JPH0570624B2

JPH0570624B2 -

Info

Publication number: JPH0570624B2
Application number: JP59145875A
Authority: JP
Inventors: Eichi Kosutaa Uiriamu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-07-18
Filing date: 1984-07-12
Publication date: 1993-10-05
Also published as: IE57984B1; EP0132356B1; HUT34954A; ATE31190T1; JPS6038360A; FI842874A0; EP0132356A1; CA1244454A; FI842874A7; DE3467895D1

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は２−アゼチジノン類の製造法、更に詳
しくは、式：

【式】で示されるβ−ラクタム化合物の製造法に関す
る。発明の構成と効果上記式〔〕の化合物は、式、

【式】で示されるアニオンを式、

【化】で示されるカチオンまたは式、

【式】で示されるカチオンと共に（但し、上記式〔〕
のｎおよびｍがそれぞれ０、または式〔〕のｐ
である場合、即ちカチオンがヒドロキシ基を有さ
ない場合は、式：R₆−OH〔〕の求核試薬も存
在）加熱することにより、製造することができ
る。上記式〔〕〜〔〕において、および本明細
書を通して使用される各種記号の定義は、以下の
通りである。 R₁はカルボン酸から誘導されるアシル、 R₂およびR₃は同一もしくは異なつて、それぞ
れ水素または低級アルキル R₄およびR₅は同一もしくは異なつて、それぞ
れ水素、アルキル、置換アルキル、フエニル、置
換フエニル、ハロゲン、アルコキシ、フエニルオ
キシ、（フエニルカルボニル）オキシ、アルカノ
イルオキシ、アルカノイルアミノまたは（フエニ
ルカルボニル）アミノ、 R₆は水素、アルキルまたはフエニル、ｎは０または１、ｍは０または１およびｎ＋ｍ
の合計は０または１、およびｐは０または１である。本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用
いる各種語句の定義を以下に挙げる。これらの定
義は、本明細書を通じて個別的にまたはより大な
る基の一部として使用する語句に適用される（但
し、特別な場合において他に制限されない場合に
限る。）語句「アルキル」および「アルコキシ」とは、
直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数１
〜10の基が好ましい。語句「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ
以上のアジド、アミノ（−NH₂）、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシ、フエニルオキシ、（置換フエニ
ル）オキシ、（４，５，６もしくは７員複素環基）
オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フエニルチ
オ、（置換フエニル）チオ、アルキルスルフイニ
ルまたはアルキルスルホニル基で置換されたアル
キルを指称する。語句「アルカノイル」とは、直鎖および分枝鎖
基の両方を指称する。炭素数２〜10の基が好まし
い。語句「ハロゲン」および「ハロ」とは弗素、塩
素、臭素および沃素を指称する。語句「保護されたカルボキシル」とは、通常の
酸保護基でエステル化したカルボキシル基を指称
する。これらの基は当該分野で周知である（例え
ば1979年３月13日発行の米国特許第4144333号参
照）。好ましい保護されたカルボキシル基はベン
ジル、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルおよびｐ−ニ
トロベンジルエステルである。語句「置換フエニル」とは１，２または３個の
アミノ（−NH₂）、ハロゲン、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、アルキル（炭素数１〜４）、
アルコキシ（炭素数１〜４）またはカルボキシル
基で置換されたフエニルを指称する。語句「４，５，６もしくは７員複素環基（R_x
と称す）」とは、１個もしくはそれ以上の窒素、
酸素または硫黄原子を有する、置換および非置換
の芳香族および非芳香族基を指称する。置換基の
具体例は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキ
シ、、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシ、アルキルスルホニル、フエニル、置
換フエニル、２−フリリジンアミノ
（

