JPS6034996A - 〔Νｌｅ↑８，Νｌｅ↑１↑８，Ｔｙｒ↑３↑４〕−ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ΝＨ↓２ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なヒト副甲状腺ホルモンｔｈ−ＰＴＨ）
誘導体ｔこ関する。さらに訂しくは、本発明は、副甲状
腺機能低下症治療剤として、またはＰ　Ｔ　Ｈが関与す
る治療剤として、あるいは副甲状腺機能検査のための標
識化合物として有用な〔、即ち式 （式中、ＳｅｒはＬ−セリン、ＶａｌはＬ−バリン、Ｇ
ｌｕはＬ−グルタミン酸、■ｌｅはＬ−インロイメン、
ＧｉｎはＬ−グルタミン、ＬｅｕはＬ−ＩＪインン、Ｎ
　ｌ　ｅはＬ−ノルロイシン、ＨｉｓはＬ−ヒスチジン
、ＡｓｎはＬ−アメパラギン、Ｇａｙはグリシン、Ｌｙ
ｓはＬ−リシン、ＡｒｇはＬ−アルギニン、Ｔｒｐ　ｉ
、ｔ、　Ｌ−トリプトファン、ＡｓｐはＬ−アメパラギ
ン酸、ＴｙｒはＩ、−チロシンを示す）で表わされるべ
ブチＩ゛、その塩またはその１１２５標識放射活性体で
ある。 ｈ−ＰＴＨはｇｔｔ個のアミノ酸よりなるペプチドホル
モンで、その生物学的活性はアミノ酸１１ｆ１位／−３
／ｌのＮ末端フラグメン１−１即ちｈ−ＰＴＨＮａｔ　
、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ　、　Ｕ、Ｓ、Ａ、＋　五１＋　
乙３〜乙７（／り７／）：］、　しかしながら、ｈ−Ｐ
ＴＨはＬ−メチオニン（Ｍｅｔ）が存在するため不安定
であり、工１２５で標識するとホルモン活性が失なわれ
る〔Ｒｅｃｅｎｔ　Ｐｒｏｇ、Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ｒｅ＋
ｑ　、、／　ｇ　、２乙り〜２９５に７９６２）〕。 従来のｈ−ＰＴＨの定量法では、ｈ　−Ｐ　Ｔ　Ｈ活性
を有する部分のみを定量するためＥこ、ｈ−ＰＴＨ（／
−３４Ｚ）を抗原とした勃異抗体が調製されるようｅこ
なった。しかしながら、ｈ−ＰＴＨ（／−３グ）はＬ−
メチオニン＋Ｍｅｔ）が存在するため不安定であり、工
１２５で標識化する際、５位および１ｇ位ｔこ存在する
Ｍｅｔが酸化されてホルモン活性が失活するという欠点
があった。 そこで、ＰＴＨ活性を有し、ＰＴＨの抗体に対して免疫
活性を有するのみならず、工１２５で標識化してもホル
モン活性が安定てあり、且つ安定な放射活性を有するｈ
−ＰＴＨ誘導体として、５位および１ｇ位のＭ　ｅｔを
Ｌ−ノルロイシンに換工、３り位のし一フェニルアラニ
ンをＬ−チロシンに換えたＣＮ１ｅ、　Ｎｌｅ、　Ｔｙ
ｒ）−ｈ−ＰＴＨ（／−３１が見い出された〔特開昭５
５−／／３７５３号〕。 しか己ながら、このＣＮ１ｅ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ　）−ｈ
−ＰＴｆ（（／−、、？４’ｌは、その分子内にＭ　ｅ
　ｔが存在しないため、工１２５で標識しても失活しな
いが、そのホルモン活性は高々天然をｈ−ＰＴＨ（／−
３グ）と同程度の活性を有するｔこ過ぎなかった。 木目的化合物〔■〕はＰ　Ｔ　Ｈのリセプターにｊｌ　
Ｌ公知のｈ−ＰＴＨｌｌ−３１１）および（Ｎｌｅ。 Ｎｌｅ、　Ｔｙｒ　：］−ｈ−ＰＴＨ（／−３１１１よ
りも強い親和力を有し、約／、５〜．２倍のｈ　−Ｉ）
　Ｔ　Ｈ活性を有するのみならず、ＰＴＨの抗体ｔこ対
しても免職 疫活性を有し、１１２５で標幾してもホルモン活性は低
下ぜず、ＣＮ１ｅ、　Ｎｌｅ、　Ｔｙｒ）　ｈ−ＰＴＩ
−１（Ｔｙ’ｒ’）−ｈ−ＰＴＨ（／−３≠）より極め
て優れた効果を発揮する。このため、本目的化合物（１
）は副甲状腺機能低下症治療剤、ＰＴＨが関与する骨の
治療剤および副甲状腺機能検査のための標識化合物とし
て極めて有用なペプチドである。 本発明のペプチドＣＩ）は、Ｃ末端チロシル基のカルボ
キシル基をアミド基ｅこ転化し、式ＣＩ）で示さ されるアミノ酸順序に個々の保獲為れたアミノ酸および
（または）保護された低級ペプチドを液相合成法ｔこよ
り縮合し、縮合反応の最終段階でＮ末端のアミノ基の保
護基および側鎖の官能基の保護基を酸分解により脱離す
ることにより得られる。 縮合反応自体はペプチド合成のための算法手段に従って
、保護基の着脱、縮合反応を繰り返すことにより行われ
る。即ち、本ペプチ１〔Ｉ〕の原料ならびｔこすべての
中間体の製造において使用される各種保護基はペプチド
合成で既知なもの、従って加水分解、酸水解、還元、ア
ミノ酸順序またはヒドラジツリシスのような既知手段な
こよって容易ｔこ脱離することのできる保護基が用いら
れるーこのような保護基はペプチド合成化学の分野の文
献ならびに参考書に記載されている。 例えば、アミ／基に使用する保護基としては、ホルミル ル基、ｐ−トルエンヌルホニル基、ｏ−二１−ロフエニ
ルヌルフェニル基すとのアシル基、ベン＼ルオキシ力ル
ボニル基、ｏ（またはｐ）−ブロモベノジルオキシ力ル
ボニル基．０（またはｐ）−りｒ１０ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−二１ーロペンオキシ力ルボニル基へ事
のペンジルメキシ力ルボニル基、トリクロロエチルオキ
シカルボニル、！古、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、
ｔ−アミルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチル
オキシカルボニル基などの脂肪族オキシカルボニル基、
−一フェニルーイソプロボキシカルボニル基、、２−１
゛リルーイソデロボキシ力ルボニル基、２−ｐ−これら
アミン基をベンゾイルアセＩン、アセ１ンアセトンなど
の／，３−ジグ１ンと反応させるこトＥ　、Ｊ：　ツて
得られるエナミンの形成により保護することかできる。 カルボキシル基は、アミド形成、ヒドラチド形成または
エヌテｌし化によって保護される。即ちアビ ミド基は、３．ｔ−ジットキンベンジＩし基、ヘスー＋
ｐ−メトキシフェニル）　メチル基などによって置換さ
れる。ヒドラチド基はベンジルオキシカルボニル基、ト
リクロロエチルオキシカルボニル基、トリフルオロアセ
チｐ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、トリチル基、
２−Ｐ−シフェニルレこ 一イソプロポキシカルボニル基などへよって置換される
。エヌテル基はメタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、シアノメチルアルコールなどのアルカノール、ペン
シルアルコール、ｐ−ブロモベンジルアルコール、ｐ−
クロ１１ベンシルアルコ−７し、２．　Ａ−ジクロロペ
ンシルアルコールーメ１−ギシペンシルアルコール、ｐ
−二１−口ベンジルアルコール、ベンズヒドリルアルコ
ール、ベンゾイルメチルアルコ−”、Ｐ−ブロモベンゾ
イルメチルアルコール、ｐ−り１１０ベンゾイルメチＩ
レアルコールナトのアラルカッ−ｌし、２，４，、４−
トリクロロフェノール、認，≠，Ｓート１Ｊクロロフェ
ノール、ペンタクロロフェノ−ｌし、ｐ−二１０フェノ
−ｖ、２，’Ｉージニトロフェノールなどのフェノール
、チオフェノール、ｐ−ニド−コチオフェノールなどの
チオフェノールなど

【こまって置換される。 前記セリンおよびチロシンの水酸基をよ、例え【よエス
テル化またはエーテル化Ｑこよって保護することができ
る。このエステル化に適する基として蚤よ、例えばアセ
チル基、ベンゾイル基、ベンジｌレメーキシカルボニ／
ｌ／　４　、エチルオキシカル７Ｉ（ニルシ（などであ
る。またエーテル化に適する基として（よ、例工ｉｆ　
ヘンシル基、２，乙−ジクロロベンシル基、テ１ーラヒ
１゛ロピラニル基、　ｔ−フ゛チルノ，（て多，る。こ
れらの水酸基の保護には２，２．２−ト１Ｊフルオロー
１ーｔーブチルオキシカル７１ミニｌレアミノエチル基
、２，２．２−）リフｌしＡ−口ー／−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ基もノ１泡する。し力・しながら、こ
れらの水酸基を必らずしも保護するｙ要はない。 前記アルギニンのグアニジノ基中のアミノ基を保護する
のｔこ使用する基としては、例えばニトロ基、トシル基
、ベンジルオキシカルボニル基、メシチレンーノーヌル
ホニル基などであるが、このグアニジノ基を必ずしも保
護する必要はない。 前記ヒヌチシンのイミノ基を保、：値するのに使用する
基としては、例えばペンシル基、トリチル基、ベンジル
オキシカルボニル基、トシル基、２＋、：２．２−トリ
フルオロ−／−ｔ−）゛チルレオキシカルボニルアミノ
エチル基、２，　２．　２−）リフルメロー／ーベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチル基などであるが、この
イミノ基を必すしも保護する必要はない。 本発明にＪａいては、α−アミ７基の保護警こｔーフ゛
チＩレオキシ力ｌレボニル基、Ｌ−アミルＡキシカルボ
ニル基を用い、側鎖のアミツノ、（、即ちリシンのξー
アミノ基の保，；Φに０−りＩＪ　ｌＩペンシルオキシ
カルボ＝ル基ヲ用い、αーカルボキシ／ｌ／　基Ｌ））
　保ｍｔこペンシルエステル基、エチルエヌテル基、フ
エナシルエヌテ）ｖ　ｇ　ヲ用い、１μｍ］鎖のカルボ
キシル基、即ちグルタミン酸、アスパラギン酸の側鎖カ
ルボキシル基の保護にペンシルエステル基を用いセＩＪ
ンノ水酸基の保護にペンシル基を用い、チロシンの水酸
基の保護に２，乙−シクロロペンシル基ヲ用い、アルギ
ニンのグアニジノ基中のアミノ基の保護に１−シル基ま
たはメシチレン−２−フルホニル基を用いるのが好まし
い。 成 本目的化合物〔ＩＪの合板？こおいては、個４のアミノ
酸および（または）低級ペプチドの縮合は、例えば保護
されたα−アミノ基および活性化末端カル７１′ギシル
基をもつアミノ酸またはぺブチ１−と遊離のα−アミン
基および保護された末端カルボキシル基／基をもつアミ
ノ酸またはべブチＩ゛とを反応さぜるか、あるいはｌ古
性化α−アミツノ、しおよび保（Ｊ 護された末端カルボキシル基をもつアミノ「留まテ（ペ
フ゛チ１−と遊離の末端カルボキシル基および保１１ジ
されたα−アミノ基をもつアミノ酸またはペデチ１゛を
反ＬＬ、させることｔこより、実施することができる。 この場合、カルボキシル基は．　ｌりｌｌえは酸アン１
１酸無水物、酸イミダゾ’ＪＰ”ＩＩ：たは活性エステ
ル、例エバシアノメチルエステル、チオフェニルエステ
ル、ｐ−二１０チオフェニルエステル、ｐ−二１−ロフ
ェニルエステル、２．グーシュ１−口フェニルエ７テル
、　２．　４．　５−１リクロロフエニルエ７テｔし、
　２．　／１．、　乙−トリクロロフエニルエステル、
ペンククロロフェニルエヌテル、Ｎ−１ヒドロキシコハ
ク酸イミドエヌテル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミ１エ
ステルなとに変換することによって活性化することがで
きる。またカルボンイミド、例エバＮ　、Ｎ’−シシク
ロヘギンルー力ルボシイミ１ゞ、Ｎ−エチル−Ｎ′−３
