JPS6038360A - ２―アゼチジノン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−アゼチジノン類の製造法、更に詳しくは、
式： で示されるβ−ラクタム化合物の製造法に関する。

発明の構成と効果 上記式ＣＩ］の化合物は、式、 で示されるアニオンを式、 で示されるカチオンまたは式、 で示されるカチオンと共に（但し、上記式〔■〕のｎお
よびｍがそれぞれＯｌまたは式（ＩＶ）のＰが０である
場合、即ちカチオンがヒドロキシ基を有さない場合は、
式：に６−ＯＨ〔■〕の核試薬も存在）加熱することに
より、製造することができる。

上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）　において、および本明細書を
通して使用される各種記号の定義は、以下の通りである
。

Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル、ｋ　およびＲ
３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、
置換フェニルアルいは４．５．６もしくは７員複素環基
（以下、Ｒｘと称す）、またはＲ２とに３の一方は水素
で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハ
ロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニ
ル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ２Ｘ
１〔Ｘｌはアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、
アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置
換フェニル）カルボニルアミノ、アルキルスルホニルオ
キシ、フェニルスルホニルオキシ、（置換フェニル）ス
ルホニルオキ′シ、フェニル、置換フェニル、シアノ、 １ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、−５−ｘ２または一〇　−Ｘ　
２　（Ａ、Ｘ２　、Ｘ６　およびＸ７は後記と同意義）
〕、−５−ｘ２もしくは一〇−Ｘ２〔Ｘ２はアルギル、
置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル、フェ
ニルアルカノイル、（置換フェニル）アルカノイル、フ
ェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボキルマタは
へテロアリールカルボニル〕、 一方は水素で他方は水素またはアルキル、またはＸ３お
よびＸ４はそれらが結合する炭素原子と合してシクロア
ルキルを形成するもの、およびＸ５はホルミル、アルカ
ノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボ
ニル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フェニル）
アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、アミ１） ノカルボニル（ＮＨ２−Ｃ−）　、（置換アミノ）カル
ボニルまたはシアノ（−ＣＡＮ））　、または−Ａ−Ｃ
−ＮＸ６Ｘ７（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）。＝
（ｎは０．１または２）−１−ＣＨ２−０−１−ＣＨ２
−Ｎｌ（−または、−ＣＨ２−Ｓ　−ＣＪ（２−１Ｘ６
およびＸ７は同一もしくは異なってそれぞれ水素、アル
キル、フェニルもしくは置換フェニルまたはＸ６は水素
でＸ７はアミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまた
はアルコキシ、またはＸ　およびＸ７はそれらが結合す
る窒素原子と合して４．５．６　もしくは７員複素環基
〕、 Ｒ４および゛に５は同一もしくは異なって、それぞれ水
素、アルギル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル
、ハロゲン、アルコキシ、フェニルオキシ、（フェニル
カルボニル）オキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイ
ルアミノまたは（フェニルカルボニル）アミノ、 Ｒ６は水素、アルキルまたはフェニル、ｎはＯまたは１
、ｍは０または１およびｎ−１−ｍの合計はＯまたは１
、および Ｐは０または１である。

本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる各種
語句の定義を以下に挙げる。これらの定義は、本明細書
を通じて個別的にまたはより犬なる基の一部として使用
する語句に適用される（但し、特別な場合において他に
制限されない場合に限る）。

語句「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好
ましい。

語句「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」と
は、炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルお
よびシクロアルケニルを相称スる。

語句「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上のア
ジド、アミノ（−ＮＨ２）　、ハロゲン、ヒドロキシ、
カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、フェニル
オキシ、（置換フェニル）オキシ、ＲＸ−オキシ、メル
カプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置換フェニル
）チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ル基で置換されたアルキルを指称する。

語句「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキ
ニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭
素数２〜１０の基が好ましい。

語句「ハロゲン」および「ハロ」とは弗素、塩素、臭素
および沃素を指称する。

語句「保護されたカルボキシル」とは、通常の酸保護基
でエステル化したカルボキシル基を指称する。これらの
基は当該分野で周知である（例えば１９７９年３月１３
日発行の米国特許第４１４４３３３号参照）。好ましい
保護されたカルボキシル基はベンジル、ベンズヒドリル
、ｔ−ブチルお、［Ｆｐ−二トロベンジルエステルでア
ル。

語句「置換フェニル」とは１．２または３個の７　ミ／
　（−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭
素数１〜４）またはカルボキシル基で置換されたフェニ
ルを指称する。