【式】）、ベンジリデンイミノおよび置換アルキル基（アルキル基は炭素数１〜４）であ
る。４，５，６もしくは７員複素環基の１例は、
ヘテロアリール基である。語句「ヘテロアリー
ル」とは、芳香族の４，５，６もしくは７員複素
環基を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、
置換および非置換ピリジニル、フラニル、ピロリ
ル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，
２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリ
ル、トリアジニルおよびテトラゾリルである。非
芳香族複素環基（即ち、完全または部分飽和複素
環基）の具体例は、置換および非置換アゼチニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニ
ル、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼ
ピニルである。置換４，５，６もしくは７員複素
環基の具体例は、１−アルキル−３−アゼチニ
ル、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ア
ルキルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−ベンジルイミノ−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−アルキル−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル、３−フエニル（または置
換フエニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−〔（アルコキシカル
ボニル）アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−〔２〔（アルコキシカルボニル）アミ
ノ〕エチル〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ
−３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−
メチル−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−ヘ
キサヒドロアゼピニル、２−オキソ−３−ピロリ
ジニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニ
ル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２，
５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−アルキル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、および
４−フエニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニルである。語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）
からヒドロキシル基を除去して誘導される全ての
有機基を指称する。勿論、一定のアシル基が選択
されるが、この選択は本発明の技術的範囲を制限
すると見るべきではない。アシル基の具体例は、
β−ラクタム抗生物質（６−アミノペニシラン酸
および誘導体並びに７−アミノセフアロスポラン
酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリ
ン著「Cephalosporins and Penicillins」（アカ
デミツク・プレス、1972年）、1978年10月10日出
版の西独国特許公開公報第2716677号、1978年12
月11日出版のベルギー特許第867994号、1979年５
月１日発行の米国特許第4152432号、1976年７月
27日発行の米国特許第3971778号、1979年10月23
日発行の米国特許第4172199号、および1974年３
月27日発行の英国特許第1348894号参照）。これら
の各種アシル基を記載する参照部分を参考として
ここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げ
て、語句「アシル」を更に詳しく例示するが、こ
れによつて該語句が制限されると考えるべきでは
ない。具体的なアシル基は以下の通りである。 (a) 式：

【式】で示される脂肪族基〔式中、R_aはアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、シク
ロヘキサジエニル、または置換アルキルもしくは
置換アルケニル（置換基はハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオもしく
はシアノメチルチオから選ばれる置換基１個ない
しそれ以上）である〕 (b) 式：

【式】

【式】または

【式】で示される炭素環式芳香族基〔式中、ｎは０，１，２または３，R_b，R_cお
よびR_dはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフル
オロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシまたはアミノメチル、R_eはア
ミノ、ヒドロキシル、カルボキシル塩、保護され
たカルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、ス
ルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フエニルヒドラジノまたは
〔（アルキルチオ）チオキソメチル〕チオである〕好ましい炭素環式芳香族アシル基は、

【式】

【式】（R_eは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、および

【式】（R_eは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で示される基を包含する。 (c) 式：

【式】

【式】または

【式】で示される複素環芳香族基〔式中、ｎは０，１，２または３，R_fは窒素、
酸素および硫黄原子の１，２，３または４個（好
ましくは１または２個）を含む置換または非置換
５，６もしくは７員複素環基で、R_eは前記と同
意義〕複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロ
リル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チ
アゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよび
テトラゾリルが挙げられる。置換基の例として、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、保護
されたアミン、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは

【式】で示される基が挙げられる。好ましい複素環芳香族アシル基は、R_fが２−
アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロ
−４−チアゾリル、４−アミノピリミジン−２−
イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル、２−チエニル、２−フラニルまたは
６−アミノピリジン−２−イルである前記基を包
含する。 (d) 式：

【式】で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリール
アセチル基〔式中、R_gは芳香族基（

【式】で示される基のような炭素環式芳香族基およびR_fの
定義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、
R_hはアルキル、置換アルキル（ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ば
れる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアル
キル）、アリールメチレンアミノ：−Ｎ＝CH−
R_g（R_gは前記と同意義）、アリールカルボニルア
ミノ：

【式】（R_gは前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノである〕好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリール
アセチル基は、R_hがエチル、フエニルメチレン
アミノまたは２−フリルメチレンアミノである基
を包含する。 (e) 式：

【式】で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチ
ル基〔式中、R_gは前記と同意義、R_iは水素、アル
キル、シクロアルキル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル：

【式】（R_gは前記と同意義）、または置換アルキル（ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオ、芳香族基（R_gで表わされるよう
な基）、カルボキシル（その塩を含む）、アミド、
アルコキシカルボニル、フエニルメトキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、ヒドロキ
シアルコキシホスフイニル、ジヒドロキシホスフ
イニル、ヒドロキシ（フエニルメトキシ）ホスフ
イニル、ジアルコキシホスフイニルもしくはテト
ラゾリルから選ばれる置換基１個ないしそれ以上
で置換されたアルキル）である〕好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチ
ル基は、R_gが２−アミノ−４−チアゾリルであ
る基を包含し、またR_iがメチル、エチル、カルボ
キシメチル、１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−
カルボキシシクロプロピルである基も好ましい。 (f) 式：

