２８、ｍ、が
、Ｃ‐４メチレン６．２２〜６．６２、ｍ、ＩＨ、Ｃ一
６メチレン６．９０、ｄｄ、ＩＨ、Ｊ７．７＝１４Ｈｚ
、Ｊ６．７＝４．瓜ｚＣ−紺に対してシスＣ−７プロト
ン ７．４７、ｄｄ、ＩＨ、Ｊ７．７＝１４Ｈｚ、Ｊ６．７
＝２セＣ−母印こ対してトランスＣ一７プロトン７‐８
２〜８．畝入 ｍ、２日、Ｃ一５メチレン工程Ｅ：８−
オキソー２，２ージメチルー７Ｑ及び３−（１ーヒドロ
キシエチル）−３−オキサ−１ーアザビシクロ〔４，２
， ０〕オクタンの製造 −７が０そして窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラン
中の新らしく製造したりチウムジイソプｏピルアミド１
．１当量の溶液に、一７８℃に冷却した無水テトラヒド
ロフラン中の８ーオキソー２，２ージメチルー３ーオキ
サー１−アザ・ビシクロ〔４，２，０〕オクタンの溶液
を加える。

２分後に、得られたりチウムェレノートを過剰のアセト
アルデヒドで処理する。

溶液を−７が○で３世分燈拝し次に水中に注加する。水
性相を塩化ナトリウムで飽和し次に酢酸エチルで抽出す
る。合した酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し次に炉遇する。炉液を減圧蒸発して粗生物を得る。酢
酸エチルノベンゼンを使用するシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって精製して８−オキソ−２，２ージメ
チルー７Ｑ及び３一（１ーヒドロキシエチル）一３ーオ
キサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタンを得る
。８ーオキソー２，２ージメチルー７８一（１ーヒドロ
キシエチル）一３−オキサ−１ーアザビシクロ〔４，２
，０〕オクタンに対するデータ一：ＩＲ（Ｃ比ＣＩ２）
仏：５．７２ｒ（８−ラクタム）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
：５．５３〜６．４入 ｍ、４日、Ｃ一４メチレン＋Ｃ
−６メチレン＋Ｃ−９メチン ６．９０、ブロードＳ上ｄｄ、２日、Ｊ７．９＝虹セ、
Ｊ６．７＝５．８セ、Ｃ−７メチン＋ＯＨ７．７０−８
．８３、ｍ、２日、Ｃ−５−メチレン８．７＆ ｄ、９
日、ＪＭ。

凸６．９ＨＺ、Ｃ−１０メチル８ーオキソー２，２ージ
メチルー７Ｑ−（１ーヒドロキシエチル）一３ーオキサ
ー１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンに対するデ
ータ−：ＩＲ（ＣＨＣ１３）ム：２．９ブロード０一日
、５．７３８−ラクタムＮＭＲ（アセトンーム）６：４
．２３〜３．３〆 ｍ、Ｃ−９メチン＋Ｃ一４メチレン
＋Ｃ一６メチン ３．３３ ブロードＳ、ＯＨ １．９３〜１．６入 ｍ、Ｃ一５メチレン１．６３ＳＬ
Ｃ一２メチル １．４いＳＩ １．２３ ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｃ−１０メチル工程Ｆ
：８ーオキソー２，２ージメチル−７Ｑ−＊（１一Ｐ−
ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−３ーオキ
サー１−アザ ビシクロ〔４，２，０〕オクタン 無水の条件下０℃で、エーテル０．６必中の８ーオキソ
ー２，２ージメチルー７Ｑ（１ーヒドロキシエチル）一
３−オキサー１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
（６０の９、０．３０２ミリモル）の溶液を、粉末状水
酸化カリウム（１９柵、０．＄２ミリモル）で処理する
。

１５分後に、Ｐーニトロベンジルクロロフオルメート（
６５雌、０．３０２ミリモル）を反応混合物に加える。

蝿梓を２５℃で更に１５時間つづける。混合物をＩｍｐ
日７燐酸塩緩衝液及びエーテルの間に分配する。エーテ
ル相を水及び塩水で洗練し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し次に炉過する。炉液を減圧蒸発して無色の油６７雌を
得る。１：９の酢酸エチル／ベンゼンで展開するシリカ
ゲル上の分離用薄層クロマトグラフィーによって精製し
てジアステレオマーの混合物として８ーオキソ−２，２
ージメチル−７Ｑ（１一Ｐーニトロベンジルカルボニル
ジオキシエチル）一３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４
，２，０〕オクタン（４０の９）を得る。

ＩＲ（ＣＱＣ１２ム：５．斑（８−ラクタム及びカーボ
ネマト）、６．１９及び６．５４（ニトロ）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）７：１．６７、ｄ、２日、〜日２．３７、ｄ
、が、ふ日４．６７、Ｓ、が、Ｍ基 ４．６７〜５．２２、ｍ、ＣＨ３ＣＨ ５．９８一６．２う ｍ、２日、Ｃ一４メチレン６．２
５一６．６２、ｍ、Ｃ一６メチン６．７５一７．１２、
ｍ、ＩＨ、Ｃ−７メチン７．７５一８．８入 ｍ、２日
、Ｃ一５メチン８．泌、Ｓ、乳日、Ｃ−２メチル８．５
０−８．９ふ ｍ、９日、Ｃ一２メチル＋ＣＨ３ＣＨ７
８−ジアステレオ異性体または７Ｑ及び８一濠合物は、
同様な方法で得られる。

工程Ｇ：シス及びトランス−３一（１一Ｐーニトロベン
ジルカルポニルジオキシエチル）一４一（２−ヒドロキ
シエチル）一２− アゼチジノンの製造 ８ーオキソ−３ーオキサー２，２，ジメチルー７Ｑ一（
１−Ｐーニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）−
１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（１．０のｏ
）を酢酸８の【及び水２泌に熔解し次に６５℃で１．２
虫時間加熱する。

酢酸及び水を減圧下で除去し次に残留物をベンゼンに入
れ次に蒸発してジアステレオ異性体の混合物としてトラ
ンス一３−（１一Ｐーニトロベンジルカルポニルジオキ
シエチル）一４一（２ーヒドロキシエチル）一２−アゼ
チジノンを得る。ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）ｒ：５．６７（
８ーラクタム）、５．７２、ショルダー、６．２０及び
６．５７（ニトロ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７：１．７３幻、Ｊ：８．８セ、
ＡｒＨ２．４３ ｄ、が、Ｊ＝８．８セ、ＡｒＨ３．６
３ ブロードＳ、ＩＨ、ＮＨ ４．３７−５．１３ ｍ、ＩＨ、ＣＨ３ＣＨ４．７２、
Ｓ、斑、肌里６．０７一６．５入 ｍ、Ｃ−４メチン ６．２３ ｔ、２日、Ｊ＝５．８セ、ＣＨ２０日６．７
３一６．９３ ｍ、ＩＨ、Ｃ一３メチン７．６３−８．
９７、ｍ、９Ｈ、一ＣＨ２Ｃ伍ＯＨ８．５Ｌ ｄ、Ｊ＝
６．９Ｈｚ、ＣＨ３０日シスージアステレオ異性体また
はシスートランス混合物は同様な方法で得られる。

例１の工程Ｆの方法によって３−（１−Ｐーニトロベン
ジルカルボニルオキシエチル）−４一（２ーヒドロキシ
エチル）−２−アゼチジノンを水素添加すると３一（１
−ヒドロキシェチル）−４一（２ーヒドロキシエチル）
−２ーアゼチジノンが得られ、更に、これを例２の工程
Ｃの方法によってアセチル化すると３−（１−ヒドロキ
シェチル）−４一（２−アセトキシエチル）−２−アゼ
チジノンが得られる。

また、例２の工程Ｃの方法によってアセチル化すると、
３一（１一Ｐーニトロベンジルカルボニルジオキシエチ
ル）一４一（２ーアセトキシエチル）一２ーアゼチジノ
ンが得られる。３一（１一Ｐーニトｏベンジルカルボニ
ルジオキシエチル）一４一（２−ヒドロキシエチル）ア
ゼチジノンの製造に対する工程Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧに代る
他の方法としての工程Ｄ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′工程Ｄ
′：１−（２−テトラヒドロピラニル）−４−〔２一（
２ーテトラヒドロピラニル）オキシエチル〕−２−アゼ
チジノン の製造 窒素下そして２５ｑｏで、無水のＰ−ジオキサン０．５
の【中の４一（２ーヒドロキシエチル）−２ーアゼチジ
ノン（６２のｃ、０．５３９ミリモル）の溶液を、２，
３ージヒドロピラン（０．鱗の【、１．０８ミリモル）
及びＰートルェンスルフオン酸−水化物（１９の９、０
．１０ミリモル）で処理する。

得られた溶液を６０分縄拝し次に０．８ＭｐＨ７燐酸緩
衝液１０の‘及び酢酸エチル１０の上の間に分配する。
水相性を酢酸エチルで抽出する。合した酢酸エチル溶液
を塩水で洗淡し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に炉過
する。炉液を減圧下で蒸発して粗生成物２１６の９を得
る。酢酸エチルで展開する分離用薄層クロマトグラフィ
ーによって精製して１−（２−テトラヒドロピラニル）
一４−〔２−（２一テトラヒドロピラニル）オキシエチ
ル〕一２ーアゼチジノン８０の夕を油として得る。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）７：５．１３一５．６０、ｍ、ＯＣＨ
５．８３−６．８ふ ｍ、Ｃ−４Ｈ＋ＯＣＨ２｛６．９
５、ｄｄ、Ｊ＝瓜ｚ、及び１８セ，７．３５、ｄｄ、Ｊ
＝斑ｚ及び１８セ｝ Ｃ−３ーメチレソ７．６２一８．
９５、ｍ、ＣＨＣ上２Ｃ９じＣＨより十ＣＨＣＨ２Ｃ比
○＊工程Ｅ′：シス及びトランス−１一（２−テトラヒ
ドロピラニル）一３一（１ーヒドロキシヱチル）一４−
〔２一（２一テトラヒ ドロピラニル）オキシヱチル〕一２ーア ゼチジノンの製造 ８ーオキソー２，２ージメチル−３ーオキサー１ーアザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタンから８−オキソ−２，
２ージメチルー７Ｑ及びＱ（１ーヒドロキシヱチル）一
３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
を製造することについて前述した方法によってそして１
−（２一テトラヒドロピラニル）−４一〔２一（２一テ
トラヒドロピラニル）オキシエチル〕−２ーアゼチジノ
ンを使用することによって、シス及びトランス−１−（
２−テトラヒドロピラニル）一３一（１ーヒドロキシエ
チル）一４一〔２一（２一テトラヒドロピラニル）オキ
シエチル〕−２ーアゼチジノンのジアステレオマ‐混合
物が縛られる。

工程Ｆ′：シス及びトランス−１−（２一テトラヒドロ
ピラニル）−３一（１一Ｐーニトロベンジルカルポニル
ジオキシエチル） −４一〔２一テトラヒドロピラニル）オ キシェチル〕−２ーアゼチジノンの製造 ８ーオキソー２，２−ジメチルー７Ｑ−（１ーヒドロキ
シエチル）一３−オキサー１−アザビシクロ〔４．２，
０〕オクタンから８ーオキソー２，２−ジメチルー７Ｑ
（１一Ｐ−ニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）
一３ーオキサ−１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ンを製造することについて前述した方法によってそして
トランス一１−（２一テトラヒドロピラニル）−３一（
１ーヒドロキシエチル）−４一〔２一（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシエチル〕一２−アゼチジノンを使用
することによって、トランス−１一（２一テトラヒドロ
ピラニル）一３一（１一Ｐーニトロベンジルカルボニル
ジオキシエチル）一４−〔２一（２一テトラヒドロピラ
ニル）オキシェチル〕一２ーアゼチジノンが得られる。

シスージアステレオ異性体は同様な方法で得られる。工
程Ｇ′：シス及びトランス−３一（１一Ｐーニトロベン
ジルカルボニルジオキシエチル−４一（２ーヒドロキシ
エチル）一２ー アゼチジノンの製造 ２５℃のメタノール中のトランス−１一（２一テトラヒ
ドロピラニル）一３一（１−Ｐーニトロベンジルカルポ
ニルジオキシエチル）一４一〔２−（２一テトラヒドロ
ピラニル）オキシエチル〕一２−アゼチジノンの溶液を
、１モル当量のＰ−トルェンスルフオン酸−水化物で処
理する。

溶液を２時間燈拝し次にＩｍｐ日７フオスフェート緩衝
液で中和する。生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル溶液を塩水で洗糠し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
次に炉遇する。炉液を減圧蒸発してトランス−３一（１
一Ｐーニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）一４
一（２−ヒドロキシヱチル）−２−アゼチジノンを得る
。シス−ジアステレオ異性体は同様な方法で得られる。
例９ １一（ｔ一ブチルジメチルシリル）−４一（２ーアセト
キシェチル）−２ーアゼチジノンの製造無水のＮ，Ｎー
ジメチルフオルムアミド２５０の‘中の４一（２′ーア
セトキシヱチル）−２−アゼチジノン（５０．２夕、０
．３２モル）及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５
０．６夕、０．３３５モル）の溶液を、０℃でトリエチ
ルアミン（３５．６夕、０．．３５３モル）で処理する
。

すぐに白色の沈澱が生ずる。混合物を５分鍵拝する。次
に、それをベンゼン１６００の‘及び水６００の‘の間
に分配する。有機相を水で４回次に塩水で洗練する。次
にベンゼン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして炉
過する。炉液を減圧蒸発して１一（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−４一（２′−アセトキシエチル）一２ーアゼ
チジノン私．０夕を得る。ペンタンから再結晶せしめて
融点３５℃の生成物藤．９夕を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）↑：５．９０ ｔ、Ｊ＝母セ、ＣＨ２０Ｃ。ＣＨ３
６．１７−６．６〇 ｍ、Ｃ一４メチン ６．８ｕｄｄ、Ｊ＝１４．班Ｚ及び粕ｚ、Ｃ−４メチン
に対してシスのＣ一３プロトン ７．３３ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ及び３Ｈｚ、Ｃ−４メ
チンに対してトランスのＣ一３プロトン ７．５３−８．５リｍ、ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＣＨ３７．
９７、Ｓ、ＯＣＯＣＨ３９．０３ Ｓ、ＳＩＣ（ＣＨ３
）３ ９．７５ Ｓ、Ｓｉ（ＣＨ３）２ 例 １０ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）一４一（２ーヒドロ
キシエチル）一２−アゼチジノン１一（ｔ一プチルジメ
チルシリル）一４−（２ーアセトキシエチル）−２ーア
ゼチジノン（１．９４夕、７．１５ミリモル）を０℃に
冷却した無水メタノール（２０舷）に溶解し次にＭｅＯ
Ｈ（０．５の【）中のＮａＯＭｅ（０．３６ミリモル）
の溶液を混合物に加えて０℃で２時間縄拝する。

