JPS63290879A - ２−メチルカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネム誘導体（ＩＩに関する。

天然に極めて強い抗菌力を有する抗生物質チェナマイシ
ンが発見されて以来（特開昭５１−７３１９１号）この
系統の化合物の研究が活発に行われてきている。しかし
ながらこの種の化合物はかなシネ安定であることが知ら
れている（ザ・ジャーナル・オブ・アンタイバイオテッ
クス３２巻、１頁、１９７９年）。そこで本発明者等は
、チェナマイシン類の抗菌活性を減少させることなく、
その安定性を少しでも増大させる化合物類の探索を行な
い、式（１）を有する化合物を見出し本発明を完成する
に至った。

本発明は 式 を有する化合物。

式中、Ｒは水素原子またはアルカリ金属を示す。

只のアルカリ金属は、たとえばリチウム、ナトリウムま
たはカリウムがあげられる。

化合物中は不斉炭素化由来して種々の異性体が存在する
が式（１３はそれらの一つま九は混合物を示す。

化合物（Ｉ）は次に示す反応式に従って合成される。

Ｕ （ｎ） （ＩＩＩ） （ＩＶ） （ｖ） 上記式中、Ｒ１′は水酸基が保護されていてもよいｌ−
ヒドロキシエチル基を示し、その保護基はたとえばｔ−
ブチルジメチルシリル基があげられる。Ｒ２′はアミノ
基が保護されていてもよいアミノメチルまたは２−アミ
ノエチル基を示し、その保護基はたとえば４−ニトロペ
ンジルオキシカルメニル基があげられる。Ｒｓｌはカル
がキシル基の保護基を示し、その保護基はたとえば４−
ニトロベンシル基があげられる。　１７はアリール基を
示し、たとえばフェニル基があげられる。ＸおよびＹは
酸素原子を示し、２はハロゲン原子を示し、たとえば塩
素、臭素または沃素原子があげられる。

本発明の化合物の製法における原料化合物である前記一
般式（Ｉｆ）を有する４−（ｒ−ハロゲノ−β−オキソ
プロピル）アゼチジノン化合物は、特願昭５３−８０６
４１号（４１１！昭５５−７２５１号）記載の方法によ
って合成することができる。

第１工程は一般式（Ｉｌｌ）を有する化合物を製造する
工程で、一般式＋ＩＩ）を有する化合物に一般式Ｂｘ−
８−ｎ”　　　　　　　（■） （式中、Ｉ’ｌ”、ＸおよびＹは前述したものと同意義
を示す。） を有する求核試薬またはその反応性誘導体を溶剤中で反
応させる工程である。

本反応に使用される求核試薬の反応性誘導体としては、
リチウム、ナトリウム、カリウム若しくはカルシウム、
マグネシウムとの塩のようなアルカリ金属塩若しくはア
ルカリ土類金属塩およびトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンのような有機塩基との塩などをあげることが
できる。反応に使用される溶剤としては例えばメチレン
クロリド、クロロホルムのよう表ノ１０ゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンのよ５なケトン類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミＰのような脂肪酸
アミド類などの不活性溶剤をあげることができる０反応
温度は特に限定はなく、通常は−３０乃至５０℃であシ
、反応時間は原料化合物および塩基の種類、反応温度な
どによって異なるが、約１乃至２４時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（ｌｉｔ）は常法に従
って反応混合物から採取される０例えば反応混合物を有
機溶剤で抽出し、有機溶剤層を希塩酸、重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、無水価数ナトリウムで乾燥後、溶剤を留
去し、残留物を再結晶法またはカラムクロマトグラフィ
ーで精製することＫよって得ることができる。

第２工租は一般式潤を有する化合物を製造する工程で、
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物に一般式０ＨＣ−ＣＯ
Ｏ１’ｌ”　　　　　　　　　リ（式中、Ｒ３′は前述
したものと同意義を示す、）を有するグリオキシル酸エ
ステルまたはそのヘミアセタール誘導体を溶剤中で反応
させる工場である。

