JPH0440326B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 第一成分層と第二成分層とからなる二層経皮
投与系であつて、 () 第一成分層が、医薬活性薬剤を含有する少
なくとも部分的に架橋したアクリル感圧粘着剤
の本質的に平面のシートから形成され、該本質
的に平面のシートが十分な粘着性、耐久性およ
び強度の可撓性、自立性架橋アクリレートポリ
マーからなり、それによつて患者の皮膚との緊
密な拡散接触が該シートの物理的一体性を損う
ことなく少なくとも約24時間の期間維持され、
該本質的に平面のシートが該少なくとも部分的
に架橋したアクリル感圧粘着剤の溶解なしに、
その中に分散した十分な医薬的に活性な薬剤を
保持し、24時間の期間以上医薬有効量の該医薬
活性薬剤を皮膚に送達することが可能であり、
かつ、 () 第二成分層が該第一成分層の一方の側に密
着しており、該第二成分層が第一成分層からの
医薬活性薬剤の通過に抵抗し、 該第一成分層が、約１〜５重量％のアクリル酸
および約５〜20重量％の炭素数４〜12のアルキル
アクリレートからなるアクリル粘着剤約40〜80重
量％と、医薬活性薬剤約20〜60重量％と、架橋剤
約0.2〜１重量％と、水10重量％以下とからなる
ことを特徴とするヒト患者の皮膚に対する医薬活
性薬剤の除放用粘着性二層経皮投与系。 ２ さらに、剥離ライナーが該第二成分層の反対
表面の該第一成分層上に位置し、該剥離ライナー
が該第一成分層からの医薬活性薬剤の通過に抵抗
することからなる前記第１項の粘着性二層経皮投
与系。 ３ 該医薬活性薬剤がニトログリセリンであり、
24時間の期間当り、該第一成分層の１cm²当たり約
0.3〜0.7mgの量で該皮膚に送達される前記第１項
の粘着性二層経皮投与単位。 ４ 該第一成分層が約40〜約80重量％のアクリル
粘着剤、約20〜約60重量％の医薬活性薬剤、約
0.2〜約１重量％の架橋剤および10％またはそれ
以下の水を含有する前記第１項の粘着性二層経皮
投与系。 ５ 該アクリル粘着剤が約54〜約70重量％の量に
て存在している前記第４項の粘着性二層経皮投与
系。 ６ 該医薬活性薬剤が血管拡張剤である前記第４
項の粘着性二層経皮投与系。 ７ 該血管拡張剤がニトログリセリンであり、か
つ、約30〜約38.4重量％の範囲の量にて存在する
前記第６項の粘着性二層経皮投与系。 ８ 該架橋剤がメラミン誘導体であり、約0.3〜
約0.8重量％の範囲の量にて存在する前記第４項
の粘着性二層経投与系。 ９ 該増粘剤が約0.9〜約1.8重量％の量にて存在
する前記第４項の粘着性二層経皮投与系。 １０ 該水が約４重量％にて存在し、該アクリル
粘着剤が約61.4重量％の量にて存在し、ニトログ
リセリンが約33.4重量％の量にて存在し、該架橋
剤が0.4重量％の量にて存在し、および該増粘剤
が約1.0重量％の量にて存在する前記第４項の粘
着性二層経皮投与系。 １１ 該アクリレートポリマーが約１〜約５重量
％のアクリル酸および約５〜20重量％のアルキル
アクリレート（アルキルの炭素数４〜12）を含有
する前記第１項の粘着性二層経皮投与系。 １２ 医薬活性薬剤を含有する、少なくとも部分
的に架橋したアクリル感圧粘着剤の本質的に平面
のシートからなり、該本質的に平面シートが十分
な粘着性、耐久性および強度の可撓性、自立性架
橋アクリレートポリマーからなり、それによつて
患者の皮膚との緊密な拡散接触がその物理的一体
性を損うことなく少なくとも約24時間の期間維持
され、該本質的に平面のシートが少なくとも部分
的に架橋したアクリル感圧粘着剤の溶解なしに、
その中に分散した十分な医薬的に活性な薬剤を保
持し、24時間の期間以上医薬有効量の医薬活性薬
剤を皮膚に送達することが可能であり、該層が、
約１〜５重量％のアクリル酸および約５〜20重量
％の炭素数４〜12のアルキルアクリレートからな
るアクリル粘着剤約40〜80重量％と、医薬活性薬
剤約20〜60重量％と、架橋剤約0.2〜１重量％と、
水10重量％以下とからなることを特徴とするヒト
患者の皮膚に対する医薬活性薬剤の除放用粘着性
経皮層。 １３ 該医薬活性薬剤が血管拡張剤である前記第
１２項の粘着性経皮層。 １４ 該血管拡張剤がニトログリセリンである前
記第１３項の粘着性経皮層。 １５ 該血管拡張剤がイソソルビツト二硝酸塩で
ある前記第１３項の粘着性経皮層。 １６ (a) アクリル粘着剤および水を混合して均
一な混合物を形成し、 (b) 医薬活性薬剤を該均一混合物に加え、 (c) 該医薬活性薬剤および該均一混合物の滑らか
な均一混合物を形成し、 (d) 該アクリル粘着剤用架橋剤を滑らかな該均一
混合物に加え、 (e) 該架橋剤および該アクリル粘着剤間の架橋を
起こさせ、かつ (f) 工程(e)の生成物から十分な水および溶媒を除
去して該粘着性経皮層を形成する ことにより形成される医薬活性薬剤の徐放用粘着
