JPS6036412B2 - α−ブロモ（ｐ−アシルオキシフエニル）酢酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基又はフェニル基を示す）で
表わされるＱ−ブロモ（ｐ−アシルオキシフェニル）酢
酸に関する。 広範囲スベクトラム合成ペニシリンであるアモキシシリ
ン（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）が、Ｑーアジド（ｐーヒ
ドロキシフヱニル）酢酸の譲導体であるＱ−アジド（ｐ
ーヒドロキシフエニル）アセチルクロリドとＱ−アミノ
ベニシラン酸を反応させた後接触水素添加し次いでＤＬ
分割を行なって製造できることは既知である。 （特開昭５３−３７６９１号公報参照）本発明者等等は
、上記Ｑーアジド（ｐーヒドロキシフェニル）酢酸の製
造方法について鋭意検討を重ねた結果、本発明の化合物
を見出すに至ったものである。 すなわち、本発明の目的は、上記Ｑーアジド（ｐ−ヒド
ロキシフェニル酢酸の製造に有用な新規化合物を提供す
ることである。 本発明につき概説すれば、本発明の化合物は、一般式（
式中、Ｒは低級アルキル基又はフェニル基を示す）で表
わされるＱ−フロモ（ｐ−アシルオキシフェニル酢酸で
ある。 本発明の化合物は文献未知の新規化合物であり、上記一
般式（１におけるＲ基として、より詳細に、メチル基、
エチル基、プロピル基及びブチル基又はフェニル基等を
例示することができる。 このような化合物の代表として、一般式｛１におけるＲ
基がメチル基の化合物であるＱ−フロモ（ｐ−アセトキ
シフェニル酢酸は次の物性値を有するものである。融点
：１１９．５〜１２０．５ｑｏ（無色結晶）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３５皿〜２４００，１７５０，１７１５肌‐ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６２．２４（細．ｓ），５．２８
（ＩＨ．ｓ），７．０３（が．ｄ，Ｊェ９ＨＺ），７．
５１（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．５１（犯．ｄ，Ｊ＝
９ＨＺ），９．２７（ＩＨ，中広いｓ）Ｃ，虹９Ｂｒ０
４として 計算値：Ｃ ４３．９８， 日 ３．３２（％）測定値
：Ｃ ４３．８８， 日 ３．２４（％）又、式中Ｒ基
がフヱニル基の化合物であるＱ−フロモ（ｐ−ペンゾィ
ルオキシフェニル）酢酸は次の物性値を有するものであ
る。 融点：１４８〜１５０００ ＩＲ（ＨＢｒ）：３２００〜２３００，Ｉ７３８，Ｉ７
Ｉ。 （Ｓｈ）肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６５．３５（Ｉ
Ｈ．ｓ），７．２３（２日．ｄ，Ｊ＝９日２），７．６
１（班．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７‐３５〜７．８（幻Ｈ‐
ｍ），８．１〜８．３（２Ｈ‐ｍ）Ｃ，５日．，Ｂｒ０
４として 計算値：Ｃ ５３．７６，日 ３．３１（％）測定値：
Ｃ ５４．１１，日 ３．３１（％）本発明の化合物は
、アジ化ナトリウムによる置換及び加水分解により容易
にはーアジド（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸に譲導す
ることができる。 （後記参考例参照）本発明の化合物は、ｐーヒドロキシ
ベンズアルデヒドを出発原料とし、次式にしたがい三工
程により製造することができる。 （式中、Ｒ及びＲ′は低級アルキル基又はフェニル基を
示す）以下各工程につき詳細に説明する。 第一工程 この工程は、ｐーヒドロキシベンズアルデヒド（ロ）と
一般式Ｒ′ＳＣ印ＳＯＲ′（式中、Ｒ′は低級アルキル
基又はアリール基を示す）で表わされるホルムアルデヒ
ドメルカブタールＳ−オキシドとを塩基の存在下に反応
させるものである。 塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウム第三級ブト
キシド、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸
化ナトリウム及び水酸化カリウム等の強塩基が望ましい