語句「置換アミノ」とは、式：　−ＮＹＩＹ２（Ｙ。

ハ水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、）エニル
アルキルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＹ２
はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ル、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、
アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨ
２）である）の基を指称する。

語句「４．５．６もしくは７員複素環基（ＲＸ・と称す
）」とは、１個もしくはそれ以上の窒素、酸素または硫
黄原子を有する、置換および非置換の芳香族および非芳
香族基を指称する。置換基の具体例は、オキソ（−〇）
、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ト
リフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキルＪ素数１〜
４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニル、置換
フェニル、２−フリリジンアミハ釘Ｃｌ−１−Ｎ−）、
ベンジリデンイミノおよび置換アルキル基（アルキル基
は炭素数１〜４）である。４．５．６もしくは７員複素
環基の１例は、ヘテロアリール基である。語句「ヘテロ
アリール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素
環基を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換お
よび非置換ピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニル
、１，２．３−トリアゾリル、１．２．４−トリアゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリ
ミジニル、オキサシリル、トリアジニルおよびテトラゾ
リルである。非芳香族複素環基（即ち、完全または部分
飽和要素環基）の具体例は、置換および非置換アゼチニ
ル、オキセタニル、チェタニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチアゾリ
ルおよびヘキサヒドロアゼピニルである。置換４．５．
６もしくは７員複素環基の具体例は、１−アルキル−３
−アゼチニル、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３
−アルキルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−ベンジルイミノ−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル、３−アルキル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−フェニル（または置換フェニル）−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジル−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−アミノエチル）
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−［（アルコキシ
カルボニル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−［２−（（アルコキシカルボニル）アミノ〕
エチル〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、２−オ
キソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニ
ル、２−オキソ−１−へキサヒドロアゼピニル、２−オ
キソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−３−テトラヒド
ロフラニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２
，５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−アルキル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、および４−フェニ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルである。

語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミノセファロス
ポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著「
Ｃｅｐｈａｌｏｇｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉ
ｌｌｉｎｓ　Ｊ（アカデミツク・プレス、１９７２年）
、１９７８年１０月１０日出版の西独国特許公開公報第
２７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベル
ギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の
米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発
行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２
３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７
４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照
）。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考と
してここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて
、語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによっ
て該語句が制限されると考えるべきではない。

具体的なアシル基は以下の通りである。

（ａ）式： ０ ） で示される脂肪族基 〔式中、Ｒａはアルギル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへギサジエニ
ル、または置換アルギルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミン、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である〕 （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 〔式中、ｎはＯｌｌ、２または３、Ｒ１〕、ＲＣおよび
Ｒｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
アミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護されたカルボキシル、ホルミルオキシ、ス
ルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジ
ノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは〔
（アルキルチオ）チオキソメチルコチオである〕好まし
い炭素環式芳香族アシル基は、 ＣＨ２ｒ′ｎ−ｌ２ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（Ｃ）式： ％式％ Ｒ（Ｓ　−ＣＨ２−Ｃ−またはＲｆ−Ｃ−Ｃ−で示され
る複素環芳香族基 〔式中、ｎは０．１．２または３、Ｒ４は窒素、酸素お
よび硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員
複素環基で、Ｒｅは前記と同意義〕 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護されたアミノ、シアン、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシまたは ）１ げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、ｋｌが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリへジンー２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルマタは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル」アミノロアリールの範囲に含
まれる複素環芳香族基を包含）、ｋｈはアルキル、置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミンもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置
換されたアルキル）、アリールメチレンアミノ：　−Ｎ
−ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、アリールカルボ
ニルアミノ：１ −ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、またはアル
キルカルボニルアミノである〕 好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は
、Ｋｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フ
リルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉ　は水素、アルキル
、シクロアルキル、アルキルアミノカルボ１ ニル、アリールアミノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ
（Ｒｇは前記と同意義）、または置換アルキル（ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチ
オ、芳香族基（Ｒｇで表わされるような基）、カルボキ
シル（その塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル
、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカ
ルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒド
ロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）
ホスフィニル、ジアルコキシポスフィニルもしくはテト
ラゾリルから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換
されたアルキル）である〕 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
ｋ　が２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲ１がメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、２，２．２−トリフルオ
ロエチルまたは１−カルボキシシクロプロビルである基
も好ましい。

Ｃｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基ｋ。

で示される基、アミノ、アルキルアミン、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、ＮＴ（ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲＪが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ）式： ００１１ で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミ／〕了り一ルアセチル基 〔式中、Ｒ３は前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキルス
ルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＩ−Ｉ−
Ｒ，（Ｒｇは前記と同意義）、１ −Ｃ，−Ｒｍ（Ｒｍは水素、アルキルもしくは）゛・ロ
ゲン置換アルキル）、芳香族基（前記Ｒｇで示されるよ
うな基）、アルキルまたは置換アルキＪしく／１０ゲン
、シアノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ば
れる置換基１個ないしそれ以」−で置換されたアルキル
）である〕 好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基は、ｋ
ｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミンまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。

β−ラクタム化合物の説明に用いる語句「塩」および「
塩類」とは、無機および有機塩基と共に形成した塩基性
塩を指称する。かかる塩としては、アンモニウム塩、ナ
トリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム
やマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有機塩基と
の塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、
アルギニン、リシンなどのアミノ酸類との塩が包含され
る。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好ましいが、他の
塩も有用であり、それは本発明が医薬として使用すべき
最終生成物ではなく、化学的中間体の製法に関係するか
らである。

アゼチジノン−１−スルホン酸の塩は、該スルホネート
の遊離酸形状体を、水または水を含む溶媒混合物中で所
望のカチオンを付与する１当量もしくはそれ以上の適当
な塩基と反応させることにより形成される。溶媒を減圧
除去、または水の場合には凍結乾燥によって塩を単離す
る。スルホネートの遊離酸は、アゼチジノン−１−スル
ホン酸塩を水素型のカチオン交換樹脂（例えばＴ）ｏｗ
ｅｘ５０などのポリスチレンスルホン酸樹脂）などの不
溶性スルホン酸で処理することにより形成される。

また塩はカチオン交換で形成してもよい。有機溶媒に可
溶のβ−ラクタム化合物の塩を、所望カチオンを含有す
る塩（これも同じ溶媒系に可溶）とコンバインする。形
成される塩が加えられる塩のいずれよりも溶解性がはる
かに乏しく、これが媒体から沈殿して採集されるように
溶媒系を選択する。

キノリン化合物またはピリジン化合物の説明に用いる語
句「塩Ｊおよび「塩類」とは、無機および有機酸によっ
て形成される酸付加塩を指称する。

かかる塩の具体例は、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩
および臭酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酒石酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等である。

式〔■〕または［ＩＶ）のカチオンは式〔■〕のスルホ
ネートアニオンと結合し、次いでスルホネート基の除去
のため核試薬およびプロチック（ｐｒｏｃｉｃ　）源と
して作用することがわかった。またこれに代えて、ヒド
ロキシ基を有さない式（Ｔｆｆｌまたは（ＩＶＩのカチ
オンと共に、外部求核試薬（即ち、式〔■〕の化合物）
を用いることができる。式ＣＩ）の化合物の製法に対す
るこの新しい方法論によれば、先で述べたようなモノ環
式β−ラクタム抗生物質の製造の一般合成がもたらされ
る。

本発明の一例において、式（ｎ）のアニオンおよび式〔
■〕または〔■Ｊのカチオンは共に、式：または に９ で示される塩形状にある。式［ＶＩＪまたは〔■〕の塩
を有機溶媒（例えばエタノール、アセトン、アセトニ）
　ＩＪルまたはその他の溶解性を有する溶媒）中で加熱
して、式（ＩＪの所望の２−アゼチジノンを得ることが
できる。カチオン部がヒドロキシ基を有さない塩の場合
、式［Ｖ）の核試薬の存在下で加熱を行わなければなら
ない。

本発明の他の例において、式［ＩＩ］のアニオンはで示
される化合物の塩形状にあり、式［ＩＩＩ）または［Ｉ
Ｖ］のカチオンは式： で示される化合物の塩形状にある。式〔■］の化合物の
塩を有機溶媒に溶解し、式〔■Ｘ〕または〔Ｘ〕の塩と
コンバインし、加熱して式ＣＩ、］の所望の２−アゼチ
ジノンを得ることができる。式［ＩＸ］　および〔Ｘ〕
の塩がヒドロキシ基を有さない反応においては、式〔Ｖ
〕の核試薬の存在下で加熱を行なわなければならない。

式［ＶＩＪまたは〔■〕の塩は、式〔■〕のβ−ラクタ
ム化合物およびこれらの塩から公知の方法で製造するこ
とができる。式〔■〕のβ−ラクタム化合物・　は、塩
（内部塩を含む）として最も安定な形状で存在する。ま
たこれらは希釈水溶液中、酸としても存在する。水溶液
中の酸形状体は、対応する塩をイオン交換樹脂（酸型）
に通すことによって得ることができる。

