JPS6038368B2 - 貼付剤の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は疾患部の治療ないし循環系への薬剤成分の投
与を目的として身体に直薮貼着させる貼付剤の製造方法
に関するものである。

従来、この種の貼付剤として合成樹脂フィルム等の支持
体上に薬剤を溶解した粘着性管体層や含水管体層などを
設けたものが各種知られているが、薬剤成分が菅体層中
に取り込まれているために薬効が不充分であったり、含
水管体層では一般に粘着力がなくまた保存中に薬剤成分
が分解ないし変質して充分な薬効を発揮できないなどの
欠点があった。

また保型性に悪いものがほとんどで保存中ないし使用中
に糊はみ出しや使用ごの糊残りを生じるなどの問題があ
り、粘着力、薬効、保存性、保型性などの各種特性に総
合的にバランスのとれた性能を発揮するものは少なかっ
た。この発明者らは、上記従来の問題点を解決して総合
的に優れた性能を有する貼付剤を得るために鋭意研究を
重ねた結果、基体上に特定の手段で架橋型の無水水瀞性
ポリマー層を形成し、これに薬剤成分を吸収させて管体
層を構成させるようにしたところ、上記目的に対して非
常に好結果が得られことを知り、この発明を完成するに
至ったものである。

すなわちこの発明は、支持体上に薬剤を含有する音体層
を設けてなる貼付剤を製造するに当たり、ィソシアネー
ト基に対して反応性のある官能基を有する水溶性ポリマ
ーと、このポＩＪマーと相落しかつ低輝散性のアルコー
ル系の水溶性可塑剤からなる水溶性液状物質とを主体と
する接着剤成分ならびにィソシアネート基の再生温度が
１００ｑｏ以上であるブロック化ィソシァネート化合物
からなる架橋剤成分を配合した水溶液を基体上に塗布し
、１００００以上で加熱して乾燥させると共に架橋反応
を行ない、反応終了後、得られた無水水溶性ポリマー層
に薬剤の非水性溶液を吸収させて菅体層とすることを特
徴とする貼付剤の製造方法に係るものである。

このような方法によって得られた貼付剤は、身体面に道
薮貼着しうる粘着力を有しているとともに、菅体層が水
浴性ポリマーであることから薬剤成分の拡散性、溶解性
、分配率が良好で薬効面に優れ、また無水型であること
から薬剤成分の含水状態下における分解、酸化、転位等
が防止されて保存性に滋れており、しかも架橋型である
ことから轡体層の凝集力が優れてその操型性が良く保存
中や使用中ないし使用ごの糊はみ出しや糊残りが防止さ
れるという種々の利点がある。

以下、この発明方法によって貼付剤を製造すために使用
する成分、材料について述べる。

接着剤（粘着剤を含む）成分を構成する水溶性ポリマー
としては、ポリマー中にイソシアネート基と反応する官
能基、例えばカルポキシル基、ヒドロキシル基などが変
性、共重合、グラフト重合等の手段によって導入された
重合物または共重合物が挙げられ、２種以上を併用して
もよい。

上記水溶性の重合物の具体例としては、カルボキシル化
ポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリルアミドな
どがある。また水溶性の共重合物の具体例としては、メ
チルビニルェーテル−無水マレィン酸共重合体およびそ
の譲導体、（メタ）アクリルアミド−（メタ）アクリル
酸共重合体およびその誘導体、ポリィソブレン一環水マ
レィン酸共重合体およびその誘導体、（メタ）アクリル
酸−（メタ）アクリル酸ェステル共重合体およびその誘
導体、スチレンーマレィン酸共重合体およびその誘導体
、（メタ）アクリルアミドーアクリルニトリル−（メタ
）アクリル酸共重体およびその誘導体、（メタ）アクリ
ルアミドーアクリルニトリル−（メタ）アクリル酸ェス
テル共重合体およびその誘導体の群から選ばれた水溶性
の化合物などがある。水瀞性ポリマーと共に接着剤成分
を構成する水溶性液状物質としては、水潟性ポリマーと
相溶性が良好で揮散‘性の少ないアルコール系の水溶一
性可塑剤例えばポリエーテルボリオールもしくは多価ア
ルコールがあり、この他にポリエーテルポリオールもし
くは多価アルコールの存在下で水溶性のエチレン性不飽
和単量体例えば（メタ）アクリル酸クロトン酸、マレィ
ン酸等を重合させて得られるグラフト重合物も使用でき
、これらは２種以上を併用してもよい。

このような水溶一性液状物質の配合量は、前記水溶性ポ
リマー１００重量部に対して５０〜５０の重量部の範囲
が好ましい。前記水落性ポリマーと水溶性液状物質とか
らなる接着剤成分は、所望によって後述する薬剤放出補
助物質を加えて４０〜５の重量％濃度の水溶液とするこ
とが推奨される。