。塩基とｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドが塩を形成す
るので、塩基の使用量はｐーヒドロキシベンズアルデヒ
ドに対して１当量以上が望ましい。又、ｐ−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドの塩を原料として用いる場合には、ｐ
−は所謂接触量で十分であるが、使用量が増加すると反
応が促進される傾向にある。必要に応じて、反応溶媒と
してジメチルホルムアミド、ジオキサン及びジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒を使用できるが、ホルムアルデ
ヒドメルカプタールＳ−オキシドが液状の場合には、過
剰量用いて溶媒的に使用できる。この場合、反応は室温
〜１５０ｑｏで進行するが、特に望ましい反応温度は７
０〜１３００Ｃである。なお、生成物は塩を形成してい
るので、硫酸等の酸で中和することにより前記一般式（
皿）で表わされる化合物を得ることができる。第二工程 この工程は、第一工程で得られた一般式（皿）の化合物
の水酸基をアシル化するもである。 このァシル化反応は、ほぼ当量のアシル化剤と反応させ
ることにより達成でき、例えば無水酢酸又は無水プロピ
オン酸のような酸無水物あるいは塩化アセチル又は塩化
プロピオニルのような酸ハロゲン化物等をアシル化剤と
して使用できるが、反応操作の容易さ及び選択性の点か
ら酸無水物の使用が望ましい。この反応は、ピリジン又
はトリェチルアミンのような有機塩基あるいは水酸化ナ
トリウム又は硫酸カリウムのような無機塩基を存在させ
ることにより促進される傾向にあり、又必要に応じて、
クロロホルム、テトラヒドロフラン及びベンゼンのよう
な非プロトン性溶媒を使用でき、更に又、無機塩基を使
用する場合には、水を溶媒として使用することも可能で
ある。又、有機塩基又は酸無水物を過剰量使用し溶媒的
に使用しても差支えない。反応は室温で円滑に進行する
が、大量に反応を行なう場合発熱を伴なうことがあるの
で、このような場合には、反応試剤の添加速度の調節又
は冷却手段により制御を行なうことが望ましい。第三工
程 この工程は、第二工程で得られたアシル化体（Ｗ）と臭
素とを反応させて本発明の化合物（１）に誘導するもの
である。 この工程の実施に当っては、前記一般式（Ｗ）の化合物
で式中のＲがメチル基である場合には、特に、アシル部
位の加水分解及びェステル交換反応を最小限に止めるた
めに、アシル部位に対応する一般式ＲＣＯＯＨ（式中、
Ｒは水素又は低級ァルキル基を示す）で表わされるがカ
ルボン酸を溶媒として使用することが望ましい。この反
応における臭素の使用量はアシル化体（Ｎ）に対して等
モルで十分である。又、反応の進行に当っては、２モル
当量の水が必要であるが、一般には反応溶媒として用い
るカルボン酸に混在するもので十分である。反応は室温
で円滑に進行するが、加温により促進される鏡向にあり
、室温〜１００ｏｏの温度範囲が望ましい。以上の工程
を経て、前記一般式（１）で表わされる本発明の化合物
を収率良く製造することができる。次に、本発明の化合
物の製造例を示施例により説明するが、本発明はこれら
によりなんら限定されるものではない。 実施例 １ 〔Ｑ−フロモ（ｐーアセトキシフェニル酢酸の製造

【ゥ
｝第一行程 （ａ】 ｐーヒドロキシベンズアルデヒド９９．８夕を
エタノール３００の‘に加え、これに水酸化ナトリウム
（純度７４％）４７夕（１．３５当量）を添加した後、
１流ご間加熱還流した。 減圧濃縮及び減圧乾燥後、ホルムアルデヒドジメチルメ
ルカプタノールＳ−オキシド２４０の‘を加え、８６０
で８虫時間燈拝した。更に、水５００叫を加えた後卵希
硫酸（１３０の‘）で酸性（ｐＨＩ）にした。暫ら〈擬
伴を続け、沈殿した黄色固体を炉週により単離した。こ
のものを、水（約９００の【）及びアセトン（約６００
私）で順次洗浄し、減圧乾燥することにより、１−メチ
ルスルフイニルー１−メチルチオー２一（ｐーヒドロキ
シフエニル）エチレン１１８．６５９を単黄色結晶とし
て得た。収率５９％、このものの物性は次のとおりであ
った。融 点：１５０〜１５１．２０（クロロホルムー