式〔■〕または〔■〕の化合物の先駆物質として、酸形
状の式〔■〕の化合物を用いる場合、先ず式［ＩＸ〕ま
たは〔Ｘ〕の化合物を、混合性有機溶媒（例えばアセト
ンまたはアセトニトリル）を含む核酸の水溶液に加え、
溶媒混合物を除去して対応塩を得る。

また式（ＶＩＪまたは〔■〕の塩は、上記語句「塩」お
よび「塩類」の説明で記載したカチオン交換法を用い、
式〔■」　の化合物の塩から製造することができる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （３Ｓ−トランス）−３−（（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼチジノンの
製造ニ一 方法■ Ａ）（３５−トランス）−２−オキシー３−〔〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−１
−アゼチジンスルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム
塩 （３５−１−ランス）−２−オキシー３ｉ［：（フェニ
ルメトキシ）カルボニルコアミノ）−４−メチル−１−
アゼチジンスルホン酸・テトラブチルアンモニウムＪｍ
（５ｏｏ■、０．９ｍモル）を、水とアセトニトリルの
混合物に溶解する。溶液をＡＣＭＰ　−５０のイオン交
換樹脂カラム（ＨΦ曳７−１１．７　ｍｅ９／ｍｌ　＞
に通し、水で溶離する。

溶離液を８−ヒドロキシキノリン（１３１ｍｇ、０．９
ｍモル）をフラスコに注ぐ。得られる溶液から減圧下〈
３５℃でアセトニトリルを除去し、残った水溶液を凍結
乾燥して固体を得る。エーテルでトリチュレートし、減
圧乾燥して所望の生成物を黄色粉末（３９８ｍｌで得る
。融点６１〜６８℃。

元素分析〔Ｃ２□Ｈ２□Ｎ　ａ　Ｏ□Ｓ・０．７Ｈ２０
（４７２，１７）として〕 計算値：　Ｃ５３，４２、Ｈ４，７８、Ｎ８．’９０゜
Ｓ６．７９ 実測値：Ｃ５３，４２、Ｈ４，４８、Ｎ８．９８、Ｓ６
．６８ Ｂ）（３５−トランス）−３−ＣＣＣフェニルメトキシ
）カルボニル〕アミ／）−４−メチル−２−アゼチジノ
ン アセトニトリル（１０＋＋＋Ａり中の（３Ｓ−１−ラン
ス）−２−オキソ−３−［（（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ」−４−メチル−１−アゼチジンヌルポ
ン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩（１，５Ｏｒ＋Ｖ
、０．３２６ｍモル）を、その反応容器を予め加熱した
油浴に沈めることによって急速に還流せしめる。混合物
をトータル９分間で還流し、その間に沈殿物が形成する
。室温に冷却後、混合物を諷過し、ρ液から溶媒を減圧
除去する。

得られる残渣を少量のアセトニ）　ＩＩルに一部溶解し
、酢酸エチルの添加によって更に沈殿せしめる。

−に澄液をデカント後、固体について操作を繰返す。

残った固体を酢酸エチルでトリチュレートし、デカント
する。」二澄液をセライトで濾過し、コンバインし、溶
媒を減圧除去して油状物（８４ｍｇ）を得る。粗生成物
をシリカゲル（２ｆｌ　、　Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
Ｓｉｌｉｃ　Ａ　ＲＣＣ−４）にてカラムクロマトグラ
フィーに付し、精製する。５９６アセトニトリル／９５
９６酢酸エチルで溶離して、所望生成物（５６ｍｙ　）
を得る。エーテル晶出後：ｍ、ｐ、１００〜１０１℃。

元素分析（ＣＩ２１１１４　Ｎ　２０３　として）計算
値：Ｃ６１，５２、Ｈ６，０２、Ｎ１１．９６実測値：
Ｃ６１，５２、Ｎ５．８８、Ｎ１２．００Ｉ　Ｒ（ｃｏ
２Ｃ１２）　’　１７７０　ｃｍ−”　（β−ラクタム
Ｃ−０Ｃ −０）　（ＣＤ３ＣＨ）：δ１．３５　（ｄ　、　Ｊ＝
３．０　。

