JPS6131102B2

JPS6131102B2 -

Info

Publication number: JPS6131102B2
Application number: JP52153064A
Authority: JP
Inventors: Sherukopufu Ururitsuhi; Hainritsuhi Hausuberuku Hansu; Beeru Warutaa; Yoahimu Mai Hansu; Keenitsuhi Horusuto
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1986-07-17
Also published as: JPS5379866A; GB1593560A; NL7714199A; CA1100974A; US4280008A; FR2375218A1; FR2375218B1; HU177073B; CH643545A5

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、対掌的（chiral）に置換された２−
イミダゾリン−５−オン並びにこの化合物を光学
活性なアミノ酸、特に光学活性なα−置換アミノ
酸を製造するための中間生成物として使用する方
法に関する。光学活性物質を製造するためには通常は、対称
成分から不斉分子を合成する場合に得られるラセ
ミ化合物から出発する。ラセミ体の光学活性成分
への分割は、一般に二つの方法すなわち結晶化に
より自然に分割するかあるいは光学活性な助剤を
使用することにより行われる。両方法は、例えば光学活性なアミノ酸例えばα
−メチル−DOPAを合成する場合について記載さ
れている。この場合結晶化による分割はアミノ酸
の段階又は中間段階において行うことができ、ま
た助剤例えば光学活性なアミン又は酸を用いる分
割は通常は中間生成物の段階において行われる
（ドイツ特許出願公告第1593989号明細書参照）。これらの方法の明白な欠点は、用いられるラセ
ミ体の多くても半分が希望の光学的対掌体の形で
得られるが、望ましくない光学的対掌体から成る
残り半分は失われるか、あるいは分割工程に再び
使用できるようにするため煩雑な手段でラセミ化
せねばならないことである。このことはラセミ体
分割のための生化学的方法にもあてはまり、この
方法においては多くの場合、一方の光学的対掌体
すなわち希望しないものは減成により分解され
る。光学活性物質は、対称化合物からの合成を光学
活性な助剤の存在下に行うことによつても製造す
ることができる。このいわゆる不斉合成において
光学活性助剤は、対称化合物と結合を形成しなけ
ればならず、この結合は共有結合でも錯化合物の
形式の結合であつてもよい。これにより合成の際
に必ず２種のジアステレオマーが生成し、これら
のものはそのエネルギー含量が異なるため、等し
くない量で生成することができる。不斉合成の成
果のための尺度は不斉誘導Ａ−Ｂ／Ａ＋Ｂ・100（％）
であつて、これはジアステレオマーＢに対する優先的
に形成されたジアステレオマーＡの百分率の過剰
分を示す。光学活性助剤を分離したのち、２種の
光学的対掌体の混合物が得られ、この場合この混
合物中では一方の光学的対掌体が多量を占め、そ
して好ましい条件においてはほとんど完全にこの
光学的対掌体だけが存在する。こうしてラセミ体
分割における欠点として生ずる希望しない光学的
対掌体の消失は、減少されるか又は避けられる。これについての例は、α−アミドアクリル酸誘
導体を光学活性な触媒、例えば高い不斉誘導を有
するものの存在下に水素化することによる、α−
位に更に１個の水素原子を有する光学活性アミノ
酸の合成である（ジエイ・デイー・モリセンら著
「アシンメトリツク・オーガニツク・リアクシヨ
ンズ」、ニユー・ジヤーデイ、1971年参照）。しか
しこの方法はα−位において完全に置換されたア
ミノ酸、例えば製剤学上重要なα−メチル−
DOPA及びα−メチル−チロシンの場合には使用
できない。α−イソシアンカルボン酸メチルエス
テルの不斉メチル化によりこの種の化合物を得る
ための研究によれば、続いてけん化したのち最高
15％の不満足な不斉誘導でアミノ酸を与える（鈴
木ら著「化学と工業」、1972年、687頁参照）。本発明者らは、一般式（式中R¹は光学活性な１級アミン又は光学活性な
アミノ酸から導かれる光学活性な残基を意味し、
R²は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を意味し、R³及びR⁴は互いに異な
り、R³は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、アリル基又はハロゲン原子により置換された
ベンジル基又はアルキル基中に１〜４個の炭素原
子を有するカルボアルコキシメチル基を意味し、
R⁴はハロゲン原子、ニトロ基もしくはメチレン
ジオキシ基によりモノ置換されていてもよく又は
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基により
モノ−もしくはジ置換されていてもよいベンジル
基、アリル基、シアンメチル基、ナフチルメチル
基、チエニルメチル基、ベンゾチエニルメチル基
又はブロムベンゾフラニルメチル基を意味する）
で表わされる２−イミダゾリン−５−オンが、不
斉化合物の合成のための中間生成物として著しく
適していることを見出した。残基R¹は、光学活性な１級アミン又は光学活
性なα−アミノ酸の誘導体、好ましくはエステル
の基礎となるアルコール中に１〜４個の炭素原子
を有するエステルあるいはアミド窒素原子上で置
換されていないアミド又はアルキル基中に１〜３
個の炭素原子を有するモノアルキル化もしくはジ
アルキル化されたアミドを基礎とする光学活性な
残基を意味する。光学活性な１級アミンとしては、例えば次のも
のがあげられる。Ｌ−及びＤ−α−フエニルエチ
ルアミン、Ｌ−α−フエニルプロピルアミン、
（−）−ノピニルアミン、（＋）−及び（−）−アミ
ノメチルピナン、Ｓ−ボルニルアミン、Ｌ（＋）
−スレオ−２−アミノ−１−フエニル−１・３−
プロパンジオール、（＋）−デヒドロアビエチルア
ミン、（＋）−及び（−）−１−ナフチル−１−エ
チルアミン、α−ノルボルニルエチルアミン、メ
ンチルアミン、ノルエフエドリン、β−メトキシ
−α−フエニルエチルアミン、α−メトキシ−β
−フエニルエチルアミン、（＋）−及び（−）−１
−アミノインダン、（＋）−及び（−）−アンフエ
タミン、（＋）−及び（−）−２−アミノ−１−ブ
タノール。光学活性なアミノ酸誘導体としては、
例えば次のものがあげられる。Ｌ−及びＤ−アラ
ニンエステル例えばＬ−アラニン−３級ブチルエ
ステル、Ｌ−及びＤ−バリンエステル例えばＬ−
バリンイソプロピルエステル、Ｌ−及びＤ−ロイ
シンエステル、Ｌ−フエニルアラニンエステル例
えばＬ−フエニルアラニンエチルエステル、Ｌ−
及びＤ−α−メチル−β−（３・４−ジメトキシ
フエニル）−アラニンエチルエステル、Ｌ−及び
Ｄ−セリンエステル、Ｌ−及びＤ−システインエ
ステル、Ｌ−及びＤ−グルタミン酸ジエステル、
Ｌ−グルタミンエステル、Ｌ−及びＤ−アスパラ
ギン酸ジエステル並びにＬ−アスパラギンエステ
ル。 R²のための１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及
び２級ブチル基があげられる。 R³のためには、例えば次のものがあげられ
る。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基及び２級ブチ
ル基、カルボメトキシメチル基、カルボエトキシ
メチル基、カルボ−３級ブトキシメチル基、２−
フルオル−、４−フルオル−、４−ブロム−、２
−クロル−、３−クロル、４−クロルベンジル
基。 R⁴のためには、例えば次のものがあげられ
る。アリル（Allyl）基、シアンメチル基、ベン
ジル基ならびに４−メトキシ−、４−エトキシ、
３・４−ジメトキシ−、３・４−メチレンジオキ
シ−、３−メトキシ−、４−ニトロ−、３−クロ
ル−４−メトキシ−、２−フルオル−、４−フル
オル−、４−ブロム−、２−クロル−、３−クロ
ル−、４−クロル−、３−メトキシ−４−クロル
−、２・４−ジメトキシベンジル基。 R⁴のためには更に次のものがあげられる。（ナ
フチル−１）−メチル基、（ナフチル−２）−メチ
ル基、（チエニル−２）−メチル基、（ベンゾチエ
ニル−３）−メチル基及び（２−ブロム−ベンゾ
フラニル−３）−メチル基。 R¹ないしR⁴のためにあげた意味のうち、下記
のものが優れている。 R¹のためにはＬ−α−フエニルエチル基、
（＋）−３−ピニルメチル基、（−）−ノピニル基及
びＬ−α−カルボ−３級ブトキシエチル基。 R²のためには水素原子及び１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基、特にメチル基。 R³のためには１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基又はイソブチル
基、カルボエトキシメチル基及びハロゲンベンジ
ル基、例えばｏ−クロル−、ｐ−クロル−又はｐ
−ブロムベンジル基。 R⁴のためには１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基又はブチル基、シアンメチル基、ベンジル基、
置換されたベンジル基、例えば、３・４−ジメト
キシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−
ニトロベンジル基、ｏ−もしくはｐ−クロルベン
ジル基、ｐ−ブロムベンジル基又は３・４−メチ
レンジオキシベンジル基及びアリル基。これらのうち特に好ましいものは下記の基であ
る。 R¹：Ｌ−α−フエニルエチル基、 R²：水素原子、 R³：メチル基、 R⁴：メチル基、場合によりフエニル基において
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基によ
りモノ−又はジ置換されているか、あるいはメ
チレンジオキシ基によりモノ置換されたベンジ
ル基、例えば４−メトキシ−、３・４−ジメト
キシ−及び３・４−メチレンジオキシベンジル
基。式の本発明の化合物は、一般式（式中R¹ないしR³は前記の意味を有する）で表わ
される２−イミダゾリン−５−オンを、溶剤又は
溶剤混合物中で式の化合物をそのアニオンに変
える塩基の存在下に、一般式 R⁴−Ｘ（式中R⁴は前記の意味を有し、Ｘはアルキル化の
際に容易に脱離しうる残基を意味する）で表わさ
れるアルキル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。本反応は次の反応式により示すことができる。この場合両方のジアステレオマーの一方すなわ
ちIA又はIBが、不斉誘導により基R¹に応じて優
先的に形成される。本発明方法は、Ｓ−又はＲ−
配置を有する基R¹を含む式の２−イミダゾリ
ン−５−オンから出発して、希望のジアステレオ
マーIA又はIBを得ることができ、すなわち導入
される基R⁴の立体位置を定めることができる可
能性を提供する。式の化合物のアニオンの製造及び後続のアル
キル化のための溶剤としては、用いられる塩基及
び用いられるアルキル化剤に対し不活性なものが
使用される。好ましい溶剤は次のものである。環
状エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン、ジアルキルエーテル例えばジエチルエーテ
ル、脂肪族ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメ
タン、クロロホルム又は四塩化炭素、カルボン酸
エステル例えば酢酸エチルエステル、ベンゾー
ル、アルキル−及びハロゲンベンゾール例えばト
ルオール、キシロール又はクロルベンゾール、並
びにジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド又はヘキサメチル燐酸トリアミド、あるいは前