ＨＯＡＣ（０．１の【）を加え、混合物を真空蒸発し次
に残留物をＣ＆ＣＩ２に入れ、水、５％ＮａＨＣＱで洗
漆し、乾燥し次に蒸発して淡黄色の油を得る。これを、
溶機剤としてＥｔＯＡＣを使用するシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理して１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）一４−（２ーヒドロキシエチル）一２−アゼ＊チジ
ノン０．７４３夕（４５％）を得る。瓜．ム：２．８５
（○Ｈ）、５７７、ブロード（８−ラクタム）。ＮＭＲ
．６：ｏ．２３ Ｓ（ＣＨ３Ｓｉ），ｏ．９６，Ｓ〔Ｃ
Ｈ３Ｃ−Ｓｉ〕，２．０，ｍ（Ｃ−ＣＨ２ −ＣＨ２０
Ｈ），３．０，ｍ，（Ｃ‐細十ＯＨ），３．６４，ｔ＋
ｍ（Ｃ−』日十一ＣＨ２ −〇Ｈ）ＭＳ：Ｍ十一５７（
ｔＢｕ）＝１７２ 例１１ １−（ｔ一ブチルジメチルシリル）−４−（２−オキソ
エチル）一２−アゼチジノン無水のＣの３（１．９４夕
、１９．斑ミリモル）を無水のＣＨ２ＣＩ２（５０の‘
）中の無水ピリジン（３．０７夕，３８．７６ミリモル
）の溶液に加える。

得られた混合物を室温で１５分燈梓する。無水ＣＱＣ１
２５地中の１一（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４一（
２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン（０．７４
夕３．２３ミリモル）の溶液を一度に加える。５分燈拝
した後に、ＣＱＣ１２溶液を階色のゴム状沈澱から分離
する。

後者を更にＣＨ２ＣＩ２で洗糠する。合したＣＨ２ＣＩ
２を溶液を真空蒸発する。残留物をエーテルに入れ、炉
遇し、５％ＮａＨＣ０３，５％ＨＣｅ，５％ＮａＨＣ０
３、及び塩水で洗族し、乾燥し次に蒸発してアルデヒド
（０．５４３夕，７４％）を得る。ＩＲ．ム：５．７５
８ーラクタム及びアルデヒドＮＭＲ．６：０．２＄（Ｃ
Ｈ３Ｓｉ），０．９＄〔（ＣＨ３ ）３Ｃ−Ｓｉ〕，３
．仇ｈ（ＣＨ２ 一ＣＨＯ及びＣ−細）、４．仇ｈ（Ｃ
‐４Ｈ），９．７８（ＣＨ〇）例１２ １一（ｔ一ブチルジメチルシリル）−４一（２ーヒドロ
キシプロピル）一２ーアゼチジノン１一（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）一４−（２ーオキソエチル）一２−アゼ
チジノン（２．２７夕，０．０１モル）をエーテル５０
の上に溶解し次にＮ２下−２０℃に冷却する。

エーテル中のＣＨ３ＭｇＢｒ（ＣＨ３ＭｇＢｒｏ．０１
１モル）の溶液を−２０ｑｏで１／幼時間にわたって滴
加し次に反応混合物を−２び０で１／２時間婿拝して２
５℃に上昇させる。反応混合物をＭｇＳ０４の飽和溶液
（２Ｍ）で処理し次に１８分燈梓する。Ｍｇ塩を炉去し
次にエーテル洗液する。合した炉液及び洗液を乾燥蒸発
する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）一４一（２ーヒドロ
キシプロピル）−２ーアゼチジノンを得る。例１３ １−（ｔ一ブチルジメチルシリル）−４一（２−アセト
キシプロピル）一２−アゼチジノン１一（ｔ一ブチルジ
メチルシリル）−４−（２ーヒドロキシプロピル）一２
ーアゼチジノン（２．４６のを０℃に冷却したＣＨ２Ｃ
Ｉ２２０の‘に溶解し次にピリジン０．９０夕及び塩化
アセチル０．０８０夕で処理（滴加｝する。

反応混合物を１８分０℃で蝿拝し、次の１５分室温に加
溢し次にＣＨ２ＣＩ２でうすめ、水で洗練し、乾燥し次
に蒸発することによつて処理する。残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理することによって１−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−４一（２ーアセトキシピロ
ピル）−２−アゼチジノンを得る。例 １４ ４一（２ーアセトキシプロピル）−２ーアゼチジノン１
一（ｔ−ブチルジメチルシリル）一４一（２ーアセトキ
シプロピル）−２ーアゼチジノン（２．４夕）をＭｅＯ
Ｈ（０．２帥，１０の【）中のＨＣＩの溶液に溶解し次
に室温で２．虫時間放置する。

溶剤を減圧蒸発し次に残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して４一（２ーアセトキシプロピル）−
２ーアゼチジノンを得る。例１５ ４一（２−アセトキシ−２一ｐーメトキシフエニル）ー
ェチル−２−アゼチジノンの製造１−（ｔ一ブチルジメ
チルシリル）一４−（２ーオキソエチル）‐２ーアゼチ
ジノン（０．０１モル）をエーテル中で０℃でｐーメト
キシフエニルーマグネシウムフロマイド（１．１当量）
で処理して１−（ｔ−プチルジメチルシリル）一４一（
２ーヒドロキシエチルー２一ｐーメトキシフエニル）−
２−アゼチジノンを得次にこれを前述したようにアセチ
ル化（例３、工程Ｃ）して４一（２ーアセトキシー２一
ｐ−メトキシフエニル）一２ーアゼチジノンを得る。

例１６ ４一（２−アセトキシー５一（１′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）ベンチルー２ーアゼチジノンの製造例１５
の方法によって、１一（ｔ一ブチルジメチルシリル）一
４一（２ーオキソエチル）−２ーアゼチジノンを１ーフ
ロモ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ーブロ
パンからのグリニヤール試薬で処理し次で生成物をアセ
チル化して４一（２ーアセトキシ−５−（２′−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−ベンチルー２−アゼチジノン
を得る。

例 １７ ８−オキソ−２，２−ジメチルー３−オキサー１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製造無水の塩化メチ
レン２５の‘中の４一（２′ーヒドロキシエチル）−２
ーアゼチジノン（１．８７夕，０．０１６モル）及び２
，２ージメトキシプロパン（１．６９夕，０．０１６モ
ル）の溶液を室温で三弗化棚素ヱーテレート（０．２０
１の【，０．００２モル）で処理する。

得られた溶液を１０分縄拝する。溶剤を減圧下で除去し
て油（２．５夕）を得る。藩離溶剤として２：１の酢酸
エチル／ベンゼンを使用してシリカゲル上で粗生成物を
クロマトグラフィー処理して結晶性固体として８ーオキ
ソー２，２−ジメチル−３ーオキサ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクタン（１．５９夕）を得る。エーテ
ル／へキサンから再結晶せしめて融点６０〜６１℃の生
成物を得る。ＩＲ（ＣＨＣ１３）ｒ：５．７３（８ーラ
クタム）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）↑：６．０２‐６，２８
ｍ，が，Ｃ−４メチレン６．２２−６．６２，ｍ，Ｉ
Ｈ，Ｃ一６メチレン６‐９０，ｄｄ，ＩＨ，Ｊ７‐７ｉ
１４ＨＺ，Ｊ６‐７＝４．９ＨｚＣ−母日に対してシス
のＣ−７プロト ン ７．４７，ｄｄ，ＩＨ，Ｊ７．７＝１４Ｈｚ，Ｊ６．７
＝地Ｃ−母日に対してトランスのＣ−７プ ロトン ７．８２一８．６８，ｍ，２日，Ｃ−５メチレン例 １
８８−オキソー２，２−ジメチルー７８−（１′ーヒド
ロキシエチル）一３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクタンンの製造瓜（ＣＱＣ１２）し：５．７
２山（８−ラクタム）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７：５．５
３‐６．４３ ｍ，岬，Ｃ−４メチレン＋Ｃ一６メチン
十Ｃ−９メチン ６．９０，ブロードＳ上ｄｄ，２日，Ｊ７．９＝虫セ，
Ｊ６．７＝５．８セ，Ｃ−７メチレン十○日７．７０一
８．８３ ｍ，２日，Ｃ一５メチレン８．７８ ｄ，９
日，ＪＭ。

＝６．５Ｈｚ，Ｃ−１０メチ／し例 １９シスー３一（
１′ーヒドロキシヱチル）一４一（Ｚーヒドロキシエチ
ル）一２ーアゼチジノンの製造８−オキソ−２，２ージ
メチルー７Ｑーベンジルー３ーオキサ−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンからトランス−３−ペンジル
ー４一（２ーヒドロキシェチル）２−アゼチジノンを製
造することについて説明した方法によってそして８−オ
キソ−２，２−ジメチル−７８一（１′ーヒドロキシエ
チル）一３ーオキサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕
オクタンを使用することによつて、シスー３一（１′ー
ヒドロキシエチル）一４−（２′ーヒドロキシエチル）
一２−アゼチジノンが得る。

例 ２０ ８ーオキソー２ーメトキシー３ーオキサー１ーアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンの製造４一（２′ーヒドロ
キシエチル）一２−アゼチジノンから８−オキソー２，
２−ジメチル−３ーオキサー１ーアザピシクロ〔４，２
，０〕オクタンを製造することについて説明した方法に
よってそして２，２−ジメトキシプロパンの代りにトリ
メチルオルトフオルメートを使用することによって、８
−オキソー２ーメトキシー３−オキサー１ーアザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンが得られる。

瓜（ＣＨＣ１３）ｒ：５．６９（８ーラクタム）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）ヶ：４．３０，ｓ，ＩＨ，Ｃ一２メチン
５．６７一６．４３ ｍ，９日，Ｃ一４メチレン十Ｃ一
６メチン６．６２，ｓ，９日，ＯＣＨ３ ６‐７５，ｄｄ，ＩＨ，Ｊ７‐７＝１８ＨＺ，Ｊ６‐７
＝８セＣ−母日に対してシスのＣ−７メチレンプロトン ７‐３３，ｄｄ，ＩＨ，Ｊ７‐７＝１８ＨＺ，Ｊ６‐７
＝公セＣ−細に対してトランスのＣ‐７メチレンプロト
ン７．７０−８．６５，ｍ，２日，Ｃ一５メチレン例
２１ ８ーオキソー２ーメトキシー７Ｑ及び８−ペンゾイルー
３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン
の製造窒素雰囲気下−７びの無水のテトラヒドロフラン
中の新しい製造したりチウムジィソプロピルアミド１．
１当量の溶液に、一７がに冷却した無水のテトラヒドロ
フラン１の上中の８−オキソ−２ーメトキシー３ーオキ
サ−１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（５．６
岬，０．３５７ミリモル）の溶液を加える。

２分後に、得られたりチウムェノレートをメチルベンゾ
エート（４９雌，０．３５７ミリモル）で処理し次に溶
液を１８分にわたって０℃に加溢する。

溶液を水に注加し次に水性相を塩化ナトリウムで飽和し
次に塩化メチレンで抽出する。合した塩化メチレン溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉過し次に炉液を減圧
蒸発して粗生成物吸雌を得る。エーテルで展開するシリ
カゲル上の分離用薄層クロマトグラフィー処理によって
精製して、混合物して８−オキソー２ーメトキシー７ａ
及び３ーベソゾイルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔
４，２，０〕オクタンを得る。ｍ（ＣＨＣ１３）＃：５
．６７（８−ラクタム）、５．９６（ベンゾイル）ＮＭ
Ｒ（Ｃ比ｌ３）７： １．７３−２．０５ ｍ，２日，ＡＪＨ ２．３３−２．６３ ｍ，ａＨ，ＡＪＨ ４．２８一Ｓ，ＩＨ，Ｃ一２メチン ５．３７及び５．４０，２個の二重ｄ，ＩＨ，ＪＭＱ＝
虹セ，Ｊ６．７３＝がセ，Ｃ一７０及びＰーメチン５．
４７−５．７７，ｍ，ＩＨ，Ｃ一６メチン６．００−６
．３７，ｍ，２日，Ｃ−４メチレン６．６７，ｓ，３日
，ＯＣＨ３７．８０一８．１３ ｍ，２日，Ｃーメチレ
ン例 ２２シス及びトランス一１ーフオルミルー３ーベ
ンゾイル−４一（２ーヒドロキシエチル）２−アゼチジ
ノンの製造濃硫酸０．１モル当量を含有する水性ｐ−ジ
オキサン中の８ーオキソー２ーメトキシー７Ｑ及び８−
ペンゾイル−３ーオキサ−１ーアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンの溶液を、室温で８０分嬢梓する。

溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液で中和し次に塩化メチ
レンで抽出する。合した有機溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、炉過し次に炉液を減圧蒸発してシスー及びト
ランス−１−フオルミル−３ーベンゾイルー４一（２′
−ヒドロキシヱチル）−２ーアゼチジノンを得る。例
２３ シス及びトランス−３−ペンゾイル−４−（２−ヒドロ
キシエチル）一２ーアゼチジンの製造ｐージオキサン中
のシス及びトランス−１ーフオルミルー３−ペンゾイル
−４一（２ーヒドロキシェチル）−２−アゼチジノンの
溶液を、室温（２５℃）で重炭酸ナトリウム１当量の水
水溶液で処理する。

得られた溶液を２時間燈梓する。次に、それをＩｍｐ日
３フオスフヱート緩衝液の添加によって酸性にする。生
成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗糠する。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に炉遇する。炉
液を減圧蒸発してシス及びトランス−３ーベンゾィルー
４−（２′ーヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノンの
混合物を得る。例 ２４ ８ーオキソ−２，２ージメチルー７Ｑ及びＢ−ヒドロキ
シイソプロピルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，
２，０〕オクタンの製造８ーオキソー２，２−ジメチル
ー７Ｑ−イソプロピルー３−オキサー１−アザビシクロ
〔４，２，０）オクタンの製造において説明したように
して８ーオキソ−２，２ージメチルーー３ーオキサー１
−アザピシクロ〔４，２，０〕オクタンのリチウムエノ
レート（４０脚，〜．２斑ミリモル）を製造する。

ヱノレートを−７８つ０で過剰のァセトンンで処理する
。−７８℃で５分後に、反応混合物を、水に洋加するこ
とによって急冷する。水性相をを塩化ナトリウムで飽和
しそして塩化メチレンで抽出する。合した塩化メチレン
溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉過し次に炉液
を減圧蒸発て組生成物４８の９を得る。１０％メタノー
ルノクロロフオルムで展開するシリカゲル上の分離用薄
層クロマトグラフィーによって精製して８ーオキソー２
，２ージメチルー７Ｑ及び８−ヒドロキシイソプロピル
ー３−オキサー１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン〔それぞれ２３柵及び３柵〕を得る。