６．０１１ｚ　、　３　Ｎ　）、３．７　（ｄｑ　、　
Ｊ　＝　２．５　、５．ＱＨｚ。

ｌ　ＩＩ　）、４．２　（ｄｄ　、　Ｊ−２，５、８，
０１（ｚ　、　ＩＨ）、５、１５（５、２１−Ｔ　）、
７．４　（５、５１−Ｉ　）方法■ ８−ヒドロキシキノリンの代わりに４−ヒドロキシキノ
リンを用いる以外は、方法■のＡと同様にして（３Ｓ−
）ランス）−３−１：（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミン〕−４−メチル−１−アゼチジンスルホン酸
・４−ヒドロキシキノリニウム塩を無色固体で得る（凍
結乾燥後）ヶ融点５８〜６６℃。

元素分析（Ｃ２１１１２１Ｎ３０７Ｓ　（Ｍｗ４５９．
４７）として〕 計算値：Ｃ５４，８９、Ｈ４，６９、Ｎ９．１４、Ｓ９
８ 実測値：　Ｃ５４，８］　、ｒ１４．８１、Ｎ９．２４
、　Ｎ６．３４ この塩（４６ｍｆ／　）をアセトニトリル（２ｍｌ）中
、４時間還流加熱する。薄層クロマトグラフィー（Ｍｅ
　ｒ　ｃ　ｋ　シリカゲル６０　Ｆ、ブタノール／酢酸
／水−３：１：１）で、標記化合物の形成を実証する。

方法■ ８−ヒドロキシキノリンの代わりに５−ヒドロキシキノ
リンを用いる以外は、方法■のＡと同様にして（３Ｓ−
トランス）−３−［：［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−４−メチル−１−−アゼチジンスルホン
酸・５−ヒドロキシキノリニウム塩を得る。融点５５〜
６４℃。

元素分析〔Ｃ２□Ｈ２１Ｎ３ｏ７ｓ、ｏ、５５Ｈ２゜（
４６９，４４）として〕 計算値：Ｃ５３，７３、ＩＩ４．７５　、Ｎ８．９５実
測値、Ｃ５３，７３、ＩＴ　４．５９、Ｎ９１８この塩
（１１５７’１ｉ７）を乾燥アセトニトリル（５ｄ）に
溶解し、得られる溶液を０．５時間還流加熱する。冷却
後溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（６，ｎｌ）／
水（３ｍｌ＞混合物に溶解する。硫酸マグネシウム（６
８”７　”）および重炭酸ナトリウム（６３ｍＷ　）の
添加後、混合物を振信する。有機層を分離し、水（３ｍ
７）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減
圧除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、不溶分をρ
去する。

溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル（Ｍａｌｌｉｎｃ
ｋｒｏｄｔ　５ｉｌｉｃ　Ａｒ　ＣＣ−７）　ニテクロ
マトグラフィーに付す。酢酸エチルで溶離して、（３Ｓ
−トランス）−２−オキソ−３−（（（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼチジ
ノン（２７”Ｓ’）を得る。

方法■ Ａ）（３Ｓ−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−１
−アゼチジンスルホン酸ピリジニウム塩 ８−ヒドロキシキノリンの代わりにピリジンを用いる以
外は、方法１のＡと同様にして（３Ｓ−トランス）−３
−［：（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
４−メチル−１−アゼチジンスルホン酸ピリジニウム塩
を無色固体で得る（凍結乾燥後）。融点５６−６４℃。

元素分析（Ｃ１６■（１７Ｎ３０６（ＭＷ３７９．９９
）として〕 計算値：Ｃ５０，６５、Ｈ４，５２、Ｎ１１．０８、Ｓ
　８．４５ 実測値：　Ｃ５０，３３，ｌ−１４，５５、Ｎ１０．８
０、Ｓ８，０９ １１）（３Ｓ−トランス）−３−（［：（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼチ
ジノン （３Ｓ−１−ランス）−２−オキシー３−［：　（（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−４−メチル−
１−アゼチジンスルホン酸ピリジニウム塩（１９０ｍｇ
、０．５ｍモル）を乾燥アセトニトリル（１０ｍ／）に
溶解し、フェノール（４７ｒｎｇ、０゜５ｍモル）を加
え、混合物を４時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣
を酢酸エチル７′水混合物に溶解し、硫酸マグネシウム
（１３６”＋Ｓりおよび重炭酸ナトリウム（，１２６７
ｖ）の添加後振盪する。

酢酸エチル層を分離し、水洗し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）する。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲ／Ｌ／　
（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　５ｉｌｉｃ　Ａｒ　ＣＣ
−７）にてカラムクロマトグラフィーに付し、精製する
。

酢酸エチルで溶離して、（３Ｓ−トランス）−２−オキ
ソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕
−４−メチル−２−アゼチジノン（２４〜）を得る。