記の溶剤の混合物。これらのうち特に好ましい溶
剤は、環状エーテル例えばテトラヒドロフラン及
び塩素化炭化水素例えばジクロルメタンである。それにより式の出発化合物がアニオンに変え
られる塩基としては、金属が脂肪族もしくは芳香
族の炭化水素残基、アセチリド、１級アミン、２
級アミン又はアンモニアの窒素原子と結合してい
るか、あるいは金属が水素化物、アルコラート又
は水酸化物として存在するアルカリ金属又はアル
カリ土類金属の化合物、特にリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムの化
合物を用いることが好ましい。好適な塩基はグリ
ニヤール化合物及び４級アンモニウム水酸化物で
ある。個々には例えば次のものがあげられる。ブチル
リチウム、フエニルリチウム、フエニルナトリウ
ム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノ
ラート、カリウム−３級ブタノラート、カリウム
アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムアセチリド、フエニルマグネシウムブロミ
ド、メチルマグネシウムクロミド、水素化ナトリ
ウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルベ
ンジル−アンモニウムヒドロキシド、テトラブチ
ル−アンモニウムヒドロキシド及びジメチルジベ
ンジル−アンモニウムヒドロキシド。これらのうち好ましくは用いられる塩基として
は、リチウム、ナトリウム及びカリウムの化合
物、例えば金属化アルキル例えばブチルリチウ
ム、アルコラート例えばナトリウムメタノラー
ト、ナトリウムエタノラート及びカリウム−３級
ブタノラート、金属アミド例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、アルカリ金属水酸化物例えば水
酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、並びに４級
アンモニウム化合物例えばトリエチルベンジル−
アンモニウムヒドロキシド、テトラブチル−アン
モニウムヒドロキシド及びジメチルベンジル−ア
ンモニウムヒドロキシドがあげられる。アルキル化剤とは、それを用いて金属化又はア
ニオン化された式の化合物に基R⁴を導入しう
る化合物を意味する。アルキル化剤R⁴−Ｘ（式
中R⁴は前記の、特に選ばれたもしくは特に好ま
しい意味を有する）において、基Ｘは通常はハロ
ゲン原子、特に塩素原子、臭素原子又は沃素原
子、あるいは相当する有機の硫酸誘導体の残基、
特にトシレート、ベンゾールスルフエート又はメ
タンスルホネートの残基である。好ましい及び特に好ましいアルキル化剤の例
は、下記のものである。塩化メチル、臭化メチ
ル、沃化メチル、メチルトシレート、塩化ベンジ
ル、臭化ベンジル、ベンジルトシレート、４−メ
トキシベンジル−クロリド又は−ブロミド、３・
４−ジメトキシベンジル−クロリド、−ブロミド
又は−トシレート、３・４−メチレンジオキシベ
ンジル−クロリド、−ブロミド又は−トシレー
ト、塩化アリル、臭化アリル、沃化アリル、アリ
ルトシレート、クロル−又はブロムアセトニトリ
ル、クロル−又はブロム酢酸のメチルエステル及
びエチルエステル。通常アルキル化は、用いられる溶剤又は溶剤混
合物中で、塩基及びアルキル化剤を好ましくは化
学量論理的量又は過剰量で使用することにより行
われる。まずアニオンを生成させ、次いでアルキ
ル化剤を加えることができる。しかし出発化合物
及びアルキル化剤からの混合物を塩基に加える
か、あるいは出発化合物及びアルキル化剤からの
あらかじめ用意した混合物に塩基を添加すること
も特に有利である。金属化反応及びアルキル化反応の温度は、好ま
しくは−80〜＋80℃、特に−40〜＋50℃である。場合により空気酸素を除外して、例えば窒素下
に操作することが特に有利である。アルキル化の特に好ましい実施態様において
は、２相の溶剤混合物、特に水と塩素化炭化水素
例えばジクロルメタン、ベンゾール系炭化水素例
えばベンゾールもしくはトルオール又は酢酸エス
テルとの混合物を用い、そしてこの際自体公知
の、例えばエム・マコスザによりピユア・アプラ
イド・ケミストリイ、1975年、43巻、439〜462頁
に記載された相移行触媒の方法を用いる。この場
合の好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物特に
水酸化ナトリウム及び４級アンモニウム塩基又は
ホスホニウム塩基からの塩基混合物であつて、後
者の塩基は触媒量においてそのハロゲン化物の形
で、例えばトリエチルベンジル−アンモニウムク
ロリド、テトラブチル−アンモニウムブロミド、
ジメチルジベンジル−アンモニウムクロリド又は
トリブチル−ヘキサデシル−ホスホニウムブロミ
ドとして用いられる。予想外にも、１−位に光学活性な残基を有する
式の２−イミダゾリン−５−オンのアニオンの
アルキル化は、高度のそして多くの場合ほとんど
100％の不斉誘導で、４−位においてジ置換され
た式１の２−イミダゾリン−５−オンに導く。更
にアルキル化が実際上完全に４−位の炭素原子に
おいて行われ、そして予期されたような酸素原子
におけるアルキル化が全く認められないことは、
特に式の２−イミダゾリン−５−オンは、置換
基の種類に応じて全体的に又は部分的にエノール
の形で存在しうるので、予測できなかつた。本発明の化合物は、その加水分解によりアミノ
酸を得ることができる点で特に重要である（次式
参照）。従つて式の２−イミダゾリン−５−オンの不
斉合成、続いてその加水分解により、特に製造に
おいて少なくとも20％の不斉誘導が起こつた場合
に、光学活性なα−置換アミノ酸を製造する、特
に有利で経済的な新規方法が提供される。実施例中に記載される化合物のほか、式の本
発明の化合物の例としては、下記のものがあげら
れる。１−Ｌ−α−フエニルプロピル−２−イソブチ
ル−４−エチル−４−（ｍ−メトキシベンジル）−
２−イミダゾリン−５−オン、１−α−ノルボルニルエチル−４−メチル−４
−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン、１−（Ｌ−α−フエニル−α−ヒドロキシイソ
プロピル）−４−メチル−４−（3′・4′−ジメトキ
シベンジル）−２−イミダゾリン−５−オン、１−（α−ヒドロキシ−２級ブチル）−４−メチ
ル−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イ
ミダゾリン−５−オン、１−（Ｌ−α−カルボ−３級ブトキシ−β−フ
エニルエチル）−４−メチル−４−ベンジル−２
−イミダゾリン−５−オン、１−（Ｌ−α−3′・4′−ジメトキシベンジル−
β−カルボエトキシプロピル）−４−メチル−４
−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミダゾ
リン−５−オン。１−位の窒素原子上に光学活性な置換基を有す
る式の２−イミダゾリン−５−オンは下記に示
すように、文献に記載の普通の方法により容易に
製造することができる。 (1) 一般式（式中R¹及びR³は前記の意味を有する）で表わ
されるDL−α−アミノ酸アミドを、一般式 R²C（OR″）₃ （式中R²は前記の意味を有し、R″はメチル基又
はエチル基を意味する）で表わされるオルトカ
ルボン酸エステルを用いて、100〜130℃でアル
コールの脱離下に環化させて、式の２−イミ
ダゾリン−５−オンを生成する。この方法は文
献例えばブルケン及びバツハによりヘーミツシ
エ・ベリヒテ、89巻、1363頁以下（1956年）
に、あるいはギンスブルグによりジヤーナル・
オブ・オーガニツク・ケミストリイ、27巻、
4062頁以下（1962年）に記載されている。用いられる式のDL−α−アミノ酸アミド
は、一般式（式中R³は前記の意味を有し、R′はメチル基又
はエチル基を意味する）で表わされるDL−α
−アミノ酸エステルを一般式 R¹−NH₂ （式中R¹は前記の意味を有する）で表わされる
光学活性なアミンと、例えばブルケン及びバツ
ハによりヘーミツシエ・ベリヒテ、89巻、1363
頁以下（1956年）に記載された従来の方法によ
り反応させることによつて得られる。 (2) 例えばベリヒテ・デル・ドイツチエン・ヘー
ミツシエン・ゲゼルシヤフト、47巻、2545頁以
下（1914年）によれば、一般式（式中R²は前記の意味を有し、R′はメチル基又
はエチル基を意味する）で表わされるイミド酸
エステルをα−アミノ酸エステルと反応させ
て、一般式（式中R²及びR³は前記の意味を有し、R′はメチ
ル基又はエチル基を意味する）で表わされる縮
合生成物を生成しうることが知られており、次
いでこの化合物を例えばジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサエテイ、1959年、1648頁以下に記
載のようにして、式R¹−NH₂のアミンを用いて
環化させて、式の２−イミダゾリン−５−オ
ンを生成することができる。 (3) ２−位において置換されていない式の２−
イミダゾリン−５−オン（すなわちR²＝Ｈ）
は、一般式（式中R³は前記の意味を有し、R′はメチル基又
はエチル基を意味する）で表わされるイソシア
ン酢酸エステルを光学活性なアミンR¹−NH₂
（式中R¹は前記の意味を有する）と反応させ
て、一般式（式中R¹及びR³は前記の意味を有する）で表わ
されるイソシアン酢酸アミドを生成することに
より得られ、この化合物は塩基の作用によりア
ニオンに変化する際に自然に環化して、R²＝
Ｈである式の２−イミダゾリン−５−オンに
なる。このためには式の化合物を、式の化
合物のアニオンの製造のための前記の条件下で
塩基と反応させ、続いて等モル量の酸を加え
る。式の化合物は、Ｎ−ホルミルアミノ酸をト
リフエニルホスフイン及び四塩化炭素の存在下
に、式R¹−NH²（式中R¹は前記の意味を有す
る）の光学活性なアミンと反応させることによ
つても得られる。 (4) 式の２−イミダゾリン−５−オン、特に
R³がベンジル基又は置換ベンジル基であり、
そして２−位にフエニル基又はベンジル基を有
するものは、式の相当するオキサゾリノンか
ら、光学活性なアミンR¹−NH₂と公知方法によ
り反応させることによつて製造することができ
る。これらの式中R¹は前記の意味を有し、R²は
フエニル基又はベンジル基、Arはフエニル基
又は置換フエニル基を意味する。この操作法については、例えばインデイア
ン・ジヤーナル・オブ・ケミストリイ、９巻、
789頁以下（1975年）又はオーストリアン・ジ
ヤーナル・オブ・ケミストリイ、26巻、827頁
以下及び1701頁以下（1973年）の文献を参照す
ることができる。中間生成物Ｘを従来法、例え
ばジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リイ、27巻、4527頁以下（1962年）に記載のよ
うにして例えば触媒量の白金又はパラジウムの
存在下に水素化したのち、相当する２−イミダ
ゾリン−５−オン（）が得られる。本発明の式の化合物の製法の好ましい変法
は、式のα−置換イソシアン酢酸アミドを前記
の条件下で塩基を用いて直接に環化させて、R²
が水素原子を意味する式の２−イミダゾリン−
５−オンのアニオンを生成し、得られたアニオン
を続いて前記の手段でアルキル化剤と反応させる
ことである。この場合に認められる不斉誘導は、
あらかじめ製造されかつ単離された式の２−イ
ミダゾリン−５−オン、あるいは相当する式の
α−置換イソシアン酢酸アミドのいずれから出発
しても、変わりがないことが知られた。最後にアニオン化された式の２−イミダゾリ
ン−５−オンは、式XIの非置換イソシアン酢酸ア
ミドから２当量の塩基、特に有機金属化合物又は
ジアルキルアミドとの反応によりジアニオンに変
え（下記式中R¹は前記の意味を有する）、そしてこのジアニオンを、１当量の式R³−Ｘ
（式中R³及びＸは前記の意味を有する）のアルキ
ル化剤を用いて段階的にモノアルキル化すること