７Ｑ−ジアステレオマー：ＩＲ（ＣＨｃ１３）ム：５．
７５（Ｐーラクタム）、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）↑：６．
０−６．２３ ｍ，２日，Ｃ−４メチレン６．２７−６
．６０，ｍ，ＩＨ，Ｃ一６メチン７．１３ ｄ，ＩＨ，
ＪＭ＝１，則Ｈｚ，Ｃ−７メチン７．９７−８．６０，
ｍ，２日，Ｃ−５メチレン８．０３ ｍ，ＩＨ，ＯＨ８
．２２，ｓ，３日 Ｃ一２メチル ８．鼠 ｓ，班 ８‐６０，Ｓ，釘日 （ＣＨ３ ）２ＣＨ〇日８，偽
ｓ，細７８ージアステレオマー： ＩＲ（ＣＨＣ１３）山：５．７４（３ーラクタム）、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）ケ：６．０６−６．４４，ｍ，Ｃ−
４メチレン＋Ｃ一６メチン６．７９ ｄ，ＪＭ＝８セ，
Ｃーメチン ８．０−８．６ ｍ，Ｃ−５メチレン 亭：髪こ≦｝Ｃ−２メチル 言：亭；；≦｝（ＣＨ３）２Ｃ日。

Ｈ例 ２５ トランス一３ーヒドロキシイソプロピルー４一（２′−
ヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノンの製造８−オキ
ソー２，２ージメチルー７ｏーベンジルー３−オキサー
１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタンからトランス
−３−ペンジル−４一（２′−ヒドロキシエチル）一２
ーアゼチジノンの製造することについて説明した方法に
よってそして８ーオキソー２，２ージメチルー７Ｑーヒ
ドロキシイソプロピルーオキサ−１−アザビシクロ〔４
，２，０〕オクタンを使用することによつｘ×て、トラ
ンス一３ーヒドロキシイソピル一４一（２−ヒドロキシ
エチル）一２−アゼチジノンが得られる。

例 ２９ シスー３−ヒドロキシイソプロピルー４一（２ーヒドロ
キシエチル）一２−アゼチジノンの製造８ーオキソー２
，２ージメチルー７Ｑーベンジルー３ーオキサ−１ーア
ザビシクロ〔４，２，０〕オクタンからトランス一３−
ペンジル−４一（２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチ
ジノンを製造することについて説明した方法によって８
ーオキソ−２，２ージメチル−７８−ヒドロキシイソプ
ロピルー３ーオキサ−１ーアザビシクロ〔４，２，０〕
オクタンを使用することによつて、シスー３−ヒドロキ
シイソプロピルー４一（２ーヒドロキシエチル）−２−
アゼチジ／ンが得られる。

例 ２６ ８ーオキソー７−アセトキシメチレン−２，２−ジメチ
ルー３−オキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タンの製造−７がの窒素雰囲気下における無水テトラヒ
ドロフラン５地中の新しく製造したりチウムジィソプロ
ピルアミド２．０当量の溶液に、一７８０に冷却した無
水のテトラヒドロフラン２心中の８ーオキソー２，２ー
ジメチルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０
〕オクタン（聡のｏ，０．６２９ミリモル）の溶液を加
える。

２分後に、過剰の無水のＮ，Ｎージメチルフオルムアミ
ド（４６０のｏ，６．２９ミリモル）を加え次で蒸留し
そして−７がに冷却した脱ガスした塩化アセチル（１４
８の９，１，８９ミリモル）を加える。

一７８０で５分縄拝した後、反応混合物を０．２ＭｐＨ
７フオスフェート緩衝液に法加する。生成物を塩化メチ
レンで抽出する。合した塩化メチレン溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、炉過し次に炉液を減圧蒸発して寒色
の油６４の９を得る。エーテルで２回展開するシリカゲ
ル上の分離用薄層クロマトグラフィーによる精製によっ
て、８−オキソー７ーアセトキシメチレンー２，２ージ
メチルー３ーオキサー１−アザビシクロ〔４，２，０〕
オクタン（２５の９）を得る。ｍ（ＣＨＣいり：５．６
５（３ーラクタム）、５．８９（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）７： ２．４２，ｄ，ＩＨ，Ｊ６．９ニＩＨｂ，Ｃ−９ビニル
５．８７，更にＣ−９ビニルプロトンにより分裂された
ｄｄ，ＪＨ，Ｊ５．６＝１０Ｈｚ及び母Ｈｚ，Ｊ６．９
＝ＩＨｂ，Ｃ：６メチン６．０７−６．３０，ｍ，２日
，Ｃーメチレン７．８２，ｓ，９日，ＯＣＯＣＨ３７．
７７一８．６７，ｍ，２日，Ｃ一５メチレン例 ２７８
ーオキソー７一（ｒ−アセトキシエチリデン）一２，２
ージメチルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンの製造８−オキソー２，２ージメチルー３
ーオキサー１ーアザピシクロ〔４，２，０〕オクタンか
ら８ーオキソー７ーアセトキシメチレン一２，２ージメ
チルー３−オキサー１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クタンを製造することについて説明した方法によってＮ
，Ｎージメチルフオルムアミドの代りにＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドを使用することによって、８ーオキソ−
７−（１′ーアゼトキシエテチリデン）一２，２−ジメ
チル−３−オキサ−１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オ
クタンが得られる。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）一：５６７（８−ラクタム）、５ね
（エステル）５．９０（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）丁：５．５３−６．００，ｍ，Ｉ
Ｈ，Ｃ−６メチン６．０２，ｍ，２日，Ｃ一４メチレソ ７．８一８７３ ｍ，２日，Ｃ一５メチレン例 ２８８
ーオキソー２，２−７３−トリメチルー３−オキサ−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製造酸化白金
４奴を含有する酢酸エチル５必中の８ーオキソー７ーア
ゼトキシメチレン−２，２−ジメチルー３ーオキサー１
−アザピシクロ〔４，２，０〕オクタン（斑のｏ，０．
１６９ミリモル）の溶液を、室温及び４岬ｓｉ水素で３
５分水素添加する。

反応混合物をスーパーセルの床を通して炉過し、更に酢
酸エチルで洗糠する。炉液を減圧蒸発して粗生成物３１
のｃを得る。２：１の酢酸エチル／ベンゼンで展開する
分離用薄層クロマトグラフィーによる精製によって、８
−オキソ−２，２一７８−トリメチル−３−オキサ−１
ーアザ・ピシクロ〔４，２，０〕オクタン（１３の夕）
を得る。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）ム：５．７４（８ーラクタム）、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）７：６．０４−６２０，ｍ，Ｃ一４
メチレン ６２＆ ｍによって部分的にカバーされたセックステツ
ト，Ｊ＝ｌｍセ及び５．２Ｈｚ，Ｃ一６メチン６７１，
ｍ，Ｊ＝７．８セ及び５．２Ｈｚ，Ｃ−７メチン７．舵
−８槌，ｍ，Ｃ‐５メチレン ８．８０，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ 例 ２９ シス−３−メチル一４−（２ーヒドロキシエチル）２ー
アゼチジノンの製造８−オキソ−２，２−ジメチル−７
Ｑーベンジルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２
，０〕オクタンからトランス一３ーベンジルー４一（２
ーヒドロキシエチル）−２ーアゼチジノンの製造するこ
とについて説明した方法によってそして８ーオキソー２
，２ージメチル−７８−メチル−３ーオキサ−１ーアザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタンを使用することによっ
て、シスー３ーメチルー４−（２ーヒドロキシエチル）
一２−アゼチジノンが得られる。

例 ３０ ８ーオキソー２，２ージメチルー７８−エチル−３ーオ
キサー１ーアザ・ビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製
造酸化白金１０の９を含有する酢酸エチル２の‘及びメ
タノール０．２必中の８−オキソー７一（１′−アセト
キシエチルデン）−２，２ージメチル−３ーオキサ−１
ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタン（１１の９，０
．０４６ミリモル）の溶液を、室温及び４加ｓｉ水素下
で６０分水素添加する。

反応混合物をスパーセルの床を通して炉過し、更に酢酸
エチルで洗糠する。炉液を減圧蒸発して、結晶性生成物
８の９を得る。エーテルで２回展開する分離用薄層クロ
マトグラフィーによって精製して８ーオキソ−２，２ー
ジメチルー７８−エチル−３−オキサー１ーアザピシク
ロ〔４，２，０〕オクタン（６奴）を得る。Ｒ（ＣＨＣ
１３）一：５．７４（８ーラクタム）、ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）７：６０６一０２２，ｍ，Ｃ−４メチレン ６．２６部分的にｍ下のセックステット、Ｊ＝１０．瓜
Ｚ，１０．母Ｚ及び５．８セ，Ｃ−６メチン６．９０，
ｍ，Ｊ＝８．８セ，７Ｈｚ，５．８セ，Ｃ７メチン７．
９４一８．８９ ｍ，Ｃ一５メチレン十Ｃ−９メチレン
９．０２，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ２例 ３１シス
ー３ーヱチル−４一（２−ヒドロキシエチル）−２−ア
ゼチジノンの製造８−オキソー２，２ージメチルー７Ｑ
ーベンジルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンからトランス−３−ペンジルー４−（２−
ヒドロキシェチル）−２ーアゼチジンを製造することに
ついて説明すた方法によってそして８−オキソー２，２
ージメチルー７８ーエチルー３−オキサ−１ーアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンを使用することによって、
シスー３−エチル一４一（２ーヒドロキシエチル）−２
ーアゼチジノンが得られる。

例 ３２ １一（ｔ−プチルジメチルシリル）一３ーアセチルー４
一（２′−ヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノンの製
造−７８℃の窒素雰囲気下における無水テトラヒドロフ
ラン３の【中の新しく製造したりチウムジィソプロピル
アミド１．１当量の溶液に、７びに冷却した無水テトラ
ヒドロフラン１の‘中の１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）一４一（２′ーアセトキシエチル）−２ーアゼチジ
ノン（６．１のｏ，０．２２５ミリモル）の溶液を加え
る。

１２分後に、反応混合物を水５のとに注加する。

溶液を液化ナトリウムで飽和し次に塩化メチレンで抽出
する。合した塩化メチレン溶液を塩水で洗総し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し次に炉過する。炉液を減圧蒸発し
て粗生成物５０柵を得る。酢酸エチルで展開するシリカ
ゲル上の分離用薄層クロマトグラフィーによる精製によ
つて、１一（ｔ−ブチルジメチルシリル）一３ーアセチ
ル−４一（２′ーヒドロキシエチル）一２一アゼチジノ
ン（１９のｏ）を得る。ｍ（ＣＨＣ１３）し：５．７３
（８−ラクタム）、５．８３（ケトン）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）７：５．８８‐６．５７，ｍ，岬，Ｃ‐３ーメチ
ン＋Ｃ−４メチン＋ＣＱＣ日２０日７．５５一８．８５
ｍ，３日，ＣＨ２ＣＨＣ上２７．８予 Ｓ，３日，Ｃ
Ｈ３Ｃ〇９．０５ ｓ，鮒，ｓｉｅ（ＣＨ３）３ 例 ３３ ８ーオキソー２，２−ジメチル−７Ｑ（１′−ｐーニト
ロベンジルカルボニルジオキシエチル）−３−オキサー
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタンの製造ｏｏで
無水の条件下で、エーテル０．６の‘中の８−オキソー
２，２−ジメチルー７Ｑ−（１′−ヒドロキシヱチル）
−３ーオキサ−１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン（６０のｏ，０．３０２ミリモル）の溶液を、粉末状
の水酸化カリウム（１９雌、０．３３２ミリモル）で処
理する。

１８分後に、ｐ−ニトロベンジルクロロフオルメート（
６５倣，０．３０２ミリモル）を反応混合物に加える。

縄梓を室温で更に１母時間つづける。混合物をＩｍｐ日
７のフオスフェート緩衝液及びエーテル間に分配する。
エーテル相を水及び塩水で洗練し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し次に炉過する。炉液を減圧下で蒸発して無色の
油６７の２を得る。１：９の酢酸エチル／ベンゼンで展
開するシリカゲルル上の分離用薄層クロマトグラフィー
により精製によって、８ーオキソー２，２ージメチルー
ね−（１′−ｐーニトロベンジルカルボニルジオキシエ
チル）一３−オキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕
シ〕オクタン（４０の９）をジアステレオマーの混合物
として得＊る。

ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２）ム：５斑（８ーラクタム及びカー
ボネ−ト），６．１９及び○弘ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７
： １．６７，ｄ，汎 〜日 ２．３７，ｄ，汎 冊 ４．６７，ｓ，餌，〜Ｃ比 ４．６７−５．２２，ｍ，ＣＨ３ＣＨ ５．磯一６．２５ ｍ，２日，Ｃ−４メチレン６．２５
一６６２，ｍ，ＩＨ，Ｃ一６メチン６．７５一７．１２
，ｍ，ＩＨ，Ｃ一７メチン７．７５−８．８３ ｍ，２
日，Ｃ−５メチレン８．２２，ｓ，母日，Ｃ一２メチル
８．５０一８．９ｉ ｍ，９日，Ｃ−２メチル十ＣＨ３
ＣＨ例 ３４トランス一３−（ｒ−ｐーニトロベンジル
カルボニルオキシエチル）−４−（２′ーヒドロキシェ
チル）−２ーアゼチジノンの製造８ーオキソ−２，２ー
ジメチルー７Ｑーベンジルー３−オキサー１ーアザビシ
クロ〔４，２，０〕オクタンからトランス−３ーベンゾ
イルー４一（２−ヒドロキシエチル）一２−アゼチジ／
ンの製造することについて説明した方法によってそして
８−オキソー２，２−ジメチルー７ｑ−（ｒ−ｐーニト
ロベンジルカルボニルジオキシエチル）一３ーオキサ−
１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタタンを使用する
ことによってトランス−３一（ｒ−ｐ−ニトロベンジル
カルボニルジオキシエチル）−４−（２′ーヒドロキシ
ヱチル）−２−アゼチジノンが得られる。