−ジメチルアミツブ＋１ヒル−カルボシイミｌ”、Ｎ、
Ｎ’−カルボニル−シイミグゾール ノ１゛ワード反ルし、剤なとの縮合剤を１史用して反尾
、させることによって活性化することができる。 本発明において好ましい縮合方法は、アシド法、活性エ
ステル法およびカルボジイミド法である。 相合の各段階ではラセミ化が起らない方法またはラセミ
化が最少になる方法を用いるのが望ましく、好ましくは
アンド法、活性エフチル法、ビュノシュ法（　Ｚ．　Ｎ
ａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ　、、２１　ｂ　、　１７２乙（
／９乙乙）〕または〕１′イガー法　Ｃｈｅｍ　Ｂｅｒ
　、、　／　０　３，　７ｇｇ　（／９７０））とりわ
け縮合剤としてＮ−エチル−Ｎ−３−シメチルアミノプ
ロピルー力ルポシイミド（ＷＳＣ）を用いる変法なとを
用いるのが適する。 縮合順序は式〔工〕で示されるアミノ酸ｊｌ「１序であ
れば、如伺なる順序からも合成し得るが、Ｃ−末端側か
ら順次アミノ酸および（または）ペプチ１を連結させる
のが好ましい。 例 領えば、２９〜３グ番のアミノ酸順序からなるＣ末端フ
ラグメントと２３〜２ｇ＠のアミノ酸からなるペプチド
フラグメント い。このＣ−末端フラグメン１−とヘキ→ノペブテ１２
３−２ｇを縮合さぜるシこはＷＳＣを用いるガイガー変
法によって行うのが適する。得られたＣ−末端フラグメ
ン＋−２３−３グの前ｔこ／ｇ−２．２番のアミノ酸順
序からなるペプチドフラグメントを連結させるのである
が、ＷＳＣを用いるガイガー変法【こより行うのが適す
る。得られたＣ−末端フラグメンｌ−／　ｇ　−　３　
’ｌの前１こ順次／３〜／７番のアミノ酸順序からなる
ペプチドフラグメント、ｇ〜７２番のアミノ酸順序から
なるペプチドフラグメント、７〜７番のアミノ酸順序か
らなるペプチドフラグメントを連結させるのが好ましい
。 」二記の縮合反応１こおけるα−アミノ基の保護基、例
えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシ
カルボニル基はトリフルオロ酢酸で脱離される。αーカ
ルポギシル基の保護基、例えばエチルエステルはこれを
希薄な水酸化す）　ＩＪウム浴液で分解し、またはヒＩ
シチｌあるいはトリクロ１１エトキンカルポニルヒＩラ
チトのよ５な保護ヒ１゛う＋１−に変え、フェナシルエ
ステル基は酢酸中Ｚｎ粉末で分解し、またベンンルエヌ
テル基は無水弗化水素分ｗＣ，水素添加分ＩＩＪり自こ
まって分解し、またはヒｌ゛ラチドに変えることができ
る。 こうして保護されたＮ末端α−アミノ基、ξーアミノ基
、側鎖カルボキシル基、クアニシノ基および（または）
水酸基なイＪするテトラトリアコンタペプチドが得られ
る。これらの保ｄＩ＃基は、好ましくは酸分解、例えば
無水弗化水素またはトリフルオロメタノヌルポン酸によ
る方法によって一段階で脱離され、式ＣＩ）の目的化合
向が（９られる。 このようにして得られたベプチｌ゛（ＩＩは、ペフ。 チトまたは蛋白質を精製する公知の手段によって分離Ｕ
ｔ製することができる。し１１え（ｌＩ、セファデック
スＧ−＋２５、セファデックｙ．　Ｑ　−　５　０、セ
ファテ゛ツク７、　Ｌ　）（　−　２　０などのゲル１
戸；（６１　１’＋ｌＩを用いるゲルｐ　過、カルボギ
シメチルセルローヌ、イＡン交換樹脂なとを用いるカラ
ムクロマ１−クラフィー、高速液体クロマトグラフィー
なとにより行うことかてぎる。 本発明のペプチドＣＤは、その方法の条イ′目・こより
塩基またはその塩の形てイ１）られる。塩としては１貸 、無機−塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クリコール酸
、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、フェノ「１ｉなどのイ
ｌ磯酸との地である。 本ペプチ１〔Ｉ〕はある種の無機物’ｌ’４才たは４１
機物質を付加し一Ｃ釦体を形成し得る。この錯体とは添
加した時に生成し、ペプチ１に持続作用を与える未だ構
成不明の化合物を意味する。このような物質としては、
例えば、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、コ
バルトまたは亜鉛のような金属から誘導される無機化合
物、特にこれら金属のリン酸塩、ピロリン酸塩またはボ
Ｕ　ＩＪン酸塩のような僅かに可溶性の塩ならびに水酸
化合物、あるいはアルカリ金属のボＩＪ　ＩＪン酸塩を
挙げることができる。 さらに本発明のベプチ１〔■〕は、好ましくは１ｔＩＡ
用標識試薬として利用される。例えば、一定ｈ１の放射
活性をイ１する１２５■含イＪリン酸緩衝液（１本 Ｈ７，／　）に〜発明のペプ−１−１〔１）およびりＩ
ノ″／ミンＴを加えて攪拌し、次いて重ｒＩＩ＋硫酸す
）　ＩＪウムを加え、さらｔこ少量のヨウ化カリウムお
よび血清アルブミンを加えてクロマトグラフィーを行い
、１２５Ｉで標識された分画を集めることにより１２５
Ｉで標識された放射活性体がイ９られる。 次に本発明のペプチド〔Ｉ〕および１２５Ｉて標識され
た放射活性体の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）活性につい
て述べる。 〈１２５Ｉ標識体の調製〉 、２ｍＣ１の放射活性を有する＋２ｓ■−ＮａＩを含有
ず７、．１０．５　Ｍ　’Ｊ　ン酸緩衝液（ｐ　Ｈ７，
／　）　Ｓ　（Ｂｌｔｈニー各々ｈ　−ＰＴＩ−Ｉ　（
／−３グｌ　、ｈ−ＰＴＩｌ（／−３グ１ＮＨ２、（Ｎ
ｌｅ、　Ｎｌｅ、　Ｔｙｒ　、：Ｉ　−ｈ　−Ｐ　Ｉ’
ｌｌ　（／８’　１８　３４ −３グ）および（Ｎｌｅ、　Ｎｌｅ、　Ｔｙｒ　”ＪＪ
−ｈ−ＰＴｌ−Ｉ　（／　−３１Ｎｉ１２〕！μｆ含イ
ーｒｉ／　Ｏｐｅ」６ヨＱりａ　ラミンＴ　（３，３ｍ
Ｗ／ｍｔ４）含有Ｈ，：１ｏｐｅを力１】工て３０秒間
攪拌した後、これｔこ１曲硫酸す１−リウム（４’、　
５７ｎｇ／　ｍｅ）含有液５０μｅをカロえて反応を停
止した。これに５係ヒト血清アルブミン含有０．　／　
Ｎ酢酸浴’ｔ＋Ｋ　ｏ、　ｓ　ｍｅを加えた後、セフア
デノクツＧ−１０のカラム（／×ｓＯ口）にチャージし
、上記酢酸溶液で治山して、′２５■で標識した各杉検
品の含有分画を得た。 ＜　Ｐ　Ｔ　Ｉ−Ｉ活性測定法〉 （１）　Ｐ　Ｔ　Ｈレセプターの調製 ＳＤ系雌雄ラット（体重２００−．２５ＯＳ’）を１ｌ
Ｊｉ頭、放血し、開腹の後、腎を摘出し、その表面皮膜
を取り除き、腎皮質部分を切り取り、氷冷する。 以下の操作はできるだけ低温（０−１℃）下で行う。上
記の腎皮質部分を０．２５　Ｍシュクローヌおよび／　
ｍ　Ｍ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ含有１０ｍＭトリス塩酸塩緩衝
液）（ｐＨ７，５）（以下Ａ液と称す）中ｅこ浸し、テ
フロンペラスルを用いたガラス外套管て腎皮質をその湿
重量（７）の３倍容ｉ＋ｉ’、　（ｌ１ｌｅ　）のＡ液
を加えてホモゲナイズする。このホモシネ−１・を１５
０Ｘ７．７０分間遠心分離し、その上″ｎｔをさらにを 、２２００Ｘ９．１５分間遠心分離する。十Ｍ％捨て、
沈澱物の上層の浮濁色の部分をＡ液ｅこ懸濁し、コｃ）
ｙＨ濁液を２．２００Ｘ９．７５分間遠心分１ｌＩＩＩ
ｔコより洗浄し、４１１び間開して容器ｔこ分注し、−
７０℃で凍結して一２０℃で保存する。 （２）　Ｐ　Ｔ　ＩＩ　、！：　Ｐ　Ｔ　ＨＶ　セプタ
ーノ反応被検品を２μ９　／　ｍ１４と７０μ？　／　
ｍｅの７農度ｅこなるよう　にＡ　Ｔ　ＰＭｇ　、２ｍ
Ｍ　Ｓ　ＭｇＣｌ２　／　ｏ　ｍＭ、ＫＣｌ　６０　ｍ
　Ｍ　、　Ｇ　Ｔ　Ｐ　２０　ｐ　Ｍ　、　イア　７’
　ｆ　ｔしＪ　−７−ルキサンチン／ｍＭ、クレアチノ
ホヌフェ−１−ｇｍＭおよび牛血清アルブミン（ＢＳＡ
）ｏｉ％含有含有１川０ 以下ＢＭと称す）に溶かし、これを（ズ″準品牛１）　
ＴＨ（／−ｇ／１．）についても行う。 これらｑつの浴液を５０μｅづつガヮヌ試験贋シこ分注
し、各々ｇ本づつ用意する。試ネ１は氷水中に保抑 ち、ＡＴＰなど他の物質の分解を迎える。−２０℃に保
存したＰ　Ｔ　ＩＩレセーター調製品を室温でＩｑ’（
凍し、Ａ液に予め溶かしておいたクレアチンキナーゼを
加え、さらシこＡ液てクレアチンキナーゼｉ Ｏ．　／　ｍｇ／ｍｅ　、　ｌ）　Ｔ　Ｈ　ｌ／−１！
ブタ−訓（製品＋＋ｒ　白質／　／Ｉ−ｍｙ　／　ｍＩ
Ｖになるようｔこ調製し、水冷中て保っ。」二記の分注
された試料溶液を３７℃の１１１温槽Ｑこ２９分間つけ
た後に、」二記のＰ　Ｔ　Ｈレセブ°ター−クレアチン
キー１−−−Ｖ’１Ｍ　ヲｓ　Ｏａｌツツ）ｎ工、３７
℃−Ｃ　／　Ｏ　／．）間インキュベーＩする。次いて
０．　／　Ｍ酢酸！．ｅ：　？：Ｉｉｉ　／ｉり（ｐＨ
弘０）１００μｅを加え、直ちに氷水中につげた後、す
みやかに試験管を沸謄水て７分間熱し、反応を停止させ
る。 （３）生成Ｃ−ＡＭＰの測定 上記の反応停止試料を蒸留水で７０〜３０倍ｔこ希釈し
、２０　ｏ　ＯＸ　Ｇ、７５分間の遠心分離により除蛋
白を行う。その上清の（、ＡＭＰ−ｊｆをＲＩＡキノ１
−（ヤマサ楓油社製）で測鵞する。 （４）ＰＴＨ力価の測定 Ｃ−ＡＭＰの測定値をＰＭ／〜１）ＴＨレセプター蛋白
／分の単位に換η−し、これを反応の値とし、標準品に
よって得られた顧に対して被検品を平行線検定２Ｘ、２
点法を用いて検５ｉする。 （ｓ）ＰＴＨ活性結果（Ｕ／〃ノグ） ｈ−ＰＴＨ（／−３１１−）３００ｔノ〉７００本明細
書中に記載の略記すは次の意味をイ１する。 Ｓｅｒ　＋　Ｌ−セリン Ｖａｌ　；Ｌ−バリン Ｇｌｕ；Ｌ−グルクミン酸 １１ｅ　＋　Ｌ−イソロイシン Ｑｌｎ　、Ｌ−グルクミン Ｌｅｕ；Ｌ−ロイシン Ｎｌｅ　；Ｌ−ノルロイシン １ｉｉｓ　；　Ｌ−ヒフ・チジン Ａｓｎ　：　Ｌ−アスパラギン Ｑｌｙ；グリシン Ｌｙｓ　：　Ｌ−リシン Ａｒｇ　；Ｌ−アルギニン Ｔｒｐ　；　Ｌ−トリプトファン Ａｓｐ　；　Ｌ−アメバラギン酸 Ｔｙｒ　；　Ｌ−チロシン Ｂｏｃｉｔ−プチルオキシ力ルボニル Ａｏｃ　；　ｔ−アミルメキン力ルボニルＺ　Ｃ（１；
　ｏ−クロロベンジルＡキンカルボニルＢｚｌｉペンシ
ル Ｂｚｌ−Ｃｅ２：　２．　６−）９　ｒｔ　ＩＪ　ヘ／
シｒｖＴＯ５；トシル 友 ＯＥ’ｌ　；エチルエステル ０Ｂｚｌ　；ベンジルエヌテル ０ＮＰｉｐ−二トロフェニルエステル ０ＰＡＣ；フエナシルエステル ＴＦＡ　ｉ　）リフルオロ酢酸 Ｔｏｓ　ＯＨ；　ｐ　−１′ルエンスル示ン酸′Ｅｔ３
Ｎ；　トリエチルアミン ＮＭＭ；Ｎ−メチルモルホリン ＴＢＡ　；　ｔ−ブチルアミン ＤＣＨＡ　；　ジシクロヘキシルアミンＮａＯＨｉ水酸
化ナトリウム ＴＨＦ　ｉテトラヒドロフラン ＤＭＦ　ｉ　ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ；ジメチルヌルホキシト エーテル　；ジエチルエーテル ＤＣＣ；　Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボシイミド ＷＳＣ；Ｎ−エチル、Ｎ’−３−シメチルアミノプロピ
ルー力ルポジイミ１− ＨＯＢｔ　；／−ヒドロキシベンゾトリアゾールＰＦ（