【式】で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基〔式中、R_gは前記と同意義、R_jは

【式】で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアルキル）アミノ、アミ
ド、アルキルアミド、（シアノアルキル）アミド、

【式】

【式】または

【式】で示される基である〕好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
はR_jがアミノまたはアミドである前記基を包含
し、またR_gがフエニルまたは２−チエニルであ
る基も好ましい。 (g) 式：

【式】で示される〔〔（３−置換−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールア
セチル基〔式中、R_gは前記と同意義、R_kは水素、アル
キルスルホニル、アリールメチレンアミノ：−Ｎ
＝CH−R_g（R_gは前記と同意義）、

【式】（R_n は水素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキ
ル）、芳香族基（前記R_gで示されるような基）、
アルキルまたは置換アルキル（ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ば
れる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアル
キル）である〕好ましい〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリールア
セチル基は、R_gがフエニルまたは２−チエニル
である前記基を包含し、またR_kが水素、メチル
スルホニル、フエニルメチレンアミノまたは２−
フリルメチレンアミノである基も好ましい。 β−ラクタム化合物の説明に用いる語句「塩」
および「塩類」とは、無機および有機塩基と共に
形成した塩基性塩を指称する。かかる塩として
は、アンモニウム塩、ナトリウムやカリウムなど
のアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例え
ばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、
アルギニン、リシンなどのアミン酸類との塩が包
含される。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好ま
しいが、他の塩も有用であり、それは本発明が医
薬とて使用すべき最終生成物ではなく、化学的中
間体の製法に関係するからである。アゼチジノン−１−スルホン酸の塩は、該スル
ホネートの遊離酸形成体を、水または水を含む溶
媒混合物中で所望のカチオンを付与する１当量も
しくはそれ以上の適当な塩基と反応させることに
より形成される。溶媒を減圧除去、または水の場
合には凍結乾燥によつて塩を単離する。スルホネ
ートの遊離酸は、アゼチジノン−１−スルホン酸
塩を水素型のカチオン交換樹脂（例えばDowex
50などのポリスチレンスルホン酸樹脂）などの不
溶性スルホン酸で処理することにより形成され
る。また塩はカチオン交換で形成してもよい。有機
溶媒に可溶のβ−ラクタム化合物の塩を、所望カ
チオンを含有する塩（これも同じ溶媒系に可溶）
とコンバインする。形成される塩が加えられる塩
のいずれよりも溶解性がはるかに乏しく、これが
媒体から沈殿して採集されるように溶媒系を選択
する。キノリン化合物またはピリジン化合物の説明に
用いる語句「塩」および「塩類」とは、無機およ
び有機酸によつて形成される酸付加塩を指称す
る。かかる塩の具体例は、ハロゲン化水素酸塩
（特に塩酸塩および臭酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等である。式〔〕または〔〕のカチオンは式〔〕の
スルホネートアニオンと結合し、次いでスルホネ
ート基の除去のため求核試薬およびプロチツク
（protic）源として作用することがわかつた。ま
たこれに代えて、ヒドロキシ基を有さない式
〔〕または〔〕のカチオンと共に、外部求核
試薬（即ち、式〔〕の化合物）を用いることが
できる。式〔〕の化合物の製法に対するこの新
しい方法論によれば、先で述べたようなモノ環式
β−ラクタム抗生物質の製造の一般合成がもたら
される。本発明の一例において、式〔〕のアニオンお
よび式〔〕または〔〕のカチオンは共に、
式：

【化】または

【化】で示される塩形状にある。式〔〕または〔〕
の塩を有機溶媒（例えばエタノール、アセトン、
アセトニトリルまたはその他の溶解性を有する溶
媒）中で加熱して、式〔〕の所望の２−アゼチ
ジノンを得ることができる。カチオン部がヒドロ
キシ基を有さない塩の場合、式〔〕の求核試薬
の存在下で加熱を行わなければならない。本発明の他の例において、式〔〕のアニオン
は式：