によつても得られ、この際自然に環化して式の
化合物のアニオンが得られる。続いて前記の手段
で式R⁴−Ｘに相当するアルキル化剤を用いてア
ルキル化すると、式の化合物が生成する。この操作法の利点は、容易に進行するアルキル
化反応により両方の置換基R³及びR⁴が導入され
るので、容易に操作しうる方法を提供することで
ある。本発明の式の化合物は、好ましくは光学活性
なアミノ酸の製造に使用される点で重要である。
光学活性なアミノ酸は、式の対掌的に置換され
た２−イミダゾリン−５−オンの不斉誘導により
得られるジアステレオマー混合物を、溶剤又は溶
剤混合物中で酸又はアルカリの存在下に自体普通
の手段でけん化することにより製造される。この方法に好ましい態様は、一般式〔式中R¹は光学活性な１級アミン又は光学活性な
アミノ酸から誘導される光学活性な残基を意味
し、R²は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を意味し、R³及びR⁴は互いに異
なり、R³はメチル基又はハロゲンベンジル基を
意味し、R⁴はメチル基又はベンジル基（ここに
ベンジル基は１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基によりモノ−又はジ置換されていてもよ
く、あるいはメチレンジオキシ基によりモノ置換
されていてもよい）を意味する〕で表わされる対
掌的に置換された２−イミダゾリン−５−オンの
不斉誘導により得られるジアステレオマー混合物
を、溶剤又は溶剤混合物中で酸又はアルカリの存
在下に自体普通の手段でけん化することを特徴と
する、光学活性なα−メチル−アリ−ル−アラニ
ン類の製法である。この場合R¹及びR²のためにあげた意味のう
ち、R¹のためにはＬ−α−フエニルエチル基、
（＋）−３−ピニルメチル基、（−）−ノピニル基及
びＬ−α−カルボ−３級ブトキシエチル基、R²
のためには水素原子及びメチル基が好ましく、そ
してR¹のためにはＬ−α−フエニルエチル基、
R²のためには水素原子が特に好ましい。 R³及びR⁴のための置換されたベンジル基は、
例えば４−メトキシベンジル基、４−エトキシベ
ンジル基、３・４−ジメトキシベンジル基及び
３・４−メチレンジオキシベンジル基であり、こ
れらのうち４−メトキシ−、３・４−ジメトキシ
−及び３・４−メチレンジオキシベンジル基が好
ましい。加水分解のための溶剤としては、水、１〜４個
の炭素原子を有する１価又は２価の低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノ
ール、エチレングリコール又はエチレングリコー
ルモノエーテル例えば２−エトキシエタノール、
中性溶剤、例えば飽和の環状エーテル例えばテト
ラヒドロフラン又はジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、あるいは前記の溶剤の混合物、特に水と
の混合物を用いることが好ましい。好ましい溶剤は水、１価の低級アルコール特に
メタノール及びエタノール、エチレングリコー
ル、並びに飽和の環状エーテル特にテトラヒドロ
フラン及びジオキサンである。好ましい溶剤混合
物は水性−アルコール性混合物、特に水／メタノ
ール及び水／エタノールである。加水分解のための酸としては、一塩基性又は多
塩基性の強い無機水素酸、例えばハロゲン化水素
酸例えば塩化水素もしくは臭化水素、硫酸又は燐
酸が用いられる。塩基としては、特にアルカリ金
属水酸化物例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムが用いられる。アルカリ加水分解において
は、エタノール／水又はグリコール／水からの溶
剤混合物が特に好ましい。加水分解は好ましくは50〜150℃の高められた
温度において行われる。通常は加水分解は用いら
れる溶剤又は溶剤混合物の沸騰温度で行われる
が、オートクレーブ中で前記の50〜150℃の温度
に加熱することにより行うこともできる。多くの場合、アルコール中の水不含の酸、例え
ばハロゲン化水素酸例えば塩化水素もしくは臭化
水素又は硫酸を作用させることにより、最初にア
ミノ酸エステルを製造することが好ましく、アミ
ノ酸エステルを次いで必要に応じ自体公知の手段
でけん化することができる。場合により加水分解
の際にアミノ酸アミドが得られることもあるが、
次いで希望のアミノ酸にけん化することができ
る。そのほかけん化の進行及び加水分解の終了は
薄層クロマトグラフイーにより困難なく追跡する
ことができる。加水分解に際して、化合物の合成において用
いられた光学活性なアミンが回収されるので、こ
れを再使用することができる。このことは不斉合
成のための本発明方法の顕著な利点である。式の出発化合物の製造が定量的又はほとんど
定量的な不斉誘導で進行する場合には、加水分解
したのち光学的に実際上純粋なアミノ酸が得られ
る。他の場合には精製を要することがある。この
精製もしくは分割は、場合によりすでに式の中
間生成物のジアステレオマー混合物において行う
ことができる。分割は一般に再結晶（この際好ま
しい溶剤はアルコール及びエーテルである）によ
り行うことができ、あるいは加水分解により得ら
れたアミノ酸の光学的対掌体混合物において選択
的結晶化により行われる。本発明の式の化合物から製造しうる光学活性
なアミノ酸の例は、特にＬ−α−メチル−β−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−アラニン、Ｌ
−α−メチル−フエニルアラニン及びＬ−α−メ
チル−β−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−アラニン
である。 α−メチル−DOPAと呼ばれるα−メチル−β
−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−アラニン
は、人間における強力な抗高血圧剤として証明さ
れている。α−メチル−チロシンと呼ばれるα−
メチル−β−ｐ−ヒドロキシフエニル−アラニン
は、有望なトランキライザーである。これらの化
合物は、不斉炭素原子を有する多くのアミノ酸と
同様にＬ−体が活性である。Ｄ−体は抗高血圧剤
又はトランキライザーとしては不活性であるが、
Ｌ−体と同等の毒性を有する。下記例において不斉誘導が示されている場合、
これはジアステレオマーIA及びIBの比率から計
算したものであつて、核磁気共鳴分光法により容
易に測定することができる。なぜならば物理的に
異なる種としてのジアステレオマーは、特定のプ
ロトンに対し異なる化学シフトを示すからであ
る。配置の正確さは、イミダゾリノンＩのジアス
テレオマー混合物を加水分解によりアミノ酸の光
学的対掌体混合物に変え、その施光性を測定し、
そして優位に生成した純粋な光学的対掌体の施光
性と比較することによつて証明することができ
る。例Ａ出発化合物の製造 (1) α−イソシアンプロピオン酸−Ｌ−α−フエ
ニルエチルアミド： (a) α−イソシアンプロピオン酸メチルエステ
ルから： α−イソシアンプロピオン酸メチルエステ
ル11.3ｇ（0.1モル）を、Ｌ−α−フエニル
エチルアミン12.1ｇ（0.1モル）及びｐ−ト
ルオールスルホン酸0.1ｇと共に12時間室温
で撹拌する。更に30分間100℃に加熱し、そ
して得られたアミドをメタノールからの再結
晶により精製すると、融点89℃のα−イソシ
アンプロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチル
アミド16.4ｇ（収率81％）が得られる。 IR（KBr）：3300（Ｎ−Ｈ）、2140（Ｎ＝
Ｃ）、1665cm^１（Ｃ＝Ｏ）元素分析：C₁₂H₁₄N₂O（202）としてＣＨ計算値（％） 71.3 7.0 実測値（％） 71.1 6.9 (b) Ｎ−ホルミル−α−アラニンから：Ｎ−ホルミル−α−アラニン1.17ｇ（10ミ
リモル）、Ｌ−α−フエニルエチルアミン
1.33ｇ（11ミリモル）及びトリフエニルホス
フイン3.15ｇ（12ミリモル）をアセトニトリ
ル20mlに溶解する。これに撹拌下にトリエチ
ルアミン2.0ｇ（20ミリモル）及び四塩化炭
素1.54ｇ（10ミリモル）を加える。５時間室
温で撹拌し、アセトニトリル５ml中のトリフ
エニルホスフイン3.15ｇ（12ミリモル）の溶
液を加え、これに四塩化炭素1.54ｇ（10ミリ
モル）及びトリエチルアミン1.0ｇ（10ミリ
モル）からの混合物を滴下する。12時間後に
沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を吸引過
し、溶剤を留去する。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製する（エー
テル）。メタノールから再結晶したのち、融
点89℃のα−イソシアンプロピオン酸−α−
フエニルエチルアミド1.2ｇ（収率60％）が
得られる。 (2) α−アラニン−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ド：Ｌ−α−フエニルエチルアミン108.0ｇ（0.9
モル）に、室温でDL−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩42.0ｇ（0.3モル）を加え、３時間95
〜100℃に加熱する。冷却後に無水エタノール
250mlを添加し、続いて酢酸ナトリウム27.0ｇ
（0.33モル）を加え、45分間室温で撹拌する。
次いでエタノールを除去し、残査を塩化メチレ
ンに溶解し、水90ml中の水酸化ナトリウム13.2
ｇ（0.33モル）の溶液でアルカリ性にする。塩
化メチレンで数回振盪抽出したのち、合併した
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤
を留去し、そして過剰のＬ−α−フエニルエチ
ルアミンを15mmHgで留去する。78〜85℃で留
出する留分（90.2ｇ）が純粋なＬ−α−フエニ
ルエチルアミンであり、これを他の反応に再使
用することができる。半結晶状の蒸留残査
（28.2ｇ＝理論値の49.0％）はNMR−分光法に
よれば純粋である。 ¹H−NMR（CDCl₃）：τ＝2.33（broad、
CONH）、 2.85（Ph−Ｈ）、（ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH）、 6.62（ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH）、8.37
（NH₂）、 8.56（ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH₃）、 8.75（ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH₃） (3) α−イソシアンプロピオン酸−（＋）−３−ピ
ニルメチルアミド： α−イソシアンプロピオン酸メチルエステル
5.7ｇ（50ミリモル）及び（＋）−３−アミノメ
チルピナン8.3ｇ（50ミリモル）からの混合物
を、初めは軽微な冷却下に15時間室温で撹拌す
る。生成したメタノールを高真空中で80℃で留
去したのち、融点58〜59℃の結晶状のα−イソ
シアンプロピオン酸−（＋）−３−ピニルメチル
アミド11.6ｇが残る。 IR（KBr）：3230（Ｎ−Ｈ）、2130（Ｎ≡Ｃ）、
1670cm^-1（Ｃ＝Ｏ） (4) DL−アラニン−（＋）−３−ピニルメチルア
ミド： α−アラニンメチルエステル塩酸塩1.40ｇ
（0.1モル）を（＋）−３−アミノメチルピナン
50.2ｇ（0.3モル）に加え、３時間95〜100℃に
加熱する。冷却後に無水エタノール100mlを添
加し、酢酸ナトリウム9.0ｇ（0.11モル）を加
え、45分間室温で撹拌する。続いてエタノール
を留去し、残査を塩化メチレンに溶解し、水30
ml中の水酸化ナトリウム4.4ｇ（0.11モル）の
溶液でアルカリ性にする。塩化メチレンで数回