ＩＲ（Ｃ＆ＣＩ２）〃：５．６７（８−ラクタム），５
．７２ショルダー，６．２０及び６．５７（ニトロ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）６： １．７３ ｄｌ，２日，Ｊ＝８．８セ，ＡｒＨ２．４３
ｄ，が，Ｊ＝８．８セ，ＡｒＨ３．６３ ブロードｓ
，ＩＨ，ＮＨ ４．３７−５．１３ ｍ，ＩＨ，ＣＨ３ＣＨ４．７２，
ｓ？ ２日，〜ＣＱ６．０７一６‐５３ ｍ，ＩＨ，Ｃ
一４メチン６．２３ ｔ，２日，Ｊ＝５．８＆，ＣＨ２
０日６．７３一６．９３ ｍ，ＩＨ，Ｃ一３メチン７．
６３−８．９７，ｍ，３日，ＣＨ２ＣＨ２０日８‐６み
ｄ，Ｊニ６９ＨＺ，ＣＨ３〇日例 ３５ ８ーオキソー２，２−ジメチル−７６−（１′−ｐーニ
トロベンジルカルボニルジオキシエチル）−３ーオキサ
ー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタタンの製造８
ーオキソ−２，２ージメチル−７Ｑ一（ｒ−ヒドロキシ
エチル）−３−オキサ−１ーアザビシクロ〔４，２，０
〕オクタンから８−オキソー２，２ージメチルー７Ｑ一
（ｒ−ｐーニトロベンジルカルボニルジオキシエチル）
一３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ンを製造することについて説明した方法によってそして
８ーオキソー２，２−ジメチルー７８一（１′ーヒドロ
キシエチル）−３−オキサ−１ーアザピシクロ〔４，２
，０〕オクタンを使用することによって、８ーオキソー
２，２ージメチル−７８一（１′−ｐーニトロベンジル
カルボニルジオキシエチル）‐３ーオキサ−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクタンが得られる。

例 ３６ シス−３一（１′一ｐーニトｏベンジルカルボニルジオ
キシエチル）一４−（２′−ヒドロキシエチル）２ーア
ゼチジノンの製造８−オキソ−２，２ージメチルー７Ｑ
ーベンジルー３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，
０〕オクタンからトランス一３ーベンジルー４−（Ｚー
ヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノンを製造すること
について説明した方法によってそして８−オキソー２，
２−ジメチル−７８一（１′一Ｐーニトロベンジルカル
ボニルジオキシエチル）−３−オキサー１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタンを使用することによって、シ
スー３一（１′−ｐーニトロベンジルカルボニルジオキ
シエチル）−４一（２−ヒドロキシエチル）２ーアゼチ
ジノンが得られる。

例 ３９ ナトリウム１ーカルバ−２ーメチルー２−べネムー３−
力ルボキシレート工程Ａ：１−（０ーニトロベンジルオ
キシカルボニルメチルトリフエニルーフオスフオラニル
）一４一（力ルボキシルメチル）一 ２ーアゼチジノン １−（０−ニトロベンジルオキシカルボニルメチルトリ
フエニ／し−フオスフオラニル）一４一（２−ヒドロキ
シエチル）−２−アゼチジノン１夕をアセトン２０の‘
にとかし次に０℃に冷却する。

ジョンズ試薬（１の‘，山溶液）を５分にわたって滴加
し次に得られた溶液を０℃で１０分縄拝する。イソプロ
パノール（０．１の‘）を加える。混合物を更に２分擬
梓する。反応混合物をＣ比ＣＩ２でうすめ、次に炉過す
る。炉液を飽和Ｎａｃｌ溶液で洗練し、乾燥ち次に蒸発
した粗製酸０．８５１夕を得る。これを更に精製するこ
となしに次の工程に使用する。ｍ（弧‐１）：３５００
〜２３００ １７３５ブロー ド（８−ラクタム、酸カルボニル），１６２０（ェステ
ルカルポニル）工程Ｂ：１一（０−ニトロベンジルオキ
シカルボニルメチルトリフエニルーフオスフオラニル）
一４−（クロロカルボニルメチ ル）一２ーアゼチジノン 工程Ａからの１−（０−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチルトリフエニルフオスフオラニル）一４一（２ー
カルポキシメチル）一２ーアゼチジノン（０．８５１夕
）をＣＨ２ｃ１２２０の‘に溶解そしてＮ２下０℃に冷
却する。

塩化オキザリル（０．８の‘）を５分にわたって滴加し
、次にＤＭＦＩ滴を加える。混合物を０℃で５分次に２
５℃で１５分瀦拝する。溶剤及び過剰の塩化オキザリル
を減圧蒸発する。残留物は所望の酸クロライドである。
これを精製することないこ次の工程に使用する。工程Ｃ
：１−（０ーニトロベンジルオキシカルボニルトリフヱ
ニルフオスフオラニルーメチル）−４−（フエニルチオ
カルボニル メチル）一２ーアゼチジノン 工程Ｂからの生成物をＣ弦ｃ１２２０の‘にとかし次に
Ｎ２下０℃に冷却する。

チオフェノール（０．４夕）を加え次にピリジン０．８
叫を滴加する。反応混合物を０℃で５分次に２５０で１
５分縄拝し次にＣ比ｃ１２でうすめ、水で洗総し、乾燥
し次に蒸発する。残留物を溶隣剤として５０％Ｅｔ０比
／Ｃ６日５を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理してチオヱステル０．７８０夕を得る。ＩＲ（
弧‐１）：１７４０（８ーラクタム），（１７００（チ
オエステル），１６２５（エステル）工程Ｄ：１−（０
ーニトロベンジルオキシカルボニルートリフエニルフオ
スフオラニルーメチル）−４一（メチルカルボニルメチ ル）−２ーアゼチジノン 沃化第１鋼（０．斑０夕）を乾燥フラスコ中の無水エー
テル１０の‘にＮ２下で懸濁し、次にｏｏに冷却する。

メチルリチウム（３．０の【，１．３モル）を滴加し次
に混合物をｏｏで５分燈拝して黄色の懸濁液を得る。次
に混合物を−５０ｏ に冷却する。ＴＨＦＩＯの‘中の
１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニルートリフエ
ニルフオスフオラニルメチル）一４−（フエニルカルボ
ニルメチル）一２−アゼチジノン（０．６７４夕）を、
５分にわたって薄加する。混合物を一５０ｏ で５分溜
拝しそして２正片で−２００となし次に−２００で５分
蝿拝する。飽和Ｎ比ＣＩ溶液５の‘を加え次に混合物を
ＣＨ２ＣＩ２でう・すめる。室温で５分縄拝する。有機
相を分離し、乾燥し次に蒸発する。残留物を溶離剤とし
てＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理して生成物０．１６２夕及び回収チオェステル
０．１１２夕を得る。ＩＲ（仇‐１）：１７４０（８ー
ラクタム），１７１０（ケトン），１６２０（エステル
） ＮＭＲ．６：２．１６ 工程Ｅ：０ーニトロベンジルー１−カルバー２ーメチル
ー２−べネムー３ーカルボキシレート キシレン（３の上）中において、１一（０ーニトロベン
ジルオキシカルボニルートリフエニルフオスフオラニル
メチル）一４−（メチルカルボニルメチル）−２ーアゼ
チジノン（０．０３０夕）を溶解し、ピリジン０．０１
０舷を加え次に混合物をＮ２下で１４ぴ０で４０分加熱
する。

キシレンを減圧下で除去し次に残留物を溶雛剤として５
０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ６日５を使用するシリカゲル上の分
離用薄層クロマトグラフィーによって精製して０ーニト
ロベンジル−１−力ルバー２ーメチルー２べネムー３ー
カルボキシレート（０．００３夕）を得る。ＩＲ（仇‐
１）：１７７５（８ーラクタム），１７２０エステム，
１６３０（ｅ＝ｃ）（１００位） ＮＭＲ．６：２．１８（ＣＨ３−），２．８的亘￥ −
ｄ＝ｃ，２１９夕（トランスＣ−餌，Ｊ５‐６‐２．班
Ｚ，Ｊゲム＝１細Ｚ），３．５夕（シスＣ−８日，Ｊ５
‐６＝９日，Ｊゲム，：＝１８セ），４．２ｈ（Ｃ‐斑
），５．７幻（ＣＨ２一Ｃ６ＨｚＮＱ），７．３−８．
２ｍ（芳香族Ｈ）ＵＶ入る袋（ＣＨ２ＣＩ２），ご＝１
１４５０工程Ｆ：ナトリウム一１−カルバー２ーメチル
ー２ーベネムー３ーカルボキシレート工程Ｅの生成物０
−ニトロベンジルー１−カルバー２ーメチル−２べネム
ー３ーカルボキシレート（０．０１０９）をジオキサン
（２の‘）及び水（２の【）にとかし次にｐＨ７フオス
フェート緩衝液（０．１の‘、０．５モル）を加え次に
混合物をＮ２の導入によって脱酸素化する。

混合物を、冷たい指によって冷却したパレツクス容器中
で３５仇ｍ光を使用して１時間光分解する。光分解混合
物を酢酸エチルで抽出する。水性相を凍結乾燥してナト
ＩＪゥムー１ーカルバー２−メチル一２ーベネムー３ー
カルボキシレートを得る。ＵＶ入ｍａＸ２６５（日２０
） 例 ４０−４１ ナトリウムーカルバー２ーフエニル−２ーベネムー３ー
カルボキシレート工程Ａ：１一（０−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフヱニルフオスフオラニルーメチル
）一４一（フエニルカルボニルメチ ル）一２−アゼチジノン メチルリチウムの代りに相当する量のフェニルリチウム
（またはフエニルマグネシウムプロマイド）を使用する
以外例３９の工程Ｄに説明した方法によつて１一（０ー
ニトロベンジルオキシカルボニルートリフエニルフオス
フオラニルメチル）一４−（フエニルカルボニルメチル
）一２ーアゼチジノンが得られる。

工程Ｂ：０ーニトロベンジルー１ーカルバー２−フエニ
ルー２ーベネムー３−力ルボキシ工程Ａの生成物１一（
０−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオ
スフオラニルメチル）−４−（フエニルカルボニルメチ
ル）一２−アゼチジノン（０．０３０夕）をキシレン（
３Ｍ）に溶解し、次にＮ２下で１４０ｏ で４び分加熱
する。

キシレンを減圧下で除去し次に残留物をシリカゲル上の
分離用ＴＬＣによって精製して０−ニトロベンジルー１
ーカルバ−２フエニル−２ーベネムー３ーカルボキシレ
ートを得る。ＩＲ（抑‐１）：１７８０（８ーラクタム
），１７２２（エステル），１６１０（ｃ＝ｃ） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）６： ７．２−８．２ｈ（〜Ｈ），５．６夕（Ａｒ−Ｃ弘一ｏ
），４．４ｍ（Ｃ‐胡），３．５幼（Ｊ＝７．５ Ｊ＝
３，Ｃ−６ＱＨ），３．３ｈ（Ｃ−ＩＨ），３．１ｑ（
Ｊ＝７．５，Ｊ＝１．５，Ｃ−６３Ｈ）肌入既峯ＣＩ２
２６８及び２９７ 工程Ｃ：ナトリウム一１ーカルバー２−フエニル−２ー
ベネムー３ーカルボキシレート例３９の工程Ｆに説明し
た方法によって０−ニトロベンジルー１ーカルバー２−
フエニル−２ーベネムー３ーカルボキシレートを光分解
してナトリウム一１ーカルバー２ーフエニルー２ーベネ
ムー３−カルボキシレートを得る。

…＾隣２９５ 例 ４２ ナトリウムーカルバー２−（ｏーメトキシフエニル）一
２−べネム−３ーカルボキシレート工程Ｂ：１一（０ー
ニトロベンジルオキシカルボニルートリフエニルフオス
フオラニルメチル）一４−（ｐーメトキシフエニル力 ルポキシメチル）−２−アゼチジノン Ｐ−メトキシベンジルマグネシウムプ。

マイドの溶液（５０％Ｅｔ２０／ＴＨＨＦ中０．２９Ｍ
、０．８の上）をＮ２下におき、そして００に冷却する
。沃化第一銅（０．０１９多）を加え次に混合物を００
で１／幼時間燈梓する。ＴＨＦＯ．５地中の１一（０ー
ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフ
オラニルメチル）−４一（フエニルチオカルボニルメチ
ル）−２ーアゼチジノン（０．０３４夕を滴加する。

混合物を００で４０分欄梓する。比○中のＮ比ｃｌの飽
和溶液を加え次に混合物を１５分縄拝する。有機相を分
離する。水性相をＣＱＣ１２で２回抽出する。合した有
機抽出液を乾燥し、蒸発して残留物を得、分離用ＴＬＣ
によって分離して生成物０．０１１夕及び回収出発物質
０．００４夕を得る。ＩＲ（ＣＨＣ１３（弧‐１）：１
７３５（Ｂーラクタム），１６６５（ケトン），１６０
５（エステル） ＮＭＲ，６：６．８ｍ‐８．２の（〜Ｈ），４，８‐６
，ｍｈ（Ａ七日２ ），３．＄（ＯＣＨ３）工程Ｂ：０
−ニトロベンジル−１−カルバー２−（ｐーメトキシフ
エニル）一２−べネムー３−力ルボキシレート 工程Ｃの生成物１−（０−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルートリフエニルフオスフオラニルメチル）−４−（
ｐーメトキシフエニルカルボニルメチル）一２ーアゼチ
ジノン（０．０５７夕）をキシレン５の‘に溶解し、Ｎ
２下におき、そして１４００で３時間加熱する。

キシレンを減圧下で除去し次に残留物を分離用ＴＬＣ（
５０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ６日５シリカゲルＧ）によって精
製して生成物０．００５夕を得る。ＩＲ（即‐１）：１
７７０（８ーラクタム），１７２０（エステル），１６
０５（ｃ：ｃ） ＮＭＲ．（３０皿Ｚ）６： ７．４一８２ｍ ７．４２及び６．総幻 ５．７ｑ（Ａに日２），４．３４ｍ（Ｃ‐餌）３．８本
（ＣＨ３０）３．功（Ｊ＝８，Ｊ＝３，Ｃ−６ｏＨ），
３．２紅（Ｊ＝５，Ｃ＝ＩＨ）３０的（１＝８，Ｊ＝１
．５ Ｃ−６３日工程Ｃ： ナトリウム１−カルバー２
−（ｐーメトキシフエニル）一２ーベネム−３ーカルボ
キシレート 工程Ｂの生成物０ーニトロベンジル−１ーカルバー２一
（ｐーメトキシフエニル）−２−べネムー３−カルボキ
シレート（１０の９）をジオキサン５私、ＥｔＯＨＩの
【及び日２０５地にとかし、ＮａＨＣ０３（２．２のｏ
）及び１０％ｐｄ／ｃ触媒１０の夕を加え次に混合物を
４０封度の比下で４５分還元する。

触媒を炉去し次にジオキサン１の‘及び日２０１Ｍで洗
糠する。炉液及び洗液をＥｔＯＡｃ３×１０の【で抽出
し次に凍結乾燥してナトリウム１−カルバー２−（ｐー
メトキシベンジル）一２ーベネムー３ーカルボキシレー
トを得る。ＵＶ＾ｍａｘ２６別ｍ（３１瓜ｍＮＨ２０日
消滅示差極大）。

例 ４３１−力ルバー２−べネムー６Ｑ−（１−アミノ
ェチル）−３ーカルボン酸の製造工程Ａ：８ーオキソー
２，２ージメチル−７Ｑ及ぴ８一（メタンスルフオニル
オキシエチルー３−オキサー１ーアザビシクｏ 〔４，２，０〕オクタンの製造 ８ーオキソー２，２ージメチルー７Ｑ及び８一（１ーヒ
ドロキシエチル）一３ーオキサー１−アザビシクロ〔４
，２，０〕オクタン（１．２０５０夕，０．００６０６
モル）を損拝しながらＣＨ２ｃ１２中で０℃で１．１等
モル量のメタンスルフオニルクロライド及びトリェチル
アミンで処理する。