ヘキサンから）（無色結晶）ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１５
〜３１２０，１５９５，１２７７，１１７０，１０２４
肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６２．３１（祖，ｓ），
２．７６（９日．ｓ），６．７９（ＩＨ．ｓ），６．９
２（２日．ｄ，Ｊ＝１０日２），７．５７（ＩＨ．ｓ）
，７．８６（が．ｄ，Ｊ：１０ＨＺ）Ｃ，虹，２０２Ｓ
２として 計算値：Ｃ５２．６１，日５．３０，Ｓ２８．０８（％
）測定値：Ｃ５２．５１，日５．３０，Ｓ２７．８７（
％）‘ｂｌ ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド１００．
５９をメタノール２００泌に加え、これに水酸化ナトリ
Ｏ ウム（純度９４％）４８夕を添加して鷹拝した。 発熱反応が生起し、自然に還流した。３０分後減圧濃縮
した。 残留物にホルムアルデヒドジメチルメルカプタノールＳ
ーオキシド１００の【（１．１９モル当量）及びジメチ
ルスルホキシド１６０の‘を加え、８０００で７．期時
間、９０ｑｏで２時間損拝した。水５００泌を加えた後
、鮒希硫酸（１４０の‘）で酸性にした。析出した固体
を炉別し、水（約４００柵）及びアセトン（約４００の
【）で洗浄し、１−メチルスルフイニルー１ーメチルチ
オー２一（ｐーヒドロキシフエニル）エチレン８５．９
０夕を無色結晶として得た。収率４５．３％、物性値は
｛ａーの場合とほぼ同一であった。第二工程 ‘ａ｝ １ーメチルスルフイニル−１−メチルチオー２
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）エチレン５５夕をクロロ
ホルム２００机上に溶解し、無水酢酸４０磯及びピリジ
ン４０地を加えて、室温で３．虫時間燈拝した。 減圧下濃縮して、クロロホルム、過剰のピリジン、過剰
の無水酢酸及び反応中生生成した酢酸を除去し、１ーメ
チルスルフィニル−１ーメチルチオー２一（ｐーアセト
キシフヱニル）エチレンを無色結晶としてほぼ定量的に
得た。このものの物性を下記に示す。融 点：８６〜８
７．３００（クロロホルム−へキサンから）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１７６０，１１９７〜１１８８，１０６３弧‐Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６２．３５（細．ｓ），２．８
２（班．ｓ），７．０９（犯，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ），７こ
５６（ＩＨ．ｓ）７．８６（幻，ｄ，Ｊｉ８ＨＺ）Ｃ，
２日，４０３Ｓ２として計算値：Ｃ５３．３１，日５．
２２，Ｓ２３．７８（％）測定値：Ｃ５３．３４，日５
．１５，Ｓ２３．７５（％）（ｂ）１ーメチルスルフイ
ニル一１−メチルチオ−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル
）エチレン２．００８のこピリジン６の‘及び無水酢酸
１０舷を加え、室温で２４時間反応させた。 減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、塩化メチレン）で分離し、１ーメチルスルフイ
ニル−１一メチルチオー２一（ｐーアセトキシフェニル
）エチレン２．３２１夕を無色結晶として得た。収率９
８％。物性値は｛ａーの場合とほぼ同一であった。｛ｃ
）１−メチルスルフイニル−１−メチルチオ−２一（ｐ
一ーヒドロキシフエニル）エチレン２１．５４桝こ水１
００の上及び水酸化ナトリウム５．２５夕を加えて室温
で暫ら〈燭拝し均一溶液にした。 氷冷下擬拝しながら無水酢酸１４のとを５分かけて滴下
した。更に、氷冷下１０分間燭拝した後、析出した１−
メチルスルフイニル−１−メチルチオー２−（ｐ−アセ
トキシフエニル）エチレンを炉別、乾燥した。収量２３
．０１夕、収率９０％、物性値は‘ａ｝の場合とほぼ同
一であった。第三工程１ーメチルスルフイニル−１−メ
チルチオー２一（ｐーアセトキシフェニル）エチレン２
０夕を酢酸７０の‘に溶解し、氷冷下臭素３．９Ｍを５
分かけて滴下し、室温で紙．虫時間損拝した。 エチルエーテル７００のとを加え、水洗を行なった。（
