JPS6038325A - 催眠鎮静剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 不発明は、特定のステロイドサポニンの新規な用途に関
する。すなわちステロイドサポニンを有効成分とする催
眠鎮静剤に関する。

先行技術 サポニンは、その精製単離の困離性と構造の複雑性のた
めに、研究の進展を見せたのはここ十数年のことである
。

サポニンの特性は、水溶液中の起泡性と赤血球破壊作用
（溶血活性）、魚毒性などで代表されるが、薬理作用と
しては去痰、鎮咳、抗炎症、中枢抑性、健冑作用などが
一般的なものであり、近年一部の精製サポニンについて
抗潰瘍、抗アレルギー、抗腫瘍作用などが報告されてい
る。

サポニンは、そのサポゲニン部分の化学構造によりステ
ロイドサポニンおよびトリテルペノイドサポニンに分類
されるが、これらのうちステロイドサポニンは主に植物
から得られており、動物とりわけ海洋生物からは、わず
かにヒトデ類（／ｌ、５ｔｓｒｏｉｄｅａ　）　からの
み得られているに過ぎない。

一方、現代社会において不安、緊張、興奮および不眠症
などは身近な問題となっており、従来より各種の催眠鎮
静剤が開発されてきた。

しかしながら、上記ヒトデ由来のステロイドサポニンに
ついては、これらを有効成分とする薬剤が存在しないの
はもちろん、催眠鎮静作用をＮ認した桑理学データも報
告されていない。さらにつけ加えれば、精製された単一
のサポニンについていかなる薬理データも存在しない。

なお、本発明者は、既にヒトデ由来の一部のステロイド
サポニンについて血圧降下作用を有することを見出して
いる。←特願昭５８−１０６３７５号）発明の概要 本発明は、ヒトデ由来のステロイドサポニンに催眠鎮静
作用があったという発見に基づくものである。