架橋剤成分であるブロック化ィソシアネート化合物はィ
ソシアネート基の再生温度が１０００Ｃ以上のものであ
り、これを使用することにより支持体に塗布前の水溶性
ポリマーを含む常温の水溶液中で反応せずに塗布後の１
００００以上好ましくは１２０℃以上の加熱乾燥で水を
蒸発させると同時に活性のィソシアネート基に再生させ
て架橋反応を行なうことが可能となる。

これに対して通常のポリィソシアネートでは水と反応す
るために使用不可能である。このようなブロック化ィソ
シアネート化合物の市販品の具体例としては、ＭＤ１（
メタフェニレンジィソシアネート）系では日本ポリウレ
タン工業社製のミリオネートＭＳ−５０、同コ。

ネート２５０１等、ＴＤ１（トリレンジィソシアネート
）系では日本ポリウレタン工業社製コロネートＡＰＳね
ｂｌｅＭ等があるが、他のブロック化ィソシアネート化
合物も使用可能であることは言うまでもなく、また２種
以上を併用してもよい。フロック化ィソシアネート化合
物の配合量は前記水溶性ポリマーを含む接着剤成分に対
して０．０５〜５重量％の範囲が好ましく、またその使
用形態は水と相港するジメチルホルムアミド等の溶液と
して用いるのがよい。

貼付剤の支持体としては、骨体層中に吸収させる薬物な
どが移行しにくい材料単独か、あるいはこれらの材料に
て少なくとも一方の面が被覆された複合材料が使用され
、例えば前者にはセロハン、酢酸セルロース、ポリエス
テル、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリビニルアルコール、金属などからなるフィルム
又は箔などがあり、後者にはポリエチレン、ポリウレタ
ン、ポリアクリルなどからなるフイルム、または各種プ
ラスチックからなる不織布、織布、発泡体などのシート
状基材面に、前記非移行性材料がラミネートされた複合
材料などがある。

この発明において使用できる薬剤としては、コルチコス
テロィド類、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗菌怪物質、抗
真菌剤、鏡癖消炎剤、再質軟化剤、ビタミン剤、けいれ
ん止め、全身性薬としての降圧剤、抗生物質、中枢神経
作用剤、血管拡張剤、鍵けし、剤、鎮静剤、性ホルモン
剤、抗糖尿剤などがある。

これらの薬剤はその種類に応じて目的とする治療ないし
投与効果を得るための適量が選択される。具体的には、
コルチコステロィド類としては酢酸プレゾニゾロン、プ
レゾニゾロン、酢酸ヒドロコルチド、ヒドロコルチド、
デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、ベタメサ
ゾソ、フ。

ロピオン酸べクロメタゾン、フルドロキシコルチド、フ
ルオシノニドなどが挙げられる。麻酔剤としてはペンゾ
カィン、リドカィン、アミノ安息香酸エチルなどが、抗
ヒスタミン剤としては塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ィ
ソサィベソジル、ジフヱニールィミダゾールなどが、抗
菌性物質としては塩化ペンザルコニウム、ニトロフラゾ
ンなどが、抗真菌剤としてはナイスタチン、ウンデシレ
ン酸などが、鏡痛消炎剤としてはインドメタシン、サリ
チル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸アミ
ド、サリチル酸ナトリウムなどが、それぞれ挙げられる
。また角質軟化剤、ビタミンＡおよびけいれん止めとし
てサリチル酸、ビタミンＡ、アトロピン、メススコポー
ルアミンフロマィドなどを挙げることができる。

さらに全身性薬としてのレセルピン、クロニジンなどの
降圧剤、ェリスロマィシン、クロラムフエニコール、セ
フアレキシン、ブトラサィクロン、ネオマィシン硫酸塩
、オキシテトラサィクリン、ペニシリンなどの抗生物質
、バルビシレート、ジアゼ／ジム、ニトラゼ／ぐム、ク
ロルプ。マジンなどの中枢神経作用剤、ニトログリセリ
ン、イソソルバイトジナイトレートなどの血管拡張剤な
どが挙げられる。この発明では、上述した薬剤とともに
薬剤放出補助物質を使用してもよい。