）ｉＰＦは保護されたアミノ酸またはペプチドフラグメ
ントを意味し、 （）内の数字は式〔工〕のアミ ノ酸の順序を示す。 次ｔこ実施例を挙げて本発明の製造例を具体的に説明す
る。 尚、実施例で使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）の担体および展開溶媒系ならびｔこアミノ酸分析の条
件は次の通りである。 〈ＴＬＣ〉 担体；シリカゲ）ｖＧ 展開溶媒系； ／、クロロホルム−メタノール−酢酸（９Ｊ’：５：３
）、 λ　クロロホルム−メタノール−酢酸（ｇ　３　：　／
！；：５）、 ３　クロロホルム−メタノール−酢ｍＡｇ０：２Ｓ＝２
）、 弘　クロロホルムーエクノール−耐酸エチル（５：２：
Ｓ）、 左　ヘキサン−酢酸エチル（／：　／）担体；セルロー
ス（メルク社製、　Ｄ　Ｃ−Ａｌｕｆｏｌｉｅｎ　） 展開溶媒系； 乙　ブタノール−ピリジン−耐酸−水（！；　：　３　
：０、／：／／）の上層 〈アミノ酸分析〉 特記しない限り、試料は乙Ｎ塩酸で７１０℃、２グルｔ
ｇ時間封管中で加水分解した。 実施例　／ （Ｎｌｃ　、Ｎｌａ　、Ｔｙｒ　）　−ｂ−ＰＴＨ（／
　−３グ）ＮＨ２の製造 １　）　Ｐ　Ｆ　（３４’　）　；　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　
（Ｂｚｌ−ＣＩ２）−Ｎ）Ｉ２〔１〕 Ｂｏａ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ−Ｃ１２）　ＯＨ３２，ｇ　’
ｌ　ｔ　（０，／　２Ｍ）とＰ−ニトロフェノール／乙
乙りｔｃＯ，７２Ｍ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　ｔこ溶かし、こ
れに−５℃で冷却下Ｄ　ＣＣ２１ａ、　７乙ｒ（（１）
、／ＪＭ）の乾燥ＴＨＦ溶液を滴下した後、−夜攪拌し
た。反応後、析出物を枦去し、炉液にＮＨ３ガヌを飽和
し、Ｓ時間攪拌した。沈澱物が生じるが、ＤＭＦを加え
て溶解した後、減圧濃縮した。残渣をエーテルから結晶
化した後、炉取、乾燥して目的物〔１〕を得た。 収量ｉ４’４’、７７Ｆ（収率ＩＩＡ９％）融点、２／
’ｌ〜２／乙℃ ＴＬＣ；　Ｒｆ　１　＝０．乙２ 元素分析〔Ｃ２１Ｈ２４０４Ｎ２Ｃ１２として〕６％　
■（％　Ｎ％ 計算値　３７４Ｉ！／　夕Ｓ／　乙３ｇ測定値　！；７
．ｌＩ−、２　！；、３７　乙Ｓ／〔α式−よ３／１°
ＣＣ＝／、ＤＭＦ　）２）　ＰＦ　（３３３’ｌ　）；
　Ｂｏａ−Ａｓｎ　−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ　−Ｃ１２）　
−ＮＨ２（２） 化合物（１）、ｌ！４ｊ乙？（乙Ｑ　ｍ　Ｍ　）を塩化
メチレンｔこ溶かし、これに水冷下ＴＦＡ／ＱＱｍｌを
加えた後、室温て３０分間攪拌した。反応後、塩化メチ
レンとＴＦＡを減圧下！１′１７去し、残渣をエーテル
で結晶化した後、ン戸取、乾燥した。得られた結晶、Ｂ
ｏａ−Ａｓｈ　−ＯＨ／　３．９３　Ｖ　（乙Ｑ　ｏ＋
　Ｍ　）およびＨＯＢｖｇ／ｓ’（乙Ｑ　ｍ　Ｍ　）を
ＤＭＦ＋こ溶かし、これに−／３℃で冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ
／　０．９　ｇ　ｍｌ　（乙Ｑ　＋ｕ　Ｍ　）を加えた
後、−夜攪拌した。反応後、沈澱物をＰＦ取し、Ｓ％重
曹水（７回）、水（２回）、メタノ−）Ｖ（７回）の順
で洗浄し、乾燥して目的物〔２〕の結晶を得た。母液は
減圧下ＤＭＦを留去し、得られた結晶を水、メタノール
の順で洗浄し、乾燥して化合物〔２〕を得、先の目的物
〔２〕と合せた。 収量、２と乙グＶ（収率ｇ乙２Ｓ％） 融点；２≠０〜２ｔノ℃ 〔α〕賃　−２≠　０６６（Ｃ＝　ハ　ＤＭＦ）元素分
析（Ｃ２５Ｈ３００６Ｎ４ＣＩ２　として〕Ｃ％　Ｎ％
　Ｎ％ 計算値　Ｓ≠２５’Ｊ：４Ｚ乙　１０／３ｊ川定ｆ直　
３　ｇ、　１％　乙　タ　３ｇ　１０．３／３）ＰＦ　
（３２３’ｌ　）；　Ｂｏａ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　−Ａ
ｓｎ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ−ＣＩ２　）　−ＮＨ２（ａ）化
合物（２）２２．／ｌｉｔ　（４０ｍＭ）を少ｈ１−の
塩化メチレンに溶かし、これに水冷下ＴＦｋ１００ｍｌ
を加え、室温で３０分間攪拌した後、Ｔ　Ｆ’　Ａを減
圧下留去して脱ＢｏＣ化物を得た。 一方、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）　−ＯＨ−ＤＣＨＡ、
２ｇ３乙ｆ’　（４’　ｇ　＋ｎ　Ｍ　）を酢酸エチｔ
ｖ３００ｍｌ＋＝ｇ濁し、／Ｎ硫酸で２回、水で２回の
順に洗浄し、無水芒硝で乾燥した後、減圧下酢酸エチル
を留去した。残渣を乾燥ＤＭＦに溶かし、これに前言已
の脱Ｂｏａ化物の乾燥ＤＭＦ溶腋およびＨＯＢＬ４，４
ｇ″ｉ（ヴｇ　ｍ　Ｍ　）を加え、次いで一／　３−　
’Ｃで冷娼）下Ｗ　Ｓ　Ｃｇ、　７　ｇ　ｍｌ　（’ｌ
　ｇ　ｍ　Ｍ　）を加えた後、室温で一液攪拌した。反
応後、減圧−ＦＤＭＦを留去し・洗 残渣をＳ％重曹水て７回、水て２回の順に浄浄した後、
乾燥して粗生成物を得た。これをメタノール−エーテル
から結晶化して目的物〔３〕を得た。 結晶母液を減圧濃縮し、残渣をメタノール−ヘキサンか
ら結晶化して化合物〔３〕を得、先び〕目的物〔３〕と
合せた。 収量逼２ｇ、ｇ／ｆ／＜収率ｇ５／％）融点；７７０〜
７７３℃ ＴＬＣ，Ｙｔｆ３＝０乙ざ、０．　／ｌ　２一部Ｔｏｓ
が脱離したものか得られた。 元素分析（Ｃ３Ｂ）（４４０９Ｎ７Ｃ１２８として〕Ｃ
％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値　３３．９乙　ｊλｌｌ　／／、３Ｆ測定値　３
；　３．０３　夕乙Ｓ　／ノ０≠４）　ＰＦ　（３／　
３４Ｉり　ＨＢＬＩＧ−Ｖａｔ−Ｈｉｓ　−Ａｓｎ−Ｔ
ｙｒ（Ｂｚｌ−Ｃ１２）−ＮＨ２（４）化合物Ｃ３’Ｊ
２ｇ、ｇ／りＣ３１１，０ｔｍ　Ｍ　）を少量の塩化メ
チレンに溶かし、これに水冷下Ｔ　Ｆ　Ａ　４．２０ｍ
１を加え、室温で３０分間攪拌した後、′１゛ＦＡを減
圧下留去した。残直にエーテルを加え、ＪノＴ出した結
晶を炉板、乾燥後、ＤＭＦ／ゲＱｍｔに２谷解した。こ
の溶液なＮＭＭて中和し、これにＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ
ど／１７ｙ＜３７グ７’　ｍ　Ｍ　）およびＨＯＢｔ　
３０乙ｒ　（３７，グア　ｍ　Ｍ　）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｊ
”乙Ｑｍｌに溶解した溶液を加え、次いて−１５℃て冷
却下ｗｓｃｇ、ｇ乙ｍｅ　（３７，４’　７　Ｉｌｌ　
Ｍ　）を加え、室温で一夜攪拌した。反応後、減圧下Ｄ
ＭＦを留去し、残渣を５％重曹水で７回、水て３回洗浄
し、乾燥して目的物〔４〕を得た。 収量２７７４グ（収率／　０３．．２％）融点暮／乙ゲ
〜／乙乙℃ ＴＬＣ；　Ｒｆ’３＝　０乙！； εα片−２ｇ、３ｇ’（Ｃ＝７．　ＤＭＦ）元素分析〔
Ｃ３６■（４６０８Ｃ１２として〕Ｃ％　Ｎ％　Ｎ％ ／ 計算値　！；’Ａ７！；　、５：ｇ７　／≠曳り測定値
　５３３７　左７ｇ　／３．１ｔｔ３５）　ＰＦ　（３
０３’ｌ　）；　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａ　
ｌ−Ｈｌ　ａ−Ａａｎ−Ｔｙｒ　（Ｂｚ　ｌ　−Ｃ１２
）　−ＮＪ（２（５） ／Ｑｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した後、ＴＦＡを
減圧下留去した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶
を炉板、乾燥後、ＤＭＦ／２０ｍ１に溶解した。この溶
液をＮＭＭ／Ｑｍｌを加えて中和し、これｔこＢｏａ−
Ａｓｐ（ＯＢｚ　Ｉ　）　−０Ｈ／　２．３；　？　（
３ｇ、　Ａ　７　ｍ　Ｍ　）およびＩ（ＯＢｔ　５．；
ａ、２？　（３ｇ乙７　ｍ　Ｍ　）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　
ｇＱ　ｍｌに溶解した溶液を加え、次いで−７，５′℃
で冷却下ＷＳＣ７０ｇｍｌ（３ｇ、乙７　ｍ　Ｍ　）を
加えた後、室温で一夜位拌した。 反応後、減圧下ＤＭＦを留去し、残渣をＳ％重曹水で７
回、水で２回洗浄した後、メタノールに懸得た０ 収量；Ｊ／、＋、２Ｓ’（収率ざり２％）融点：２／４
１−コ／３℃ ＴＬＣ；Ｒｆ３　−０．乙 〔６式−２３，２ｇＥＣ＝／、　ＤＭＦ　）元素分析Ｃ
Ｃ４７Ｈ５７０１１Ｎ９Ｃ１２として〕Ｃ％　Ｎ％　Ｎ
％ 計算値　３ｔ、７１１　よ７ｇ　／ノ乙７測定値　５乙
／７　タフ９　／ス０７ ６）ＰＦ（，２ター３１１　）；　Ｂｏａ−Ｇｌｎ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（
Ｂｚｌ−Ｃ１２）−ＮＨ２［６） 化合物Ｃ５〕３／、／／グ（３／、　２７　ｍ　Ｍ）を
塩化メチレンにＳ濁　し、これに水冷下ＴＦＡ／２０ｍ
１を加え、室温で３０分間攪拌した後、ＴＦＡ、塩化メ
チレンを減■二下留去した。残渣エーテルを加え、析出
した結晶を炉板、乾燥後、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　／ＱＱｍｌ
ｋこ溶解した。この溶１夜をＮ　Ｍ　Ｍ　ｇ　ｍｅて中
和し、これにＢｏｃ−Ｇｉｎ−ＯＮＰ／、２乙ｌ／−ｙ
（３グ１７　ｍ　Ｍ　）およびＨＯＢＬ　０１ｌｌ　Ｊ
　？　（３，／　３　ｍ　Ｍ　）を乾燥ＤＭＦ１００ｍ
ｌに溶解した溶液を加え、次いて氷冷下Ｎ　Ｍ　Ｍ　３
．７　ｇ　ｒｄを加えた後、−夜攪４１！した。反応後
、減圧下ＤＭＦを留去し、残渣をＳ％重曹水て７回、水
で２回洗浄した後、メクノールに懸濁し、エーテルて再
結晶化して目的物〔６〕を得た。 収量ｊ３３．／９１（収率９　’、’、　３％）融点、
ｇ／〜ｇ３℃ Ｔ　ＬＣ、Ｒｒ３＝０．ｌ１７ 〔αゾＤ１４−ｒ３．ｑｇｏ＜　Ｃ−／、、　ＤＭＦ　
）元素分析ＣＣ５２Ｈ６５０１３Ｎｌ　１ｃ１２として
〕０％　Ｉ（％　Ｎ％ 計算値　ＳＳ乙／　左ｇ３　／３．７２６１り定値　３
−≠ｇ／　５？乙　／３０７アミノ酸分析；　Ａｓ　ｐ
　２．　／　９　（２）、Ｇ　ｌ　１１　／、　０−！
；　（’）、Ｖａｌ／（＋）、Ｔｙｒ　Ｏ，７３（１１
、Ｈｉｓ　Ｑ、　ｇ　３　（１）ｙ）ＰＦ　（，２７２
ｇ　）；　ＢｏｂニーＬｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｅｔ　（７） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）　−０Ｉ−Ｉ・ＴＢＡ９’
７乙７（０，２Ｍ’）をｍ酸エチル！；００ｍ１Ａこ暉
濁し、これを／Ｎ塩酸、水の順で洗浄し、無水値硝で乾
１ｙした後、減圧濃縮して油状物を得た。これを乾燥′
ｒ１（Ｆ３ｏｏｍｅ＋：溶かし、これにＨ−Ｌｅｕ　−
ＯＥｌ、　・ＨＣＩ　３Ｌ？、ｌ１１”／　（０，，２
Ｍ）および１１．　ＯＢ＋、　、、！７０ｆ＜０．２Ｍ