３び分後に、反応混合物を冷水、州７フオスフェート緩
衝液で洗総し、ＷＳ０４上で乾燥し次に真空蒸発する。

残留物をカラムクロマトグラフイー〔シリカゲル、Ｅｔ
ＯＡｃ／ベンゼン（１：１）〕処理して生成物１．４０
０１夕，０．００５０５モル（７７％収率）を得る。Ｎ
ＭＢ／ＣＤＣ１３（６）： ※１
．３３ １．６５（２個の１．４５（ｄ， ２．９３，２．９６（２個のｓ，ＣＨ３Ｓ０２）３．０
（ｍ，Ｃ７一Ｈ）３．３‐４．００（ｍ，細，ＣＨ２‐
０及びＣ６‐Ｈ）５．００（ｍ，ＩＨ，Ｃ９一Ｈ）ＩＲ
／ニート（ｒｍ）：５．７１（８ーラクタム）７．３６
及び８．４４（Ｓ０２）工程Ｂ：８−オキソ−２，２ー
ジメチル−７Ｑ及び８一（１ーアジドエチル）−３−オ
キサ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ クタンの製造 ８−オキソー２，２−ジメチルー７は及びＢ−（１ーメ
タンスルホニルオキシエチル）−３−オキサー１−アザ
ビシクロ〔４，２，０〕オクタン（２．８１夕，０．０
１０１モル）をＨＭＰＡＩＯの‘に懸濁し次に室温で縄
拝しながらＮａＮ３（０．７８夕，０．０１２モル）で
２３時間処理する。

ＨＭＰＡを７００ で真空除去する。残留物をＣＨ２Ｃ
Ｉ２に溶解し、Ｈ２０で洗総し、ＭｇＳ０４上で乾燥し
、次に真空蒸発する。残留物のラムクロマトグラフィ‐
（シリカゲル１：２のＥｔ○ん／ベンゼン）は生成物１
．５６夕，０．００７０モル（７０％）を与える。ＮＭ
Ｒ／ＵＤＣ１３（６）： １．３６（ｄ，ＣＨ３） １．３７，１．７０（２個のｓ， ２．６７−３．０３（ｍ，Ｃ７−Ｈ） ３．３３一４．００（ｍ，ＣＨ２一〇及びＣ６一Ｈ）瓜
／ニート（ｍｍ）：４．７４（一Ｎ３）５．７５（８ー
ラクタム）− 工程Ｃ：トランス−３一（１−アジドェチル）−４−（
２−アセトキシエチル）−２ーアゼチジバンの製造 ８ーオキソー２，２ージメチルー７Ｑ及び８−（１ーア
ジドエチル）一３ーオキサ−１−アザビシクロ〔４，２
，０〕オクタン（１．３１夕，０．００球６モル）をＨ
ＯＡｃ／仏○（４：１）８０羽に溶解し次に６５ｏ で
２．５時間加熱する。

ＨＯＡｃ及び比○を真空除去する。残留物にベンゼンを
加え、そして再蒸発して徴量の水を除去する。次に残留
物をＣＨ２ｃ１２５．０の‘に溶解し、０℃に冷却し次
にピリジン及び塩化アセチルのそれぞれ１．１モルで処
理する。氷格を２び分後に除きそして混合及び縄拝を更
に２０分つづける。真空蒸発後に、残留物をクロマトグ
ラフィー処理（シリカゲル、１：１にＥｔＯＡｃ／ベン
ゼン）して生成物０．８００夕，０．００３５４モル（
収率６０％）を得る。ＮＭＲ／ＵＤＣ１３（６）： １．３７，１．４８（２個の‐ｄ対ＣＨ３−）２．０３
（ｓ，ＣＨ３ＣＯ）１．６０−２．３３（ｍ，ＣＨ２−
○） ２．５０−３．１７（ｍ，Ｃ３一Ｈ） ３．４０−４．００（ｍ，Ｃ４−日及び）一日）４．１
３（ｔ，ＣＨ２−○−）６．６７（ブロード，ＮＨ） ＩＲ／ニート（仏ｍ）：３．０５（ＮＨ）４．７４（Ｎ
３） ５．６２−５．８１（Ｃ＝０） ８．１９（ＯＡｃ） 工程Ｄ：トランス−３−（１−アミノチル）−４一（２
ーアセトキシエチル）−アゼチジノンの製造 トランス一３−（１ーアジドヱチル）一４−（２′ーア
セトキシエチル）一２ーアゼチジノン（０．８２４夕，
０．００３私モル）をＥｔＯＡｃに溶解し次に４項封度
の日２下で１０％ｐｄ／ｃｏ．８２４夕を使用して１時
間水素添加する。

ＩＲはＮ３吸収の消失を示す。触媒を炉去し次に溶液を
真空蒸発して生成物０．６＄夕（０．００３２８モル、
収率９０％）を得る。ＮＭＲ／Ｃ比ｌ３（８）：１．１
５及び１．２０（２個のｄ，ＣＨ３）２．０５（ｓ，Ｃ
Ｈ３ＣＯ）２．３３一３．０（ｍ，Ｃ３−日及びＮＨ２
）３．０２−３．８０（ｍ，Ｃ４−日及び〉一日）４．
１５（ｔ，ＣＨ２０）７．１５（ブロード，Ｎ一日） ＩＲ／ニート（ｍｍ）：３．０５（ＮＨ）５．６２−５
．８１（Ｃ＝○）） オキシカルボニルアミノエチル）−４一 （Ｚ−アセトキシエチル）−２ーアゼチ ジノンの製造 トランス及びシスー３一（１ーアミノェチル）−４−（
２′ーアセトキシエチル）一２ーアゼチジノン（０．６
５７夕，０．００３２８モル）をＣＨ２ｃ１２１０の‘
に溶解し、０℃に冷却し次にピリジン及び０ーニトロベ
ンジルクロロフオルメートのそれぞれ１．１モルで処理
する。

反応混合物を０℃で２０分擬拝し、氷格を除きそして蝿
梓を更に３０分つづける。溶液をＣ比ｃ１２でうすめ、
Ｈ２０で洗淡し、乾燥し次に真空蒸発する。残留物のク
ロマトグラフィー処理（シリカゲル、１：１のベンゼン
／ＥｔＯＡｃ）は生成物０．７７９０夕（０．００２０
６モル、収率６３％）を与える。 ‐ＮＭＲ
／ＣＤＣ１３（６）：１．３２（ｄ．ｃ日３） ２．０３（ｓ，ＣＨ３ＣＯ） ２．８１−３．１５（ｍ，Ｃ３−Ｈ） ４．１３（ｔ，ＣＨ２０） ５．４８（ｓ，Ａに日２） ５．６０（ブロード，ＮＨＣＯＯ） ６．８１（ブロード，ＮＨ） ７．２５−８２５（ｍ，ＡｒＨ） ＩＲ／ニート（Ａｍ）：３．０３（ＮＨ）５．６５一５
．８８（Ｃ＝○） ６．５３及び７．４３（Ｎ０２） 工程Ｆ：トランス１−（０−ニトロベンジルオキシカル
ボニルヒドロキシメチル）−３一（１−０−ニトロベン
ジルオキシカルポ ニルアミノエチル）一４−（２′−アセトキシェチル）
−２ーアゼチジノンの製造 ジー０−ニトロペンジルータータレートから製造したオ
ルトーニトロベンジルグリオキザレート（０．６５０夕
，０．００１５３モル）をベンゼン２０の‘に溶解し次
にＣａＨ２を含有するジェーン・スターク水分機器を使
用して１時間還流する。

トランス−３一（１−０ーニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミ／エチル）−４−（２ーアセトキシエチル）一
２ーアゼチジノン（０．斑０夕，０．００１球モル）を
加え次に混合物を８時間還流し、冷却し、蒸発する。残
留物をカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１
：１のＥのＡｃ／ベンゼン）して生成物０．７７５夕（
０．００１３２モル、収率８７％）を得る。ＮＭＲ／ｍ
Ｘ１３（６）：１．３１（ｄ，ＣＨ３） ２．０３（ｓ，ＣＨ３ＣＯ） ３．１１（ｍ，Ｃ３−Ｈ） ３．３０−４．２０（ｍ，Ｃ４一日，ＣＨ２０Ａｃ４．
３５（ブロード，ＯＨ）５．２５‐５，８０（ｍ，Ａに
日２，ＮＨＣＯ）７．４０−８．２０（ｍ，ＡｒＨ）Ｉ
Ｒ／ニート（仏ｍ）： ２．職（ブロード，ＯＨ，ＮＨ） ５．６５−５．８８（Ｃ＝○） ６．５３−７．４３（Ｎ０２） 工程Ｇ：トランス−１一（０ーニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロロメチル）一３一（１一０−ニトロベンジ
ルオキシカルボ ニルアミノヱチル）−４一（２′ーアセトキシェチル）
−２−アゼチジノンの製造 トランス一１一（０ーニトｏベンジルオキシカルボニル
ヒドロキシメチル）−３−（１一０−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチル）−４一（２ーアセトキシ
エチル）−２ーアゼチジノン（０．７７５夕，０．００
１３２モル）を、一２００でＴＨＦ中でピリジン及びＳ
比１２のそれぞれ１．２等モル量で処理する。

２び分後に、冷肩格を除きそして損拝を更に２０分つづ
ける。

反応混合物をベンゼンでうすめ、炉過し次に蒸発してク
ロロ生成物をる。これを直接に次の反応に使用する。工
程Ｈ：トランス−１一（０ーニトロベンジルオキシカル
ボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一（
１一０−ニトロ ペンシルオキシカルボニルアミノエチ ル）−４一（２−アセトキシエチル）一 ２ーアゼチジノンの製造 前記からトランス−１−（０−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロロメチル）一３−（１一０−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル）一４一（２ーアセト
キシエチル）−２ーアゼチジノンをＤＭＦ４．０の【に
溶解し次に２５００で１．■時間ＤＭＦ３．０必中のト
リフェニルフオスフイン（０．４１４夕，０．００１５
８モル）で処理する。

ＤＭＦを真空下で除去し次に残留物をＣＨｃ１３に入れ
、ＰＨ７フオスフェート緩衝液で処理し、乾燥し次に蒸
発する。残留物のカラムクロマトグラフィー処理（シリ
カゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／ベンゼン）は、生成物０
．７００夕（０．０００８４２モル、収率６４％）を与
える。ＮＭＲ／ＣＤＣ１３（６）：１．３１（ｄ，ＣＨ
３） ２．０３（ｓ，ＣＨ３ＣＯ） ３．１１（ｍ，Ｃ３−Ｈ） ３．３０−４．２０（ｍ，Ｃ４一日，ＣＨ２ＣＡｃ，５
．２５‐５．８０（ｍ，Ａに日２，ＮＨＣＯ）７．２８
一８．１８（ｍ，ＡｒＨ）ｍ／ニート（山ｍ）： ２．斑（ＮＨ），５．６５一５．磯（８ーラクタム、ア
セテート、カーボネート）６．１７（エステルカルポニ
ル） 工程１：トランス−１一（０ーニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一
（１−０ーニトロ ベンジルオキシカルボニルアミノエチ ル）一４−（２ーヒドロキシエチル）− ２ーアゼチジノンの製造 トランス一１−（０−ニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルフオスフオラニルメチル）−３一（１一０
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４
一（２−アセトキシエチル）一２ーアゼチジノン（０．
７００夕，０．０００槌２モル）を無水メタノールｌｏ
ｗ‘に溶解し次にＮ２中において室温（２５ｏ０）でナ
トリウムメトキシド（０．０５００夕，０．０００９２
６モル）で処理する。

溶液を室温１１′２時間鷹拝する。ＭｅＯＨを真空除去
した後に、残留物をＣ比ｃ１２に入れる。溶液をｐＨ７
フオスフヱート緩衝液で洗総し、乾燥し次に蒸発する。
残留物のカラムク。マトグラフィー処理（シリカゲル、
２：１のＥのＡｃ／ベンゼン）によって、生成物０．４
５５夕（０．０００５７５モル、収率６８％）を得る。
ＮＭＲ／ＣＤｃ１３（６）： １．３１（ｄ，ＣＨ３） ２．４０一４．５０（ｍ，Ｃ３一日，Ｃ６−日，ＣＨ２
−ＯＡｃ，５．００−６．００（ｍ，Ａに日２， ７．２８−８．１０（ｍ，ＡｒＨ） 瓜／ニート（山ｍ）： ３．０（ブロード、ＮＩｌ及びＯＨ） ５．６５−５．８８（８−ラクタム、カーボネート）６
．１７（エステルカーポニル） 工程Ｊ：０ーニトロベンジル−１ーカルバ−２ーベネム
ー金一（１一０ーニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）−３− カルボキシレートの製造 トランス一１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルフオスフオラニルメチル）一３−（１一０
ーニトｏベンジルオキシカルボニルアミノエチル）一４
−（２′ーヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノン（０
．０７９２夕、０．０００１０モル）を、Ｎ２下におい
てＤＭＳＯ／ＡＣ２０（１：１）４の‘に３時間で溶解
する。

ＤＭＳＯ及びＡＣ２０を真空下で除去する。残留物を分
離用ＴＬＣ（シリカゲル、１：３のＥｂＯＡｃ／ベンゼ
ン）によって精製して生成物０．１２６０夕（０．０２
４７ミリモル、収率２５％）を得る。ＮＭＲ／ＣＤＣ１
３（６）： １．４０（ｑ，ＣＨ３） ２．９１（ｍ，Ｃ，一日） ３．４５（ｍ，Ｃ６−Ｈ） ４．２５（ｍ，Ｃ５一日及び ５．０５（ｄ，Ｎ一日） ５．５０一５．８３（ｍ，ＣＨ２−〜） ６．６０（ｍ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ７．３３−８，３３（ｍ，Ａｒ−Ｈ） ＩＲ／ニート（ｒｍ）： ３．０（Ｎ−Ｈ） ５，筋（８ーラクタム、Ｃ＝０） ５．８１（エステル、力ルバメート、Ｃ＝〇） ６．弱及び７．４６（Ｎ０２） 工程Ｋ：ナトリウム−１ーカルバー２−べネムー稗一（
１一０−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノヱチル
）一３−力ルポキ シレートの製造 オルトーニトロベンジル１ーカルバー２−べネム一路−
（１一０ーニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ル）−３ーカルボキシレート（２．１のｐ）を、０．５
０ＮｐＨ７フオスフェート緩衝液０．０１泌を含有する
ｐージオキサン２私及び水２肌に溶解する。