したがって、本発明による催眠鎮静剤は、下式で示され
るステロイドサポニンまたはその塩を有効成分とするこ
と、を特徴とするものである。

０■ ［１） 構造 本発明で用いるべきステロイＰサポニ：ｙ　＋’ｒ、　
前記式〔１〕で表される化合物またはその塩である。

これらのうち具体例を示せば、下記のものがある。

化合物（＋）：ａβ−ソジオスルホネートオキシー６α
、加ξ−ジヒドロキシ−るーオキソー５α−コレスタ−
９Ｑ］）−ｃｙ−６ａ−イルｏ−β−ローガラクトピラ
ノシル−（１→３）−〇−β−Ｄ−フコピラノシルー（
１→２）−〇−β−Ｄ−ガラクトピラノシルー（１→４
）−０−［β−Ｄ−キノゼビラノシルー（１→２）］−
〇−β−Ｄキシロ２１）ξ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ　−Ｚ
（−ｏｘｏ　−５α−ｃｈｏｌｅａｔ　−９（１１）−
ｅｎ　−６α−ｙｌｏ−β−Ｄ　−ｇａｌａｃｔｏｐｙ
ｒ＼ａｎｏａｙｌ　−（１→３　）　−〇　−β　−Ｄ
　−ｆｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ　−（１−＋２　）　
−〇−β−Ｄ　−ｇａｌａｃｔｏｐｙｒｎｎｏｓｙｌ　
−（１−＋４　）　−０−Ｃβ−Ｄ　−ｑｕｔｎｏＪｒ
ａｎｏｌＩｙｌ　−（１→２）　〕−〕ｏ−β−Ｄ−ｘ
ｙｌｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−（１→３）−〇−β−Ｄ　
−ｑｕｉｎｏｖｏｐｙｒａ−ｎｏｓｌｄ６　） 化合物（２）；３β−ソジオスルホネートオキシ−６α
、　２０ξ−ジヒドロキシ−るーオキソ−５α−コレス
タ−９０１）−エン−６α−イル〇−β−Ｄ−フコピラ
ノシル−（１→２）−〇−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
ー（１→４）−０４β−Ｄ−キノ、Ｉ？ピラノシル−（
１→２）〕−〕０−β−Ｄ−キシロピラノシルー１→３
）−〇−β−〇−キノゼビラノシド 化合物（３Ｌ３β、６α、２０ξ−トリヒドロキシ−′
２：、う−オキソー５α−コレスタ−９ａ１）−エン−
６α−イル〇−β−Ｄ−７コビラノシルー（１→２）−
〇−β−Ｄ−ガラクトピラノシルー（１→４）−〇−〔
β−Ｄ−キノデピラノシルー（１→２）〕−〕〇−β−
Ｄ−キシロピラノシルー１→３）−〇−β−Ｄ−キノデ
ビラノシド 化合物（４１：３β−ヒＰロキシー６α−０−（β−Ｄ
−フコピラノシル−（１→２）−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル−（１→４）−〔β−Ｄ−キノ日？ピラノシルー
（１→２）〕−β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→３）
−β−Ｄ−キノゼビラノシル）−５α−ゾレグナー９０
１）−エン （３−β−ｈｙｄｒｏｘｙ　−６−α−ｏ−（β−Ｄ　
−ｆｕｃｏｐｙｒａ−ｎｏｓｙｌ　−（１→２）−β−
Ｄ　−ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ　−（１→４
）−〔β−Ｄ　−ｑｕｊｎｏｖｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ　
−（１−）　２　）　）　−β−Ｄ　−ｘｙｌｏｐｙｒ
ａｎｏｓｙｌ　−（１−ｐ　３　）−β−Ｄ−ｑｕｌｎ
ｏｖｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ　）　−５α−ｐｒｅｇｎ　
−９（ｌｌ）−ｅｎｅ　）化合物（５）　：　３β−ラ
ジオスルホネートオキシ−６α、加ξ−ジヒドロキシ−
バーオキソ−５α−コレスタ−９Ｑ１１−エン−６α−
イルＯ−β−Ｄ−７コビラノシルー（１→３）−〇−β
−Ｄ−フコピラノシルー（１→２）−〇−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシルー（１→４　）−０−（β−Ｄ−キノゼ
ビラノシルー（１→２）’Ｊ−０−β−Ｄ−キシロピラ
ノシル−（１→３）−〇−β−Ｄ−キノヂぎラノシド、
および 化合物（６）　：　３β−ソジオスルホネートオキシー
冴ξ−メチル−６α、２Ｉ）ξ−ジヒドロキシーる一オ
ギンー５α−コレスター９ａ１）−エン−６α−イル〇
−β−Ｄ−フコピラノシル−（ｌ→３）−０−β−Ｄ−
フコピラノシル−（１→２）−〇−β−Ｄ−ガラクト２
ラノシルー（１→４）−０−［β−Ｄ−キノ２ピラノシ
ルー（１→２）］−］０−β−Ｄ−キシロピラノシルー
１→３）−〇−β−Ｄ−キノデピラノシド。

なお、前記式〔１〕の化合物の塩とは、Ｒ２が５Ｏ３Ｈ
の場合に、Ｈが任意の陽イオンと置換した構造のものを
いう。例示ずればＮａ　ＳＫ、　Ｃａ　、　Ｍｇなどの
アルカリ金属またはアルカリ土類金属、アンモニウム塩
、およびアミン塩、などがある。Ｎａは化合物＋１）、
（２Ｌ、（５）および（６）について前記したところで
ある。

ステロイドサポニンの取得方法 取得源 本発明で用いるステロイドサポニンは、例えばムラサキ
ヒトデ（Ａｓｔｅｒｌａｓ　ａｍｕｒａｎｓｌｓ　Ｃｃ
、ｆ　］　ｖｅｒｓｉ−ｃｏｌｏｒ　５ｌａｄｓｎ　）
　の個体全体からの抽出および抽出物の単離精製操作に
より得ることができる（化合物（１）および（２））〜
（日本薬学会第１０３年会講演要旨集、ｐ２５３（１９
８３）およびＣｈｅｍ、ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　２
６１１８６４（１９７８））。そして、公知の置換反応
によってこれらの化合物から（３）を酵導することがで
きる。