＞を加え、次いて−７３−℃に冷却下ＷＳＣＪ乙乙ｍｌ
　（Ｑ、　２　Ｍ　）を加えた後、室描、て一夜攪拌し
た。反応後、減圧下Ｔ　Ｉ（Ｆを留去した。 残渣を西′１酸エチル乙ｏｏｍｌ＋こ溶かし、Ｓ％重曹
水、水／Ｎ塩酸、水の順で洗〆争し、無水値硝で乾燥後
、減圧濃縮した。残渣を冷所て放置して結晶化させた。 ヘキサンを加えてン戸Ｉ反して目ｒ灼物〔７〕を得た。 収量、／１０乙２２（収率７９Ｓ％） 融点、７７〜ｇｏ℃ ＴＬＣ、Ｒ１５＝０．ｌ１ｇ 〔α〕習−／９０ｇ”ＣＣ＝／、　ＤＭＦ　）ｅ）ＰＦ
（，２乙−２ｇ　）；　Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−
Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　［８）化合物〔
７〕／１０乙２９（０，／）９Ｍ）を塩化メチレン３０
ｍ１に加え、これに水冷下Ｔ　Ｆ　Ａ　２　ＳＱｍｌを
加えた後、室温で７時間攪拌した。反応後、減圧下ＴＦ
Ａ、塩化メチレンを留去して油状の脱Ｂｏｃ化物を得た
。 一方、Ｂｏｃ−Ｌｙｇ（Ｚ−ＣＩ）−０ＨＳＴＢＡ’ｉ
ｉ’７／ｌ＜０．７９９Ｍ）を耐酸エチ）ｖ３００　ｍ
ｌに懸濁し、／Ｎ塩酸３００ｍ１、水の順で洗浄し、無
水芒硝で乾燥後、減圧濃縮して油状物を・得る。これを
乾燥ＴＨＦ／３Ｑｍｌに溶かし、これに前記の脱物 Ｂｏｃ化合およびＨＯＢｖ２乙り′ｙ＜０．７９９Ｍ）
を乾燥ＴＨＦ、２３Ｑｍｌに溶解した溶液を加え、次い
で一／３℃に冷却下ＷＳｅ２乙ｐｍｌ＜ｏ／ｑｑＭ）を
滴下した後、室温で一夜４ｊＬ拌した。反応後、ＴＨＦ
を減圧留去すると寒天状結晶が析出した。これを耐酸エ
チルに溶かし、Ｓ％重費水、水、／Ｎ塩酸、水の順に洗
浄し、無水停硝で乾燥後、減圧濃縮じた。生じた沈澱物
をヘキサンで処理した後、−取した。これを耐酸エチル
、エーテル、ヘキサンから再結晶して目的物〔８〕を得
た。 収量、／！；乙、Ｌパ（収率９．２２％）融点；／／ｑ
〜／／乙℃ ＴＬＣｉ　Ｒｒ２＝０．７ｇ 〔α〕翌−２０．７．２″＜Ｃ，＝７．　ＤＭＦ　）９
）ＰＦ（２ｊ”−，２ｇ　）；　Ａｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ　）　−Ｌｙｓ（Ｚ’−ＣＩ　
）−Ｌｃｕ　−ＯＥｌ。

〔９〕 化合物（ｅ）　／　３；乙ｓ？（／ｇｑｍＭ）を塩化メ
チレン３０ｍ１に加え、これに氷冷下ＴＦＡ、２３０Ｑ
ｍｌを加えた後、室温で７時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣を乾燥ＤＭＦ３００ｍｌｐこ溶かした後、
ＮＭＭて中和した。これにＡｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　
−０ＨＪ乙Ｏｒ’（−２０，２ｍＭ）を乾ｆｆ：　Ｉ）
　ＭＦ１０Ｑｍ１６コ溶解した溶液およびＨＯＢ＋１．
２７３ｒ（，２０２ｍＭ）を加え、次いで−／３−℃に
冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ３７，Ｏｍｌ　（，２０２ｍ　Ｍ　）
を滴下した後、室温で一夜攪拌した。反応後、ＤＭＦを
減圧留去し、残渣を耐酸エチＪｖ／ｌに溶解した。この
溶（佼を５％重曹水で２回、飽和食塩水、／Ｎ塩酸て２
回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水−芒硝で乾燥後、減
圧濃縮した。残直にエーテルを加え、炉腹して目的物〔
９〕を得た。 収量ｉ　２　／　７．９　／　Ｓ’　（収率１００乙％
）７ ＴＬＣ、Ｒｆ、＝０．０７、Ｒｆ２−０乙驚融点ｉ７ｊ
〜７ｇ℃ 〔α〕ニー／　ＩＡｏ　２″’（Ｃ＝／、ＤＭＦ）＋（
１）ＰＦ　（２’ｌ　２ｇ　）ＨＢｏａ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｃ
Ｉ）−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　（＋ｏ） 化合物（９）２／７．り？＜０．１ｇ３Ｍ）に塩化メチ
レン１００ｍ１およびＴＦＡ、：１３Ｑｍｌを加え、室
温でｇｏ分間ｍ拌した後、減圧下塩化メチレンおよびＴ
ＦＡを留去した。得られた油状物を乾燥ＤＭＦ３ＱＱｍ
ｌに溶かし、ＮＭＭを加えて中和した。コノ溶液ニＢｏ
ｃ−Ｌｅｕ　−ＯＨ−ｌ−Ｉ２０３０．りＶＣｏ、２０
グＭ）およびＨＯＢｔ　２７乙？＜０．２０グＭ）を乾
燥ＤＭＦ１０Ｏｍｌに溶解した溶液を加え次いで−／ｊ
℃で冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ３７，３ｍｌ　（０，２０１１、
Ｍ）を滴下した後、室温で一夜攪拌した。反応後、減圧
下ＤＭＦを留去し、残渣を水に加え、析出した生成物を
炉板した。メタノールーエーテか ルヘキサンへら２回再結晶化して目的物〔１０〕を得た
。 収ｋｊ２／３．１．３？Ｃ収率９０．３；　％）融点；
１５７〜／乙Ｏ℃ ＴＬＣ、Ｒｆ、＝０．２ｇ、Ｒｆ２＝０．７７〔α）　
２Ｄ７　ｙ　ｇ乙ｇ″（Ｃ−ハＤＭＦ）＋＋）Ｐ　Ｆ　
（２３−２ｇ　）；　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ　）−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ　）−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｃ
Ｉ　）−Ｌｅｕ　−ＯＥｌ　（＋＋） 化合物（１０）／　３３．　／　７グｌ）、／、？Ｍ）
ｉこ塩化メチレン１００＋＋ＩｌおよびＴＦＡ２３；Ｏ
ｍｌを加え、室温でｇｏ分間攪拌した後、減圧下塩化メ
チレンおよびＴＦＡを留去した。残渣を乾燥ＤＭＦ、２
５に１ｍｌに溶かし、ＮＭＭでｐ　Ｈ７ｆこ中和した。 この溶液にＨＯＢもＩ７．ｇｌｌ？（０，１３２Ｍ＞と
Ｂｏｃ−ＴｒＰ−ＯＨ’ＩＯ，／７？　（０，／Ｊ２Ｍ
）を加え、次いで一７３℃で冷却下、ｗｓ　ｃ　ｒ　４
４．２ｍｌ＜　０．／　３２Ｍ）を滴下した後、室温で
一夜攪拌した。反応後、減圧下ＤＭＦを留去し、残渣な
Ｓ％重１１！１水Ｓｔに注ぎ、析出した生成物を炉板し
た。これを水に懸濁して炉板した後、メクノールーエー
テルから２回再結晶化して目的物〔１１〕を得た。 収量；／グコ、Ｊ７ｒ（収率ｇ／、２％）融点；７６５
〜７７０℃ ＴＬＣ、Ｒｆ、＝０．３／、Ｒｆ２＝０．Ｉ２〔α）％
［ｌ　ｙ　ｇ、乙グ’（Ｃ＝／、ＤＭＦ）＋２）　Ｐ　
Ｆ　（２３−２ｇ　）　；　Ｂｏａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｙｓ（Ｚ
−ＣＩ）−Ｌｅｕ−ＯＨ［１２） 化合物（Ｉｆ）／　’ＩＯ，Ａ　’Ｉｔ　（９Ａ、／　
４＋１１Ｍ　）　ヲ熱エタノ−ｗ’／２００　ｍｌに溶
解し、冷却後、少量の析出物を炉別した後、／　Ｎ　−
Ｎａ　ＯＨ水溶液２ｇｇｍ／（３倍Ｍ）を加え、室温で
７時間攪拌した。反応液に／Ｎ−ＴｏｓＯＨ水溶液／９
２ｍ１＜２倍Ｍ）を加えた後、炉別し、エタノールを減
圧下留去した。儂縮液ＫＩＮ−ＴｏｓＯＨり乙ｍｌ　（
等Ｍ）を加え、次いで水２ｔを加えた後、生じた沈澱物
を炉板した。水で２回洗浄した後、乾燥して目的物〔１
２〕を得た。 収量；／’１２．９ｇ？（収率／　Ｏ／、　／％）ＴＬ
Ｃｉ’Ｒｆ２　＝０．７／ 融点；７２５〜７３０℃ 〔α）％’　−３７，２グ（Ｃ−／、　ＤＭＦ）元素分
析（Ｃ６９Ｈ９４０１１１Ｎ１２ＳＣＩ２°２Ｈ２０と
して〕０％　Ｈ％　Ｎ％ 計算値　Ｓ乙３３　乙、７２　／／、１１３測定値　Ｓ
乙、０３　１．乙２　／／、ｇ３アミノ酸分析；Ｌｅｕ
ｊ（２１、Ｌｙｓ−，２，０ｇ　（２１、Ａｒｇ／、／
にｌｆ＋１、ＴｒｐＯ，ｇ　３１）＋ｓ）　Ｐ　Ｆ　（
２３３’Ａ　）　；　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ　−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｅ（Ｚ−ＣＩ　）−Ｌｙｓ（Ｚ−Ｃ
Ｉ　）−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ
−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ−Ｃ１２）−ＮＨ２
［１３）化合物（６）／、乙ざｆ（／、！；ｒｌ１Ｍ）
を少量の塩化メチレンｔこ懸濁し、次いで水冷下Ｔ　Ｆ
　Ａ　７　ｍｌを加えた後、室温で３０分間攪拌した。 反応後、減圧下ＴＦＡを留去し、残渣にエーテルを加え
、４７７出した結晶を炉板、乾燥した。この結晶を乾燥
ＤＭＦ３０ｍｌｔこ溶かし、少量のＮＭＭで中和した。 こノ溶Ｗ　ｃ　化合物（１２）、２．４’　３　Ｖ　（
／、　乙３１１１Ｍ　）、■（ＯＢｔ　Ｏ，２２？　（
／、乙ｊｍＭ）および乾燥ＤＭＦ２０ｍ１を加え、次い
で−／！ｉ℃で冷却下ＷＳ００３ｍｌ（１，１倍Ｍ）を
加えた後、室温で一夜攪拌した。反応後、減圧下ＤＭＦ
を留去し、残渣をに％重曹水で７回、水で２回洗浄した
後、メタノールに懸濁し、エーテルを加え、炉板、乾燥
して目的物い３〕を得た。 収量；３乙２ｒ（収率９９．７％） 融点；２乙０−２７０℃ 〔σ）２Ｄ５　ｐ　乙　乙０（Ｃ＝０．３．　ＤＭＦ　
）元素分析（Ｃ＋＋６ＨｕｅＯ２５Ｎ２ｓＳＣＩ２とし
て〕６％　８％　Ｎ％ ３１算値　ｊ　７．　／　ｇ　乙Ｏ１ｌ　／３．２．２
測定値　ｓｔ、ｏｏ　乙コ乙　／ノ５７乙アミノ酸分析
；　Ａｓ　ｐ　／、り１１．（２）、ＧＩＩＩＯり乙（
１）、Ｖａ　Ｉ　Ｏ，７／　＋１１、Ｌｅｕ　２．００
　（２１、Ｔｙｒ　Ｏ，９ｇ　（１）、Ｌｙｓ　２．０
　？　（２１、Ｈｉ　ｓ　Ｏ，５ｇ　（ｌｌ、Ａｒ　ｇ
　Ｑ、　？　／　（１１、Ｔｒｐ　Ｏ，７ｇ　（１） ＋４）　Ｐ　Ｆ　（２，２）　；　Ｂｏａ−Ｇｌｕ（Ｏ
Ｂｚｌ　）　−０ＰＡＣ（＋４） Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−０Ｉ（／２ｇ、２９　（
０，３３Ｍ）をＤＭＦ乙ｏｏｍｔに溶かし、これに氷冷
下フェナシルブロマイド／／３．！？　（０，５７Ｍ）
を加エタ後、Ｅｔ３Ｎ　７７３ｍｌ　（、０，３７Ｍ　
＞を滴下した。滴下後、３０℃で１時間攪拌し、次いで
酢酸カリウム３０？を加え、４５分間攪拌した後、減圧
下ＤＭＦを留去した。残渣に耐酸エチル乙ＱＱｍｌを加
え、Ｓ％重曹水で一回、水で２回洗浄し、酢酸エチル層
を無水で硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去すると、結晶が
析出した。これしこヘキサンを加え、？戸数して目的物
〔＋４〕を得た。 収量ｊ／３６／り２（収率７０２％） ＴＬＣ、Ｒｆ５　＝０．７３ ＋ａ）ＰＦ（＋２／　Ｊ、２）；Ｂｏａ−Ｖａｌ−Ｇｌ
ｕ（ＯＢｚｌ）−０ＰＡＣ［１５） 化合物（１４）／ゲ７．ｇｇ？　＜０．３２．！；Ｍ）
に塩化メチレン３０ｍ１を加え、これに水冷下Ｔ　ｌ”
　Ａ　３０Ｑｍｌを加え、室温で７時間攪拌した後、減
圧下で塩化メチレンおよびＴＦＡを留去した。残渣にエ
ーテルを加え、析出した結晶を戸数、乾燥した。 この結晶を乾燥ＤＭＦ３００ｍｌ＋：溶解し、ＮＭＭで