溶液を脱酸素し次に３５仇ｍの光に１時間さらす。溶液
を酢酸エチルで充分に抽出する。水溶液を凍結乾燥して
生成物を得る。ＵＶｍ松２６別ｍ電気泳動は陽極に向っ
て移動する単一の生物活性スポットを示す。

工程Ｌ：１−カルバー２ーベネムーａ−（１−アミノェ
チル）−３−カルボン酸の製造オルト−ニトロベンジル
１ーカルバ−２ーベネムー舷一（１−０−ニトロベンジ
ルオキシカルポニルアミノエチル）−３ーカルポキシレ
ート（４．０の９）を、０．５州ＰＨ２フオスフェート
緩衝液０．０３の‘を含有するｐ−ジオキサン４の‘及
び水４の‘に溶解する。

溶液を脱酸素し次に３５仇ｍの光に２１／幼時間さらす
。溶液を０．５皿ＰＨ７フオスフェ‐ト緩衝液０．０４
の‘の添加によって中和し次に酢酸エチルで充分に抽出
する。水溶液を凍結乾燥して生成物を得る。ＵＶ入ｍａ
ｘ２６軌ｍ。亀気泳動は双性イオンとして移動する単一
の生物活性スポットを示す。例 ４４ ナトリウム１ーカルバ−２−べネム−舷−（１ーヒドロ
キシー１ーメチル）エチル一３ーカルボキシレートの製
造工程Ａ：８ーオキソ−２，２−ジメチルー７Ｑ及び８
一（１ーヒドロキー１ーメチル）エチル−３ーオキサ−
１ーアザピシクロ 〔４，２，０〕オクタンの製造 縮合において、８−オキソー２，２ージメチルー３ーオ
キサ−１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オクタンとアセ
トアルデヒドの代りにアセトンの相当量を使用する以外
は例８の工程Ｅの方法によって、７５％の収率で標記生
成物が得られる。

ＮＭＲ／ＣＤｃ１３（６）：１．２３及び１．３０（ｓ
， １．３７及び１．７０（ｓ， １．６０−０．９０（ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−○）２．８０
（ｄ，Ｃ７一日，Ｊ的ニ２．０）２．９３（ｓ，ＯＨ） ３．４０−３．６３（２個のトリプレツト，仏−日，Ｊ
６７＝２．０）３．ね−３．９３（ｍ，Ｃ４一日 瓜／ニート（〃ｍ）： ２．９０（ＯＨ） ５．７８（Ｃ＝○） 工程Ｂ：トランス−３一（１ーヒドロキー１−メチル）
エチル−４−（２′ーアセトキシエチル）−２−アゼチ
ジノンの製造 例４３の工程Ｃに説明したような８ーオキソー２，２ー
ジメチルー７Ｑ一（１ーヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル一３ーオキサー１ーアザビシクロ〔４，２，０〕オク
タンの加水分解次で例４３の工程Ｃによる生成物のアシ
ル化は、４５％の収率でトランス一３−（１−ヒドロキ
ー１ーメチル）エチル−４一（２ーアセトキシヱチル）
一２ーアゼチジノンを与える。

ＮＭＲ／ＣＤｃ１３（６）： １．２３及び１．３３（本， １．７０−２．２０（ｍ，一ＣＨ２−） ２．０３（ｓ，ＣＨ３一ＣＯ） ２．８５（ｄ，Ｃ３一日，Ｊ３．４ニ２．０）３．２０
（ブロード、ＯＨ）３．５３−３．斑（２個のトリプレ
ットＣ４一日，Ｊ３・４＝２．０）４．０３−４．２６
（ｍ，一ＣＨ２−０）７．０（ブロード、ＮＨ） ＩＲ／フイルム（山ｍ）： ３．０（ブロード、ＮＨ及びＯＨ） ５．７８（Ｃ＝０，８ーラクタムエステル８．６（ＯＡ
ｃ） 工程Ｃ：トランス１−（０ーニトロベンジルオキシカル
ボニルヒドロキシメチル）一３一（１ーヒドロキシー１
−メチル）エチル 一４一（Ｚーアセトキシエチル）一２− アゼチジノンの製造 Ｃ比ＣＯ） １．８０−２．３０（ｍ，−ＣＨ２−） ３．００（ｄ．ｃ３−Ｈ） ３．２８（ｓ， ３．８０一４．４０（ｍ，Ｃ４一日及びＣＨ２−○）５
．１０−５．８０（ｍ，及びＣＨ２ −〜） ７．５０−８．３０（ｍ，Ａｒ−Ｈ） 爪ノニート（〃ｍ）： ２．９０（０−Ｈ） ５．７１（Ｃ＝０，８ーラクタムエステル）６．蛾及び
７．４６（Ｎ０２）工程Ｄ：トランス−１−（０ーニト
ロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフオラ
ニルメチル）一３一（１ーヒドロキシ ー１ーメチル）エチル−４一（２ーアセ トキシェチル）−２−アゼチジノンの製 造 例４３の工程Ｆに説明したようなトランス−３一（１ー
ヒドロキシー１ーメチル）−エチル−４一（２′−アセ
トキシエチル）一２ーアゼチジノンと０−ニトロペンジ
ルグオキシレートとの縮合は、６６％の収率で所望の生
成物を与える。

ＮＭＲ／ＣＤＣ１３（６）： １．２６ 一１．４３（２個のタブレット，例４３の工
程４やに説明したようにトランス−１一（０ーニトロベ
ンジルオキシカルボニルヒドロキシメチル）一３−（１
ーヒドロキシー１ーメチル）エチル一４−（２ーアセト
キシエチル）−２ーアゼチジノンを塩化チオニル及びピ
リジンと反応せしめて所望のクロロ化合物を得、これを
例４３の工程日におけるようにトリフェニルフオスフイ
ンと反応せしめて６３％の収率で所望の生成物を得る。

ＮＭＲ／Ｃ比ｌ３（８）：１．００一１．４０（ｓーブ
ロード， ２．０１（ｓ，ＣＨ３ＣＯ） １．８０−２．６０（ｍ，一ＣＨ２一及びＯＨ）２，９
０（ｄ，Ｃ３一Ｈ）３．６０−４．４０（ｍ，Ｃ４−日
及びＣＨ２０）５．０−５．８０（ｍ，ＣＨ２〜）７．
２０−８．１０（ｍ，ＡｒＨ） ｍ／ニート（ムｍ）： ２．９５（０一Ｈ） ５．７８（Ｃ＝○，８ーラクタム及びアセテート）工程
Ｂ：トランス一１一（０ーニトロベンジルオキシカルボ
ニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一（１
−ヒドロキシ ー１ーメチル）エチル一４一（２ーヒド ロキシェチル）−２ーアゼチジノンの製 造 例４３の工程１に説験したようにトランス−１−（０−
ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフ
オラニルメチル）−３−（１ーヒドロキシー１ーメチル
）エチル−４−（２ーアセトキシエチル）−２−アゼチ
ジノンをナトリウムメトキシド及びメタノールで加水分
解すると、９３％の収率で所望の生成物が得られる。

ＮＭＲ／ＣＤｃ１３（６）： ０．９３一１．２６（ｄ，ブロード， １．８０−２．６０（ｍ，一ＣＨ２−及びＯＨ）２．８
６（ｄ，Ｃ３−Ｈ）３．１０−３．９０（ｍ，フロード
，Ｃ４一日及びＣＨ２０）４．８０一５．５０（ｍ，Ｃ
Ｈ２〜）７．１０一８．００（ｍ，ＡｒＨ） ＩＲ／フイルム（一ｍ）： ２．職（０−Ｈ） ５．７８（Ｃ＝○，３ーラクタム） ６．１７ 工程Ｆ：０−ニトロベンジル１ーカルバー２べネム−６
Ｑ一（１ーヒドロキシ−１ーメチル）エチル−３−カル
ボキシレートの製 造 トランス−１一（０−ニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルフオスフオラニルメチル）−３一（１ーヒ
ドロキシー１ーメチル）エチル一４−（２−アセトキシ
エチル）−２ーアゼチジノン（０．１２５２夕，０．０
００２０モル）をＣＨ２ｃ１２１０の【に溶解し次に徐
々に２５ｑｏで２０分にわたってピリジウムクロロメー
トのＣＨ２ＣＩ２懸濁液２０の‘に加える。

添加完了後に、蝿枠を更に３０分つづける。次に反応混
合物を炉過し次に炉液をｐＨ３次でｐＨ７の緩衝液で洗
糠し、無水のＭｇＳ０４上で乾燥しそれから蒸発する。
分離用ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）は生成物０．
０２４８夕（０．０７１６ミリモル、収率３６％）及び
回収出発物質０．０３４４夕（０．０５５０ミリモル，
２７％）を与える。ＮＭＲ／ＣＤＣ１３（６）： １．３５及び１．４３（本， １．８３（プロ−ド，ＯＨ） ２．９１（２個のトリブレツト，Ｃ，一日）３．斑（ｄ
．ｃ６‐日，Ｊ５・６三３．０）４．斑（２個のトリプ
レツト，Ｃ５一日，Ｊ５・６＝３．０）５．７１（ｑ，
ＣＨ２Ａｒ） ６斑（ｔ，Ｃ＝ＣＨ） ７．３０−８．３０（ｍ，Ａｒ） 瓜／Ｃ比ｃ１２からのうすし、フィルム（一ｍ）：３．
０（ブロ−ド，０一Ｈ）５６５（Ｃ＝○，３ーラクタム ５．８１（Ｃニ○，エステル）６．２５（ＣニＣ）６．
斑及び７．４６（Ｎ０２） 工程Ｇ：ナトリウム１ーカルバー２−べネムー６Ｑ一（
１−ヒドロキシー１−メチル）エチル−３−カルボキシ
レートの製造 例３９の工程Ｆに説明したように０ーニトロベンジルー
１ーカルバ−２ーベネム−６Ｑ一（１−ヒドロキシー１
ーメチル）エチル−３ーカルボキシレートの光分解は、
ナトリウム１−カルバー２ーベネム−６Ｑ一（１ーヒド
ロキシー１ーメチル）エチル−３ーカルボキシレートを
与える。

ＵＶ／日２０（ｍム）入ｍ松ニ２６５ ＮＭＲ／Ｄ２０バリアンＳＣ−３００（６）：１．３１
及び１．３６（ｓ，２．９０（ｍ，Ｃ，一日） ３．４７（ｄ，Ｃ６−Ｈ） ４．２７（２個のトリプレツト、Ｃ５一Ｈ）６．３０（
ｔ，Ｃ＝ＣＨ）例 ４５ ナトリウム１ーカルバー２一（ｐーメトキシフエニル）
一６Ｑ一（１一（ｓ）−ヒドロキシエチル）一２−べネ
ムー３ーカルボキシレート製造工程Ａ：８−オキソー２
，２ージメチル−７Ｑ−（１一０−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−３−オキサ−１− アザビシクロ〔４，２，０）オクタン ８−オキソー２，２ージメチルー７Ｑ−（１ーヒドロキ
シヱチル）−３−オキサー１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン（３．０夕，０．０１５モル）をＴＨＦ４
０の‘にとかしそしてＮ２下で−７８０ に冷却する。

メチルリチウム（Ｅｔ２０／Ｃ６日６中１．３ｈ溶液１
３．３の‘）を５分にわたって滴加し次に混合物を１０
分羅拝する。ＴＨＦ２０のと中の０ーニトロベンジルオ
キシカルボニルクロライド（３．５６９，０．０１６５
モル）を１０分にわたって滴加し次に混合物を−７８ｏ
ｏで４５分溜拝する。混合物をｐＨ７のフオスフェート
緩衝液２０の‘（０．５モル）及び水で処理する。有機
相を分離しそして水性相をＣＨ２ＣＩ２で抽出する。合
した有機抽出液を乾燥し次に蒸発する。残留物を５０％
ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理して８ーオキソー２，２−ジメ
チルー７Ｑ一（１（Ｒ）−０ーニトｏベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）一３ーオキサー１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクタン（０．７１７夕）を得る。Ｉ
Ｒ（伽‐１）：１７６０８ーラクタム，１７３０カーボ
ネート， １５１２ニトロ ＮＭＲ．６：１．４１及び１．７３，筏（ゲムジメチル
），１．４母（１．８８ｈ（Ｃ ‐班），２．９的，ｄ（ｉ＝２，ｊ＝８，Ｃ−７Ｈ），
３．５３ｈ（Ｃ‐組），３．８１ｄｄ（Ｃ‐岬），５．
０軌５．５＄（Ａｒ−ＣＨ２ −０），７．３５−８．
１８ｈ（ＡｒＨ）８ーオキソー２，２ージメチル−７Ｑ
一（１（ｓ）一０ーニトロベンジルオキシカルボニルキ
シエチル）一３ーオキサ−１ーアザピシクロ〔４，２，
０〕オクタン（０．６７０夕）も得られる。

ＩＲ（抑−１）：１７６０（８ーラクタム），１７３０
（カーボネート），１５１２（ニトロ） ＮＭＲ．６：１．４及び１．７３，友（ゲムジメチル）
，１．９（ＣＨ３ 一Ｃ′−Ｈ），１．８９ｈ（Ｃ−斑
），３．１４ｄ，ｄ（ｉ＝２，ｉ＝５，Ｃ−７Ｈ），３
．５３ｈ（Ｃ− 紺），３．８５，ｄｄ（Ｃ‐の），５．２ｈ（ＣＨ３
一Ｃ一日），５．５紙（〜ＣＨ２ −○），７．９一８
．２８ｈ（ＡｒＨ）また、２つの異性体の混合物である
フラクション（１．７０７夕）が得られる。

これは、反復クロマトグラフィーによって分離すること
ができる。工程Ｂ：トランス−３−〔１（ｓ）−０−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシヱチル〕−４一（
２−ヒド。キシエチル）一２ーアゼチジノン ８ーオキソー２，２ージメチルー７Ｑ−〔１（ｓ）−０
ーニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−３
ーオキシー１ーアサビシクロ−〔４，２，０〕オクタン
（１．３８夕）を酢酸（１６Ｍ）に溶解し、水を加え次
に混合物を６５０で１虫時間加熱する。

溶剤を減圧下で除去し次に残留物をキシレン１０の上に
入れ、キシレンを減圧蒸発し次にその方法を２回反復す
る。残留物は、粗製のトランス一３−〔１（ｓ）−０ー
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕一４−
（２ーヒドロキシエチル）一２−アゼチジノンである。
これは、更に精製することなしに次の工程に使用する。
．工程Ｃ：トランス１一（０ーニ
トロベンジルオキシカルボニルヒドロキシエチル）−３
−〔１（ｓ）一０ーニトロベンジルオキシ カルボニルオキシエチル〕−４−（２− ヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノン ベンゼン（２０の‘）中の工程Ｂからのトランス−３−
〔１（ｓ）−０ーニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕一４−（２−ヒドロキシエチル）一２ーアゼ
チジノンに、０ーニトｏベンジルグリオキザレート（ベ
ンジルグリオキザレートに対して例１の工程Ａに説明し
たように、ジー０ーニトロベンジルタータレートに５５
夕及び過沃素数０．９２夕から製造した）を加える。