抽出し、塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶剤を留去する。残査から過剰の
（＋）−３−アミノメチルピナンを15mmHg及び
100℃で留去すると、28.6ｇが回収される。残
つた粗生成物（収率70％）は、更に精製するこ
となく次の環化反応に使用することができる。 ¹H−NMR（CDCl₃）：τ＝2.41（broad、
CONH） (5) α−イソシアンプロピオン酸−（−）−ノピニ
ルアミド： α−イソシアンプロピオン酸メチルエステル
5.7ｇ（50ミリモル）及び（−）−ノピニルアミ
ン7.0ｇ（50ミリモル）からの混合物を、初め
は軽微な冷却下に15時間室温で撹拌する。生成
したメタノールを高真空中で80℃で除去したの
ち、融点114〜115℃（イソプロパノールから再
結晶）の結晶状のα−イソシアンプロピオン酸
−（−）−ノピニルアミド9.8ｇが得られる。 IR（KBr）：3310（Ｎ−Ｈ）、2130（Ｎ≡Ｃ）、
1655cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析：C₁₃H₂₀N₂O（220）としてＣＨＮ計算値（％） 70.8 9.1 12.7 実測値（％） 70.8 9.2 12.7 (6) α−イソシアン−β−フエニルプロピオン酸
−Ｌ−α−フエニルエチルアミド： α−イソシアン−β−フエニルプロピオン酸
メチルエステル18.9ｇ（0.1モル）を、Ｌ−α
−フエニルエチルアミン12.1ｇ（0.1モル）と
共に12時間60℃に加熱する。生成したメタノー
ルを高真空中で60℃に除去したのち、融点135
〜136℃（イソプロパノールから再結晶）のア
ミド26.5ｇが残る。 IR（KBr）：3290（Ｎ−Ｈ）、2150（Ｃ≡Ｎ）、
1665cm^-1（Ｃ＝０）元素分析：C₁₈H₁₈N₂O（278）としてＣＨＮ計算値（％） 77.7 6.5 10.1 実測値（％） 77.5 6.6 10.3 (7) イソシアン酢酸−Ｌ−α−フエニルエチルア
ミド：イソシアン酢酸メチルエステル9.9ｇ（0.1モ
ル）を、10℃でＬ−α−フエニルエチルアミン
12.1ｇ（0.1モル）に徐々に滴加する。軽微な
発熱反応が終了したのち、２時間30〜35℃に加
熱し、続いて生成したメタノールを高真空中で
60℃で除去する。酢酸エステルから再結晶する
と、融点122〜123℃のイソシアン酢酸−Ｌ−α
−フエニルエチルアミド15.0ｇが得られる。元素分析：C₁₁H₁₂N₂O（188）としてＣＨＮ計算値（％） 70.2 6.4 14.9 実測値（％） 70.0 6.2 15.2 (8) Ｎ−（α−イソシアンプロピオニル）−Ｌ−ア
ラニン−３級ブチルエステル： α−イソシアンプロピオン酸メチルエステル
1.13ｇ（10ミリモル）を、Ｌ−アラニン−３級
ブチルエステル1.45ｇ（10ミリモル）及び１白
金耳量のｐ−トルオールスルホン酸と共に50℃
で１夜撹拌する。続いて活性段階の酸化アル
ミニウム100ｇ上でエーテルを用いてクロマト
グラフイーを行なうと、生成物1.4ｇ（収率60
％）が得られる。 ¹H−NMR（60MHz、CDCl₃）：τ＝8.5（ｓ、
３級ブチル）、5.53（mc、両方のCH）、2.7
（mc、NH） IR（フイルム）：1680（アミドＣ＝Ｏ）1735
（エステルＣ＝Ｏ）、2140（Ｎ＝Ｃ）、3305cm
^-1（Ｎ−Ｈ）元素分析：C₁₁H₁₈N₂O₃（226.3）としてＣＨ計算値（％） 58.39 8.02 実測値（％） 58.5 8.0 例Ｂ式の化合物の製造 (1) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
２−イミダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン20ml中のα−イソシアン
プロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミド
3.1ｇ（15ミリモル）の溶液に、−60℃でヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム（15ミリモル）の
1.6N−溶液9.4mlを滴下する。−20℃に加熱し、
この温度でテトラヒドロフラン５ml中の氷酢酸
0.9ｇ（15ミリモル）の添加により中和する。
溶剤を回転蒸発器上で留去し、残査をジクロル
メタンと水との間に分配させ、有機相を蒸発濃
縮する。残査を蒸留したのち、沸点105℃／
10^-3mmHgの１−Ｌ−α−フエニルエチル−４
−メチル−２−イミダゾリン−５−オン2.05ｇ
（収率65％）が得られる。 IR（フイルム）：1610（Ｃ＝Ｎ）、1715cm^-1
（Ｃ＝Ｏ）元素分析：C₁₂H₁₄N₂O（202）としてＣＨ計算値（％） 71.3 7.0 実測値（％） 71.1 6.9 (2) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
２−イミダゾリン−５−オン： α−アラニン−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ド26.2ｇ（0.135モル）にオルト義酸トリメチ
ルエステル63.6ｇ（0.6モル）を加え、85℃に
２時間、続いて120℃に１時間加熱し、そして
生成したメタノールを留去する。回転蒸発器上
で反応生成物から過剰のオルト義酸トリメチル
エステルを除去し、残査を真空蒸留すると、沸
点129〜133℃／0.1mmHg及び融点43〜44℃の１
−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−２−
イミダゾリン−５−オン10.5ｇ（理論値の38.5
％）が得られる。元素分析値：C₁₂H₁₄N₂O（202.3）としてＮ計算値（％） 13.85 実測値（％） 13.9 この化合物は、IR−及びNMR−スペクトル
によれば例B1により得られた生成物と一致す
る。 (3) ２・４−ジメチル−１−Ｌ−α−フエニルエ
チル−２−イミダゾリン−５−オン： α−アラニン−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ド56.4ｇ（0.293モル）にオルト酢酸トリメチ
ルエステル120ｇ（１モル）を加え、85℃に４
時間、続いて120℃に１時間加熱し、脱離した
メタノールを留去する。冷却後に過剰のオルト
酢酸トリメチルエステルを回転蒸発器上で留去
し、残査を真空蒸留すると、沸点139〜141℃／
0.4mmHgの生成物37.25ｇ（理論値の58.7％）が
得られる。 IR（フイルム）：1720（Ｃ＝Ｏ）、1630cm^-1
（Ｃ＝Ｎ） ¹H−NMR（COCl₃）：τ＝2.90（Ph−Ｈ）、 4.78（ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH）、 6.13（ｑ、Ｊ＝7.5Hz、CH）、 8.19（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、CH₃）、 8.33（ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH₃）、 8.67（bd、Ｊ＝2.0もしくは7.5Hz、CH₃） (4) ２−メチル−４−ベンジル−１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２−イミダゾリン−５−オン： (a) DL−フエニルアラニン−Ｌ−α−フエニ
ルエチルアミド： DL−フエニルアラニンメチルエステル塩
酸塩64.7ｇ（0.3モル）及びＬ−α−フエニ
ルエチルアミン108.0ｇ（0.9モル）を、例A2
と同様にして反応させ、仕上げ処理すると、
DL−フエニルアラニン−Ｌ−α−フエニル
エチルアミド42.7ｇ（理論値の53.4％）が得
られ、このものをそのまま更に反応させる。 (b) ２−メチル−４−ベンジル−１−Ｌ−α−
フエニルエチル−２−イミダゾリン−５−オ
ン： DL−フエニルアラニン−Ｌ−α−フエニ
ルエチルアミド21.3ｇ（80ミリモル）及びオ
ルト酢酸トリメチルエステル30.0ｇ（0.25モ
ル）を、例B3と同様にして反応させ、仕上
げ処理すると、沸点160〜170℃／0.2mmHgの
希望の生成物7.9ｇ（理論値の33.8％）が得
られる。 IR（フイルム）：1725（Ｃ＝Ｏ）、1635cm^-1
（Ｃ＝Ｎ） ¹H−NMR：τ＝2.63及び2.70（Ph−Ｈ）、 4.72（ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH）、 5.62（dt、Ｊ＝2.0及び5.0Hz、CH）、 6.70（ｔ、Ｊ＝5.0Hz、CH₂）、 8.28（dd、Ｊ＝5.0及び2.0Hz、CH₃）、 8.40（ｄ、Ｊ＝7.0Hz、CH₃） (5) ４−メチル−１−〔（＋）−3′−ピニルメチ
ル〕−２−イミダゾリン−５−オン： α−アラニン−（＋）−３−ピニルメチルアミ
ド16.6ｇ（70ミリモル）及びオルト義酸トリメ
チルエステル21.2ｇ（0.2モル）を、例B2と同
様にして反応させ、仕上げ処理すると、真空蒸
留ののち、沸点144〜148℃／0.1mmHgの希望の
生成物9.0ｇ（理論値の50.8％）が得られる。 (6) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−イソブチ
ル−２−イミダゾリン−５−オン：２−イソシアン−４−メチルバレリアン酸メ
チルエステル（沸点56〜58℃／0.3mmHg）15.5
ｇ（0.1モル）を、Ｌ−α−フエニルエチルア
ミン12.1ｇ（0.1モル）と共に１時間に80℃に
加熱し、この温度で５時間撹拌する。次いでメ
タノール及び未反応の出発化合物を真空（0.1
mmHg）中で100℃に加熱することにより留去す
ると、１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−イソ
ブチル−２−イミダゾリン−５−オン12.4ｇ
が、NMR−及びIR−スペクトルによればケト
ーエノール混合物として残る。例Ｃ式の化合物の製造 (1) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン125ml中のα−イソシア
ンプロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ド20.2ｇ（0.1モル）の溶液に、−60℃でヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの1.6N−溶液62.5ml
（0.1モル）を滴下する。この淡黄色に着色した
溶液に同じ温度で、テトラヒドロフラン50mlに
溶解した臭化ベンジル17.1ｇ（0.1モル）を滴
下し、撹拌下に室温に加熱する。溶剤を留去
し、残査をジクロルメタン150mlに溶解し、そ
れぞれ100mlの水で２回洗浄する。溶剤を留去
したのち、結晶状の１−Ｌ−α−フエニルエチ
ル−４−メチル−４−ベンジル−２−イミダゾ
リン−５−オン27.5ｇが残る。 NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分
析は、この生成物が少なくとも95％までが純粋
なジアステレオマーであることを示す。融点
（ジクロルメタン−エーテルから再結晶後）は
110℃である。 IR（KBr）：1610（Ｃ＝Ｎ）、1715cm^-1（Ｃ＝
Ｏ）元素分析：C₁₉H₂₀N₂O（292）としてＣＨ計算値（％） 78.1 6.9 実測値（％） 78.1 6.9 (2) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン：例C1と同様に操作し、ただしｎ−ブチルリ
チウムの代わりにカリウム−３級ブタノラート
を用いる。得られた粗製の１−Ｌ−α−フエニ
ルエチル−４−メチル−４−ベンジル−２−イ
ミダゾリン−５−オンは、NMR−スペクトル
（220MHz、CDCl₃）の分析によれば95：５の比