方法■ （３Ｓ−１−ランス）−２−オキソ−３−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニルコアミノ）−４−メチル−１−
アゼチジンスルホン酸ピリジニウム塩Ｃ３９３ｍ９．０
．１ｍモル、方法■Ａ参照）を無水エタノール（２０ｒ
ｎｌ）に溶解し、４時間還流する。反応混合物を室温に
冷却し、エタノールを減圧除去する。残渣をシリカゲル
（ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔＳｉｌｉｃ　Ａｒ　ＣＣ−
７）にてカラムク０７トグラフイーに付し、精製する。

酢酸エチルで溶離して、（３Ｓ−トランス）−２−オキ
ソ−３−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−４−メチル−２−アゼチジノンを油状物（ｉ　５２
　ｍｇ　）で得る。

方法■ （３Ｓ−トランス）−２−オキソ−３−［［（フェニル
メトキシ）カルボニルコアミノ）−４−メチル−１−ア
ゼチジンスルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩（
２３０，ｍｇ、０．５ｍモル、方法ＩＡ参照）を無水エ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、４時間還流する。エタ
ノールを減圧除去して残渣を得、これを酢酸エチル（１
０ｍｌＸ５）でトリチュレートする。コンバインした抽
出物から溶媒を減圧除去して残渣を得、これをシリカゲ
ル（ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　ＣＣ−７）　にてり０
７トグラフイーに付す。酢酸エチルで溶離して、（３Ｓ
−トランス）−３−（［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼチジノン（９Ｓｍ
ｙ）を得る。

方法■ （３Ｓ−１ランス）−２−オキソ−３−１：　（（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−４−メチル−１
−アゼチジンスルホン酸・５−ヒドロキシキノリニウム
塩（２３０■、０．５ｍモル、方法■参照）を方法■の
記載と同様に処理して、所望の（３Ｓ−トランス）−３
−［：Ｉ：（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−４−メチル−２−アゼチジノン（８７７ｎｇ）を得る
。

実施例２ （３５）−３−（Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−アゼチジノンの製造ニ一方法■ Ａ）（３５）−２−オキソ−３−（［（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸
・８−ヒドロキシキノリニウム塩ト （３Ｓ）−２−オキソ−３−［（（フェニルメ△キシ）
カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸テト
ラブチルアンモニウム塩（６００ｍ？、１、１３　ｍモ
ル）から、実施例１の方法ＩＡの記載と同様にして所望
生成物を黄色粉末（４，６７ｍ’りで得る。

Ｂ）（３Ｓ）−３−（１：（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（３Ｓ）−２−オキ
ソ−３−（［：（フェニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ〕−１−アゼチジンスルホン酸・８−ヒドロキシキノ
リニウム！（１５０ｍｇ、０．３３７ｍモル）をアセト
ニトリル（１０ｍ／）に加え、予め加熱した油浴中で急
速に還流加熱する。トータル１８分の還流後、混合物を
室部に冷却し、セライトで沖過し、溶媒を減圧除去する
。残渣をアセトニトリル／酢酸エチル混合物で抽出し、
抽出物をシリカゲルカラム（Ｍａ　Ｉ　Ｉ　１ｎｃｋｒ
ｏｄｉＳｉｌｉｃ　ＡＲＣＣ−７）にてクロマトグラフ
ィーに付す。所望生成物（３１■）を５％アセトニトリ
ル／９５％酢酸エチル混合物で溶離する。ｍ　、　ｐ　
。

１６３〜１６４℃。

元素分析（Ｃ□ＩＨ１２Ｎ２０３として）計算値：Ｃ５
９，９７、Ｈ５，５０、Ｎｌ　２．７２、Ｎｔ２．７２
　− 実測値：Ｃ６０，４７、Ｈ５，４３、Ｎ　１２．７〔α
）Ｄ＝　−１８，２（Ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ）方法■ Ａ）ｐ−ｔ−ルエンスルホン酸・８−ヒドロキシキノリ
ニウム塩 トルエンスルホン酸モノ水和物（１，９９，１０ｍモル
）をアセトニトリルに溶解し、これに８−ヒドロキシキ
ノリン（１，４５ｇ、１０ｍモル）を加えて、８−ヒド
ロキシキノリンのトルエンスルホン酸塩を形成する。溶
媒を減圧除去し、残留油状物にエーテルを加えて晶出せ
しめる。エーテルで数回トリチュレート後減圧乾燥して
、Ｐ−トルエンスルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウ
ム塩を粉末（３，１１ｇ）で得る。