【式】で示される化合物の塩形状にあり、式〔〕また
は〔〕のカチオンは式：

【式】または

【式】で示される化合物の塩形状にある。式〔〕の化
合物の塩を有機溶媒に溶解し、式〔〕または
〔〕の塩とコンバインし、加熱して式〔〕の
所望の２−アゼチジノンを得ることができる。式
〔〕および〔〕の塩がヒドロキシ基を有さな
い反応においては、式〔〕の求核試薬の存在下
で加熱を行なわなければならない。式〔〕または〔〕の塩は、式〔〕のβ−
ラクタム化合物およびこれらの塩から公知の方法
で製造することができる。式〔〕のβ−ラクタ
ム化合物は、塩（内部塩を含む）として最も安定
な形状で存在する。またこれらは希釈水溶液中、
酸としても存在する。水溶液中の酸形状体は、対
応する塩をイオン交換樹脂（酸型）に通すことに
よつて得ることができる。式〔〕または〔〕の化合物の先駆物質とし
て、酸形状の式〔〕の化合物を用いる場合、先
ず式〔〕または〔〕の化合物を、混合性有機
溶媒（例えばアセトンまたはアセトニトリル）を
含む該酸の水溶液に加え、溶媒混合物を除去して
対応塩を得る。また式〔〕または〔〕の塩は、上記語句
「塩」および「塩類」の説明で記載したカチオン
交換法を用い、式〔〕の化合物の塩から製造す
ることができる。次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例で
ある。実施例１（3S−トランス）−３−〔〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼ
チジノンの製造：− 方法Ａ（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−
メチル−１−アゼチジンスルホン酸・８−ヒド
ロキシキノリニウム塩（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−アゼチジンスルホン酸・テトラブチルア
ンモニウム塩（500mg、0.9mモル）を、水をアセ
トニトリルの混合物に溶解する。溶液をAGMP
−50のイオン交換樹脂カラム（H型７ml、
1.7meq／ml）に通し、水で溶離する。溶離液を
８−ヒドロキシキノリン（131mg、0.9mモル）を
フラスコに注ぐ。得られる溶液から減圧下＜35℃
でアセトニトリルを除去し、残つた水溶液を凍結
乾燥して固定を得る。エーテルでトリチユレート
し、減圧乾燥して所望の生成物を黄色粉末（398
mg）で得る。融点61〜68℃ 元素分析〔C₂₁H₂₁N₃O₇Ｓ・0.7H₂Ｏ（472.17）
として〕計算値：C53.42，H4.78，N8.90，S6.79 計算値：C53.42，H4.48，N8.98，S6.68 Ｂ（3S−トランス）−３−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−
アゼチジノンアセトニトリル（10ml）中の（3S−トランス）
−２−オキソ−３−〔〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−４−メチル−１−アゼチジン
スルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩
（150mg、0.326mモル）を、その反応容器を予め
加熱した油浴に沈めることによつて急速に還流せ
しめる。混合物をトータル９分間で還流し、その
間に沈殿物が形成する。室温に冷却後、混合物を
過し、液から溶媒を減圧除去する。得られる
残渣を少量のアセトニトリルに一部溶解し、酢酸
エチルの添加によつて更に沈殿せしめる。上澄液
をデカント後、固体について操作を繰返す。残つ
た固体を酢酸エチルでトリチユレートし、デカン
トする。上澄液をセライトで過し、コンバイン
し、溶媒を減圧除去して油状物（84mg）を得る。
粗生成物でシリカゲル（２ｇ、Mallinckrodt
Silic AR CC−４）にてカラムクロマトグラフ
イーに付し、精製する。５％アセトニトリル／95
％酢酸エチルで溶離して、所望生成物（56mg）を
得る。エーテル晶出後：m.p.100〜101℃。元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₁₃として）計算値：C61.52，H6.02，N11.96 実測値：C61.52，H5.88，N12.00 IR（CH₂Cl₂）：1770cm−１（β−ラクタムＣ＝
Ｏ） NMR（CD₃CH）： δ1.35（ｄ，Ｊ＝3.0，6.0Hz，
3H），3.7（dq，Ｊ＝2.5，6.0Hz，1H）、4.2
（dd，Ｊ＝2.5，8.0Hz，1H）、5.15（５，2H），
7.4（５，5H）方法８−ヒドロキシキノリンの代わりに４−ヒドロ
キシキノリンを用いる以外は、方法のＡと同様
にして（3S−トランス）−３−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミン〕−４−メチル−１−
アゼチジンスルホン酸・４−ヒドロキシキノリニ
ウム塩を無色固体で得る（凍結乾燥後）。融点58
〜66℃。元素分析〔C₂₁H₂₁N₃O₇Ｓ（MW459.47）とし
て〕計算値：C54.89，H4.69，N9.14，S6.98 実測値：C54.81，H4.81，N9.24，S6.34 この塩（46mg）をアセトニトリル（２ml）中、
４時間還流加熱する。薄層クロマトグラフイー
（Merck シリカゲル60F、ブタノール／酢酸／
水３：１：１）で、標記化合物の形成を実証す