率におけるジアステレオマーの混合物から成
り、これは90％の不斉誘導に相当する。 (3) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン：例C1と同様に操作し、ただしブチルリチウ
ムの代わりにナトリウムメタラートを用い、臭
化ベンジルを50℃で滴下する。得られた粗製の
１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−４
−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オンは、
NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分析
によれば76：24の比率におけるジアステレオマ
ーの混合物から成り、これは52％の不斉誘導に
相当する。 (4) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン：ジクロルメタン10ml中の１−Ｌ−α−フエニ
ルエチル−４−メチル−２−イミダゾリン−５
−オン2.05ｇ（10ミリモル）及び塩化ベンジル
1.3ｇ（10ミリモル）の溶液を、10〜20℃で30
分間に、相移行触媒としてのトリエチルベンジ
ルアンモニウムクロリド100mgを添加した、50
％苛性ソーダ溶液20ｇ及びジクロルメタン10ml
からの激しく撹拌した混合物に滴下する。更に
２時間室温で撹拌し、両相を分離し、ジクロル
メタン溶液を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶剤を留去したのち、１−Ｌ−α−フエニ
ルエチル−４−メチル−４−ベンジル−２−イ
ミダゾリン−５−オン2.8ｇが残る。NMR−ス
ペクトル（220MHz、CDCl₃）の分析は、84：
16のジアステレオマーの比率（不斉誘導68％）
を示す。 (5) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジメ
チル−４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−
オン：テトラヒドロフラン30ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２・４−ジメチル−２−イミダ
ゾリン−５−オン4.4ｇ（20ミリモル）の溶液
を、例C1と同様にしてブチルリチウムで金属
化し、続いて臭化ベンジルと反応させる。同様
に仕上げ処理したのち、粗製の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２・４−ジメチル−４−ベンジ
ル−２−イミダゾリン−５−オン5.9ｇが残
る。NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の
分析は、73：27のジアステレオマーの比率（不
斉誘導46％）を示す。カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ジ
クロルメタン、酢酸エステル）により過剰に生
成したジアステレオマーを分離し、石油エーテ
ルから再結晶すると、融点は108〜109℃であ
る。 IR（KBr）：1710（Ｃ＝Ｏ）、1635cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₂N₂O（306）としてＣＨＮ計算値（％） 78.5 7.2 9.2 実測値（％） 78.5 7.2 9.4 (6) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジメ
チル−４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−
オン：例C5と同様に操作し、ただしｎ−ブチルリ
チウムの代わりにカリウム−３級ブタノラート
又はナトリウムメタノラートを用いると、下記
の結果が得られる。

【表】 (7) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジメ
チル−４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−
オン：テトラヒドロフラン40ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２−メチル−４−ベンジル−２
−イミダゾリン−５−オン5.8ｇ（20ミリモ
ル）の溶液中に、−30℃でカリウム−３級ブタ
ノラート（95％）2.6ｇ（22ミリモル）を加え
る。10分間０℃で撹拌し、−65℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン８ml中の臭化メチル1.9ｇ
（20ミリモル）の溶液を滴加する。例C1と同様
に仕上げ処理すると、粗製の１−Ｌ−α−フエ
ニルエチル−２・４−ジメチル−４−ベンジル
−２−イミダゾリン−５−オン5.4ｇが得られ
る。 NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分
析は、42：58のジアステレオマーの比率を示
す。この場合優位に生成したジアステレオマー
は、例C5及び例C6において少なく生成したジ
アステレオマーと一致する。反応の順序を反対
にすると（例C5及び例C6では４−メチル置換
基が先に与えられており、ベンジル基を後から
導入したが、この例では４−ベンジル基が先に
与えられており、メチル基を後から導入し
た）、ジアステレオマーの比率も反対になる。 (8) １−（＋）−3′−ピニルメチル−４−メチル−
４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン20ml中のα−イソシアン
プロピオン酸−（＋）−３−ピニルメチルアミド
2.5ｇ（10ミリモル）の溶液に、−30℃でカリウ
ム−３級ブタノラート（95％）1.3ｇ（11ミリ
モル）を加え、10分間０℃で撹拌し、−65℃に
冷却し、臭化ベンジル1.75ｇ（10ミリモル）を
滴下する。例C1と同様に仕上げ処理すると、
融点96〜98℃の粗製の１−（＋）−3′−ピニルメ
チル−４−メチル−４−ベンジル−２−イミダ
ゾリン−５−オン3.3ｇが得られる。 NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分
析は、57：43のジアステレオマーの比率を示
す。 IR（KBr）：1710（Ｃ＝Ｏ）、1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₂H₃₀N₂O（338）としてＣＨＮ計算値（％） 78.1 8.9 8.3 実測値（％） 78.1 8.9 8.5 (9) １−（−）−ノピニル−４−メチル−４−ベン
ジル−２−イミダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン100ml中のα−イソシア
ンプロピオン酸−（−）−ノピニルアミド11.0ｇ
（50ミリモル）の溶液中に、−30℃でカリウム−
３級ブタノラート（95％）6.5ｇ（55ミリモ
ル）を加え、10分間０℃で撹拌し、−65℃に冷
却し、臭化ベンジル8.8ｇ（50ミリモル）を滴
加する。例C1と同様に仕上げ処理すると、粗
製の結晶状の１−（−）−ノピニル−４−メチル
−４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−オン
15.5ｇが得られる。 NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分
析は、75：25のジアステレオマーの比率を示
す。過剰に生成したジアステレオマーをイソプ
ロパノールからの再結晶により分離すると、融
点は150℃である。 IR（KBr）：1705（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₆N₂O（310）としてＣＨＮ計算値（％） 77.4 8.4 9.0 実測値（％） 77.1 8.2 8.9 (10) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミ
ダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン2.0ml中のα−イソシア
ンプロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ド2.05ｇ（10ミリモル）の溶液に、ブチルリチ
ウム溶液（ヘキサン中1.64N）6.2ml（10ミリモ
ル）を滴加し、続いて３・４−ジメトキシベン
ジルクロリド1.9ｇ（10ミリモル）を加え、３
時間40℃で撹拌する。溶剤を留去し、残査をジ
クロルメタン及び水の間に分配し、ジクロルメ
タン溶液を蒸発乾固すると、刺激により結晶化
する粗製の１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−
メチル−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−
イミダゾリン−５−オン3.6ｇが残る。 NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分
析は、80：20のジアステレオマーの比率を示
し、これは60％の不斉誘導に相当する。エーテル中に懸濁することにより過剰に生成
したジアステレオマーを分離し、イソプロパノ
ールから再結晶すると、融点は99〜100℃であ
る。 IR：1603（Ｃ＝Ｎ）、1705cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析：C₂₁H₂₄N₂O₃（352）としてＣＨＮ計算値（％） 71.6 6.8 8.0 実測値（％） 71.5 6.8 8.0 (11) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミ
ダゾリン−５−オン：例C10と同様に操作し、ただしα−イソシア
ンプロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ドの代わりに１−Ｌ−α−フエニルエチル−４
−メチル−２−イミダゾリン−５−オンを用い
ると、得られたジアステレオマー混合物は同じ
組成（比率80：20＝60％の不斉誘導）を示す。 (12) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミ
ダゾリン−５−オン：例C10と同様に操作し、ただし３・４−ジメ
トキシベンジルクロリドの代わりに３・４−ジ
メトキシベンジルブロミドを用いると、NMR
−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分析は、
得られたイミダゾリン中の90：10のジアステレ
オマーの比率（不斉誘導80％）を示す。 (13) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル
−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イ
ミダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン20ml中のα−イソシアン
プロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミド
2.05ｇ（10ミリモル）の溶液に、−25℃でカリ
ウム−３級ブタノラート1.3ｇ（11ミリモル）
を加え、混合物を10分間０℃で撹拌し、３・４
−ジメトキシベンジルクロリド1.9ｇ（10ミリ
モル）を加え、更に１時間20℃で撹拌する。例
C10と同様に仕上げ処理すると、１−Ｌ−α−
フエニルエチル−４−メチル−４−（3′・4′−
ジメトキシベンジル）−２−イミダゾリン−５
−オン3.6ｇが得られる。NMR−スペクトル