ｐ　Ｈ７に中和した。この溶液にｌｌ０ＢＥ３よ／’Ｉ
ｆ＜０．２６Ｍ）およびＢｏａ−Ｖｅｉｌ−ＯＨ３Ａ、
’１９　ｒ　（０，２４Ｍ　）　ヲ加工、−／、、ｔ℃
で冷却下ＷＳＣグア６ｍｌ　（Ｑ）６Ｍ）を滴下した後
、室温で２日間攪拌した。反応後、減圧下でＤＭＦを留
去し、残渣をクロロホルムｓｏｏｍｉ＋こ溶がし、Ｓ％
重曹水、水、／Ｎ塩酸、水の順で洗浄した。クロロホル
ム層を無水芒硝で乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られ
た結晶ｔこヘキサンを加えて炉板した後、酢酸エチル−
エーテルより再結晶化して目的物〔１５〕を得た。 収量、１０乙り７９（収率７　ｌＡ２％）ＴＬＣ、Ｒｆ
３　＝０乙３ 融点；７３９〜１１１７℃ 〔α）　％９　ｙざ、７２°（Ｃ＝／、ＤＭＦ）＋６）
ＰＦ’（２０−＋２．２　）；　Ａｐｅ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−０ＰＡＣ（＋ｅ）
化合物〔＋５〕り９．ｇ３　ｆ　（０，１ｇＭ　）をこ
塩化メチｖ　ン５０ｍｌヲ加工、これに氷冷下ＴＦＡ２
００ｍｌメチレンおよびＴＦＡを留去した。残渣にヘキ
サンを加えて処理し、傾斜法によりヘキサンを除去した
後、エーテルを加えて処理した後、減圧下でエーテルを
留去した。得られた油状物を乾燥ＤＭＦ２０Ｑｍｌｌこ
溶かし、ＮＭＭで中和した。この溶液にＨＯＢｔ　２１
Ａ３３ｔ　（（７，／ｇＭ）、Ａｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−０Ｈ７乙乙０ｆＣＯ，７ｇ’Ｍ）および乾燥ＤＭ１
２００ｍｌを加え、これに−／Ｓ℃で冷却下ＷＳＣ３，
２，９グ＋ｎｌ　（Ｑ、　／　ｇ　Ｍ　）を滴下した後
、室温で一夜攪拌した。反応後、減圧下ＤＭＦを留去し
、残渣なｉｖ１酸エチル／ｌに溶解した。この溶液をＳ
％重曹水、水、／Ｎ塩酸、水の順で洗浄し、無水芒硝で
乾燥後、減圧下耐酸エチルを留去した。得られた油状物
を耐酸エチルーエーテルより結晶化し、得られた結晶を
エーテルにｌｌ！ｉｆ濁して戸数する工程を３回行って
目的物い６〕を得た。 収量１／≠９７５ｆ（収率９≠６％） Ｔｉ、ｃ　；Ｒｒｔ　＝０．７’ｌ、　ＲＩ’４＝（７
ざ／融点；／１０〜／／ＩＩ℃ 〔α）２ニー／／、！；°（Ｃ＝／、ＤＭＦ　）’７）
Ｐ　Ｆ　（／　９　２２　）；　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢ
ｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ
ｌ　）−０Ｐ　ＡＣ〔１７〕 化合物（＋６）／＆７１１０？＜０．１７０Ｍ）？こ塩
化メチレン３Ｑｍｌを加え、これに氷冷下ＴＦｋ３０Ｑ
ｍｌを加え、室温で７時間攪拌した後、減圧下で塩化メ
チレンおよびＴ　ＥＡを留去した。残直にエーテルを加
えて処理し、減圧下でエーテルを留去した後、得られた
油状物を乾燥ＤＭＦ、２００ｍ１に溶かした。これｔこ
ＨＯＢｖ　２左２７？Ｃｏ／ｇ７Ｍ）およびＢｏｃ−Ｃ
１ｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ乙３０９２（０，／　ｇ　７　
Ｍ　）を加え、乾燥ＤＭＦ１０Ｑｍｌを追加し、−／３
℃で冷却下ＷＳＣ３ｐ、２２ｍ１ＣＯ，ｉｇ７Ｍ）を加
え、室温で一夜攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣
を水乙Ｌｌｌ晴こ投ぎ込み、析出、さらｔこメタノール
に竪濁し゛〔１戸１反する工程を３回行って化合物〔１
１〕を得た。結晶母面から溶媒を留去し、メクノールー
エーテルから結晶化して目的物（２ｓ、　ＯＪ　ｒを得
た。 収量；／ゲ／ｌｌググ（収率７乙７％）ＴＬＣ、Ｒｒ、
＝０．！；ｔ、Ｒ「４　＝０．ｇ、２融点；／／り〜／
２／℃ 〔α〕ゎ　−／コ　タ″′（Ｃ＝ハ　ＤＭＦ　）１８）
ＰＦ　（／　ｇ−２２）；　Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ（
ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｔ＋５）−Ｖａ　１−Ｇｌｕ（
ＯＢｚｌ　）−ＯＰＡＣ［＋８］ 化合物（１７）　６．　ｓ　ｉグ（乙ｍ　Ｍ　）に水冷
下塩化メチレンおよびＴ　Ｆ　Ａ　、２１７　ｍｌを加
え、室温で１１０分間攪拌した後、減圧上塩化メチレン
およびＴＦＡを留去した。残渣にエーテルを加えて結晶
化し、乾燥した。この結晶を乾燥ＤＭＦに浴がし、氷冷
下ＮＭＭて１１　Ｈ７に中和した。この溶液にＢ＋＋ｃ
−Ｎｌ　ｅ　−ＯＨ／、乙７　？　（７，，７＋ｎＭ　
）およびＨＯＢ　ｔＯり７　’　（７，、，２ｍＭ　）
を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　１１０ｍｌ＋：溶解した溶液を加え
、−１５℃に冷却下ＷＳ　Ｃ／、　３ｍ１（７，２＋ｎ
　Ｍ　）を加えた後、−夜撰拌した。反応後、減圧下Ｄ
ＭＦを留去し、残渣に水を加え、生した沈澱物を炉板し
、Ｓ％重曹水、水（３回）、／Ｎ塩酸水（３回）、メタ
ノールの順で洗浄した。 次いでメタノール−エーテルから再沈澱を行ない、目的
物０８〕を得た。 収量；ｊ乙／ｆ（収率７ｇ％） ＴＬＣｉ　Ｒｒ、　−０，３ｔ ＋９）ＰＦ（／ざ−、２２　）　；　Ｂｏｃ−ＮＪ　ｅ
−Ｇｌｎ　（ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｖａｌ−
Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）　−０Ｈ（１９３ 化合物ｈａ）５０３ｔ　（ｌＡ２ｍＭ）を酢酸３０ｍ１
ｔこ溶かし、これｔこ亜鉛末ｇ１を加え、室温でｓ、ｓ
圧 時間攪拌した。反応後、亜鉛末を炉去し、減在下酢酸を
留去した。析出した結晶にエーテルを加えて？Ｆ’取し
て目的物〔Ｉ９〕を得た。 収量；１Ａｌ１２ｆ ＴＬＣｉＲｆ＋　＝０．１ｇ、Ｒｒ２　＝０乙７Ａｒｇ
Ｑ、タ　４♂３°（富）、　Ｖｎｌ／（ｌ１２０）　Ｐ
　Ｆ　（／　ｇ　３４’　）　ＨＢｏｃ−Ｎｌｅ−Ｇｌ
ｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｖａｌ−Ｇｌｕ（
ＯＢｚｌ））−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−
Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ　）−Ｌｙｓ　（Ｚ　−ＣＩ　）−Ｌ
ｅ　ｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａ３　Ｐ　（ＯＢｚ　１）−Ｖａ　
１−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（Ｂｚ　ｌ−Ｃｌ２）−Ｎ
Ｈ２（２０） 化合物［１３）ｆ、りｒ（Ｊ、５ｍＭ）にヌカトール０
３　ｆ　（３，３ｍＭ　）、ジメチ／ｌ’　７．／Ｌ／
　フィト、ｌ　３　ｍｌ　。 エタンジチオール＋２．　！；　ｍｌおよびＴＦＡ、！
、５ｍｌを加え、０℃で７０分間、室温で１７５分間攪
拌した復液 、反応後を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、生じ
た沈澱物をＰ取、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ１００ｍｌｔ
＝溶かし、ＮＭＭで１）Ｈ７に中和した。 この溶液にＨＯＢ　Ｌ　Ｏ，３’ｌ　ｆ　（ＩＩ　ｍ　
Ｍ　）および化合物［＋５）ｔＡ３　Ｓ’　（ＩＩ　ｍ
Ｍ　）を加え、−／！；Ｃｋこ冷却下ＷＳＣ０，７３ｍ
１を加えた後、室温で２日間攪拌した。反応後、減圧下
ＤＭＦを留去し、残渣にＳ％重曹水を加え、生じた沈澱
物を炉板した後、水で充分に洗浄した。この生成物をエ
タノールに溶かし、エーテルを加えて沈澱化させる工程
を２回行って目的物〔２０〕を得た。 収量、／／、／２ｆＣ収率９ｔ％） ＴＬＣ、Ｒｆ３＝ｏ、７”ｓ 融、つ逼２３０℃（分解） 〔α〕ゎ−グ７３”＜Ｃ＝０．３；３、ＤＭＦ　）アミ
ノ酸分析；　Ａｓｐ　／、　９　ｇ　（２１、Ｇｌｕ　
３．　Ｏ’ｌ　（３）、Ｖａｌ／、乙り（２）、Ｌｅｕ
、２（２）、Ｔｙｒ　／、　０７　（１１、Ｌｙｓ／り
３（２）、Ｈｉｓ０．３７（１）、Ａｒｇ／り７（２）
、ＴｒｐＯ，Ｊｊ（１）、Ｎｌ　ｅ　／、　０７　（ｌ
１２１）ＰＦ　（／　７　）；　Ｂｏｃ−８ｅｒ（Ｂｚ
ｌ）−０ＰＡＣ〔２１〕 ＢｏＣ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０１（ｇｌｊ乙ｒ（ｏ、Ｊ
Ｍ）をフ゛ Ｄ　Ｍ　Ｆ　１７　Ｑ　Ｑ　ｍｌに溶解し、こレヲこフ
ェナシル久ロマイドｇり乙グ（０１！５Ｍ）を加え、こ
れに水冷下Ｅ　１．３Ｎ乙λ乙ｍ１ｃＯ，ｌｌ！；Ｍ）
を滴下した後、３０℃で３．３時間攪拌した。次いでこ
の反応液ヲこ酢酸カリウム２．２．／　？　（０，２２
！；Ｍ　）を加え、室温で７時間攪拌した。反応後、減
圧ＴＤＭＦを留去し、残渣を酢酸エチル５００　ｍｌに
溶かし、Ｓ％重曹水、水の順で洗浄した。酢酸エチル層
を無水芒硝で乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残直
な冷蔵庫に放置して結晶化させ、ヘキサンを加えて枦取
して目的物〔２１〕を得た。 収量ｊ／２２．９７９＜収率９９７％）ＴＬＣ、Ｒｆ５
＝０．ｇ２ 〔α）　１−／／、ｇｇ”（、Ｃ＝／、０．ＤＭＦ　）
融点；グ、！；−１７℃ ２２）　Ｐ　Ｆ　（／乙−／　７　）；　Ｂｏａ−Ａｓ
ｎ−３ｃｒ（Ｂｚｌ）−０ＰＡＣ１：２２） 化合物（２１）／　／　９．りｆ＜０．２９Ｍ）に塩化
メチレン３０ｍ１を加え、これに氷冷下ＴＦＡ２！；Ｏ
ｍｌを加えた後、室温で７時間攪拌した。反応後、減圧
濃縮し、残渣にエーテルを加え、析出した結晶を炉板、
乾燥した。この結晶を乾燥ＤＭＦ４１ＯＯｍｌに溶かし
、ＮＭＭでｐ　Ｈ７に中和した。この溶液にＨＯＢも３
／３Ｓり＜ｏ、、：ｚ３２Ｍ）およびＢｏｃ−Ａｓｎ−
ＯＨ３３，ｇ　ｇ　？　（０２３、ｊＭ　）を加え、こ
れに−／Ｓ℃に冷却下ＷＳＣゲノｌ乙ｍｌ　（０，２３
２Ｍ’）を滴下した後、室温て一夜侵拌した。反応後、
減圧下ＤＭＦを留去し、残渣を耐酸工ｆ　／ｌ／　５０
０　ｍｌ　Ｅ　（ｉｉ　カし、ｊ％重曹水てａｎ＋した
。 分液の際、結晶が析出したので、その結晶をｔＰ取して
水洗し、次いでエーテルで洗浄して目的物〔２２〕の結
晶１　＋　／、　７りＶを得た。ろ液の酢酸エチル層は
、これを減圧濃縮し、残渣の油状物を酢酸エチル−エー
テルより結晶化して目的物〔２２〕の結晶ｎｔ、２コ２
を得た。 収量；グど０７１（収率３り２％） ＴＬＣ逼Ｒｆ２　＝ｏ乙ｙ、Ｒｆ４＝ｔ）、ｔ、；ｚ融
点；／７９〜／７乙℃ 〔α）、−１３１１＠ｃｃ＝７．０．ＤＭＦ）７　ミ／
　酸分析；　Ａｓｐ　／、　、；ｔ　、：ａ　（＋１、
Ｓｃｒ　／、　Ｏｏ（１１２３）　ＰＦ（１５−／７）
　；旧＋ｃ−Ｌｃｕ−Ａｓｎ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＰ
ＡＣ［２３） 化合物［２２）　ｇ　ｏり／ｌ　（０１５３Ｍ）ｋ：４
化メチレンｊ；Ｑｍｉを加え、次いで水冷下ＴＦＡ／！
；Ｏｍｌを加えた後、室温で７時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣ｔこエーテルを加え、生じた油状物を
傾斜法により分離した後、乾燥ＤＭＦ／、ｆｆ。 ｍｌに溶かし、ＮＭＭで１）Ｈ７に中和した。この溶液
にＨＯＢｔＪ、２．７２（ｏ／乙ざＭ）、Ｂｏｃ−Ｌｅ
　ｕ　−ＯＨ−Ｔ−Ｔ、Ｏμ／　９９／　／ｌ　／　／
　Ｐ　ＲＪ　’Ｉ　Ｊ＋　１−びＤＭＦｌｏｏｍｌを加
え、−／　３　℃ニ冷却下ｗ　５Ｃ３０，７ｍ１（０，
／ＡＫＭ）を滴下シタ後、室／Ｍ　テ攪拌した反応液が
ゲル化したので、氷室に３０間静置した後、水を加え、
生じた沈澱物を炉板し、Ｓ％重曹水、水の順で洗浄、乾
燥して目的物〔２３〕を得た。 収量’、ｇｇ、ｓコＶ（収率り。３％）ＴＬＣ、Ｒｆ２
　＝０．ｇＯＳＲｆ、＝０．ｇｇ融点ｉ／９２〜／９３
℃ 元素分析（Ｃ３３Ｈ４４０９Ｎ４　トＬ、テ：ＩＣ％　
Ｎ％　Ｎ％ 計算値　乙／ｇ乙　６９２　ｇ、７３ 測定値　乙ｉ、ｇｉ　’ｙ、ｏｓ　ｇ、ｓ乙２４）　Ｐ
　Ｆ　（／　’ｌ−／　７　）　；　Ｂｏａ−Ｈｉｓ（
Ｔｏｓ　）　−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−０
ＰＡＣ［２り化合物［２ａ）ｇ７　、！；　！；り（０
，／　３７Ｍ　）　ｔ、＝４化メチレン１００ｍ１を加
え、次いて水冷下ＴＦＡ、２゜Ｑｍｌを加えた後、室温
で７０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエー
テルを加え、生じた沈澱物を炉板、＃伜し？−祷　射愚
ｎＭＴｉ’っハρ−ｌに溶かし、ＮＭＭでｐ　Ｈ７に中
和して脱Ｂｏａｍ液を得た。 一方、Ｂｏａ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−ＯＨ−ＤＣＨＡｇり
、２Ｖ（０，／’；／Ｍ＞をに１酸工ｆ）ｖ／ＡＩＣ懸
７’１５Ｌ、／Ｎ硫酸！；　ＯＯｍｌで洗浄し、析出し
た結晶を炉別した。酢酸エチル層を水洗し、無水芒硝で
乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物を
乾燥ＤＭＦ／！；Ｏｍｌに溶解した溶液とＨＯＢＬ２０
、ｌｌ？ＣＯ，１３１Ｍ）を前記の脱Ｂｏｃ溶ｒ（ｉ−
ｔｔｒ−加え、これに−７５℃に冷却下ＷＳＣ２７乙ｍ
ｌ　（Ｑ／３　／Ｍ　）を滴下した後、室温で３目間攪
拌した。反応後、減圧下溶姪を留去し、残渣を水に加え
、生じた沈澱物を瀘取した後、Ｓ％重曹水、水の順で洗
浄し、乾燥して目的物〔２４〕を得た。 収迅；１０ｇ乙Ｊｒ（ｌｌ又ン（二ｇ夕／％）Ｔ　ＬＣ
、ＲＩ’２　＝０．２０．０７５ＴＲ＋３＝０．！；Ｊ
、　０．Ｉ７ 一部ＴＯ８が脱離したものが得られた。 融点−，１ｓｌｌ〜／Ｓ乙℃ 〔α〕２七５−１ｇ、ｓｇ”（Ｃ＝１０．ＤＭＦ）２５
）　Ｐ　Ｆ　（／　３　／　７　）　；　Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｈｉ　５−Ｌｃｕ−Ａｓｎ−８ｃｒ（
Ｂｚ　Ｉ　）−０Ｐ　Ａ　Ｃ〔２５〕 化合物（２４）　／　０７．９乙？＜０．／／乙Ｍ）に
塩化メチレン１０Ｑｍｌを加え、次いて水冷下ＴＦＡ２
００ｍｌを加えた後、室温で７０分間攪拌した。原液 応後な減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱
物を瀘取、乾燥後、乾燥ＤＭＦ２００ｍｌに溶かし、Ｎ
　Ｍ　Ｍでｐ　Ｈ７Ｋ中和シテ脱ＢｏＣ溶液を得た。 一方、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−ＯＨ−ＴＢＡ乙λ
グ乙ｔｃＯ，１２ｇＭ）をＨ１酸ｘ　４−　）ｖ乙００
ｍ１ｋコ懸濁し、／Ｎ塩酸、水の順シこ洗浄し、Ｋ１酸
エチル層を無水芒硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物とＨＯＢｔ　Ｉ７．３０ｆ？　＜０．７
２ｇＭ）を乾燥ＤＭＦｌＯＯｍｌ＆こ溶かした溶成を７
ｉ＋記の脱ＢｏＣ溶液に加え、これに−７３℃に冷却下
ＷＳＣ２１１−１１，２ｍｉ　（０，７２ｇＭ　）を滴
下した後、室温で一夜攪拌した。反応後、減圧下ｉＷ媒
を留去し残渣な３％重曹水Ｓｔ中に加え、析出した結晶
な充分に水洗した後、乾燥した。この結晶をメタノール
Ｑこ溶かし、エーテルを加えて沈澱化させた。得られた
沈澱物を酢酸エチＩしに懸濁し、Ｐ取する工程を３回行
って目的物〔２５〕を得た。 収量、／／Ｉ１．グ２１（収率り７ｇ％）Ｔ　ＬＣ；　
Ｒ［２＝０．３４’、　Ｒ＋３　＝０．Ａｇｆ’ＪＩＢ
　点；　２００−−２０−２℃〔α〕’、、８−２ｇ９
ｐ”＜ｃ’＝／、ｏ、ＤＭＦ　）２６）ＰＦ　（Ｉ３　
／　７　）；　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｈｉ　５
−Ｌｃｕ−Ａｓ＋＋−３ｃｒ　（Ｂｚ　Ｉ　）−０Ｈ〔
２６〕 化合物（２５）　ｇ　乙、　ＯＷ　（ｇ　Ｏｍ　Ｍ　）
を酢酸ｓｏ。 ｍｌｌこ溶かし、これＱこ亜鉛末／３０？を加え、室温
でＳ時間攪拌した後、反応ａｋを濾過して亜鉛末を除去
した。反応ｐ液を減圧濃縮し、残渣１こエーテルを加え
、析出した結晶を炉板して目的物（２６〕を得た。 収量；ｇ≠７０２（収率９ｊ２％） ＴＬＣ；　Ｒｆ２＝□１７ 融点ｉ　２１１０〜２３０℃ 〔ａ〕％０−ｉ　９　ｉ　乙ｏ＜ｃ＝　／、ｏ、ＤＭＦ
）元素分析（Ｃ４５Ｈ５２０１２Ｎ９ＣＩ・、ＩＣＨ３
ＣＯＯＨ・２Ｈ２０として〕 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値　Ｉ３．７乙　を乙３　／／、３．２測定値　、
５２と３　６３乙　／／３ｓアミノ酸分析；　Ａｓ’ｐ
　／、　０　／　（ｌｌ、Ｓｅｒ　Ｏ，ｇ　３　（’ｌ
、Ｌｃｕ　／　（＋１、Ｌｙｓ　０．９３　（ｌｌ、Ｈ
ｉｓｏり７（１）２７）　Ｐ　Ｆ　（／　３　３　’ｌ
　）　逼Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｈｉｓ−Ｌｃｕ
−Ａｓｈ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｎｌｅ　−Ｇｌｕ（ＯＢ
ＺＩ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ
）−Ｔｒｌ＋−Ｌｃｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）　−Ｌｙｓ
（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｅｕ−Ｇｌ＋＋
−Ａｓｐ（ＯＢｚ　ｌ　）　−Ｖａ　ｌ−Ｈｌ　５−Ａ
ｓｈ−Ｔｙｒ　（Ｂｚ　Ｉ　−ＣＩ２）−ＮＨ２［２７
） 化合物（ｚｏｏ／　０．７７　ｆ　（３，２１１１Ｍ　
）にスヵトーを加え、０℃で７０分間、室温で４０分間
攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを
加え、生じた沈澱物を戸数、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ／
ＱＱｍｌｐ：溶かし、ＮＭＭでｐ　Ｈ７に中和した後、
室温で一夜攪拌した。反応後、減圧下ＤＭＦを留去し、
残渣に水を加え、生じた沈澱物を戸数し、水洗、乾燥し
て目的物〔２７〕を得た。 収量；／３乙Ｏｆ（収率１００％） 融点逼／３ｇ〜／乙０．　ｊ３；　℃ 〔α）、−／、９　乙０＜ｃ＝ｏ、ｓ　乙　、ＤＭＦ　
）アミノ酸分析ＨＡｓｐ、２．９乙（３）、５ｅｒＯ乙
２（１）、Ｇｌｕ　３．０２　（３１、Ｖａ　ｌ　／、
　７２　（２１、Ｌｅ　ｕ　３　（３）、Ｔｙｒ乙０乙
（１）、Ｌｙｓ　３．０　／　（３１、Ｈｉ　ｓ　／４
１！３　（２１、Ａｒｇ／、　９　ｇ　（２）、Ｔｒｐ
Ｑ乙０（１）、ｌ’ＪＩｅ１０乙（１）２８）　Ｐ　Ｆ
　（／　／　−／　２　）　；　Ｂｏａ−Ｌｃｕ−Ｇｌ
ｙ　−０Ｂｚｌ　（２Ｂ） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ２Ｏ４４９９？　（２０ｍＭ
　）を乾燥ＴＨＦ３０ｍｌに溶かし、これに乾燥ベンゼ
ン３Ｑｍｌを加え、溶媒を共沸【こより留去した。得ら
れた油状物を乾燥Ｔ　ＨＦ　７０　ｍｌに溶かし、これ
にＨ−Ｇｌｙ　−ＯＢｚｌ−ＴｏｓＯＨ（＋２０ｍＭ　
）およびＨＯＢｔ　ｊ、７　ｆｌ　（２０ｍＭ　）を加
え、次いで一５℃に冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ５ｍｌを加えた後
、室温で一夜攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をｆｆ１酸エチ）ｖｌｏＯｍｌｆこ溶かした後、／
Ｎ塩酸で２回、５％重曹水で２回、水でコ回の順で洗浄
した。酢酸エチ／Ｉ／層を無水芒硝で乾燥した後、減圧
濃縮して油状の目的物〔２Ｂ〕を得た。 ２９）　Ｐ　Ｆ　（／　０−／　２　）　；　Ｂｏａ−
Ａｓｎ−Ｌｅｕ　−Ｇｌｙ　＝ＯＢｚｌ　［２９） ｎＩＳ記で得た油状物〔２８〕に一／３℃に冷却下≠３
９Ｎ塩化水素／ジオキサン溶’ｌ（ｆ、　’ｌ　Ｏｍｌ
を加え、り０分間摘拌した後、減圧濃縮した。残渣にエ
ーテルを加え、生じた沈澱物を戸数、乾燥した後、乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０　ｍｌ１ｌに溶かした。これＱこ−ｔ
’ｃをこ冷却下Ｅｖ　３Ｎを加えてｐ　Ｈ７＆こ調節し
、次いでＨＯＢｔＯ，３？　（，２，２ｍＭ　）および
Ｂｏａ−Ａｓｎ−ＯＮＰ　７７７　Ｓ’　（２２ｍ　Ｍ
　）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水を加え
、析出した沈澱物をクロロホルム２００−で抽出した。 クロロホルムにりを／Ｎ塩酸、Ｓ％重曹水、水の順で洗
浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して目的物〔２９〕
を得た収量；Ｊ’、Ｏｒ（収率７３０ｇ％） 融点：／！；２　／３３乙 〔α）２；　３乙、／″ＣＣ＝／、０．ＤＭＦ）３ｏ）
　Ｐ　Ｆ　（９／　２　）　ＨＢｏａ−Ｈｉ　５−Ａｓ
ｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ　−ＯＢｚｌ　（ａｏ） 化合物［２９）７Ｊ乙ｒ（／Ｊ：５ｍＭ）ｔこ塩化メチ
レン３ｍｌを加え、次いで水冷下ＴＦＡ３２ｍｌを加え
た後、室温で６０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣にエーテルを加え、析出した沈澱物を炉板、乾燥し
た後、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　／１０　ｍｌ　ｔこ溶かし、Ｎ