る。方法８−ヒドロキシキノリンの代わりに５−ヒドロ
キシキノリンを用いる以外は、方法のＡと同様
にして（3S−トランス）−３−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−１−
アゼチジンスルホン酸・５−ヒドロキシキノリニ
ウム塩を得る。融点55〜64℃。元素分析〔C₂₁H₂₁N₃O₇Ｓ・0.55H₂Ｏ（469.44）
として〕計算値：C53.73，H4.75，N8.95 実測値：C53.73，H4.59，N9.18 この塩（115mg）を乾燥アセトニトリル（５ml
に溶解し、得られる溶液を0.5時間還流加熱する。
冷却後溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（６
ml）／水（３ml）混合物に溶解する。硫酸マグネ
シウム（68mg）および重炭酸ナトリウム（63mg）
の添加後、混合物を振盪する。有機層に分離し、
水（３ml）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリルに
溶解し、不溶分を去する。溶媒を減圧除去し、
残渣をシリカゲル（Mallinckrodt Silic Ar CC
−７）にてクロマトグラフイーに付す。酢酸エチ
ルで溶離して、（3S−トランス）−２−オキソ−
３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−４−メチル−２−アゼチジノン（27mg）を得
る。方法Ａ（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−
メチル−１−アゼチジンスルホン酸ピリジニウ
ム塩８−ヒドロキシキノリンの代わりにピリジンを
用いる以外は、方法のＡと同様にして（3S−
トランス）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−４−メチル−１−アゼチジンスル
ホン酸ピリジニウム塩を無色固体で得る（凍結乾
燥後）。融点56−64℃。元素分析〔C₁₆H₁₇N₃O₆（MW379.99）として〕計算値：C50.65，H4.52，N11.08，S8.45 実測値：C50.33，H4.55，N10.80，S8.09 Ｂ（3S−トランス）−３−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−
アゼチジノン（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−アゼチジンスルホン酸ピリジニウム塩
（190mg、0.5mモル）を乾燥アセトニトリル（10
ml）に溶解し、フエノール（47mg、0.5mモル）
を加え、混合物を４時間還流する。溶媒を減圧除
去し、残渣を酢酸エチル／水混合物に溶解し、硫
酸マグネシウム（136mg）および重炭酸ナトリウ
ム（126mg）の添加後振盪する。酢酸エチル層を
分離し、水洗し、乾燥（硫酸マグネシウム）す
る。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル
（Mallinckrodt Silic Ar CC−７）にてカラムク
ロマトグラフイーに付し、精製する。酢酸エチル
で溶離して、（3S−トランス）−２−オキソ−３
−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
４−メチル−２−アゼチジノン（24mg）を得る。方法（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−アゼチジンスルホン酸ピリジニウム塩
（393mg、0.1mモル、方法Ａ参照）を無水エタ
ノール（20ml）に溶解し、４時間還流する。反応
混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧除去す
る。残渣をシリカゲル（mallinckrodt Silic Ar
CC−７）にてカラムクロマトグラフイーに付し、
精製する。酢酸エチルで溶離して、（3S−トラン
ス）−２−オキソ−３−〔〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼチジ
ノンを油状物（152mg）で得る。方法（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−アゼチジンスルホン酸・８−ヒドロキシ
キノリニウム塩（230mg、0.5mモル、方法Ａ参
照）を無水エタノール（10ml）に溶解し、４時間
還流する。エタノールを減圧除去して残渣を得、
これを酢酸エチル（10ml×５）でトリチユレート
する。コンバインした抽出物から溶媒を減圧除去
して残渣を得、これをシリカゲル
（mallinckrodt CC−７）にてクロマトグラフイ
ーに付す。酢酸エチルで溶離して、（3S−トラン
ス）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−４−メチル−２−アゼチジノン（98mg）
を得る。方法（3S−トランス）−２−オキソ−３−〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−アゼチジンスルホン酸・５−ヒドロキシ
キノリニウム塩（230mg、0.5mモル、方法参
照）を方法の記載と同様に処理して、所望の
（3S−トランス）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−アゼチジ