（220MHz、CDCl₃）の分析は、78：22のジアス
テレオマーの比率（不斉誘導56％）を示す。 (14) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル
−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イ
ミダゾリン−５−オン：ジクロルメタン10ml中のα−イソシアンプロ
ピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミド2.05
ｇ（10ミリモル）及び３・４−ジメトキシベン
ジルクロリド1.9ｇ（10ミリモル）の溶液を、
25℃で30分間に、相移行触媒としてのトリエチ
ルベンジルアンモニウムクロリド100mgを添加
した、50％苛性ソーダ溶液20ｇ及びジクロルメ
タン10mlからの激しく撹拌した混合物を滴加す
る。発熱反応が衰えたのち混合物を更に３時間
40℃に加熱する。相分離し、ジクロルメタン相
を水洗してて乾燥し、蒸発乾固すると、１−Ｌ
−α−フエニルエチル−４−メチル−４−
（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミダゾ
リン−５−オン3.6ｇが残る。そのNMR−スペ
クトル（220MHz、CDCl₃）は、83：17のジア
ステレオマーの比率（不斉誘導66％）を示す。下記の触媒を用いた同様の反応混合物は、下
記の結果を与える。ジクロルメタン中のテトラブチルアンモニウ
ムブロミドジアステレオマー比率80：20 ジクロルメタン中のジメチルジベンジルアン
モニウムクロリドジアステレオマー比率80：20 トリオール中のトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロリドジアステレオマー比率70：30 (15) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−
２−イミダゾリン−５−オン：例C10と同様に操作し、ただしα−イソシア
ンプロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミ
ドの代わりに１−Ｌ−α−フエニルエチル−
２・４−ジメチル−２−イミダゾリン−５−オ
ンを用いる。得られた粗生成物の１−Ｌ−α−
フエニルエチル−２・４−ジメチル−４−
（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミダゾ
リン−５−オン3.7ｇは、NMR−分析
（220MHz、CDCl₃）によればジアステレオマー
を71：29の比率を含有する。シリカゲルカラムを通す過（ジクロルメタ
ン、酢酸エステル）により精製したのち、エー
テル中に懸濁することにより少なく生成したジ
アステレオマーが結晶として得られ、融点は
123〜124℃である。 IR（KBr）：1720（Ｃ＝Ｏ）、1635cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₂H₂₆N₂O₃（366）としてＣＨＮ計算値（％） 72.1 7.1 7.7 実測値（％） 71.9 7.2 7.8 (16) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−
２−イミダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン20ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２・４−ジメチル−２−イミダ
ゾリン−５−オン2.2ｇ（10ミリモル）の溶液
に、−25℃でカリウム−３級ブタノラート1.3ｇ
（11ミリモル）を加え、混合物を10分間０℃で
撹拌し、３・４−ジメトキシベンジルクロリド
1.9ｇ（10ミリモル）を加え、12時間室温で撹
拌する。例C10と同様に仕上げ処理すると、１
−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジメチル
−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イ
ミダゾリン−５−オン3.7ｇ（例C15）が得ら
れる。NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）
の分析は、60：40のジアステレオマーの比率
（不斉誘導20％）を示す。 (17) １−（−）−ノピニル−４−メチル−４−
（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミダゾ
リン−５−オン：例C9と同様に操作し、ただし臭化ベンジル
の代わりに３・４−ジメトキシベンジルクロリ
ド9.5ｇ（50ミリモル）を用いる。得られた油
状生成物の１−（−）−ノピニル−４−メチル−
４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−２−イミ
ダゾリン−５−オン19.2ｇは、NMR−分析
（220MHz、CDCl₃）によればジアステレオマー
を69：31の比率（不斉誘導38％）で含有する。
精製はシリカゲルを通す過（ジクロルメタ
ン、酢酸エステル）により行う。 IR（KBr）：1720（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₂H₃₀N₂O₃（370）としてＮ計算値（％） 7.6 実測値（％） 7.5 (18) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル
−４−ｐ−メトキシベンジル−２−イミダゾリ
ン−５−オン：テトラヒドロフラン20ml中のイソシアンプロ
ピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミド2.0
ｇ（10ミリモル）の溶液に、−25℃でカリウム
−３級ブタノラート1.3ｇ（11ミリモル）を加
え、混合物を10分間０℃で撹拌し、−65℃に冷
却し、この温度でｐ−メトキシベンジルクロリ
ド1.6ｇ（10ミリモル）を加える。室温に加熱
したのち、例C10と同様に仕上げ処理すると、
粗製の１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチ
ル−４−ｐ−メトキシベンジル−２−イミダゾ
リン−５−オン3.3ｇが単離される。この生成
物は、NMR−分析（220MHz、CDCl₃）によれ
ばジアステレオマーを86：14の比率（不斉誘導
72％）で含有する。過剰に生成したジアステレオマーを分離する
ため、粗生成物をシクロヘキサンで抽出し、抽
出液を溶剤の留去ののちエーテルから再結晶す
ると、融点は72〜73℃である。 IR（KBr）：1710（Ｃ＝Ｏ）、1610cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₂N₂O₂（322）としてＮ計算値（％） 8.7 実測値（％） 8.7 (19) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−ｐ−メトキシベンジル−２−イミ
ダゾリン−５−オン：テトラヒドロフラン20ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２・４−ジメチル−２−イミダ
ゾリン−５−オン2.2ｇ（10ミリモル）の溶液
に、−25℃でカリウム−３級ブタノラート1.3ｇ
（11ミリモル）を加え、混合物を10分間０℃で
撹拌し、−65℃に冷却し、この温度でｐ−メト
キシベンジルクロリド1.6ｇ（10ミリモル）を
加える。室温に加熱したのち、例C10と同様に
して仕上げ処理すると、粗製の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２・４−ジメチル−４−ｐ−メ
トキシベンジル−２−イミダゾリン−５−オン
3.3ｇが単離される。NMR−スペクトル
（220MHz、CDCl₃）の分析は、64：36のジアス
テレオマーの比率（不斉誘導28％）を示す。精
製はシリカゲルを通す過（ジクロルメタン、
酢酸エステル）により行う。 IR（フイルム）：1725（Ｃ＝Ｏ）、1635cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₂₁H₂₄N₂O₂（336）としてＣＨＮ計算値（％） 75.0 7.2 8.3 実測値（％） 74.5 7.2 8.2 (20) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル
−４−ｐ−ニトロベンジル−２−イミダゾリン
−５−オン：例C18と同様に操作し、ただしｐ−メトキシ
ベンジルクロリドの代わりにｐ−ニトロベンジ
ルクロリド1.7ｇ（10ミリモル）を用いると、
結晶状の１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メ
チル−４−ｐ−ニトロベンジル−２−イミダゾ
リン−５−オン3.3ｇが単離される。この生成
物は、NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）
によればジアステレオマーを70：30の比率（不
斉誘導40％）で含有する。酢酸エステルからの
再結晶により精製を行うと、融点は138〜139℃
である。 IR（KBr）：1710（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₁₉H₁₉N₃O₃（337）としてＣＨＮ計算値（％） 67.6 5.7 12.5 実測値（％） 67.5 5.6 12.4 (21) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−ｐ−ニトロベンジル−２−イミダ
ゾリン−５−オン：例C19と同様に操作し、ただしｐ−メトキシ
ベンジルクロリドの代わりにｐ−ニトロベンジ
ルクロリド1.7ｇ（10ミリモル）を用いると、
油状の１−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−
ジメチル−４−ｐ−ニトロベンジル−２−イミ
ダゾリン−５−オン3.3ｇが単離される。この
生成物は、NMR−スペクトル（220MHz、
CDCl₃）によればジアステレオマーを62：38の
比率（不斉誘導24％）で含有する。精製はシリ
カゲルを通す過（ジクロルメタン、酢酸エス
テル）により行う。 IR（フイルム）：1725（Ｃ＝Ｏ）、1630cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₁N₃O₃（351）としてＣＨＮ計算値（％） 68.3 6.0 11.9 実測値（％） 68.1 6.1 11.8 (22) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−ｏ−クロルベンジル−２−イミダ
ゾリン−５−オン：例C19と同様に操作し、ただしｐ−メトキシ
ベンジルクロリドの代わりにｏ−クロルベンジ
ルクロリド1.6ｇ（10ミリモル）を用いると、
油状の１−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−
ジメチル−４−ｏ−クロルベンジル−２−イミ
ダゾリン−５−オン3.5ｇが得られる。この生
成物は、NMR−スペクトル（220MHz、
CDCl₃）によればジアステレオマーを70：30の
比率（不斉誘導40％）で含有する。ジアステレオマーをシリカゲル・カラムクロ
マトグラフイー（ジクロルメタン、酢酸エステ
ル）により分離すると、過剰に生成したジアス
テレオマーは下記の性質を有する。融点：92〜93℃（石油エーテルから再結晶） IR（フイルム）：1720（Ｃ＝Ｏ）、1630cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₁ClN₂O（340.5）としてＣＨＮ計算値（％） 70.4 6.2 8.2 実測値（％） 70.7 6.3 8.2 (23) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−ｐ−クロルベンジル−２−イミダ