本反応に使用されるグリオキシル酸エステル（■）がヘ
ミアセタール誘導体である場合は、メタノール、エタノ
ールのよ５な低級アルカノールトのへミアセールが好適
である０反応に使用される溶剤としては例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸シ
アルキルアミド、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類などをあげることができる０反応温
度は特に限定はないが、２５℃乃至使用する溶剤の還流
温度付近が好適であり、通常、副反応を避けるために窒
素若しくはアルジン気流中で行なわれる０反応時間は反
応温度などＫよって異なるが、約２乃至１０時間である
。なお、グリオキシル酸エステル（■）の水和物を使用
し九場合には、必！！に応じて共沸蒸留または分子ツル
イを用いる脱水法によって水を除去することもある。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｍは常法に従って反
応混合物から採取される０例えば反応混合物より有機溶
剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法またはカラム
ク＊ｗ）グラフィーで精製するととくよって得ることが
できる。

第３工程は前記一般式（■を有する化合物を製造する工
程で、一般式■を有する化合物を溶剤中でハロゲン化す
る工程である。

本反応に使用されるハロゲン化剤としては、ヒドロキシ
化合物を）１０グン化する試剤であれば特に限定はない
が、三塩化リン、三臭化リンのよ５な三ハロゲン化リン
、五塩化リン、五臭化リンのよ５な五ハロゲン化リン、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシノ１０
グン化リン、塩化チオニル、臭化チオニルのようなハロ
ゲン化チオニルなどがあげられる。

反応は酸結合剤の存在下で好適に行なわれるが、使用さ
れる酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、
ルチジン、コリジンのような有機塩基が好適である０反
応に使用される溶剤としては、例えばエチルエーテル、
テトラヒドロ７ラン、ジオキサンのようなエーテル類、
メチン／クロリド、クロロホルムのようなノーログン化
炭化水素類などの不活性溶剤をあげることがで自る０反
応温度は−４０乃至４０℃であシ、反応時間はノーログ
ン化剤および反応温度などによって異なるが、１５分乃
至５時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（■は常法に従って反
応混合物から採取される０例えば反応混合物を不活性有
機溶剤で希釈し、生成した有機塩基のハロゲン化水素酸
塩を炉別し、ろ液よシ溶剤を留去し、残留物を再結晶法
または再沈澱法で精製するととＫよって得られるが、反
応混合物よシ減臣下でハロゲン化剤および有機溶剤を留
去し、残留物をそのまま次の工程の反応に使用してもよ
い。

第４工程は一般式（至）を有する化合物を製造する工程
で、塩基の存在下で一般式（■を有する化合物に一般式 ％式％（） （式中、′Ｒ７は前述したものと同意義を示す、）を有
するホスフィン化合物を溶剤中で反応させる工場である
。

本反応は所鞘つイテイヒ（ｗｉｚｚｉｇ）反応の一部で
あって、リン−イリド化合物Ｍを製造するものであるが
、使用されるホスフィン（ト）としてハ、トリフェニル
ホスフィンが最適である６反応に使用される塩基として
は、特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン、ルチジン、コリジンのような有機塩基あるいは炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩などをあげることができる。反応に使用される溶剤と
しては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ノアルキシアミド
類、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶剤をあけるこ
とができる。反応温度は特に限定はないが、−３０乃至
１２０℃であり、反応時間は反応温度などによって異な
るが、通常は０．５乃至１０時間である。なお、本反応
において必要ならば酸化反応を防止するため触媒量のハ
イドロキノンのような酸化防止剤を加えることかできる
。

反応終了後、本工程の目的化合物（■は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応混合物を水と混和
しない有機溶剤で希釈し、水洗、乾燥し、溶剤を留去し
、残留物を再結晶法、再沈澱法またはカラムクロマトグ
ラフィーで精製することによって得ることができる。

第５工程は、水散基の保護基の除去および閉環工程であ
る。Ｂ１′がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された
１−ヒドロキシエチル基である場合、化合物（至）を７
ツ化テトラブチルアンモニウムで処理することによシ保
護基を除去する。