Ｂ）（３Ｓ）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−アゼチジノンアセトニトリル中の（
３８）−２−オキシー３−（［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミン〕−１−アゼチジンスルホン酸テトラ
ブチルアンモニウム塩の溶液に、Ｐ−トルエンスルホン
酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩を加える。混合物を
還流して標記化合物を得、これを薄層クロマトグラフィ
ー（Ｍｅｒｃｋ　シリカゲル６０Ｆ、酢酸エチル）で実
証する。

方法■ Ａ）（３Ｓ）−２−オキソ−３−（［（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸
・８−ヒドロキシキノリニウム塩１０−のジクロロエタ
ン中の３．５８９の（３Ｓ）−２−オキソ−３−（［（
フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−アゼチ
ジンスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩および９６
０■の８−ヒドロキシキノリンの攪拌溶液に、１．５３
ｇの樟脳スルホン酸を加える。更に５ｒｎｌのジクロロ
エタンを加え、混合物を攪拌して溶解せしめ、所望生成
物の種晶を加えて沈殿を開始する。約５分後、１５−の
酢酸エチルをゆっくり加える。更に３０分後沖過して固
体を単離し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で
洗い、減圧乾燥して１．９８ｇの標記化合物を微細淡黄
色粉末で得る。

Ｂ）（３Ｓ）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−アゼチジノン７５ｒｎｌの無水エタ
ノール中の１．００ｇの（３Ｓ）−２−オキソ−３−〔
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−ア
ゼチジンスルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩の
攪拌懸濁液を窒素下、９５℃の油浴に入れる。混合物を
２０分間還流し、次いで氷水浴で２０℃に冷却する。回
転エバポレータ（浴温く３０℃）にて溶媒を除去する。

残渣を１０１ｎｌの水および８０ｍ／の酢酸エチルに溶
解する。約６００■のＭ１９　ＳＯ２、次いで５７０■
の重炭酸ナトリウムを加える。混合物を攪拌して溶解す
る。有機層を分離し、５ｒｎｌの水で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４上で乾燥する。溶媒を蒸発して白色固体を得、こ
れを２５−フラスコ（アセトン含有）に移す。アセトン
を減圧除去し、固体残渣を約５−の酢酸エチルに懸濁す
る。エーテル（約６−）を加え、混合物を０℃で６０分
間貯蔵する。固体を沖過で単離し、エーテルで洗い、減
圧乾燥して３９２■の標記化合物を白色固体で得る。