５００泌づつ４回）無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン）で分離し
、Ｑ−フロモ（ｐーアセトキシフェニル）酢酸１３．２
夕を淡黄色結晶として得た。槌収率５５．３％。分析用
試料は、エチルエーテルーシクロヘキサンから再結晶し
て得た。物性値は下記の通りであった。融 点：１１９
．５〜１２０．５℃（無色結晶）ＩＲ（ＫＢｒ）：３５
００〜２４００，１７５０，１７１５仇‐ＩＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＷ：８２．２４（細．ｓ），５．２８（ＩＨ．ｓ）
，７．０３（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．５１（２日．
ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），９．２７（ＩＨ，中広いＳ）Ｃ，汎
９ＢｒＣ４として 計算値：Ｃ４３．９８日３．３２（％） 測定値：Ｃ４３．８８，日３．２４（％）｛ｂ’１−メ
チルスルフイニル−１ーメチルチオー２−（ｐ−アセト
キシフエニル）エチレン１９．８夕を酢酸４０Ｍに溶解
し、氷冷下臭素３．９の【を５分かけて滴下した。 室温で１時間、５０ｑｏで３時間燈拝した後、酢酸エチ
ル３００風上の加え、水洗した。４２００Ｍづつ５回）
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０
％酢酸エチル／塩化メチレン）で分離し、Ｑーフロモ（
ｐ−アセトキシフェニル）酢酸１３．３４７夕を淡黄色
結晶として得た。粕収率６６．７％。精製物についての
物性値は‘ａ’とほぼ同一であった。実施例 ２ 〔Ｑーブロモ（ｐ−ペンゾィルオキシフ酢酸ノ製造〕第
一工程 実施例１におけると同様の操作により、１−メチルスル
フイニル−１ーメチルチオー２一（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）エチレンを得た。 第二工程 １ーメチルスルフイニル一１ーメチルチオー２一（ｐー
ヒドロキシフェニル）エチレン５のこ無水安息香酸６夕
及びピリジン１０の‘を加え、室温で２１時間凝拝した
。 酢酸エチル２００私を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（１５０の‘づつ２回）及び水（１００の‘）で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後
、カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル
／塩化メチレン（１′９）〕で分離し、１−メチルスル
フイニルー１ーメチルチオ−２−（ｐーベンゾイルオキ
シフエニル）エチレン５．２８５夕の淡黄色樹状物質と
して得た。収率７３％。このものの物性を下記に示す。
ＩＲ ：１７３８，１２６７，１２１０，１１６７，１
０６０肌‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８２．２７（班．
ｓ），２．７１（組．ｓ），７，２４（幻．ｄ，Ｊ＝９
ＨＺ），７．３〜７．６５（祝，ｍ），７．９４（が，
ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），８．１〜８．２５（斑．ｍ）第三工
程 １ーメチルスルフイニル−１−メチルチオー２一（ｐー
ベンゾイルオキシフエニル）エチレン１．５９４夕を酢
酸１０叫に溶解し、氷冷下に臭素０．２５地を滴下した
。 室温で１．現時間、５０００で３時間燭拝した後、酢酸
エチル２００の‘を加えて水洗（１００泌づつ４回）し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により得
た淡黄色結晶を四塩化炭素−へキサン（１：１）で洗浄
し、Ｑ−ブロモ（ｐーベンゾイルオキシフェニル）酢酸
１．２９５夕を寒色結晶として得た。収率８０．５％。
このものの物性を下記に示す。融 点：１４８〜１５０
ｏｏ（ベンゼンーヘキサンから）ＩＲ（ＫＢｒ）：３２