この除去反応に使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類が好適である０反応は室温付近において１乃至１８時
間処理することによって好適に行なわれる。

このようにして得られたＩ（１′が１−ヒドロキシエチ
ル基である化合物（至）を溶剤中で加熱し閉環反応に付
す。

反応に使用される溶剤としては、例えばテトラヒドロ７
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロケン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類な
どの不活性溶剤またはそれらの溶剤の混合溶剤をあげる
ことができる。加熱反応温度は３０乃至２００℃の範囲
であ〕、反応時間は反応温度などくよって異なるが、通
常は１乃至４０時間である。

なお、本反応において加熱による副反応を防止するため
に、必要ならばアルゴン、窒素などの不活性ガス気流中
で行なうのが好ましく、また酸化反応を防止するために
、触媒量のハイドロキノンのような酸化防止剤を加える
こともできる。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される０例えば反応混合物よシ溶剤を留去
し、残留物を再結晶法、再沈澱法またはカラムクロマト
グラフィーで精製することＫよって得ることができる。

第６エ程は本発明の目的化合物である一般式（Ｉ］を有
する３−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）へブタ−２−工ン−２−カルボン酸誘導体を製
造する工程で、所望に応じて第５工程で得られた化合物
（Ｉａ）を用いて、カルゴキシル基の保護基Ｒ３′の除
去および−ｘ８ｐ”の還元的除去工程である。

Ｒ３′が４−二トロペンジル基であシ、Ｒ２′が４−二
トロペンジルオキシカルゴニルｉで保ａされたアミノア
ルキル基である場合、これらの保護基を除去する反応条
件で−ＸδＲ２′基も還元的に除去できる。

これらの保護基の除去反応は、ノ９ラジウムー炭素のよ
うな触媒の存在下、水素気流中で行われる０反応は溶剤
の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては本反応に
関与しないものであれは特に限定はないが、メタノール
、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪
酸つ丑；およびこれらの有機溶剤と水若しくはリン酸緩
衝液（−７，０）との混合溶剤が好適である０反応源度
は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合
物および還元剤の種類によって異なるが、通常は１分間
乃至１時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応混合物よシ析出した不溶物を炉
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去し、必
要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フィー、カツムクロマトグ−）フィーなどによって′ｉ
′ＩＩＩ裏することができる。

また、目的化合物が水溶性である場合には、反応混合物
より析出した不溶物を炉去し、必要ならばろ液を減圧下
に濃縮して後、ダイヤイオン）ＩＰ２０ＡＧ（三菱化成
社製）のような多孔性吸着樹脂を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し
、凍結乾燥することによって得ることができる。

本発明の前記一般式＋１）を有する３−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクｌ＝１　（３，２，０）へブタ−
２−エン−２−カルゲンＩ！！前導体は、優れた抗菌作
用を表わす化合物であり、その活性を寒天平板希釈法に
よ）測定したところ、例えば黄色ブドウ状球菌、枯軍曹
などのダラム陽性菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変
形菌、緑膿菌などのグラム隘性菌を包含する広範囲な病
原菌に対して活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射、筋肉内注射などによる非静口投与があけられる
。

投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態および投
与回数によって異なるが、通常は成人に対して１日約２
５０乃至３０００′ｑｔ−１回または数回に分けて投与
する。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１゜ （１）　　　　　　　　　　　（芝） ヨウＰメチルケトン化合物（１）　（ｉ？、２．４３ミ
リモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０１）溶液に
、室温（２０℃）でＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
？ニルグリシン（０，６８？。

２、ロアミリモル）とトリエチルアミンＣｏ、２７ｔ。

２．６７ミ！Ｊモル）を添加し、室温で２時間攪拌した
。

この反応混合物を酢酸エチル（５００Ｍ）で希釈し、水
（２回）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、食塩水
（１回）でそれぞれ洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥
した。

溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油状物をシリカゲル（９０
Ｆ）を用いたラビッドクロマトグラフィーに付して酢酸
エチルで溶離した。その結果、目的のアミノアセトキシ
化合物（２）を０．７８？（５９％）得た。

ＮＭＲａ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｌｔ、）　　：０．０５　
（６Ｈ、ａ　、　Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　）０．８６　（９
Ｅ　、　ａ　、　ｔ−Ｂｕｔｙｌ　）１．２０　（３Ｈ
、ｄ　、　Ｊ＝６．０ＩＩＩＺ　、　Ｃ１１１５）２．
６〜２．９　ｓ　（３ＩＩ　、　ｍ　、　３−）！、　
ａＥ２ｃｏｃＨ２ｏｃｏ　）４−１０　（Ｉ　Ｈｅ　ｄ
　、Ｊ　＝６−　ＯＨｚ　−ＣＢ２ＮＨ）３．８〜４．
４（２ｎ、ｍ、４−ｎ、ｃＩＩ５ｃｍ−）４、７２　（
２Ｂ、　ｓ　、　ａｎ２ｃｏＣ５２ｏｃｏ　）５’、　
０　（２Ｈｅ　ａ　ｍ　ＣｌＩ２＜ΣＮ０２）５．８０
　（１１！　−ｔ　−Ｊ　＝６−　Ｑ　Ｈｚ　−ＣＨ２
１４Ｔ３　）８．１８　（２ＩＩ　、ｄ　、Ｊ　＝９−
　ＯＩＩＩｚ　、ｕ　ＮＯ２）（ｂｌ　　（３８，４Ｂ
）−３−（（１’Ｒ）−１’−１−メチルジオキシカル
ゴニルアミノアセトキシ）−２１−ｑ） ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物（０，６
５ｆ、２．８８ミリモル）の乾燥ベンゼン（２００ｍｊ
）溶液を脱水管（ディーンースターク装置）を付して還
流すると同時にベンゼンが約１５ｍｊＫなるまで濃縮し
た。

次に、この溶液にアミノアセトキシ化合物（２）（ｏ、
７ｓｒ、１．４４ミリモル）の乾燥ベンゼン（１ｍｌ　
）溶液を添加し一夜（１６時間）還流した。

反応混合物から溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油状物をシ
リカゲル（１５０ｔ）を用いたラピッドクロマトグラフ
ィーに付して、イソプロピルエーテル−酢酸エチル（２
−１）の混合物でｐ−二トロペンジルグリオキシレート
を溶離シ念。

次いで溶媒を酢酸エチルに転換すると、目的のヒドロキ
シ化合物（３）を０．８６Ｆ（８０チ）得た。

ＮＭＲδｐｙｎ（ＣＤＣｌ２） ０．０５　（６’Ｅ　、　ｓ　、　Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　
）０．８４　（９Ｅ　、　ａ　、　ｔ−Ｂｕｔｙｌ　）
１−２０　（３Ｈ＝　ｄ　−Ｊ　；５．ＯＥＺ　ＩＣＨ
３ＣＨ−）２．８〜３．１　（３１１１、ｍ　、　３−
１１１．　ＣＩＩ、ＣＯＣＨ２０ＣＯ）３．９〜４．５
　（４Ｈ、ｍ　、　ＣＨ，ＣＥ−、４−Ｅ、　Ｃ０ＣＥ
２ＮＢ）４．７４　（２Ｅ　、　ｂｓ　、　ＣＨ２ＣＯ
ＣＨ２０ＣＯ）７−４〜７−７　（４Ｂ　１ｍ　−ｕ　
ＮＯ２Ｘ　２　）８．２５　（４Ｅ　、　ｄ　、　Ｊ＝
８．０Ｈｚ　、　ＱＮＯ□ｘ２）（ｃ）　　（３Ｂ　、
　４　Ｒ）　−ａ　−Ｃ（１’Ｒ）　−ｘ′−ｔ、−ブ
チルツメチルシリルオキシフエチル−４−（３’−（ｐ
−二トロペンジルオキシカルゴニルアミノアセトキシ）
−２′−オキソ〕プロピル−１−（１’−（Ｖ ヒドロキシ化合物（３）（０，８６Ｆ、１．１５ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロ７ラン（１９Ｍ）Ｗ液に、アル
コ９ン雰囲気下−１５℃に冷却し、これに２゜６−ルチ
ジン（０，３７ｆ、３．４４ミリモル）ｔ−添加し、次
いでチオニルクロライド（０゜４１ｔ＃３．４４ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を加え、同温度で２
０分間攪拌した。