この放出補助物質は単純には身体面に対する薬剤の放出
を促進するものと定義することができるが、これには薄
膜内での薬剤の溶解性や拡散性を良する機能を有するも
の、また角質の保水能、角質軟化性、角質浸透性（ルー
ズ化）、浸透助剤や毛孔関孔剤としての働らき、皮膚の
界面状態を変える機能の如き経皮吸収性を良くする機能
を有するもの、さらに上記の両機能を併用しあるいはこ
れらの機能に加えて薬剤の薬効をより高くする薬効促進
の機能をも有しているものなどが広く包含される。これ
ら放出補助物質の具体例としては、たとえばジエチレン
グリコール、ブロピレングリコール、ポリエチレングリ
コールの如きグリコール類（主に薬剤熔解性）、オリー
ブ油、スクアレン、フノリンなどの油脂類（主に薬剤拡
散性）、尿素、アラントィンの如き尿素誘導体（主に角
質の保水能）、ジメチルデシルホスホキサィド、メチル
オクチルスルホキサイド、ジメチルラウリルアミド、ド
デシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルフオキシド、ジメチルホルムアミ
ドなどの極性溶剤（主に角質浸透性）、サリチル酸（主
に角質軟化性）、アミノ酸（主に浸透助剤）、ニコチン
酸ペンジル（主に毛孔開孔剤）、ラウリル硫酸ソーダ（
主に皮階の界面状態を変える機能）、サロコール（経皮
吸収性良好な薬剤と併用）などが挙げられる。

その他ジィソプロピルアジベート、フタル酸ェステル、
ジェチルセバケートの如き可塑剤、流動パラフィンの如
き炭化水素類、各種乳化剤、ェトキシ化ステアリルアル
コール、グリセリンの高級ェステルェーテル、ミリスチ
ン酸イソプ。ピル、ラウリン酸エチルなどが挙げること
ができる。このような薬剤放出補助物質の配合量は前記
水溶性ポリマー１０の重量部対して５０〜５０の重量部
の範囲がよく、また配合は菅体用ポリマー層形成用の水
溶液に予め加えてもよいし、管体用ポリマー層形成後に
薬剤と共に用いて吸収させてもよい。

この発明方法において接着剤成分と架橋剤成分を含む水
溶液を塗布するのに使用する基体は、最終的に貼付剤の
支持体となる材料自体であってもよいし、シリコーン処
理等で片面に離型性を付与した剥離紙等を用いてもよい
。後者の場合は、上記水溶液の塗布乾燥後に形成された
無水水溶性ポリマー層の粘着面に上記支持体を貼付し、
薬剤は剥離紙を剥がして吸収させればよい。基体に塗着
した水溶液の加熱乾燥は、１００ｏｏ以上、好適には１
２０〜１４０００にて行なう。

またこの乾燥後の架封喬反応を完結させるためのエージ
ングを行なうのがよく、このエージング温度は２０ｑｏ
〜８０℃程度、時間は３〜７幼時間とすることが望まし
い。さらにエージングに際してはポリマー層の両面が支
持体と剥離紙で覆われた状態とするのがよい。薬剤の吸
収は、上記架橋反応が終了して架橋趣水水溶性ポリマー
層中にィソシアネート基が存在しなくなった時点で、剥
離紙を剥がしたポリマー層表面にァルコ−ル等の非水性
溶液の形態として塗布、プレー等の方法で内部まで均一
に含有されるように行なう。

この吸収の後、乾燥させることなく剥離紙を貼着し、所
定の大きさに裁断して最終的な貼付剤とする。なお、上
記の薬剤を架橋無水水溶性ポリマー層を形成べき水溶液
中に予め配合したときには、水溶液中での変質のほか、
加熱による架橋反応を行なう際に分解や変質を生じるな
ど薬効を箸るしく損う結果となる。

以上の方法によって得られた貼付剤は、薬効面、安定性
面、毒性面、管体の接着性と凝集力等で総合的にバラン
スのとれた優れた性能を発揮する。

以下、この発明の実施例を示す。

実施例中の部とあるのはいずれも重量部を意味する。実
施例 １ アクリル酸エチル１０庇部、アクリル酸３傍部をエチル
アルコール１９５部中で０．３部の過硫酸カリウムを重
合触媒として不活性ガス雰囲気中、６０ｏ０にて重合反
応させ、重合反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、アクリル酸エチルーアクリル酸共重合体のナトリ
ウム塩からなる水溶性ポリマーを得た。

次にこのポリマー液中に水を添加して３０％溶液とし、
この固形分１０の部‘こ対して水溶性可塑剤としてのポ
リオキシプロピル化ソルビトール１０礎部およびコ。ネ
ート２５０１（前出）４部を配合した。この水溶液を厚
さ１００仏ｍのレーヨン不織布−ＰＥラミネ−ト品の表
面に乾燥厚が３００仏ｍとなるように塗布し、１４０午
０で５分間乾燥した後、剥離紙を鮎り合わせて５０ｑｏ
の加温室内で２日間エージングを行なって架橋反応を完
結させた。