水をつかまいるためにＣａＨ２を有するジェーン・スタ
ーク装置を使用して一夜還流する。混合物を冷却し、炉
過し蒸発し次に溶雛剤として７０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ６日
，２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
してジオール（０．８２５夕）を得る。ＩＲ弧‐１：３
４００（ＯＨ），１７４０（８ーラクタム、カーボネー
トエステル）、１５２０（ニトロ）。

ＮＭＲ，６：１．４３及び１．４１，幻（ＣＨ３ −Ｃ
一日）２．仇ｈくＣＨ２ −ＣＱ−〇Ｈ），３・２７ｑ
（Ｃ−３Ｈ），３．８ｍ（ＣＨ２一ＣＨ２ 一〇Ｈ及び
Ｃ‐の），５．１８ｈ５．５２及 び５．６（Ａｒ−Ｃ上重 一〇），７．４３−８．２ｍ
（〜Ｈ）。

工程Ｄ：トランス１一（０ーニトロベンジルオキシカル
ボニルヒドロキシエチル）−３〔１（ｓ）一０−ニトロ
ベンジルオキシ カルポニルオキシエチル〕一４一（２一 ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル一２ーアゼチジノン トランス１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニルヒ
ドロキシエチル）−３一〔１（ｓ）−０ーニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕一４−（２ーヒドロ
キシエチル）一２−アゼチジノン（０．８２５夕）をＤ
Ｍ『ｌｏｗ‘に溶解し次にｔーブチルジメチルクロロシ
ラン（０．２５０夕）、及びトリェチルアミン（０．２
３３夕）で処理する。

・混合物を室温で１／幼時間鍵拝する。水を加え次に混
合物をエーテルを３回抽出する。エーテル抽出液を水で
４回洗淡し、乾燥し、蒸発し次に残留物を５０％ＥｔＯ
Ａｃ／Ｃ６日，２を使用してシリカゲル上でク。マトグ
ラフイー処理してシリルェーテル０．８４５夕を得る。
ｍ．弧‐１：：３３５０（ＯＨ），１７５０（３−ラク
タム、ェステル及びカーボネート）：１５２５（ニト。

）ＮＭＲ．６：０．０６（ＣＨ３Ｓｉ）、０．８６（Ｃ
Ｈ３ 一Ｃ−Ｓｉ）、１．４紅２．０３ｍ（ＣＨ ２ −ＣＨ２−０）、３．２句（Ｃ−知日）、３．７８
ｈ（ＣＨ２一Ｃ＆−○及びＣ一』Ｈ）、５．０８ｈ ５．５３及び５．６３ （〜ＣＨ２ −０）、７．３３−８．２８ｈ（〜Ｈ）。

工程Ｅ：トランス−１−（０−ニトロベンジルオキシカ
ルポニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一
〔１（ｓ）一０ー ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ エチル〕−４一（２ーヒドロキシエチ ル）一２−アゼチジノン トランス１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニルヒ
ドロキシメチル）一３−〔１（ｓ）−。

ーニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕一４
一（２一ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−２
−アゼチジノン（０．８４５のｏ）を、例１の工程Ｂに
説明した方法につてＳＯＣ１２（０．１１の‘）及びピ
リジン（０．１３私）で処理し、次にそのようにして得
られたクロロ化合物を例１の工程Ｃの方法によってトリ
フェニルフオスフィン（０．３９７夕）で処理してイリ
ドシリルエーテルのＤＭＦ溶液を得る。

この溶液に、濃ＨＣＬ，０．１の‘を加え、混合物を２
５ｑｏで１０分縄拝する。溶剤を減圧下で除去し次に残
留物をＣＱＣ１２に入れ次に５％ＮａＨＣ０３溶液で洗
総し、乾燥し蒸発し次に７０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ６日，２
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して
トランス−１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一〔１−（
ｓ）−○ーニト０ペンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕一４一（２ーヒドロキシエチル）一２ーアゼチジノ
ン（０．７５０夕）を得る。瓜．功‐１：３４００（Ｏ
Ｈ）、１７４０（８−ラクタム及びカーポネート）、１
６２０（エステル）、１５２２（ニトロ）。

ＮＭＲ．６：１．３紅 １．９ｈ（ＣＨ２ − ＣＱ−ＯＨ）、３．斑血及び３．８ｈ（ＣＨ２一ＣＨ２
一〇Ｈ及びＣ−』Ｈ）、５．１２ｈ５．２一５．８８
ｈ（ＡｒＣＨ２ −○）、７．４〜８．２ｍ（ＡｒＨ） ｍ．Ｓ． ：ｍ十＝７９２ 工程Ｆ：トランス−１一（０ーニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３−
〔１一（ｓ）一０ −ニトロベンジルオキシカルボニルオキ シエチル〕−４−（力ルボキシメチル） −２−アゼチジノン 工程Ｅの生成物（０．７００夕）を例３９の工程Ａの方
法によってジョンズ試薬で酸化してカルボン酸を得る。

工程Ｇ：トランス−１−（０ーニトロベンジルオキシカ
ルポニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一
〔１−（ｓ）一０ ーニトロベンジルオキシカルボニルオキ シエチル〕一４一（クロロカルボニルメ チル）一２ーアゼチジノン 工程Ｆの生成物を例３９の工程Ｂの方法によって塩化オ
キザリルで処理して酸クロラィドを得る。

工程Ｈ：トランス−１一（０−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３−
〔１−（ｓ）一０ ーニトロベンジルオキシカルボニルオキ シエチル〕−４一（フエニルチオカルボ ニルメチル）一２ーアゼチジノン 工程Ｇの生成物を、例３９の工程Ｃにのべた方法によっ
てチオフェノール及びピリジンで処理せしめてチオェス
テル（０．球６夕）を得る。

瓜．抑‐１：１７５０（８ーラクタム及びカーボネート
）、１７００（チオエステル）、１６２０（エステル）
１５２０（ニトロ）。

工程１：トランス−１−（０ーニトｏベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３一
〔１一（ｓ）一０ ーニトロベンジルオキシカルボオキシエ チル〕一４一（ｐ−メトキシフエニルカ ルポニルメチル）−２ーアゼチジノン Ｐーメトキシフエニルマグネシウムブロマイドの溶液（
４の‘、０．２５モル）をＮ２下において乾燥フラスコ
中に入れそして００に冷却する。

Ｃｕｌ（０．１１０夕）を加え次に混合物をＮ２下で０
．８時間瀦拝する。ＴＨＦ（５泌）に溶解した工程日か
らのチオヱステル（０．松４のを滴加し次でＥら○（５
泌）を加える。混合物を０〜５０で４５分櫨拝する。飽
和Ｎ比ＣＩを加え次に混合物を１５分空気に開放縄拝す
る。ＣＱＣ１２を加え次に相を分離する。水性相をＣＨ
２ＣＩ２で１回抽出し次に全体の有機相を乾燥し次に蒸
発する。分離用ＴＬＣによって精製してケトン（０．１
斑のを得る。ｍ．弧‐１：１７４２（３ーラクタム及び
カーボネート）、１６７０（ケトン）、１６２０（エス
テル）、１５２０（ニトロ）。

ＮＭＲ ：３．９２（ＯＣＨ３） 工程Ｊ：０−ニトロベンジル１ーカルバー２一（ｐーメ
トキシフエニル）一６Ｑ一〔１一（ｓ）一０ーニトロベ
ンジルオキシカ ルボニルオキシヱチル〕一２−べネムー ３ーカルボキシレート トランス一１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルフオスフオラニルメチル）一３−〔１一（
ｓ）一０ーニトロベンジルオキシカルボオキシエチル）
一４一（ｐーメトキシフヱニルカルボニルメチル）一２
ーアゼチジノン（０．１斑夕）をキシレン６の【に溶解
し次にＮ２下で１４ｙの油格で１時間加熱する。

混合物を冷却し、溶剤を減圧下蒸発し次に残留物を分離
用ＴＬＣによって精製して環化生成物（０．０１７夕）
及び回収出発物質（０．１０２夕）を得る。この回収し
たケトンを前述したようにして更に３時間キシレン中で
加熱して、分離用ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡ
ｃ／Ｃ６日．２）による精製後、環化生成物０．０３７
夕を得る。全収量０．０５４夕（収量５７％）。ＩＲ．
仇‐１：１７７５（８ーラクタム）、１７４５（カーボ
ネート）、１７２０（エステル）、１６０５（ＣニＣ）
，１５２０（ニトロ）。

ＮＭＲ．６：１．５的（ＣＨ３ 一ＣＨ）、３．紅ｄ（
Ｃ−ＩＨ）、３．母■（Ｃ‐細）、３．＄（ＯＣＨ３）
、４．２ｍ（Ｃ‐印）、５，３ｍ（ＣＨ３−ＣＨ）、５
．６３（ＡｒＣＨ２ −○）、６．８−＆３ｍ（ＡｒＨ
）工程Ｋ：ナトリウム１ーカルバー２一（ｐーメトキシ
フヱニル）−６Ｑ−〔１（ｓ）−ヒドロキシエチル〕一
２−べネム−３ーカ ルボキシレート 工程Ｊの生成物（０．０２０夕）をジオキサン６Ｍに溶
解し、ＮａＨＣＱの１ｍｐ／の【溶液２．７の‘を加え
次で日２０３．３Ｍ及びＥＴＯＨＩ．２の‘を加える。

１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０夕）を加え、次に混合物を
４項封度比圧で１時間水素添加する。触媒を炉去し次に
水で洗糠する。炉液及び洗液をＥｔＯＡｃ３×１５の【
で抽出し次に水性相を凍結乾燥してナトリウム１−力ル
バ−２一（ｐーメトキシフエニル）一６Ｑ−〔１（ｓ）
ーヒドロキシエチル〕一２ーベネムー３−カルボキシレ
ートを得る。ＵＶ入ｍａｘ３１２（ＮＨ２０日消滅）。

例 ４６ １−力ルバー２−フエニルー２ーベネムー６Ｑ一（１ー
アミノエチル）一３−力ルボキシレート工程Ａ：トラン
ス−１一（０ーニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
ヱニルフオスフオラニルメチル）一３一（１−０ーニト
ロ ベンジルオキシカルボニルアミノエチ ル）−４一（力ルボキシメチル）一２ー アゼチジノン １一（０ーニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルフオスフオラニルメチル）−３一（１一０ーニトｏベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）−４−（２ーヒ
ドロキシエチル）一２ーアゼチジノン（０．１班２夕、
０．２０ミリモル）（例えば例４３工程１）をｏｏに冷
却したアセトン５の‘に溶解する。

ジョンズ試薬（小溶液０．１２の‘）を３分にわたって
滴加し次に得られた溶液をｏｏで１０分縄拝する。ィソ
プロパノール（０．０５の【）を加え次に混合物を更に
２分縄拝する。反応混合物をＣＱＣ１２でうすめ次に炉
過する。炉液を飽和ＮａＣＩ水溶液で洗練し、乾燥し次
に蒸発して粗製酸０．１３２夕を得る。これを更に精製
することなしに次の工程に使用する。ＩＲ／二−ト（仇
‐１）： 。

２３００〜３５００（ＮＨ及びＣ−○！Ｐ１６７０〜１
７７０（３−ラクタム、カルバメート及び酸カルボニル
）１６２０（エステルカルポニル） １３４５及び１５２０（Ｎ０２） 工程Ｂ：トランス一１−（０ーニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３−
（１−０−ニトロ ベンジルオキシカルボニルアミノエチ ル）−４一（クロロカルボニルメチル） −２ーアゼチジノン １一（０ーニトｏベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルフオスフオラニルメチル）−３−（１一０−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）一４−（カルボ
キシメチル）−２ーアゼチジノン（前述した工程から０
．１３２０夕）をＣＨ２ＣＩ２５の‘に溶解し次にＮ２
下でｏｏ に冷却する。

塩化オキザリル（０．０４０の‘、０．４４ミリモル）
５分にわたって滴加し次にＤＭＦＩ満を加える。混合物
を０℃で５分それから２５ｑ０で単に１８分渡梓する。
溶剤及び過剰の塩化オキザリルを減圧蒸発す。残留物は
望ましい酸クロラィドである。これは、精製することな
しに次の工程に使用する。工程Ｃ：トランス−１−（０
ーニトロベンジルオキシカルボニルトリフヱニルフオス
フオラニルメチル）−３一（１一０−ニト。

ペンジルオキシカルボニルアミノエチ ル）−４一（フエニルチオカルボニルメ チル）２ーアゼチジノ １一（０−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルフオスフオラニルメチル）−３一（１−０ーニトｏベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）一４一（クロロ
カルボニルメチル）一２ーアゼチジノン（前記工程から
）を、ＣＨ２ＣＩ２５の‘に溶解し次にＮ２下で０℃に
冷却する。

チオフェ／＊ール（０．０４５私０．４４ミリモル）を
加え次にピリジン（０．０９０の‘、１．１ミリモル）
を滴加する。反応混合物を０℃で５分それから２５ｑｏ
で１５分燈梓する。次にＣＨ２ＣＩ２でうすめ、水で洗
総し、乾燥し次に蒸発する。残留物を溶離剤として５０
％ＥｔＯＡｃ／Ｃ６鴇を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理して所望の生成物（０．１０８０夕、
０．１２０ミリモル）を得る。ＩＲ／二−ト（弧‐１）
： ３３００（ブロード、ＮＨ） １７１０〜１７６０（８ーラクタム、力ルバメート）１
７００（チオエステル）１６２０（エステル） １乳５及び１５２０（ＮＱ） 工程Ｄ：トランス１一（０−ニトロベンジルオキシカル
ボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）一３−（
１一０−ニトロベ ンジルオキシカルボニルアミノエチル） 一４一（フエニルカルボニルメチル）一 ２ーアゼチジノン フェニルマグネシウムブロマイドの溶液 （Ｅｔ２０中０．２５モル、２．６の‘）をＮ２下００
に冷却する。