この反応混合物を乾燥ベンゼン（５０Ｍε）で希釈した
のち、不溶部をセライトを用いて炉前し、少ｔのベンゼ
ンでセライト上を２回洗浄した。

次ＫＦ液の反応混合物を室温で減圧下蒸発し、乾燥ベン
ゼン（５ＩＩＩｊ）で２回共沸し、テトラヒドロフラン
、チオニルクロライド及び２．６−ルチジンを除去して
クロル化合物の粗混合物を得た。

この蒸発残渣に乾燥テトラヒドロフラン（１３−）、ト
リフェニルホスフィン（０，６Ｆ、２．３ミリモル）及
び２，６−ルチジン（０，２５ｆ、２．３ミリそル）を
添加し、浴温４５℃でアルがン雰囲気下４時間攪拌した
。

反応混合物を酢酸エチル（１２０＋＋ｃｊ）で希釈し、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒と２．６−ルチジンを浴温３０℃で減圧下蒸発し、
残渣の油状物をシリカゲル（１１５９）を用いたラピッ
ドクロマトグラフィーに付して、ベンゼン−アセトン（
７５−２５）で溶離した。

その結果、目的のホスホラニリデン化合物（４）を０．
７５？（６６％）得た。この際、ホスホラニリデン化合
物が熱環化反応をおこなったカルバペネム化合物（４す
（０，１１Ｆ、１３チ）も得られた。

ホスホラニリデン化合物（４）（０，７ＨＭ）のメタノ
ール（７８＋１７）溶液に、水冷下１０１垣酸（３１ｍ
Ｊ）を添加し、同温度で３０分攪拌、更に室温（２３℃
）で１時間攪拌した。

反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＡ）を加え、氷冷下飽
和炭酸水素ナトリウム（１９０ｍＪ、　（２ａｑ））を
添加してｐＨ−８付近にし、次いで、酢酸エチルで抽出
（３＠）、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。

溶媒を浴温３５℃で減圧下蒸発し、残渣の油状物をシリ
カゲル（６３２）を用いたラピッドクロマトグラフィー
に付して、シクロヘキサン−アセトン（３５−６５）で
溶離した。その結果、目的のハイドロキシエチル化合物
（５）　ヲ０．５４　ｆ（８１チ）得た。

ＩＩＲｌ　ｖｍａｘ　（ｃＥｃｔ、）　：１７４０．１
６３０．１６０８．１５２０α−１ＮＭＲａ　ｐｐｍ　
（ｃＤＣｚ、）　：１、０４　（３Ｔｉ　−ｄ　、Ｊ　
−６，０Ｈｚ　ａ　ＣＢｓ　）２．３〜３．４　（４１
１、ｍ　、　Ｃ’！１１２Ｃ’０Ｃ１１１２０ＣＯ，３
−Ｂ、０Ｈ）３．７〜４．３　（４Ｈ、ｒｎ　、　０Ｃ
ＯＣＨ２Ｎｌｌ　、　４−１１　、　ＣＢ５Ｃ！−）４
．６〜４．９　（２ｍ！　、　ｆｆｉ　、　ＣＨ２ＣＯ
Ｃｌ１１．ＯＣＯ）５．２２　（２１１、ｂｅ　、　Ｎ
ＥＣ０□ＣＢ２ＱＮＯ２）６．７（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝８１
１Ｚ、ＮＨ）７．５８　（１５Ｈ＊　ｂａ　−−ＰＰＪ
　）７．８５　（４Ｂ　、ｄ、Ｊ　＝８．０　Ｔ３ｚ　
ＩＤＮ０２Ｘ　２　）８．２２　（４Ｅ　、　ｄ　、　
Ｊ−８，ＯＥｚ　、　０ＮＯ２Ｘ２）（ｅ）ｐ−＝）ロ
ペンジル（５Ｒ，６８）−３−（１）−二トロペンノル
オキシカルＩニルアミノアセトキシ）メチル−６−（（
１’Ｒ）−１’−ハイド冒キシ〕エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプタ−２−エン−２
−カル？キシレー　ト　　（６） ＜Ａ）　　　　　　　　　　　　（６＞乾燥ベンゼン（
２５０１４）を脱水管を付して還流し約１８０１まで濃
縮した。これに触媒量のハイドロキノン（ｌｖ）及びハ
イドロキシエチルホスホラニリデン化合物（５）　（０
，５４ｆ　）の乾燥テトラヒドロ７：７ン（２紅）溶液
を添加し、アルゴン雰囲気下２．５時間還流した。