ノン（87mg）を得る。実施例２（3S）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−アゼチジノンの製造：− 方法Ａ（3S）−２−オキソ−３−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ−１−アゼチジンス
ルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩（3S）−２−オキソ−３−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジンスル
ホン酸テトラブチルアンモニウム塩（600mg、
1.13mモル）から、実施例１の方法1Aの記載と同
様にして所望生成物を黄色粉末（467mg）で得る。Ｂ（3S）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（3S）−２−オキソ−３−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジンスル
ホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩（150mg、
0.337mモル）をアセトニトリル（10ml）に加え、
予め加熱した油浴中で急速に還流加熱する。トー
タル18分の還流後、混合物を室温に冷却し、セラ
イトで過し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセ
トニトリル／酢酸エチル混合物で抽出し、抽出物
をシリカゲルカラム（Mallinckrodt Silic AR
CC−７）にてクロマトグラフイーに付す。所望
生成物（31mg）を５％アセトニトリル／95％酢酸
エチル混合物で溶離する。m.p.163〜164℃。元素分析（C₁₁H₁₂N₂O₃として）計算値：C59.97，H5.50，N12.72，N12.72 実測値：C60.47，H5.43，N12.7 〔α〕_D＝−18.2（Ｃ＝1.00、MeOH）方法Ａｐ−トルエンスルホン酸・８−ヒドロキシキ
ノリニウム塩トルエンスルホン酸モノ水和物（1.9ｇ、10m
モル）をアセトニトリルに溶解し、これに８−ヒ
ドロキシキノリン（1.45ｇ、10mモル）を加え
て、８−ヒドロキシキノリンのトルエンスルホン
酸塩を形成する。溶媒を減圧除去し、残留油状物
にエーテルを加えて晶出せしめる。エーテルで数
回トリチユレート後減圧乾燥して、ｐ−トルエン
スルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩を粉
末（3.11ｇ）で得る。Ｂ（3S）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−アゼチジノンアセトニトリル中の（3S）−２−オキソ−３−
〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１
−アゼチジンスルホン酸テトラブチルアンモニウ
ム塩の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・８−ヒ
ドロキシキノリニウム塩を加える。混合物を還流
して標記化合物を得、これを薄層クロマトグラフ
イー（Merck シリカゲル60F、酢酸エチル）で
実証する。方法Ａ（3S）−２−オキソ−３−〔〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−１−アゼチジン
スルホン酸・８−ヒドロキシキノリニウム塩 10mlのジクロロエタン中の3.58ｇの（3S）−２
−オキソ−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸テトラ
ブチルアンモニウム塩および960mgの８−ヒドロ
キシキノリンの攪拌溶液に、1.53ｇの樟脳スルホ
ン酸を加える。更に５mlのジクロロエタンを加
え、混合物を攪拌して溶解せしめ、所望生成物の
種晶を加えて沈殿を開始する。約５分後、15mlの
酢酸エチルをゆつくり加える。更に30分後過し
て固体を単離し、ジクロロメタン／酢酸エチル
（１：１）で洗い、減圧乾燥して1.98ｇの標記化
合物を微細淡黄色粉末で得る。Ｂ（3S）−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン 75mlの無水エタノール中の1.00ｇの（3S）−２
−オキソ−３−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−アゼチジンスルホン酸・８−
ヒドロキシキノリニウム塩の攪拌懸濁液を窒素
下、95℃の油浴に入れる。混合物を20分間還流
し、次いで氷水浴で20℃に冷却する。回転エバポ
レータ（浴温＜30℃）にて溶媒を除去する。残渣
を10mlの水および80mlの酢酸エチルに溶解する。
約600mgのＭｇSO₄、次いで570mgの重炭酸ナトリ
ウムを加える。混合物を攪拌して溶解する。有機
層を分離し、５mlの水で洗い、MgSO₄上で乾燥
する。溶媒を蒸発して白色固体を得、これを25ml
フラスコ（アセトン含有に移す。アセトンを減圧
除去し、固体残渣を約５mlの酢酸エチルに懸濁す
る。エーテル（約６ml）を加え、混合物を０℃で
60分間貯蔵する。固体を過で単離し、エーテル
で洗い、減圧乾燥して392mgの標記化合物を白色
固体で得る。