ゾリン−５−オン：例C19と同様に操作し、ただしｐ−メトキシ
ベンジルクロリドの代わりにｐ−クロルベンジ
ルクロリド1.6ｇ（10ミリモル）を用いると、
油状の１−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−
ジメチル−４−ｐ−クロルベンジル−２−イミ
ダゾリン−５−オン3.5ｇが単離される。この
生成物は、NMR−スペクトル（220MHz、
CDCl₃）によればジアステレオマーを72：28の
比率（不斉誘導44％）で含有する。精製はシリ
カゲルを通す過（ジクロルメタン、酢酸エス
テル）により行う。 IR（フイルム）：1725（Ｃ＝Ｏ）、1635cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₁ClN₂O（340.5）としてＣＨＮ計算値（％） 70.4 6.2 8.2 実測値（％） 70.2 6.4 8.1 (24) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル
−４−シアンメチル−２−イミダゾリン−５−
オン：例C18と同様に操作し、ただしｐ−メトキシ
ベンジルクロリドの代わりにクロルアセトニト
リル0.8ｇ（10ミリモル）を用いると、油状の
１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−４
−ンアンメチル−２−イミダゾリン−５−オン
2.5ｇが単離される。この生成物は、NMR−ス
ペクトル（220MHz、CDCl₃）によればジアス
テレオマーを67：33の比率（不斉誘導34％）で
含有する。精製はシリカゲルを通す過（ジク
ロルメタン、酢酸エステル）により行う。 IR（フイルム）：2250（Ｃ≡Ｎ）、1730（Ｃ＝
Ｏ）、1620cm^-1（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₁₄H₁₅N₃O（241）としてＮ計算値（％） 17.4 実測値（％） 17.3 (25) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−シアンメチル−２−イミダゾリン
−５−オン：例C19と同様に操作し、ただしｐ−メトキシ
ベンジルクロリドの代わりにクロルアセトニト
リル0.8ｇ（10ミリモル）を用いると、油状の
１−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジメチ
ル−４−シアンメチル−２−イミダゾリン−５
−オン2.4ｇが単離される。この生成物は、
NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）によれ
ばジアステレオマーを62：38の比率（不斉誘導
24％）で含有する。精製はシリカゲルを通す
過（ジクロルメタン、酢酸エステル）により行
う。 IR（フイルム）：1730（Ｃ＝Ｏ）、1630cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₁₅H₁₇N₃O（255）としてＣＨＮ計算値（％） 70.5 6.7 16.5 実測値（％） 70.5 6.9 16.1 (26) １−Ｌ−α−フエニルエチル−２・４−ジ
メチル−４−アリル−２−イミダゾリン−５−
オン：テトラヒドロフラン30ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−２・４−ジメチル−２−イミダ
ゾリン−５−オン4.4ｇ（20ミリモル）の溶液
に、−60℃でヘキサン中のブチルリチウムの
1.6N−溶液12.5ml（20ミリモル）を滴加する。
次いで同じ温度で臭化アリル2.4ｇ（20ミリモ
ル）を滴加する。室温に加熱したのち、例C10
と同様に仕上げ処理する。蒸留（沸点135〜140
℃／0.3mmHg）ののち、１−Ｌ−α−フエニル
エチル−２・４−ジメチル−４−アリル−２−
イミダゾリン−５−オン4.2ｇが得られる。こ
の生成物は、NMR−スペクトル（220MHz、
CDCl₃）によればジアステレオマーを78：22の
比率（不斉誘導56％）で含有する。 IR（フイルム）：1720（Ｃ＝Ｏ）、1630cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₁₆H₂₀N₂O（256）としてＣＨＮ計算値（％） 75.0 7.8 10.9 実測値（％） 74.7 7.9 11.0 (27~40) 一般操作法：乾燥溶剤45ml中のα−イソシアン−β−フエ
ニルプロピオン酸−Ｌ−α−フエニルエチルア
ミド2.8ｇ（10ミリモル）の溶液に、第１表に
示す塩基10ミリモル（ブチルリチウムは−70
℃、カリウム−３級ブタノラート又は水素化ナ
トリウムは−25℃で）を加える。10分間室温で
撹拌し、−70℃に冷却し、アルキル化剤を加え
る。室温に加熱したのち溶剤を留去し、残査を
ジクロルメタン45mlに溶解し、それぞれ25mlの
水で２回洗浄する。ジクロルメタン溶液を蒸発
濃縮したのち残つた粗生成物を、酸化アルミニ
ウムを通す過（活性段階、エーテル−石油
エーテル）により精製し、IR−スペクトル、
NMR−スペクトル及び元素分析により特性を
決定する。その結果を第１表にまとめて示す。

【表】 (41~50) イソシアン酢酸−Ｌ−α−フエニルアミドか
らの式の化合物の製造一般操作法：乾燥テトラヒドロフラン20ml中のイソシアン
酢酸−Ｌ−α−フエニルエチルアミド1.9ｇ
（10ミリモル）の溶液に、−70℃でｎ−ブチルリ
チウム20ミリモル（ヘキサン中の1.55N−溶液
13ml）を滴加する。10分後に同じ温度で、テト
ラヒドロフラン10mlに溶解した第１のアルキル
化剤10ミリモルを加える。混合物を加熱し、10
℃でテトラヒドロフラン10ml中の第２のアルキ
ル化剤10ミリモルを加える。２時間撹拌したの
ち、例C27と同様に仕上げ処理する。得られた
生成物をIR−スペクトル、NMR−スペクトル
及び元素分析により特性を決定する。その結果を第２表にまとめて示す。

【表】 (51) １−Ｌ−α−カルボ−３級ブトキシエチル
−４−ベンジル−４−メチル−２−イミダゾリ
ン−５−オン：例C1と同様にして、Ｎ−（α−イソシアンプ
ロピオニル）−Ｌ−アラニン−３級ブチルエス
テル1.13ｇ及び臭化ベンジル0.85ｇを反応させ
ると、１−Ｌ−α−カルボ−３級ブトキシエチ
ル−４−ベンジル−４−メチル−２−イミダゾ
リン−５−オン1.4ｇ（収率89％）が得られ
る。この生成物を、クロマトグラフイー（活性
段階の酸化アルミニウムを通しエーテルを使
用）により精製すると、融点97℃（CH₂Cl₂−
エーテル−石油エーテル１：10：10から再結
晶）の純粋な化合物0.7ｇ（収率45％）が得ら
れる。ジアステレオマーの比率は６：１で、72
％の不斉誘導に相当する。 ¹H−NMR（100MHz、CSCl₃）： τ＝9.12（ｄ、CH₃、Ｊ＝8Hz）、8.62
（ｓ、３級ブチル）、8.56（ｓ、４−CH₃）、
5.64（ｑ、Ｃ−Ｈ、Ｊ＝8Hz）、2.86（ｓ、フ
エニル）、LL−ジアステレオマーに関し：
6.96（ｓ、CH₂）、2.42（ｓ、２−CH）、DL
−ジアステレオマーに関し：6.99（ｓ、
CH₂）、2.38（ｓ、２−CH）、 IR（KBr）：1615（Ｎ＝Ｃ）、1735cm^-1（Ｃ＝
Ｏ） (52) １−Ｌ−α−カルボ−３級ブトキシエチル
−４−アリル−４−メチル−２−イミダゾリン
−５−オン：例C51と同様にして、Ｎ−（α−イソシアン
プロピオニル）−Ｌ−アラニン−３級ブチルエ
ステル1.13ｇ及び臭化アリル0.6ｇを反応させ
ると、１−Ｌ−α−カルボ−３級ブトキシエチ
ル−４−アリル−４−メチル−２−イミダゾリ
ン−５−オン1.1ｇ（収率85％）が得られる。
この生成物を蒸留すると、沸点95〜100℃／
0.01mmHgの純粋な化合物1.0ｇ（75％）が得ら
れる。ジアステレオマーの比率は２：１で、33
％の不斉誘導に相当する。 ¹H−NMR（100MHz、CDCl₃）： τ＝8.56（ｓ、３級ブチル）、7.53（ｄ、
CH₂、Ｊ＝7Hz）、2.18（ｓ、２−CH） IR（フイルム）： 1615（Ｎ＝Ｃ）、1725cm^-1（Ｃ＝Ｏ）（常磁
性試薬Eu（tfc）₃の添加により分離） (53) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−イソブ
チル−４−ベンジル−２−イミダゾリン−５−
オン：テトラヒドロフラン20ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−４−イソブチル−２−イミダゾ
リン−５−オン2.5ｇ（10ミリモル）の溶液中
に、−30℃でカリウム−３級ブタノラート（95
％）1.3ｇ（11ミリモル）を加え、10分間０℃
で撹拌し、−65℃に冷却し、臭化ベンジル1.75
ｇ（10ミリモル）の溶液を滴加する。例B1と
同様に仕上げ処理し、精製のためシリカゲルを
通して過する（ジクロルメタン、酢酸エステ
ル）と、融点116℃の１−Ｌ−α−フエニルエ
チル−４−イソブチル−４−ベンジル−２−イ
ミダゾリン−５−オン1.1ｇが得られる。 NMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）の分
析は、この生成物が少なくとも95％の純粋なジ
アステレオマーを含有することを示す。融点
（イソプロパノールから再結晶後）は128℃であ
る。 IR（KBr）：1700（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1（Ｃ＝
Ｎ）元素分析：C₂₂H₂₆N₂O（334）としてＣＨＮ計算値（％） 79.0 7.8 8.4 実測値（％） 79.1 7.6 8.4 (54) １−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル
−４−（3′・4′−メチレンジオキシベンジル）−
２−イミダゾリン−５−オン： α−イソシアンプロピオン酸−Ｌ−α−フエ
ニルエチルアミド4.05ｇ（20ミリモル）、３・
４−メチレンジオキシベンジルクロリド3.4ｇ
（20ミリモル）及びトリエチルベンジルアンモ
ニウムクロリド200mgをジクロルメタン40mlに
溶解する。水3.2mlを添加したのち混合物を沸
騰加熱する。激しい撹拌下に30分間に、50％苛
性ソーダ溶液3.2ｇ（40ミリモル）を滴加し、
更に30分間撹拌し、冷却して相分離する。ジク
ロルメタン相を水洗して蒸発乾固すると、油状
の１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−
４−（3′・4′−メチレンジオキシベンジル）−２
−イミダゾリン−５−オン3.8ｇが得られる。
そのNMR−スペクトル（220MHz、CDCl₃）に
よれば、ジアステレオマーの比率は70：30（不
斉誘導40％）である。この生成物は、シリカゲルを通す過（ジク
ロルメタン、酢酸エステル）により純粋な形で
得られる。 IR（フイルム）：1710（Ｃ＝Ｏ）、1600cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）元素分析：C₂₀H₂₀N₂O₃（336）としてＣＨＮ計算値（％） 71.5 5.9 8.3 実測値（％） 71.4 5.9 8.4 例Ｄ光学活性なアミノ酸への加水分解 (1) １−Ｌ−α−メチルフエニルアラニン：メタノール20ml及び水５ml中の例C1により
得られた粗製の１−Ｌ−α−フエニルエチル−
４−メチル−４−ベンジル−２−イミダゾリン
−５−オン4.2ｇの溶液を、塩化水素ガスで飽
和し、24時間還流下に煮沸する。溶剤を留去
し、半濃塩酸20mlで溶解し、更に24時間還流下
に煮沸する。続いて放冷し、それぞれ20mlのジ