反応混合物からベンゼンを室温で減圧下蒸発し、残渣の
油状物をシリカゲル（８１ｔ）を用いたラピッドクロマ
トグラフィーに付し、シクロヘキサン−７七トン（４−
６）で溶離した。その結果、目的のカルバペネム化合物
（６）を０．２８Ｆ（７７１）得た。

Ｉ］Ｒνｗａｘ　（”Ｃｌ３）” １７８０．１７３０，１６０５．１５２０ｃｍ−’ＮＭ
ＲＪ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｔ、）　：Ｌ　３０　（３１１
、ｄ−Ｊ　＝６．０　Ｈｚ　、ＣＢ５　）２．６〜３．
４　（４１１、ｍ　−４−Ｅ２−６−　Ｈ−０１Ｈ）３
．９〜４．５　（４Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２０ＣＯＣＨ２Ｎ
Ｔｌ、　５−Ｅ、　ＣＨ，ＣＢ−）５．０〜５．７　（
６Ｂ　、　！１１　、　ＮＨＣＯ２Ｃ１１１２ＱＮＯ□
。

７．４〜７．６　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ＮＵ　）８．２５
（４Ｅ、ｄ＋Ｊ＝８．０Ｈｚ＋　　ＱＮｏ□ｘ２）シク
ロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸　
（１） ρ）（Ｌ） ＯＥ （想 カルバペネム化合物（６）（０゜１８３Ｍ）のテトラヒ
ドロ７ラン（１４ｄ）溶液、に−−７，０のリン酸緩衝
液（１４Ｒｅ）と１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（ｏ、０９２ｒ）
を加えて、水素雰囲気中宮温（１５〜２０℃）にて４分
間攪拌した。

この反応混合物からセライトを用いてパラジウム−炭素
を炉前し、セライト上を−７，０のリンａ緩衝液（２Ｏ
Ｎ）で洗浄し、次にろ液をエチルエーテルで３回洗浄し
九のち２分の１に濃縮した。

この濃縮物をポリマー（ｃＥｐ　２０Ｐ　：ｆｆｌ菱化
成）（ｗｅｔ　８０ｍｌ　）りｏマド／　５　：ｙ　イ
ー１１Ｃ付１．テ、水で溶離し、ニンヒドリン陽性成分
を集めて凍結乾燥した。その結果目的物（７）　３１　
ｍｇと副生ずるカルバペネム誘導体（８）　４１岬が得
られた。