００〜２３００，１７３３ １７１０（Ｓｈ）弧‐ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）：６５．３５（ＩＨ．ｓ），７．２
５（２日．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．６１（２日．ｄ，Ｊ
＝９ＨＺ），７．３５〜７，８（班．ｍ），８，１〜８
．３（が．ｍ）Ｃ．５日，．Ｂｒ０４として 計算値：Ｃ５３．７０日３．３１（％） 測定値：Ｃ５４．１１，日３．３１（％）次に、本発明
の化合物の一種であるＱーブロモ（ｐ−アセトキシフェ
ニル）酢酸のアジ化ナトリウムによる置換及び加水分解
によるＱ−ァジド（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸の製
造を参考例として示す。 参考例 アジド化〔Ｑ−アジド（ｐ−アセトキシフエニル）酢酸
の製造〕Ｑ−ブロモ（ｐーアセトキシフェニル）酢酸１
．３６５夕をテトラヒドロフランージメチルホルムアミ
ド（１：１）混合溶媒１５の‘に溶解し、氷冷下燈拝し
ながら、炭酸カリウム私６池、次いでアジ化ナトリウム
３２５雌を加え、室温で３時間損拝した。 氷水を加え、１０％リン酸で酸性とした後、エーテル抽
出を行なった。有機層を水洗し（２０泌でづつ４回）、
無水流酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得た
結晶を、エーテルーヘキサンから再結晶することにより
、は−アジド（ｐーァセトキシフェニル）酢酸９６０の
９を無色結晶として得た。収率８１％。このものの物性
値を下記に示す。融 点：９４．５〜９５．５ｑ０ ＩＲ（ＫＢｒ）：２１００，１７６０，１６８０弧‐Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６２．２５（斑．ｓ），４．弊
（ＩＨ．ｓ）７，１０（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．３
８（２日．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ）Ｃ，虹９Ｎ３Ｑとして 計算値：Ｃ５１．０６，日３．８０Ｎ１７．８７（％）
測定値：Ｃ５１．３１，日３．８３Ｎ１７．５９（％）
加水分解 〔Ｑ−アジド（ｐーアセトキシフェニル）酢
酸の製造〕 Ｑ−アジド（ｐ−ァセトキシフェニル）酢酸０．８夕を
アセトニトリル２０の【に溶解し、乳Ｎ塩酸１０叫を添
加し、４ぴ○で５時間櫨拝した。 水３０の【を加え、減圧下でアセトニトリルを蟹去した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗結晶６５０
雌を得た。このものを少量のメタノールを含むベンゼン
から再結晶し、Ｑーアジド（ｐ−ヒドロキシフェニル）
酢酸５７０雌を無色結晶として得た。収率８７％。この
ものの物性値を下記に示す。融 点：１２０〜１２０ｑ
ｏ（分解）ｍ（ＫＢｒ）：３２６０，２１１０，１７１
８ １５１０，１１７５伽‐ＩＮＭＲ（も−ＤＭＳＯ−
ＣＤＣ１３）：６４．８５（ＩＨ．ｓ）６．８０（畑．
ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．２０（が．ｄ，Ｊ＝９ＨＺ）以
上述べたように、本発明の化合物は、６ーアミノベニシ
リン酸の化学修飾剤の中間体であるＱ−アジド（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸の製造原料として有用な新規化
合物であり、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発原
料として容易に製造できるという利点を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基又はフエニル基を示す）で
   表わされるα−ブロモ（ｐ−アシルオキシフエニル）酢
   酸。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   α−ブロモ（ｐ−アシルオキシフエニル）酢酸。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   α−ブロモ（ｐ−アシルオキシフエニル）酢酸。