アグリコンに公知の方法によって糖成分を結合させる合
成法も可能である。

更にオニヒトデ（Ａｃａｎｔａｓｔｅｒ　ｐｌａｎｅｔ
　Ｌ）から同様な抽出、単離精製操作により化合物（５
）および（６）を得る□ことができる。

化合物（４）は、オニヒトデのサポニン混合物のアルカ
リ処理によるレトロ−アルドール（ｒｅｔ＼ｒｏ−ａｌ
＋１ｏ１　）　反応に引き続くンルーンリンス体から単
離することができる（　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｉ、
ｅｔｔ、、　８５９（１９７７）およびＣｈｅｍ、ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｕｌ　１　、、２６．１８６４（１９７８
））。

なお、Ｒ２が８０３Ｎｍの場合に、これを−塵中性に戻
して５Ｏ３Ｈとしく５０３Ｈの場合はそのまま）、前記
のアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよ
びアミン類と反応させることにより容易に他の塩を誘導
することができる。

抽出 一例として、化合物（１）および（２）の抽出単離方法
を示せば、下内己の通りである。

ムラサキヒトデを水に浸漬して抽出を行ない、この抽出
液を逆相系の吸着剤に通す。吸着剤は、先ず水で抽出さ
油部分を除き、次いで水溶性の有機溶媒（例えば、メタ
ノール、エタノール等の低級アルコール、アセトン等の
低級ケトン、アセトニトリル。望ましくはメタノール）
あるいは適当量の水を含む水溶性の有機溶媒で抽出さ油
部分を集める。必要ならば、このフラクションを少量の
水に溶かし、大量の水溶性の有機溶媒（例えば、アセト
ン等の低級ケトン、メタノール、エタノール等の低級ア
ルコール、アセトニトリル。望ましくはメタノール）に
投入して、沈殿物を得る。このフラクションについて、
重相の吸着剤（望ましくはシリカゲル）を用いたクロマ
トグラフィー〔展開溶媒は塩素系の有機溶媒（例えばク
ロロホルム）トアルコール類（例えばメタノール）ト水
との混合溶媒、あるいはアルコール類（例工ばｎ−フタ
ノール）と水の混合溶媒〕および逆相の担体〔例えば［
リクロゾレップＲＰ−８Ｊ（メルク社）〕を用いたクロ
マトグラフィーを必要に応じて適宜性なって精製すれば
、目的化合物が得られる。

η旧ヒ学的性質および構造の確認 上記のステロイドサポニンの理化学的性質および構造の
確認は、例えばロジゾン酸カリウム試験、融点測定およ
び旋光度、ならびにＣＤ、　ＩＲ，ＦＡＢＭＳ、　ＣＩ
ＭＳ、　１３ＣＮＭＲおよび元素分析などノスベクトル
解析などにより行なうことができる（特願昭５８−１０
６３７５号明細書参照）。

構造−活性相関 前記式０〕に示すように、本ステロイドサポニンハ、基
本的にコレスタ−９（ＩＩ）−エンｌ、−はプレグナ−
９０１）−エン骨格のアグリコンを有し、６位にフコピ
ラノース、ガラクトピラノース、キノぎピラノースおよ
びキシロピラノースを成分とする糖部分（０−β−Ｄ−
フコピラノシル（１→２）−〇−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシルー（１→４）−〇−〔β−Ｄ−キノ−ピラノシル
−（１→２）〕−〕〇−β−Ｄ−キシロピラノシルー１
→３）−〇−β−Ｄ−キノゼピラノシド）を有する共通
構造を持っており、いずれの場合も催眠鎮静剤としての
効果が期待できる。

催眠鎮静剤 薬剤 本発明による催眠鎮静剤は、前記式〔１〕に示されるス
テロイドサポニンを有゛効成分とするものである。そし
てこの催眠鎮静剤は、・ステロイドサポニンのいずれか
単独、または相互の混合物からなるか、これと液体また
は固体の製剤上の補助成分たとえば賦形剤、結合剤、希
釈剤とからなるか、のいずれかであることができる。

そして投与の扇形としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、トローチ、坐剤、注射剤など投与可能な任意のも
のがあり得、経口的または非経口的に投与することがで
きる。

投与量は年令、体重、症状により適宜増減するが、催眠
剤としては経口的に成人１日あたり哀テロイドサポニン
０．１ｇ〜３ｇを、好ましくは１回３０ｍｇ〜１ｇを１
〜数回に分けて服用することができる。