沃化第一節（６１ｍｏ、０．３２ミリモル）を加えそし
て混合物をｏｏ で１／幼時間燈拝する。ＴＨＦ２必中
の１一（０−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエ
ニルフオスフオラニルメチル）−３一（１一０ーニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノヱチル）−４一（フエ
ニルチオカルボニルメチル）−２ーアゼチジノン（私雌
、０．０７１ミリモル）を滴加する。混合物を０℃で１
時間簿梓する。飽和ＮＡＣＩ水溶液を加え次に混合物を
１０分燈梓する。有機相を分離する。水性相をＣ比ＣＩ
２で２回抽出する。合した有機抽出液を乾燥し次に蒸発
する。シリカゲル及び５０％ＥｔＯＡｃ／ベンゼンを使
用した残留物の分離用ＴＬＣは、生成物（２７のｃ、０
．０３１ミリモル）及び回収出発物質（２５机９、０．
０２８ミリモル）を与える。ｍ／二−ト（仇‐１）： ３３００（ブロード、ＮＨ） １７１０一１７５０（８ーラクタム、力ルバメート）１
６７０（ケトン）１６２０（ヱステル） １３４５及び１５２０（ＮＱ） 工程Ｅ：０ーニトロベンジルー１ーカルバ−２ーフエニ
ルー２ーベネムー６Ｑ一（１一０ーニトロベンジルオキ
シカルボニルアミ ノエチル）一３ーカルボキシレート １一（０ーニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルフオスフオラニルメチル）一３一（１−０ーニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノエチル）一４一（フエニ
ルカルボニルメチル）−２ーアゼチジノン（４２のｏ、
０．０４９ミリモル）を、キシレン５ｗ‘に溶解し、Ｎ
２下におきそして１４０ｏ で１時間加熱する。

キシレンを減圧下で除去し次に残留物を分離用ＴＬＣ（
シリカゲルＧ、５０％ＥｔＯＡｃ／ペンゼンン）によっ
て精製して所望の生成物（６の９、０．０１０ミリモル
）及び回収出発物質（２物ｏ、０．０２５ミリモル）を
得る。ｍ／二−ト（奴‐１）：３３５０（ブロ−ド、Ｎ
一日） １７７０（８ーラクタム） １７２０（ヱステル及びカルバメート） １６１０（Ｃ＝Ｃ） １５２５及び１３４５（Ｎ０２） ＮＭＲ／Ｃ比ｌ３（６）： ７．００−８．２０（ｍ−ＡｒＨ） ５．２０‐５．８０（ｍ，Ａに日２） ５．０１（ブロード，ＮＨ） ４．３３（ｍ，Ｑ−Ｈ） ３．球（ｍ，Ｃ６−Ｈ） ３．３３（ｑ，Ｃ，一日） １．４８（ｄ，ＣＨ３） 工程Ｆ：１−カルバー２一（フェニル）一２ーベネム−
６Ｑ一（１ーアミノエチル）一３−力ルボキシレート 工程Ｆの生成物（１の夕、０．００１７ミリモル）をｐ
−ジオキサン２泌、ＥｔＯＨＯ．２の【及び日２０２叫
に溶解する。

混合物をＮ２下で１時間３５仇蚊で光分解する。溶液を
ＥｔＯＡｃｌｏ肌つつで３回抽出し次に水溶液を凍結乾
燥して１ーカルバー２−（フェニル）−２ーベネム−６
一（１ーアミノエチル）一３−カルボキシレートを得る
。ＵＶ入ｍａｘ２９７ｎｍ 例 ４７ １ーカルバー２−（ｐ−メトキシフヱニル）−２−べネ
ムー６Ｑ−（１−アミ／エチル）一３ーカルポキシレー
ト工程Ａ：トランス−１−（０−ニトロベンジルオキシ
カルボニルトリフヱニルフオスフオラニルメチル）一３
一（１一０−ニトロ ベンジルオキシカルポニルアミノエチ ル）一４一（ｐ−メトキシフエニル）一 ２−アゼチジノン フェニルマグネシウムブロマイドの代りにｐ−メトキシ
フェニルマグネシウムプロマイドを使用する以外は例４
０の工程Ｄの方法によって、所望のケトンが得られる。

ＩＲ／ニート（仇‐１）：３３００（ブロード，ＮＨ）
１７１０−１７５０（８ーラクタム、力ルバメート）１
６６０（ケトン）１６２０（ユステル） １３４５及び１５２０（Ｎ０２） ＮＭＲ／ＣＤＣ１３（６）： ６．８−８．２（ｍ，ＡｒＨ） ５．１−５．８（ｍ，Ａに日２及びＮＨ）３．７７及び
３．８７（２個のシングレツトＯＣＨ３、２個の異性体
）１．０７及び１．２７（２個のタブレット、ＣＨ３、
２個の異性体） 。

２．７ｍ（ＣＨ２ 一Ｃ） ２，軌ｈ（Ｃ‐汎） 工程Ｂ：トランス一０ニトロベンジルーカルバー２−（
ｐ−メトキシフエニル）一２ーベネムー６一（１−０ー
ニトロベンジルオ キシカルボニルアミノエチル）一３−力 ルポキシレート Ｐーメトキシフェニルケトンに対する例４０の工程Ｅの
方法につて、所望の環化合物が得られる。

ＩＲ／二−ト（肌‐１）：３３５０（ブロード，Ｎ一日
） １７７０（８ーラクタム） １７２０（ヱステル） １６０５（Ｃ＝Ｃ） １５２５及び１３４５（Ｍ．２） ＮＭＲ／ＣＤＣ１３（６）： ６．８−８．３（ｍ，ＡｒＨ） ５．２‐５．８（ｍ，Ａに日２ ） ３．８３（ｓ，ＯＣ＆） ３．粕ｄ（Ｃ−ＩＨ） ３，ふｍ（Ｃ‐細） ４．２風（Ｃ‐班及びＣＨ３‐Ｃ‐』Ｄ 工程Ｃ：１ーカルバー２一ｐーメトキシフェニルー２ー
ベネム−６Ｑ−（１−アミノエチル）一３−力ルボキシ
レート 工程Ｂの生成物をジオキサン１の‘、ＥｔＯＨＯ．２泌
及び日２０１の‘に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１の９
ご加え次に混合物を４項封度で４８６水素添加する。

触媒を炉菓し次に少量の水で洗練する。炉液及び洗液を
Ｅｔ○父で３回抽出し次に水性相を過結乾燥して１ーカ
ルバー２一（ｐ−メトキシフエニル）−２−べネム−６
Ｑ−（１−アミノェチル）−３−カルボキシレートを得
る。ＵＶ入ｍａｘ３１仇ｍ 例 ５１ 医薬組成物の製造 １つのこのような単位使用形態は、１−カルバー２一（
ｐ一アミノメチルフエニル）一６一（１′−ヒドロキシ
エチル）ペン一２−エムー３ーカルボン酸１２０の９を
ラクトーズ２０の９及びステアリン酸マグネシウム５の
ｏと混合しそして混合物１４５のｃをＭ．３ゼラチンカ
プセルに入れることからなる。

同様に、より多量の活性成分及びより少量のラクトーズ
を使用することによって、他の使用形態をＭ．３ゼラチ
ワカプセルに入れることができる。１４５雌より大なる
量の成分を混合することが必要である場合は、圧搾錠剤
及びピルのようなより大なるカプセルもまた製造するこ
とができる。

以下の例は、医薬処方の製造例である。錠 剤
１錠当り１−力ルバー２−（ｐ一アミ
ノメチルフ エニル）−６−（１′−ヒドロキシエチ ル）ペン−２−ヱム−３ーカルボン酸 １２５の３ とうもろこし澱粉（Ｕ．Ｓ．Ｐ） ６雌燐
酸二カルシウム １９２の０ラク
トーズ（Ｕ．Ｓ．Ｐ） １９０のｏ活
性成分を燐酸二カルシウム、ラクトーズ及び約１／２の
とうもろこし澱粉と混合する。

次に、混合物を１５％とうもろこし澱粉ペースト（６雌
）で額粒化し次に粗いスクリーン処理する。それを４５
℃で乾燥し次にＭ．１６スクリーンを通してスクリ−ン
処理する。残りのとうもろこし澱粉及びステアリン酸マ
グネシウムを加えそして次に混合物をそれぞれ８００の
９の直径約０．虫寸の錠剤に圧搾する。非経口的溶液ア
ンプル １ーカルバー２一（ｐ一アミノメチルフ エニル）−６−（１′ーヒドキシエチル）−ペン−２−
ェムー３ーカルボン酸 ５００雌 殺 菌 水 ２の【 眼科溶液 １−力ルバー２−（ｐ一アミノメチルフ エニル）−６一（１′−ヒドロキシエチ ル）ーベンー２−ェム−３ーカルボン酸 １００雌 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ ５の３殺 菌
水 １の‘にする耳科溶液 １ーカルバー２一（ｐ一アミノメチルフ エニル）一６一（１′ーヒドロキシエチ ル）ーベンー２−ェムー３−カルボン酸 １００の。

ベルザルコニウムクロライド ０．１の
９殺 菌 水 １の‘にする局所軟膏 １ーカルバー２一（ｐ一アミノメチルフ エニル）一６一（１′−ヒドロキシエチ ル）−ペン−２ーェムー３ーカルボン酸 １００の。

ポリエチレングリコール４０００Ｕ．Ｓ．Ｐ
４００の９ポリエチレングリコール４００Ｕ．Ｓ．Ｐ
Ｉ．０タ前記処方における活性成分は、単独で
または他の生物学的に活性な成分例えばリンコマィシン
、ペニシリン、ストレプトマイシン、ノボピオシン、ゲ
ンタマイシン、ネオマイシン、コリスチン、及びカナマ
イシンのような他の抗菌剤またはプロベンシドのような
他の治療剤と細合せて投与することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素、１〜６個
   の炭素原子を有する低級アルキル、アルキル部分が１〜
   ６個の炭素原子を有するヒドロキシル置換低級アルキル
   、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアミノ置
   換低級アルキル、それぞれのアルキル部分が１〜６個の
   炭素原子を有する低級アルキルチオ低級アルキレンオキ
   シ置換低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原
   子を有するニトロベンジルオキシカルボニルアミノ置換
   低経アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有
   するニトロベンジルオキシカルボニルオキシ置換低級ア
   ルキル及びベンジルからなる群から選択されたものであ
   る。 Ｒ＾３は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、フエニル及びアルコキシのアルキル部分が１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシ置換フエニルからなる群
   から選択されたものである。但し、Ｒ＾１またはＲ＾２
   の１つが水素でありそして他が１−ヒドロキシエチルで
   ある場合は、Ｒ＾３は水素でない。そして、Ｒ＾１とＲ
   ＾２は同時に水素以外の置換基ではない。〕の化合物及
   びその医薬的に使用し得る塩及びエステル誘導体〔エス
   テル誘導体のアルコール部分の残基はベンジル及びニト
   ロ置換ベンジルからなる群から選択されたものである〕
   。２ Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾１が水素、１〜６個の
   水素原子を有する低級アルキル、アルキル部分が１〜６
   個の炭素原子を有するヒドロキシル置換低級アルキル、
   アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアミノ置換
   低級アルキル、それぞれのアルキル部分が１〜６個の炭
   素原子を有する低級アルキルチオ低級アルキレンオキシ
   置換低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原子
   を有するニトロベンジルオキシカルボニルアミノ置換低
   級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有す
   るニトロベンジルオキシカルボニルオキシ置換低級アル
   キル及びベンジルからなる群から選択されたものであり
   、そしてＲ＾３が水素、１〜６個の炭素原子を有する低
   級アルキル、フエニル及びアルコキシのアルキル部分が
   １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ置換フエニルか
   らなる群から選択されたものである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれ水素、ＣＨ＿３−、▲
   数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択され、そ してＲ＾３が水素、ＣＨ＿３−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択されたもの である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒ＾１が水素であり、そしてＲ＾２が水素、▲数式
   、化学式、表等があります▼から なる群から選択されたものであり、そしてＲ＾３が水素
   、−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群 から選択されたものである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５ Ｒ＾２がＨでありそしてＲ＾３がＨである特許請求
   の範囲第４項記載の化合物。 ６ Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＲ＾３がＨで ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＲ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４ 項記載の化合物。 ８ Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＲ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項記載の 化合物。 ９ Ｒ＾２が ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＲ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４ 項記載の化合物。 １０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは容易に除去できる保護基である。 ）の化合物をグリオキシレートエステル（エステル部分
   は医薬的に使用し得るエステル部分または容易に除去で
   きる閉鎖基Ｒ′である。）で処理せしめて構造式▲数式
   、化学式、表等があります▼ を有する化合物を得、次いでハロゲン化せしめて構造式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはハロゲ
   ンである。 ）を有する化合物を得、次でトリフエニルフオスフイン
   及びおだやかな水性加水分解で処理せしめて▲数式、化
   学式、表等があります▼ を得、次で酸化剤で処理した後に閉環せしめることを特
   徴とする構造式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素、１〜６個
   の炭素原子を有する低級アルキル、アルキル部分が１〜
   ６個の炭素原子を有するヒドロキシル置換低級アルキル
   、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアミノ置
   換低級アルキル、それぞれのアルキル部分が１〜６個の
   炭素原子を有する低級アルキルチオ低級アルキレンオキ
   シ置換低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原
   子を有するニトロニトロベンジルオキシカルボニルアミ
   ノ置換低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原
   子を有するニトロベンジルオキシカルボニルオキシ置換
   低級アルキル及びベンジルからなる群から選択されたも
   のである。 Ｒ＾３は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、フエニル及びアルコキシのアルキル部分が１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシ置換フエニルからなる群
   から選択されたものである。但し、Ｒ＾１またはＲ＾２
   の１つが水素でありそして他が１−ヒドロキシエチルで
   ある場合は、Ｒ＾３は水素でない。そして、Ｒ＾１とＲ
   ＾２は同時に水素以外の置換基ではない。〕の化合物及
   びその医薬的に使用し得る塩及びエステル誘導体〔エス
   テル誘導体のアルコール部分の残基はベンジル及びニト
   ロ置換ベンジルからなる群から選択されたものである〕
   の製法。１１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、φはフエニルである。 Ｒ′は医薬的に使用し得るエステル部分または容易に除
   去できる閉鎖基である）の化合物を閉環することを特徴
   とする構造式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素、１〜６個
   の炭素原子を有する低級アルキル、アルキル部分が１〜
   ６個の炭素原子を有するヒドロキシル置換低級アルキル
   、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアミノ置
   換低級アルキル、それぞれのアルキル部分が１〜６個の
   炭素原子を有する低級アルキルチオ低級アルキレンオキ
   シ置換低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原
   子を有するニトロベンジルオキシカルボニルアミノ置換
   低級アルキル、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有
   するニトロベンジルオキシカルボニルオキシ置換低級ア
   ルキル及びベンジルからなる群から選択されたものであ
   る。 Ｒ＾３は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、フエニル及びアルコキシのアルキル部分が１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシ置換フエニルからなる群
   から選択されたものである。但し、Ｒ＾１またはＲ＾２
   の１つが水素でありそして他が１−ヒドロキシエチルで
   ある場合は、Ｒ＾３は水素でない。そして、Ｒ＾１とＲ
   ＾２は同時に水素以外の置換基ではない。〕の化合物及
   びその医薬的に使用し得る塩及びエステル誘導体〔エス
   テル誘導体のアルコール部分の残基はベンジル及びニト
   ロ置換ベンジルからなる群から選択されたものである〕
   の製法。