ＭＭでｐ　Ｈ７に調節して脱Ｂｏａ　溶液を得た／ 一方、ＢｏＣ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−ＯＨ−ＤＣＨＡへ０
７７ｔｃ／ｇ乙ｍ　Ｍ　）にに１酸工チｗ／３０ｍ１お
よび０．３　Ｎ硫酸りＱｍｌを加えて振とうし、四１酸
エチル層を水で３回洗浄し、無水芒硝で乾燥後、酢酸エ
チルを減圧下留去して油状物を得た。この油状物とＨＯ
Ｂ　Ｌ２．３”／　（／Ｊ’、ＡｍＭ）を乾燥ＤＭＦ乙
Ｏｍハこ溶かし、その溶液をｎＩＪ記の脱ＢｏＣ溶液に
加え、次いて−／ｊ℃に冷却下ＷＳＣ３／１．ｍｌ　（
／ｇ乙ｍ　Ｍ　）を加えた後、室温で一夜拐拌した。 反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶あ
・し、Ｓ％重曹水で３回、水で２回読ａ１シ、無水芒硝
で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエーテルを加
え、析出した結晶を炉板した。この結晶はＨｉｓのＴｏ
ｓが一部脱離されているが、完全に脱離するために、こ
の結晶をＤＭＦ／ＱＱｍｌに溶解し、これに１（ＯＢｔ
７０５ｒを加え、室温で３日間攪拌した。反応後、減圧
下ＤＭＦを留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、５％重
Ｑ水で２回、水の順に洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。析出した結晶にエーテルを加えて？
戸数して目的物〔３０〕を１尋だ。 収量ニア、３２？Ｃ収率７≠ｇ％） ＴＬＣ纂Ｒ１２，＝０．／ ３＋）ＰＦ　（ｇ−／２　）；　Ｂｏａ−Ｎｌｅ−Ｈｉ
ｓ−Ａｓｎ−Ｌａｕ−Ｇｌ　ｙ−ＯＢｚ　ｌ　（３１〕
化合物（ｓｏ）７ＪＪ　ｔ　（／　／乙ｍＭ）に塩化メ
チレン３ｍｌを加え、次いで氷冷下ＴＦＡ３Ｑｍｌを加
えた後、室温てグＯ分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し
、残渣Ｑこエーテルを加え、析出した沈澱物をン戸数、
乾燥した後、乾９　Ｄ　Ｍ　Ｆ　／ｌＱ　ｍｌ　ｔこ溶
かし、ＮＭＭでｐ　Ｈ７に調節した。これｔこＨＯＢむ
／。 ９　’　（／　３．９２　ｍ　Ｍ　）およびＢｏ　ｃ−
Ｎｌ　ｅ　−ＯＨ３゜２３り（Ｉ３り２＋１１Ｍ）を乾
燥ＤＭＦに溶かした溶液を加え、−７５℃に冷却下ＷＳ
　Ｃ、ｌ、　３ｍｌ　（７３、９２ｍ　Ｍ　）を加えた
後、室温で一夜攪拌した。 反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、析出し
た沈澱物を戸数し、Ｓ％屯費水て２回、／Ｎ塩酸で２回
、水で３回の順で洗浄し、（Ｉ２燥して目的物〔３１〕
を得た。 収ｆｉｔ　；　３．７０　’／　（収率’ｌ−２９ｅ６
　）ＴＬＣＨＲｒ２＝ｏ２゜ ３２）　Ｐ　Ｆ　（ｇ　−／　２　）　；　Ｂｏｃ−Ｎ
ｌｅ−Ｈｉ　５−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ　−ＯＨ〔３
２） 化合物（ａ＋）＋２ｇ　？　（３，ｇ　ｍ　Ｍ　）をエ
タノール１００ｍ１に溶かし、これ１ｍ　／　０％Ｐｄ
／Ｃ３００ｍｆ／を加え、室温で水素ガスを３時間通じ
た。反応液中に不溶物が析出したので、濾過し、ＤＭＦ
て洗浄した後、炉液を減圧濃縮した。残渣にエタノール
エーテルを加えて沈澱物をン戸数、乾燥して目的物〔３
２〕を得た。 収量；／７乙？（収率７／、７％） 融点、／／２．３；℃ ＴＬＣ、Ｒｆ２−０．０３ アミノ酸分析；　Ａｓ　ｐ　Ｑ、　９乙（１）、Ｇｌ、
ｙ　０．９　ｇ　（１１、Ｌｅｕ　／　（＋）、Ｈｉｓ
Ｏり５（１）、Ｎｌｅ　Ｏ，９４ｔ（＋１ａａ）　ｐｐ
’　（ｇ−３’ｌ　）　；　Ｂｏｃ　−Ｎｌ　ｅ−Ｈｉ
　５−Ａｓｎ−Ｌｅ　ｕ　−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ
　−ＣＩ　）−Ｈｉ　ｓ　−Ｌｃ　ｕ　−Ａｓｎ−８ｅ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＴｒＩＩ−Ｌ
ｃｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｌｙｓ
（Ｚ−ＣＩ　）−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　ｌ
　）　−Ｖａ　１−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ−
ＣＩ２）−ＮＨ２〔３３〕 化合物（２７）　／　０乙Ｏｙ（２，３−ｍ　Ｍ　）に
ヌカ１−−ｔｖ０．３３　？　（＋２．！；　ｍＭ　）
、ジメ４−に’７１Ｖ７　イト２３ｍ１．ｘｌｉ７シｆ
オーＪｖ、２．３　ｍｌおよびＴＦ、ｌｊｍｌを加え、
０℃で７０分、室温で５０分間攪拌した後、反応面を減
圧濃縮した。残直にエーテルを加え、生じた沈澱物を戸
数、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ１００ｍｌｒこ溶かし、こ
れに水冷下Ｎ　Ｍ　Ｍを加えてｐ　Ｈ７ｔこ調節した。 この溶液ｔこＨＯＢｔｏ３乙？　（，２，７＋ｎＭ　）
　オヨび化合物［３２）／、７１．　ｔ　（２７１ＴＩ
　Ｍ　）を加え、−／　３　℃に冷却下Ｗ　Ｓ　ＣＯ，
３ｍｌを加えた後、室温で一夜攪拌した。析出した沈澱
物を炉取し、水で洗浄、乾燥した後、エタノール−エー
テルから再沈澱して目的物〔３３〕を得た。 収量；１０り１ｌｒ（収率り７．７％）１ｔ触点；／グ
Ｏ５〜／乙ノ℃ 〔α〕っ−／、９〆（Ｃ＝０．３２．ＤＭＦ　）アミノ
酸分析；　Ａｓｐ３．　ｇ　７（４）、５ａｒ０，７乙
（１）、Ｇｌ　ｕ　３．３　’ｌ　（３）、ＧＩｙＯ，
７７（１１、Ｖａ　Ｉ　／、　ｇ　’ｌ　（２１、Ｌｅ
　ｕ　’ｌ　（４）、Ｔｙｒ　／、　０４’　（ｌｌ、
Ｌｙ　ｓ　３．２　ｇ　（３）、Ｈｉｓ、２．３７　（
ａｌ、Ａｒｇ　、２．　／　’ｌ　（２１、Ｔｒｐ　Ｏ
，７３（１）、Ｎ　Ｉ　ｅ２、０７　（２１ Ｂｏａ−Ｌｃｕ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ／　３１０　？　（４ｏ
＋ｎＭ）とフェナシルブロマイド／７り７（ヲＱ　ｍ　
Ｍ　）をＤＭＦ１００ｍｌｋＣ溶かし、これに氷２６　
Ｔ’　Ｅ　ｔ　３　Ｎ７２．３ｍ１ＣりＱ　ｍ　Ｍ　）
を滴下した後、３０℃で２時間攪拌した。次いで耐酸カ
リウム≠１１２ｆ／Ｃ１１３；　ｍ　Ｍ　）を加え、室
温で’１３分間攪拌した後、減圧下Ｄ　Ｍ　Ｆを留去し
た。残直をｆｆＩ酸エチルに溶がし、５％重曹水で２回
、水で２回洗浄し、■酸エチル層を無水芒硝で乾燥後、
減圧］・溶媒を留去した。残渣を氷室をこ放置し、析出
した結晶を乾燥して目的物〔３４〕を得た。 収量ｊ、２／、２３ｔＣ収率１００％）ＴＬＣ、Ｒ１’
、＝０．ｇ９ ３５）　Ｐ　Ｆ　（乙−７）　；　Ｂｏａ−Ｇｌｎ−Ｌ
ｅｕ　−ＯＰ　ＡＣ［３５） 化合物（３４）、！　０．９　Ａ　ｆ／　（１ＧｌｎＭ
　）　（Ｃ塩化）ｆレン、：ｌＱｍｌを加え、次いで氷
冷下ＴＦＡｇＱｍｌを加え、室温で４０分間攪拌した後
、反応液を減圧濃縮した。残直にエーテルを加え、生じ
た沈澱物を戸数Ｚ乾燥した後、乾燥ＤＭＦ７０ｍｌに溶
かし、水冷下ＮＭＭを加えて１１　Ｈ７に調節した。こ
の溶液ｔｒ−ＨＯＢ　ｔど／２（乙Ｑ　ｍ　Ｍ　）およ
びＢｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ／ｌＡ７ｇｆ’　（乙Ｏｍ　Ｍ
　）を乾ｉＤＭＦ９０ｍｌに溶かした溶液を加え、−／
、夕℃に冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ／　０．９　ｍｌ　（乙Ｑ　
ｍ　Ｍ　）を滴下シた後、室温で一夜攪拌した。反応後
、ＤＭＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かした後
、Ｓ％重曹水で２回、／Ｎ塩酸で２回、水で３回の順で
洗浄した。耐酸エチル層を無水芒硝て乾燥し、減圧下溶
媒を留去した後、析出した結晶にヘキサンを加えて炉板
、乾燥して目的物〔３５〕を得た。 収量ｊ／７２３？＜収率６０ノ％） ＴＬＣｉＲｆ、　−０，３ｇ ３ｓ）　Ｐ　Ｆ　（３７）　；　Ｂｏａ−Ｉ　１ｃ−Ｇ
ｌｎ−Ｌｃｕ　−ＯＰ　Ａ　Ｃ（３６） 化合物１ｊ５）　／　７．　／７ｆｌｃ３６ｍ　Ｍ　）
に塩化メチレン／Ｑｍｌを加え、次いで氷冷下ＴＦＡ７
Ｑｍｌを加え、室温で６０分間攪拌した後、反応液を減
圧濃縮した。残渣を減圧乾燥後、乾燥ＤＭＦ　／　３０
ｍ１ｌこ溶かし、水冷下ＮＭＭでｐＨ７に調節した。 この溶液にＨＯＢ　Ｌ　夕３’／　（３り乙ｍ　Ｍ　）
およびＢｏｃ−１１ｃｍＯＨ−％Ｈ２０タ３ｆ／Ｃ３９
１乙ｍ　Ｍ）を乾燥ＤＭＦ７Ｑｍｌに溶かした溶液を加
え、−７５℃に冷却下ＷＳ　Ｃ７，２ｍｌ　（３り乙ｍ
　Ｍ　）を滴下した後、室温で一夜攪拌した。反応後、
ＤＭＦを減圧留去し、残渣ｔこＳ％重曹水を加え、生じ
た沈澱物を炉板した後、Ｓ％重曹水、／Ｎ塩酸て２回、
水て３回の順で洗浄し、乾燥した。この沈澱物をエタノ
ール−エーテルから再沈澱化して目的物〔３６〕を得た
。 収量、／乙３Ｓ２（収率７乙り％） ＴＬＣ；Ｒｒ、＝０．’ｌ／、Ｒｆ’２＝０乙ざ３７）
　Ｐ　Ｆ　（４’−７）　；　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ
ｌ　）　−１１ｃｍＧｌｎ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣＣ３７）
化合物（３６）　／乙２４ｒ（２７，５ｍＭ）を塩化メ
チレン／Ｑｍｌを加え、次いで氷冷下Ｔ　Ｆ　Ａ　７　
Ｑ　ｍｌを加え、次いて氷冷下ＴＦＡ７Ｑｍｌを加え、
室温で６０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。 残渣ｅこエーテルを加え、生じた沈澱物をＰ取、乾燥し
た後、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　／　Ｑ　Ｑ　ｍｌに溶がし、次
いで水冷下ＮＭＭを加えてｐＨ７に調節した。この溶液
ｉこＨ，ＯＢｔｇＯり？　（３０，２５ｎ＋Ｍ　）　オ
Ｊ：ヒＢｏａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）　−ＯＨ／　０．２
ｆ　（３０，２，３ｍ　Ｍ　）を乾燥ＤＭＦ３Ｑｍｌに
溶かした溶液を加え、−／Ｓ′Ｃシこ冷却下ＷＳ　Ｃ夕
３ｍｌを滴下シタ後、室温で一夜攪拌した。反応後、Ｄ
ＭＦを減圧留去し、残渣にＳ％重曹水を加えて生じた沈
澱物を枦取した後、５％重曹水、／Ｎ塩酸で２回、水で
９回の順で洗浄、乾燥した。エフノール−エーテルから
再沈澱化して目的物〔３７〕を得た。 収ｆｉ！、２／、ＡｇＳ’Ｃ収率９７／％）ＴＬＣ；　
Ｒｆｌ　＝０．３−２ ｓ８）　Ｐ　Ｆ　（３−７）　；　Ｂｏ　ｃ−８ｅｒ（
Ｂｚ　Ｉ　）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−１１ｅ−Ｇｌｎ−
Ｌｅｕ　−０ＰＡＣ〔３８〕 化合物（３７）　２　／、　４’乙ＶＣ２６３＋ｎ　Ｍ
　）　＆こ塩化メチレン／Ｑｍｌを加え、次いで水冷下