クロルメタンで２回抽出し、蒸発乾固する。残
査を少量の無水エタノールに溶解し、プロピレ
ンオキシドを加えると、Ｌ−α−メチルフエニ
ルアラニンが沈殿し、これを吸引過して乾燥
する（収率67％）。融点290℃（分解）（文献の融点316℃）〔α〕^２０ _Ｄ＝−47゜（Ｃ＝1.025、1N−HCl）文献の〔α〕^２０ _Ｄ＝−45゜（Ｃ＝１、1N−
HCl）塩酸塩：融点249℃（分解）〔α〕^２０ _Ｄ＝−8.55゜（Ｃ＝1.03、H₂O）文献の〔α〕^２０ _Ｄ＝−86゜（Ｃ＝１、H₂O）測定値と文献の試料との比較は、得られたα
−メチルフエニルアラニンが光学的に純粋であ
ることを示しており、従つてNMR−分析の結
果、すなわち中間段階におけるイミダゾリノン
が少なくとも95％の純粋なジアステレオマーを
含有していたことが確認される。文献の試料はヴアインゲスら著、ヘーミツシ
エ・ベリヒテ、104巻、3594頁（1971年）の刊
行物に記載されている。 (2) Ｌ−（−）−Ｎ−アセチル−α−メチル−β−
（３・４−ジメトキシフエニル）−アラニン：例C10により得られた１−Ｌ−α−フエニル
エチル−４−メチル−４−（3′・4′−ジメトキ
シベンジル）−２−イミダゾリン−５−オンの
ジアステレオマー混合物7.0ｇを、加熱により
水性−エタノール性水酸化カリウム（エタノー
ル40ml及び水20ml中６ｇ）を用いて加水分解し
てアミノ酸を生成する。溶剤を留去したのち残
査を水に溶解し、水相をジクロルメタンで抽出
し、真空中で蒸発濃縮する。乾燥した残査をジ
メチルホルムアミド中で無水酢酸６ｇの添加後
に１時間90℃に加熱する。不溶の塩を吸引過
し、液を真空中で蒸発濃縮し、残査を水50ml
に溶解し、塩酸でPH１まで酸性にする。摩擦に
より結晶化するＮ−アセチル−α−メチル−β
−（３・４−ジメトキシフエニル）−アラニンを
吸引過し、少量の冷水で洗浄して乾燥する。融点189〜191℃ 〔α〕^２７ _Ｄ＝−28.8゜（Ｃ＝２、CH₃OH）イミダゾリノンを前記のようにしてＮ−アセ
チルアミン酸に変えることが好ましい。なぜな
らばこの生成物は比較的高い旋光度を示し、従
つて不斉誘導を正確に測定できるからである。その純粋な光学的対掌体について文献には下
記の値が記載されている。トリストラムら著、ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリイ、29巻、2053頁（1964
年）融点192〜194℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＝−55゜（Ｃ＝１、CH₃OH）スラーターら著、ジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリイ、29巻、1424頁（1964
年）融点186〜187℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＝−21゜（アセトン）けん化したのちアセチル化することにより、
光学的に純粋なＬ−（＋）−Ｎ−ホルミル−α−
メチル−β−（３・４−ジメトキシフエニル）−
アラニン（ドイツ特許出願公開第2406898号明
細書参照）から得られ、そしてアセトンから再
結晶されたＮ−アセチル化合物は下記の値を示
す。融点186〜187℃ 〔α〕^２７ _Ｄ＝−52゜（Ｃ＝２、CH₃OH）このことから不斉誘導の大きさは55％と計算
され、イミダゾリノンの段階におけるジアステ
レオマー混合物のNMR−分析により得られた
60％の結果とよく一致する。 (3) Ｌ−α−メチル−DOPA：水性−エタノール性水酸化カリウム（エタノ
ール80ml及び水40ml中18ｇ）中の、例C14によ
り得られた１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−
メチル−４−（3′・4′−ジメトキシベンジル）−
２−イミダゾリン−５−オンのジアステレオマ
ー混合物14.1ｇ（40ミリモル）の溶液を、20時
間還流下に加熱する。エタノールを留去し、水
を添加したのち、水相をジクロルメタンで抽出
する。ジクロルメタン溶液は、けん化の際に生
成したＬ−α−フエニルエチルアミン及び残余
量のα−メチル−β−（３・４−ジメトキシフ
エニル）−アラニン−Ｌ−α−フエニルエチル
アミドを含有し、後者は用いたイミダゾリノン
の加水分解的開環の一次生成物である。水相を
塩酸の添加により６〜6.5のPH価となし、沈殿
を吸引過し、高真空中で80℃で乾燥すると、
α−メチル−β−（３・４−ジメトキシフエニ
ル）−アラニン7.7ｇが光学的対掌体混合物とし
て得られる。融点244〜246℃。この光学的対掌体混合物7.2ｇ（30ミリモ
ル）を48％臭化水素酸60mlと共に12時間還流下
に加熱する。続いて臭化水素酸を減圧下に70℃
で留去する。残査を水10ml中で浸出し、水を留
去し、水20ml中に溶解し、少量の次亜硫酸ナト
リウム及び活性炭を加えて溶液を過する。
液を濃アンモニア水約３mlの添加によりPH値
6.3となし、沈殿を吸引過し、少量の水及び
アセトンで洗浄し、60℃（３mmHg）で乾燥す
ると、Ｌ−α−メチル−DOPA4.2ｇが得られ
る。融点289〜291℃（カール・フイツシヤー法
による含水量11％）、〔α〕^２０ _Ｄ＝−4.7゜（Ｃ＝
２、0.1N−HCl）。同様にして、例C10によるイミダゾリノンの
純粋なジアステレオマーから出発すると、光学
的に純粋なＬ−α−メチル−β−（３・４−ジ
メトキシフエニル）−アラニン8.1ｇが得られ
る。融点259℃（水から再結晶）。このアミノ酸
7.2ｇから前記の性質を有するＬ−α−メチル
−DOPA6.1ｇが得られる。 (4) Ｌ−α−メチル−DOPA：例C54により得られた１−Ｌ−α−フエニル
エチル−４−メチル−４−（3′・4′−メチレン
ジオキシベンジル）−２−イミダゾリン−５−
オンを、例D3と同様にしてけん化してα−メ
チル−β−（３・４−メチレンジオキシフエニ
ル）−アラニンを生成する。その塩酸塩の旋光
度は〔α〕^２５ _Ｄ＝＋3.0゜（Ｃ＝１、CH₃OH）であ
り、光学的に純粋な化合物の旋光度〔α〕^２０ _Ｄ＝
＋8.1゜（Ｃ＝１、CH₃OH）（鈴木ら著、化学
と工業、1972巻、687頁参照）と比較すると、
不斉誘導は37％を計算され、例C54で得られた
値とよく一致する。 α−メチル−DOPAへのけん化は公知方法に
より、例えばフエノールの存在下に20％塩酸を
用いて、ドイツ特許出願公告第2302937号明細
書（実施例１、５）に記載のようにして行われ
る。 (5) Ｌ−α−メチル−β−メトキシフエニル−ア
ラニン：エチレングリコール20ml中の１−Ｌ−α−フ
エニルエチル−４−ｐ−メトキシフエニル−４
−メチル−２−イミダゾリン−５−オン6.45ｇ
（20ミリモル）及び水酸化カリウム（85％）5.4
ｇ（80ミリモル）からの混合物を、５時間150
℃に加熱する。エチレングリコール及び生成し
たＬ−α−フエニルエチルアミンを真空中で回
転蒸発器上で留去し、残査を水及びジクロルメ
タン間に分配する。水相を希塩酸で中和して真
空中で蒸発濃縮する。残査をエタノールで抽出
することにより、粗製のα−メチル−β−ｐ−
メトキシフエニルアラニン4.2ｇが得られる。
融点243〜244℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝−3.1゜（Ｃ＝１、
1N−HCl）。水から再結晶すると、光学的に純粋なアミノ
酸が得られる。融点265〜266℃、〔α〕^２５ _Ｄ＝−
4.4°（Ｃ＝１、1N−HCl）。元素分析：C₁₁H₁₅NO₃（209）としてＣＨ計算値（％） 63.2 7.2 実測値（％） 63.0 7.3 NMR（60MHz、D₂O）：δ＝1.47（ｓ）、2.8及
び3.2（AB、Ｊ＝15Hz）、3.7（ｓ）、6.95ppm
（AA′BB′、Ｊ_AB＝8.6Hz）旋光度により、例C18でNMR−分光法により
測定された不斉誘導が確認される。Ｌ−α−メチル−チロシンへのけん化は、例
D3に記載の条件下で臭化水素酸を用いて行われ
る。下記の第３表に、式の化合物を加水分解して
光学活性なアミノ酸を生成するための他の例を示
す。この場合基R¹は常にＬ−α−フエニルエチ
ル基を意味し、アミノ酸はＮ−アセチル誘導体と
して特性決定される。これについて更に説明する
と、２−イミダゾリン−５−オン(a)ないし(c)は、
１−Ｌ−α−フエニルエチル−４−メチル−２−
イミダゾリン−５−オンからテトラヒドロフラン
中で塩基としての当量のブチルリチウムの存在下
に、表中に示す基R⁴に相当する臭化物と反応さ
せることにより製造される。化合物(f)ないし
（ｉ）は、イソシアン酢酸−Ｌ−α−フエニルエ
チルアミドからテトラヒドロフラン中で２当量の
ブチルリチウムの存在下に、最初にR³−沃化物
次いで臭化ベンジルと反応させることにより製造
される。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は光学活性な１級アミン又は光学活性な
アミノ酸から導かれる光学活性な残基を意味し、
R²は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を意味し、R³及びR⁴は互いに異な
り、R³は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、アリル基、又はハロゲン原子により置換され
たベンジル基又はアルキル基中に１〜４個の炭素
原子を有するカルボアルコキシメチル基を意味
し、R⁴はハロゲン原子、ニトロ基もしくはメチ
レンジオキシ基によりモノ置換されていてもよく
又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基に
よりモノ−もしくはジ置換されていてもよいベン
ジル基、アリル基、シアンメチル基、ナフチルメ
チル基、チエニルメチル基、ベンゾチエニルメチ
ル基又はブロムベンゾフラニルメチル基を意味す
る）で表わされる２−イミダゾリン−５−オン。２ R¹がＬ−α−フエニルエチル基、R²が水素
原子、R³及びR⁴が互いに異なり、メチル基又は
ベンジル基（ここにフエニル環は１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基によりモノ−又はジ置
換されていてもよく、あるいはメチレンジオキシ
基によりモノ置換されていてもよい）を意味する
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
の式の化合物。３一般式（式中R¹ないしR³は後記の意味を有する）で表わ
される２−イミダゾリン−５−オンを、溶剤又は
溶剤混合物中で式の化合物をそのアニオンに導
く塩基の存在下に、一般式 R⁴−Ｘ（式中R⁴は後記の意味を有し、Ｘはアルキル化の
際に容易に脱離しうる基を意味する）で表わされ
るアルキル化剤と反応させることを特徴とする、
一般式（式中R¹は光学活性な１級アミン又は光学活性な
アミノ酸から導かれる光学活性な残基を意味し、
R²は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を意味し、R³及びR⁴は互いに異な
り、R³は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、アリル基、又はハロゲン原子により置換され
たベンジル基又はアルキル基中に１〜４個の炭素
原子を有するカルボアルコキシメチル基を意味
し、R⁴はハロゲン原子、ニトロ基もしくはメチ
レンジオキシ基によりモノ置換されていてもよく
又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基に
よりモノ−もしくはジ置換されていてもよいベン
ジル基、アリル基、シアンメチル基、ナフチルメ
チル基、チエニルメチル基、ベンゾチエニルメチ
ル基又はブロムベンゾフラニルメチル基を意味す
る）で表わされる２−イミダゾリン−５−オンの
製法。