一方、鎮静剤としては、経口的に成人１日あたり３０　
ｍ　ｇ〜１．５ｇを、好ましくは１回１０ｍｇ〜５００
ｍｇ　を１〜数回に分けて服用することができる。

催眠作用 １）実験方法 ｄｄＹ系雄性マウス９［）匹を用い、被検物質を０．１
ｍｌ／ｌ□ｇの割合で腹腔内注射し、その（資）分径に
チオベンタールナトリウム４０　ｍｇＡｇを０．１　ｍ
１７１０ｇの割合で尾静脈に投与し、正向反射の消失を
指標として検討した。なお結果の統計的処理は七検定に
て行なった。

２）実験結果 図はチオベンタールナトリウムの睡眠時間に対する化合
物ｆ１．）、（２）、（３１の睡眠時間延長作用を示す
ものである。

化合物（１）の場合、Ｍａｉｌ水投与群のチオペンタ−
ルナ？　ＩＪウム投与時の正向反射消失時間は平均５．
２９分であったのに対して２１）および４０　ｍｇ／ｋ
ｇ投与群は１２．９１分、２６．１５分と有量差をもっ
て用量依存的にＩＩＩＩｊ眠作用の延長が昭められた。

また化合物（２）にライても５．１０、加、４０　ｍｇ
／ｋｇ投与群でそれぞれ１１．６４分、１８．７２分、
２５．８６分、４４．３２分と延長が認められ、更に化
合物（３）においても、１０１加、４０　ｍｇ／ｋｇの
投与群で、それぞれ１３．７５分、１８．０７分、４６
．１９分と用量依存的に睡眠時間の延長が認められた。

同様に化合物（４）においても１０、Ａｌ　、５０　ｍ
ｇＡｇの投与群で睡眠時間の用量依存的延長が認められ
た。

鎮静作用 １）実験方法 体重側〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用いて化合物（
］）、（２１、（３１を静脈内投与し鎮静作用を観察す
る。

また化合物（４）については、腹腔内投与または経口投
与より同様に鎮静作用を観察する。

２）実験結果 化合物（１）の場合は５０　ｍｇ／ｋｇの投与で、化合
物（２）においてはＩ（Ｉ　ｍｇＡｇの投与でそれぞれ
蛸静作用が認められた。また化合物（３）においても同
様な結果が得られた。

一方化合物（４）においては、２５〜５０　ｍｇＡＫの
腹腔内投与により投与後５〜１０分で自発運動量の減少
とともに眼瞼下垂作用が認められた。なお１００〜２０
０　ｍｇｋｇの経口投与で自発運動靴の減少とともに筋
弛緩作用が認められた。

致死作用 １）実験方法 体重２ｆ）〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウス３３匹を用い
、被検物質は０．９　％　Ｎ！ＩｃＩ水に溶解したもの
を０，１ｍｌ　／１（１、？の割合で腹腔内または尾静
脈内投与して一般症状の観察とともに致死作用を調べた
。

２）実験結果 化合物ｔ１）、ｆ２）および（３）のマウスの静脈内投
与時の致死作用について結果を第１表に示す。６糖を有
する化合物（１）は５０　ｍｇ／ｋｇの投与では死亡す
る例はなかった。しかし、８０ｍｇ／ｋｇ以上の用量で
は投与後１時間以内に呼吸困難を呈して全例が死亡した
。一方、５糖を有する化合物（２）では１０　ｍｇ／ｋ
ｇの投与では死−する例はな（，２５ｍｇ／ｋｇ以上の
投与で３例中１例が１１３０　ｍｇ７ｋｇ以上の投与で
全例が死亡した。更に、化合物（４）は３００　ｍｇ／
ｋｇ以上経口投与することにより全例が死亡した。

第１表

【図面の簡単な説明】

図面は、化合物（１）、（２）および（３）のチオペン
タ−ルナ）　ＩＪウムに対する睡眠増強作用を示すグラ
フである。 ■は、ＮａＣ１水投与群を示しくニ）内は実験動物数を
示す。 出願人代理人　猪　股　清

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下式で示されるステロイドサポニンまたはその塩を有効
   成分とする催眠鎮静剤。 １ Ｈ