ＮＭＲδ（Ｄ２０） １．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６１（ｚ） ２．０８（３Ｈ，ｔ、、Ｊ＝＝ＩＨｚ）２．８〜３．１
　（２Ｆｉ　、　ｄｑ　Ｃ，−１１２）２．２〜２．３
　（Ｉ　ｎ　、　ｍ　）３．９〜４．５　（２Ｅ　、　
ｍ　） 実施例２゜ 甲 実施例１　（ａｌと全く同様化、ヨクドメチルケト７　
（１）に　Ｎ−ｐ−ニド■ベンジルオキシカルーニル−
β−アラニンを反応させることにより、６７憾の収率で
目的とする（９）を得喪。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１５） ０．０７（６Ｈ，ｓ） ０．８８（９Ｂ、ｓ） １．４１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．７〜３．Ｉ　Ｃ５Ｈ，ｍ、ｃ、−Ｈ−、Ｃ４−ＣＨ
３ＣＯ，０ＣＯＣＥ−２）３゜５〜４．０　（２Ｂ　、
　ｍ　、　Ｃ１１ｚＮＨＣＯ２Ａｒ　）４．０〜４．６
　（２Ｈｓ　ｍ　、　Ｃ４−竺、　Ｃ，−ＣＥ　）４．
８８　（２Ｆｌ　、ａ　ＩＣ０ＣＥ２０ＣＯ）５．３７
（２Ｈ，ｓ、ｃＯｏ磐べ１Ｎｏ２）５、７５　（Ｉ　Ｅ
　、　ｂｒｏａｄ　、　ＣＥ２ＮＥＣＯ２Ａｒ　）６．
３３（Ｉｎ、ｂ８．ＮＢ） ７−６６　（２Ｈ、ｄ　＃　Ｊ　＝９　Ｈｚ　）８．３
７　（２Ｈ、（１、Ｊ＝９Ｈｚ）ｑ） 実施例１（ｂ）と全く同様に上記得られた化合物（９）
を処理することにより、４２％の収率で目的とする（１
０）を得た。

ｆｃ）　　（３８，４Ｒ）−３−Ｃ（１’Ｒ）−１’−
ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリルオキシフエチル−４−
［３’−〔β−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル？ニル
アミノ）プロピオニルオキシ）　−２７−オキソ】プロ
ピル−１−（１’−ｐ−ニトロベンジルオキシカルブニ
ル−１’−）リフェニルホスホニリデ実施例１（Ｃ）と
全く同様に上記化合物（１０）を処理することにより、
５７．５１の収率で目的とする（１１）を得た。

（ｄｌ　　（３８，４Ｒ）−３−Ｃ（１’Ｒ）−１’−
とＰロキシ〕エチル−４−［３’−［β−（ｐ−ニトロ
ペンジルオキシカルゲニルアミノ）プロピオニルオキシ
〕−２′−オキソ］プロピル−１−（１’−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルブニル−１′−トリフェニルホスホ
ニリデン）メチル−アゼチジン実施例１　（ｄ）と全く
同様に上記化合物（１１）を処理することによυ、収率
良く目的とする化合物（１２）を得た。

一１′−ハイドロキシ〕エチル−３−〔β−Ｃｐ−二ト
ロペンジルオキシカルがニルアミノ）フロピオニルオキ
シ〕メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルがキシレート　（１３
） 実施例１　（８１と全く同様に前記化合物（１２）を処
理することにより、目的とする化合物（１３）を化合物
（１１）からの２行程の収率７８慢で得た。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ １７７５．１７４５．１７１５．１６９４ｃｒＩＬ−’
ＮＭＲδ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３） １．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．５〜３．８　（７Ｈ＃　ｍ　） ３．９〜４．５（２Ｈ＋ＩＨ，ｍ） ５．０５（ＩＨ，ｍ） ５．１７（２Ｈ，ｓ） ５．２４　、５．５２　（２１１１、ＡＥ−ｑ、Ｊ＝１
４Ｈｚ）６．５５（ＩＨ，ｂｓ、ＮＵ） ７．５０〜８．２７（８！（、ｍ） （ｆ）　　（ＳＲ，６Ｓ）−６−（（１’Ｒ）−１’−
ハイｒａ、？−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２
−エン−２−カルノン酸　（７） 実施例１（ｆ）と全く同様に前記化合物（１３）を処理
することによシ、目的化合物（７）を３０４の収率で得
た。この際、化合物（１４）が収率２５チで同様に副生
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物。 式中、Ｒは水素原子またはアルカリ金属を示す。