特許出願人　イー・アーＶ・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士青　山　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 で示されるアニオンを式、 由 で示されるカチオンまたは式、 で示されるカチオンと共に（但し、上記カチオンがヒド
   ロキシ基を有さない場合は、式：Ｒ６−ＯＨの核試薬も
   存在）加熱することを特徴とする式、２ で示される化合物の製造法 〔式中、ｋ□はカルボン酸から誘導されるアシル基、 Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって、それぞれ水素
   、アルキル、アルケニル、アルギニル、シクロアルキル
   、フェニル、置換フェニルあるいは４．５．６もしくは
   ７員複素環基、またはに２とＲ３の一方は水素で、他方
   はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル
   、アルコギシカルボニル、２−フェニルエチニル、２−
   フェニルエチニル、カルボキシル、 ＣＨ２Ｘ　１、−５−ｘ２、’−０”’−Ｘ　２、（Ｘ
   ｉはアジド、アミ八ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、
   フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニ
   ルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホ
   ニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェ
   ニル、置換フェニル、シアノ、 １ −Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、−８−Ｘ２または−ｏ−ｘ２、
   Ｘ２　はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
   ）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
   ）カルボニルまたはへテロアリールカルボニル、Ｘ　と
   Ｘ４の一方は水素で他方は水素またはアルキル、または
   Ｘ３およびＸ４はそれらが結合する炭素原子と合してシ
   クロアルキルを形成するもの、Ｘ５はホルミル、アルカ
   ノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボ
   ニル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フェニル）
   アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボ
   ニル、アミノカルボニル、（置換アミノ）カルボニルま
   たはシアノ、Ａ　は−ＣＨ−ＣＨ−１−（ＣＨ２）。−
   （ｎは０，１または２）、−ＣＨ５−ＮＨ−または−Ｃ
   Ｈ２−５−ＣＨ２−１およびＸ６およびＸ７は同一もし
   くは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニルある
   いは置換フェニル、マタはＸ６は水素でＸ７はアミノ、
   置換アミ／　％アルカノイルアミノあるいはアルコキシ
   、またはＸ６およびＸ７はそれらが結合する窒素原子と
   合して４、５．６もしくは７員複素環基）、 Ｒ４およびに５は同一もしくは異なって、それぞれ水素
   、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、
   ハロゲン、アルコキシ、フェニルオキシ、（フェニルカ
   ルボニル）オキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル
   アミノまたは（フェニルカルボニル）アミノ、 Ｒ６は水素、アルキルまたはフェニル、ｎは０または１
   、ｍは０または１およびｎ−１−ｍの合計はＯまたは１
   、および Ｐは０または１である。 上記定義中、語句「アルキル」および「アルコキシ」と
   は炭素数１〜１０の基、 語句「シクロアルキル」とは炭素数３．４．５．６また
   は７の基、 語句「置換アルキル」とは１個もしくはそれ以上のアジ
   ド、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、シ
   アノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アル
   カノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換
   フェニル）オキシ、（４、５，６もしくは７員複素環基
   ）オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、
   （置換フェニル）チオ、アルキルカルボニルマタはアル
   キルスルホニル基で置換されたアルキル、語句「アルカ
   ノイル」、「アルケニル」およびアルキニル」とは炭素
   数２〜１０の基、語句「置換フェニル」とは１．２また
   は３個のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
   ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
   ルコキシまたはカルボキシル基で置換されたフェニル、 語句「置換アミノ」とは式ニーＮＹ１Ｙ２（Ｙ□ハ水素
   、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
   ルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＹ２はアル
   キル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（
   ｆｆｉｌフェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ア
   ルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ）の基、お
   よび 語句ｒ　４．５．６もしくは７員複素環基」とはピリジ
   ニル、フラニル、ピロリル、チェニル、１，２゜３−ト
   リアゾリル、１．２．４−　トリアゾリル、イミダゾリ
   ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オキ
   サゾイル、トリアジニル、テトラゾリル、アゼチニル、
   オキセタニル、チェタニル、ピペリジニル、ピペラジニ
   ル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニ
   ル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチアゾリルも
   しくはヘキサヒドロアゼピニルまたはこれらの基を１個
   もしくはそれ以上のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
   トロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１
   〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルキル
   スルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フリリジン
   アミノ、ベンジリデンアミノまたは置換アルキル（アル
   キルの炭素数１〜４）基で置換したものを相称する〕 ２、アニオンおよびカチオンか式、 ２ または ２ で示される塩形状にある前記第１項記載の方法。 ３、アニオンおよびカチオンが式、 で示される塩形状にある前記第１項記載の方法。 ４、アニオンおよびカチオンが式、 で示される塩形状にある前記第１項記載の方法。 ５、アニオンおよびカチオンが式、 ２ で示される塩形状にある前記第３項記載の方法。 ６、アニオンおよびカチオンが式、 で示される塩形状にある前記第３項記載の方法。 ７、アニオンおよびカチオンが式、 ｋり で示される塩形状にある前記第４項記載の方法。 ８、に２とに３の一方が水素で、他方がメチルである前
   記第１項記載の方法。 ９、に２とＲ３の一方が水素で、他方がメチルである前
   記第２項記載の方法。 １０、　Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である前記第１
   項記載の方法。 １１、Ｒ２およびに３がそれぞれ水素である前記第２項
   記載の方法。 １２、　Ｒ２とに３の一方が水素で、他方が１ −ＣＨ２−０−Ｃ−ＮＯ３である前記第１項記載の方法
   。 １３、　Ｒ２とＲ３の一方が水素で、他方が１ −ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−ＮＨ□である前記第２項記載の方法
   。 １４、　Ｒ１が（−ブチルオキシカルボニルまたは（フ
   ェニルメトキシ）カルボニルである前記第２項記載の方
   法。 で示される化合物の塩基性塩形状にあり、カチオンが式
   、 で示される化合物の酸付加塩形状にある前記第１項記載
   の方法。 １６、カチオンが式、 で示される化合物の酸付加塩形状にある前記第１５項記
   載の方法。 １７、カチオンが８−ヒドロキシキノリンの酸付加塩形
   状にある前記第１５項記載の方法。 １８、カチオンが式、 で示される化合物の酸付加塩形状にある前記第１５項記
   載の方法。 １９、カチオンがピリジンの酸付加塩形状にある前記第
   １８項記載の方法。 ２０、カチオンがピリジンの酸付加塩形状にあり、使用
   する核試薬がエタノールである前記第１８−　項記載の
   方法。