次に剥離紙を剥がしてその粘着面にエタノールとインド
メタシンとプロピレングリコールの５：１：１混合液を
インドメタシン含有量が２００一ｇ／のとなるように塗
布し、ポリマー層中へ均一に吸収させた後、剥離紙を貼
着して１０−１０肌に裁断して貼付剤とした。実施例
２ 無水マレィン酸−ポリィソブチレン共重合体（無水マレ
ィン酸含有量５の重量％、分子量１９〜２０万）１５部
と局方グリセリン１１部と水５の邦とを充分に混合し、
コロネートＡＰＳｔａｂｌｅＭ（前世）のジメチルホル
ムアミド溶液を上記混合液の固形分に対して架橋剤が０
．３重量％となるように配合した。

この水溶液を剥離紙のシリコーン処理面に乾燥厚が５０
ムｍとなるように塗布し、１３０００で５分間乾燥した
後、５０山ｍ厚さのボリビニルアルコールフィルム上に
穣層して７０ｏｏの乾燥室内で１日間エージングを行な
って架橋反応を完結させた。

次に剥離紙を剥がしてその粘着面にエタノールとプレゾ
ニゾロンの１０：１混合液をプレゾニゾロン含有量が３
０山ｇ／のとなるようにスプレーで塗布してポリマー層
中へ均一に吸収させた後、剥離紙を貼着して１０×１比
机こ裁断して貼付剤とした。実施例 ３アクリル酸９碇
部、アクリル酸ブチル１碇郭、ポリオキシプロピル化ソ
ルビトール５礎部、過硫酸アンモニウム２部を水３５碇
部‘こ溶解し、不活性ガス気流中で６０００で８時間重
合した。

このようにして得られた粘鋼溶液１０の邦‘こポリエチ
レングリコール（分子量４００）５礎郡を配合し、さら
にこの液の固形分に対して架橋剤が３重量％となるよう
にミリオネートＭＳ−５０（前出）をジメチルァミド溶
液として配合した。この水溶液を乾燥塗膜厚で２００一
ｍとなるように１肋厚のウレタン発泡体シート（発泡倍
率２０倍）に塗布し、１４０ＣＣで３分間乾燥した後、
剥離紙を貼着して７０り０の乾燥室内で１日間エージン
グを行なって架橋反応を完結させた。

次に剥離紙を剥がしてその粘着面にニトログリセリンの
５％エタノール溶液をニトログリセリン含有量が４００
山ｇ／のとなるように塗布してポリマー層中へ均一に吸
収させた後、剥離紙を鮎着して１０ｘｌｏ弧に裁断して
貼付剤とした。実施例 ４ メチルビニルェ一丁ルー無水マレイン酸共重合体（無水
マレィン酸含有量５の重量％）の２０％水溶液１０接触
こジヱチレングリコール１５部、トリェタノールアミン
１部を加えて混合し、この液の固形分に対して０．３重
量％となる量のコロネート２５０１（前出）をジメチル
ホルムアミド溶液として配合した。

この水溶液を剥離紙のシリコーン処理面に乾燥厚が１５
０仏ｍとなるように塗布し、１３０ｏｏにて５分間乾燥
した後、２５仏ｍ厚のセロフアンフィルム上に競層して
５０００の乾燥室内で２日間のェ−ジングを行なって架
橋反応を完結させた。

次に剥離紙を剥がしてその粘着面にクロニジンの２％エ
タノール溶液をクロニジン含有量が２００山ｇ／のとな
るように塗布してポリマー層中へ均一に吸収させた後、
剥離紙を粘着して１０×１０肌に裁断して貼付剤とした
。以上の実施例で得られた貼付剤と、各実施例に対応し
て、Ａ・・・ブロック化ィソシアネート化合物を除いた
もの、Ｂ・・・架橋剤と１５％の水を含有させた薬剤と
を同時に配合したもの、Ｃ・・・架橋のない天然ゴム系
のポリマーを使用したもの、とした各比較例とについて
種々の性能試験を行なった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 支持体上に薬剤を含有する膏体層を設てなる貼付剤
   を製造するに当たり、イソシアネート基に対して反応性
   のある官能基を有する水溶性ポリマーと、このポリマー
   と相溶しかつ低揮散性のアルコール系の水溶性可塑剤か
   らなる水溶性液状物質とを主体とする接着剤成分ならび
   にイソシアネート基の再生温度が１００℃以上であるブ
   ロツク化イソシアネート化合物からなる架橋剤成分を配
   合した水溶液を基体上の塗布し、１００℃以上で加熱し
   て乾燥させると共に架橋反応を行ない、反応終了後、得
   られた架橋無水水溶性ポリマー層に薬剤の非水性溶液を
   吸収させて膏体層とすることを特徴とする貼付剤の製造
   方法。