ＴＦＡ９０ｍｌを加え、室温で７時は攪拌した後、反応
液を減圧濃縮した。残渣にエーテルを加えて、生じた沈
澱物を炉板、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ／３０ｍ１に溶解
し、次いで水冷下ＮＭＭを加えてｐ　Ｈ７に調節した。 この溶液にＨＯＢ　ｔ　３．９　？　（，２Ｌ？／　３
　ｍ　Ｍ／ｊｍＭ）を１蒐％ＭＦ３０ｍｌに溶かした溶
液を加え、−／！；Ｃｆこ冷却下ＷＳＣ３，３ｍｌ＜２
９／！；ｍＭ）を加えた後、室温で一夜攪拌した。反応
後、ＤＭＦを減圧留去し、残ａに３％重曹水を加え、析
出した沈澱物をン戸数した。これをＳ％重曹水、／Ｎ塩
、酸で２回、水で９回の順で洗浄した後、エーテルに懸
濁、炉板して目的物〔３８〕を得た。 収（ｊｋ、２≠ｇｙ＜収率９１１−．７％）ＴＬＣ；　
Ｒｒ、＝０．３３ ３９）　Ｐ’Ｆ　（２−７）　；　Ｂｏａ　−Ｖａ　ｌ
−８ｅｒ（Ｂｚｌ　）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）　−１１ｅ
−Ｇｌｎ−Ｌｃｕ−ＯＰＡＣ［３９） 化合物（ａｓ）　２　’１．　Ａ　ｇ　Ｓ’　（２！；
　＋ｎ　Ｍ　）　ニ塩化メチレン２０Ｍを加え、次いで
氷冷下ＴＦＡ／ＱＱｍｌを加えた後、室温で５０分間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、
生じた沈澱物をン戸数、乾燥した後、乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　
８２０　ｍｌに溶かし、次いて水冷下ＮＭＭを加えて１
１　Ｈ７に調節した。この溶液シこＨＯＢｃｌＡＯ！；
？（３０ｍＭ）オヨびＢｏａ−Ｖａｌ−ＯＨ１ｙ、３　
ｆ　（Ｊ（１）ｍＭ）を乾燥ＤＭＦｇＯｍｌに溶かした
溶液を加え、−１５℃に冷却下ＷＳＣ！３ｍ１（３Ｑ口
＋　Ｍ　）を滴下した後、室温で一夜攪拌した。反応液
に沈澱物が析出したので、水を加えて戸数し、Ｓ％重曹
水で２回、／Ｎ塩酸で２回、水で１回の順で洗浄した後
、エーテルに懸濁、炉板して目的物〔８９〕を得た。 収量；コ乙３２ｖ（収率り乙４ｇ％） ＴＬＣｉＲｆ、＝ｏ、’ｉ４り ４０）ＰＦ　（／　７　）；　Ｂｏｃ−８ｃｒ（Ｂｚｌ
）−Ｖａｌ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−
１１ｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＯＰＡＣ（４０） 化合物（３９）−７Ａ、０７　？　（２１１ｍＭ　）に
塩化メチｖ　ｙ　２Ｑ　ｍｌを加え、次イテ氷冷下ＴＦ
Ａ１０Ｏｍｌを加えた後、室温で４！Ｏ分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、生じた沈
澱物を炉板、乾燥した後、乾燥ＤＭＦ１０ｏｍ／に溶か
し、次いで水冷下ＮＭＭを加えてｐ　Ｈ７に調節した。 この溶液ＫＨＯＢ　ｔ　３．９　ｆｔ’　（２ｇ、ｇ　
ｍＭ　）およびＢｏｃ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨｇ、、
！；　？　（２ｇ、ｇｍ　Ｍ　）を乾燥ＤＭＦ！；Ｏｍ
ｌに溶かした溶液を加え、−／！；　℃ｃ玲ｔｄｌ下Ｗ
　Ｓ　Ｃ＆　３　ｍｌ　（２１，ｇ　ｍ　Ｍ　）を添加
した後、室温で一夜攪拌した。反応液に沈澱物が析出し
たので、水を加えて？Ｆ’取し、Ｓ％重曹水、／Ｎ塩酸
、水の順で洗浄した後、エーテルに懸濁し、炉板する工
程を２回行って目的物〔４ｏ〕を得た。 収量；、？どＯり（収率り２３％） ＴＬｃｉＲｆ、＝０．３；３ ４１）　Ｐ　Ｆ　（／−７）　；　Ｂｏａ−８ｅｒ（Ｂ
ｚｌ　）−Ｖａｌ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚ
ｌ　）−１１ｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＯＨ（４１） 化合物（４０）　／　２乙’　（／　Ｏｎ＋　Ｍ　）を
酢酸３００ｍ１ｔこ溶かし、これに亜鉛末／Ｓ２を加え
、５０℃で７時間攪拌した後、亜鉛末を炉別した。酢酸
を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、析出した結晶を
炉板、洗浄して目的物〔４りを得た。 収量ｉ　／　／、　７　！；　ｆ　（収率り７．４ｔ％
）融点；２ｇ０℃（分解） ＴＬＣ、Ｒｆ、、＝０．７’Ｉ％Ｒｆ２　＝０．ｔ’１
アミノ酸分析ＨＳｅｒ乙ざ／（２）、Ｇｌｕ、２．ｏｊ
（２１、Ｖａｌ　Ｏ，９３；　（＋ｌ、Ｌｅｕ／（１１
、ＩＩｅｏ、９，２（ｌ１４２）保ｆ１−（Ｎｌｅ、Ｎ
ｊｅ　、Ｔｙｒ　）　−ｈ−ＰＴＨ（／−３’ｌ　）　
ＮＨ２；　Ｂｏａ−’Ｓｅ　ｒ（Ｂｚ　ｌ　）　−Ｖａ
　１−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ
−Ｇｉｎ−Ｌｅｕ−Ｎｌ　ｅ−Ｈｉ　５−Ａｓｎ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌ　ｙ−Ｌｙｓ（Ｚ−ＣＩ）−Ｉ（ｉｓ−Ｌｅｕ
−Ａｓｎ−８ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｎｌｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ
ｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｖａｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）
　−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ（Ｚ
−ＣＩ　）　−Ｌｙ　５（Ｚ−ＣＩ　）−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｔ
ｙｒ（Ｂｚ　ｌ−ＣＩ２　）　ＮＨ２（４２）化合物−
（３ｇ）　／　０、ざ乙’　（２，２ｇ　ｍ　Ｍ　）に
氷冷下７カトーｔｖＯ，３０？　＜２．２ｇｍＭ）、ジ
メチルスフレフイド２ｊ；ｍ１１　エタンジチオ−ｔｖ
、：ｌ、ｊ；ｍｌおよびＴ　Ｆ　Ａ　２　！；　Ｉｌｌ
を加え、室温で４０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残
渣にニーデルを加え、生じた沈澱物を炉板、乾燥した後
、乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ＋ＤＭＳＯ１０＋＋ｌｌの混液
をこ溶がし、次いで水冷下ＮＭＭを加えてｐ　Ｈ７ｋこ
調ｍｊ　した。この溶液にＨＯＢ　ｔ　Ｏ，３７ｔ　（
２，７’Ｉ　ｍ　Ｍ　）および化合物〔４１〕３．７　
’ｉＺｓ’　（Ｊ、７４’ｍＭ）を加え、次いで−／３
℃に冷却下Ｗ　Ｓ　Ｃ０，３０ｍ’　（２，７ＩＩ　ｍ
　Ｍ　）を加えた後、室温で一夜攪拌した。反、応液ｔ
こ水を加え、生じた沈澱物を炉板し、充分に水洗した後
、エフノーフレーエーテルで洗浄して目的物〔４２〕を
得た。 収量、Ｉ２．ｇ７ｆ＜収率９７３％） 融点：　Ｉ３９．３〜／７．！ｉ℃ 〔α）　ｒ　ｔ、タダ（Ｃ＝０．！；／、ＤＭＦ　）ア
ミノ酸分析ｉ　Ａｓｐ　３．７２　（４）、５ｅｒＪ７
乙（３）、Ｇｌｕ　３５　ｇ　（５１、ＧＩ７Ｑ、乙７
（１）、Ｖａ　Ｉ　２．　ｇ　ｌ　（３）、１１ｅ　／
、　／　／　（１１、Ｌｅｕ　、！；　（５）、Ｔｙｒ
Ｑワタ（１）、Ｌｙｓλざ７（３）、Ｈｉｓｕ、／り（
３）、Ａｒ　ｇ　、２．　Ｑ乙（２）、ＴｒｐＯ１乙５
（１）、Ｎｌｅ／り乙（２） ４３）　（Ｎｌｅ　、　Ｎｌｅ　、Ｔｙｒ　）−ｈ−Ｐ
ＴＨ（／−，７１％）ＮＨ２ 化合物Ｃ４２〕、２．９　？　（０，３ｍＭ　）Ｋに”
ＣｌＣ７？７却下７：　７−−Ｊｖ３．！；ｍ１．　：
ｒ−クンジチオ−／Ｌ１０．３５　ｍｌ　。 ジメチルヌルフィト３．３　ｍｌおよびｍ水ＨＦ３５ｍ
１を加え、乙Ｏ分間借押した。反応後、ＨＦを減圧下留
去し、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を集めた後
、０．　／　Ｎ耐酸に溶解した。この溶液丸タウエック
ス×ハアセテー１型）の力ｂム（３，３Ｘ　／　２ｔｙ
ｎ　）　＆こ通し、ニンヒドリン陽性のフラクションの
みを集めて凍結乾燥して粗生成物／ｇ７ｖを得た。これ
をＯ／Ｎ１ＩＩ′ｌ酸３０ｍ１に溶かし、ＣＭ−セルロ
ースのカラム（、：ｌ　Ｘ　３３　ｃｎＩ）にチャージ
し、０．０　、！；　Ｍ耐酸アンモニウム（ｐＨ夕／）
／Ｌ−０≠Ｍ酎酸アンモニウム（ｐ　Ｈ６０）ｌｌの直
線型濃度勾配による溶出を行った。各フラクションはり
Ｑｍｌづつ分画し、ＴＬＣ＆こよりＲ１６）Ｋｏ、３０
（′ｌ近１こスポットを有する７グルｇｔ本目のフラク
ションを集め凍結乾燥した。これを出来るだけ少量の０
．／Ｎ塩酸に溶かし、この溶液をセフ７デソクスＧ−２
！；のカラム（ＪＸ／１５ｃｍ）にチャージし、０．／
Ｎｍ酸で溶出した。各フラクションはＵＶ、２ｇ□ｎｍ
＆こおける吸光度を測定し、７つの大きなピークを有す
るフラクションのみを集めて凍結乾燥してＣＮ１ｅ　、
　Ｎｌｅ　、　Ｔｙｒ　’］　−１＋　−Ｐ　Ｔ　Ｈ（
／　３≠）　ＮＨ２を得た。 収量、／’ｌｏｍＶ ＴＬＣ、Ｒｒｓ　＝０．３０ アミノ酸分析（３％チオグリコール酸含有乙Ｎ塩酸で加
水分解）蓚Ａｓｐ３りｇ（４）、Ｓｅｔ　、！、　／　
０　（３）、ＧＩｕ４４７３（５）、Ｇｌｙ　Ｏ，９７
（１）、Ｖａｌ、！６乙（３）、１１ｅＯｇ７（ｌｌ、
Ｌｃｕ　ｊ　ＯＯ（５１、Ｔｙｌ’　／、　／　／　（
１＋、Ｌｙ８３．２乙（３）、Ｈｉｓ２．３０（３）、
Ａｒｇ　、：ｌ、　０３　（２１、Ｔｒｐ□乙、２　（
＋）、Ｎ１ｅ２．２２（２）高速面体クロマ１−グラフ
ィー； カラム；　Ｎｕｃｌｃｏｓｉｌ　５　ＣＨ（１１ｍｍ　
Ｉ　ＤＸ／　５０　ｍ　ｍ　） 緩衝液ｉｏ、／Ｍリン酸含有Ｏ酸含有０７酸内′１酸ニ
トリル（アセトニトリルの比率は最初のＳ分間は２０％
、その後の２０分間は２０％〜グＯ％の直線型濃度勾配
ｅこよる） 流速；／ｍｌ／分 検出ｒ２２！；ｎｍ 測定結果；／９．０７分やこのみピーク検出。 特許出願人 東洋醸造株式会社 代表者　高　１）哲　男 手続補正書 昭和Ｓり年／Ｄ　月２２日 特許庁長官　志　賀　学　殿 ／、　事件の表示 ／−３１１）ＮＨ２ ３、補正をする者 住所　静岡県田方郡大仁町三福６３２番地の／ ≠　補正命令の口利 明細書第１／頁第２行の「ジアノメチル」明細書筒３５
真勇１り〜２０行の「メタノール−エーテルヘキサン」
を「メタノール−エーテル−ヘキサン」と訂正する。 明細書第３９頁第７０〜／３行の「元素分析・・・・・
・７．２７乙」を削除する。 明細書第グＳ真勇乙行の［ＧｌｎＪをｊ’−Ｇｌｕ］と
訂正する。 明細書第６０真勇４’−、、Ｓイ”ｆの「エタノールエ
ーテル」を「エタノール−エーテル」　と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／）、式 ％式％ で表わされるペプチド、その塩またはそのＩ　標識放射
   活性体。