Claims

【特許請求の範囲】１式、【式】で示されるアニオンを式、【式】で示されるカチオンまたは式、【式】で示されるカチオンと共に（但し、上記カチオン
がヒドロキシ基を有さない場合は、式：R₆−OH
の求核試薬も存在）加熱することを特徴とする
式、【式】で示される化合物の製造法［式中、R₁はカルボン酸から誘導されるアシ
ル基、 R₂およびR₃は同一もしくは異なつて、それぞ
れ水素または低級アルキル、 R₄およびR₅は同一もしくは異なつて、それぞ
れ水素、アルキル、置換アルキル、フエニル、置
換フエニル、ハロゲン、アルコキシ、フエニルオ
キシ、（フエニルカルボニル）オキシ、アルカノ
イルオキシ、アルカノイルアミノまたは（フエニ
ルカルボニル）アミノ、 R₆は水素、アルキルまたはフエニル、ｎは０または１、ｍは０または１およびｎ＋ｍ
の合計は０または１、およびｐは０または１である。上記定義中、語句「アルキル」および「アルコ
キシ」とは炭素数１〜10の基、語句「置換アルキル」とは１個もしくはそれ以
上のアジド、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボキシル、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキ
シ、フエニルオキシ、（置換フエニル）オキシ、
（４，５，６もしくは７員複素環基）オキシ、メ
ルカプト、アルキルチオ、フエニルチオ、（置換
フエニル）チオ、アルキルスルフイニルまたはア
ルキルスルホニル基で置換されたアルキル、語句「アルカノイル」とは炭素数２〜10の基、語句「置換フエニル」とは１，２または３個の
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシまたはカルボキシル基で置換された
フエニル、語句「４，５，６もしくは７員複素環基」とは
ピリジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリミジニル、オキサゾイル、トリアジニ
ル、テトラゾリル、アゼチニル、オキセタニル、
チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミ
ダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチアゾ
リルもしくはヘキサヒドロアゼピニルまたはこれ
らの基を１個もしくはそれ以上のオキソ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フ
エニル、置換フエニル、２−フリリジンアミノ、
ベンジリデンアミノまたは置換アルキル（アルキ
ルの炭素数１〜４）基で置換したものを指称す
る］２アニオンおよびカチオンが式、【化】または【式】で示される塩形状にある前記第１項記載の方法。３アニオンおよびカチオンが式、【化】で示される塩形状にある前記第１項記載の方法。４アニオンおよびカチオンが式、【式】で示される塩形状にある前記第１項記載の方法。５アニオンおよびカチオンが式、【式】で示される塩形状にある前記第３項記載の方法。６アニオンおよびカチオンが式、【式】で示される塩形状にある前記第３項記載の方法。７アニオンおよびカチオンが式、【式】で示される塩形状にある前記第４項記載の方法。８ R₂とR₃の一方が水素で、他方がメチルであ
る前記第１項記載の方法。９ R₂とR₃の一方が水素、他方がメチルである
前記第２項記載の方法。１０ R₂およびR₃がそれぞれ水素である前記第
１項記載の方法。１１ R₂およびR₃がそれぞれ水素である前記第
２項記載の方法。１２ R₁がｔ−ブチルオキシカルボニルまたは
（フエニルメトキシ）カルボニルである前記第２
項記載の方法。１３アニオンが式、【式】で示される化合物の塩基性塩形状にあり、カチオ
ンが式、【式】または【式】で示される化合物の酸付加塩形状にある前記第１
項記載の方法。１４カチオンが式、【式】で示される化合物の酸付加塩形状にある前記第１
３項記載の方法。１５カチオンが８−ヒドロキシキノリンの酸付
加塩形状にある前記第１３項記載の方法。１６カチオンが式、【式】で示される化合物の酸付加塩形状にある前記第１
３項記載の方法。１７カチオンがピリジンの酸付加塩形状にある
前記第１６項記載の方法。１８カチオンがピリジンの酸付加塩形状にあ
り、使用する求核試薬がエタノールである前記第
１６項記載の方法。