性経皮層。 １７ 該医薬活性薬剤が血管拡張剤である前記第
１６項の粘着性経皮層。 １８ 該血管拡張剤がニトログリセリンである前
記第１７項の粘着性経皮層。 １９ 該ニトログリセリンが該粘着性経皮層に基
づいて20〜50重量％の量にて存在する前記第１８
項の粘着性経皮層。 発明の分野 本発明はヒト患者の皮膚に対して医薬活性薬剤
の徐放を可能にする粘着性経皮投与層に関する。
さらに、本発明は、その中に分散しかつ十分に混
合した医薬活性薬剤を有する架橋アクリレートポ
リマーから形成された第一成分層および該第一成
分層の表面に密着した第二成分層を含有し、該医
薬活性薬剤が粘着特性を維持する量で存在しかつ
粘着特性を維持するように該架橋アクリレートポ
リマーと相互作用している二層投与形に関する。 発明の背景 多くの薬剤は経口投与した場合、最初の肝臓通
過で分解されることはよく知られている。多くの
薬剤を経口投与した場合、それらの系への吸収の
割合が一定でないこともよく知られている。かか
る困難に鑑み、多くの薬剤送達系が開発されてき
た。近年、経皮送達系の使用が医薬剤−送達分野
の研究者に多大な関心を与えるようになつてき
た。 以下に詳記した本発明を完成するにおいて、本
発明者らは、医薬活性薬剤（ニトログリセリン）
をアクリル粘着剤に配合して経皮薬剤送達系を形
成した。該薬剤を該粘着性ポリマーに配合した
後、該粘着剤が溶解することを本発明者らは見い
出した。そのため、形成された投与単位の構造的
一体性が損われ、そこからのニトログリセリンの
放出速度が調節不可能となつた。該粘着剤の溶解
はニトログリセリンの配合によつて生じるものと
考えられるので、本発明者らは、該粘着剤の構造
的一体性を維持し、その溶解を防止するためニト
ログリセリンの量を減少させた。本発明者らは、
該粘着剤中のニトログリセリンの量を減少させる
ことによつて溶解を防止することが可能となり、
経皮送達系が調製可能となることを見い出した。
しかしながら、かかる系は相対的に少量のニトロ
グリセリンを含有するものであつた。そのため、
該系をヒトの皮膚に適用した場合、系の粘着特性
を維持されるが、ニトログリセリンの放出が非常
に少量であるため、該系を適用した患者に対し所
望の効果を有しなかつた。その後、本発明者ら
は、他の研究者ら明らがかに同じ方法を試み、溶
解のために放出されるニトログリセリンの量が十
分でなくまたは調節不可能であることも見い出し
たことを知見した（イトーら（Ito，et al.）、米
国特許第4421737号第７欄68行〜第８欄２行；カ
ナダ特許第1144070号第１４項３〜５行および米
国特許第4420470号第１欄23〜24行参照）。 前記問題を解決するため、本発明者らは種々の
タイプおよび配合の粘着性ポリマーを試みたが成
功しなかつた。本発明者らは、ある種のポリマー
およびその組み合せを用いた場合、形成したポリ
マー組成物はニトログリセリンのような溶媒作用
薬剤に対して非常にかたすぎ、不溶性であること
を見い出した。そのため、該ポリマー組成物はヒ
トの皮膚に十分粘着するほどの十分な粘着特性を
有さず、その中に十分な量のニトログリセリンの
ような溶媒作用薬剤を配合することが不可能であ
つた。十分な粘着特性を有する他のポリマー組成
物な、実質的な期間放置しておいたり、ヒトの皮
膚および体温にさらした場合、その構造的一体性
を維持できず、さらに、十分な量のニトログリセ
リンをその中に配合した場合、溶解するようにな
つた。本発明者らは、該組成物中に比較的少量の
架橋剤を含有させることによつてこれらの問題を
解決できることを見い出した。米国特許第
4374164号および3475363号に開示された架橋粘着
剤は本発明に関して有用であり、これらの特許
は、かかる架橋粘着剤を開示する目的で参照のた
め、本明細書に組入れるものである。 本発明者らは、ポリマー組成物中に配合された
溶媒作用薬剤を含有する該組成物中に大量の架橋
剤を含有させることによつて該組成物の粘着特性
が喪失すること、すなわち、該組成物がその粘着
力を失うことを見い出した。不十分な量の架橋剤
が該組成物中に含有されている場合には、該組成
物は溶解した。 従来技術の検討 キースら（Keith，et al.）の米国特許第
4294820号は、フエニルエフリン
（phenylephrine）の経皮送達を許容するポリマー
拡散マトリツクスを開示している。キースら
（Keith，et al.）は、また、ターブタリン
（terbutaline）（米国特許第4292302号に開示され
ているような）およびクロニジン（clonidine）
（米国特許第4292303号に開示されているような）
のような他の医薬活性薬剤の経皮送達にもマトリ
ツクス−タイプ系を用いている。シリコーンマト
リツクスの使用を含む経皮ニトログリセリン送達
系がサンボーデツカーら（Sanvordecker，et
al.）の米国特許第4336243号に開示されている。
キースら（Keith，et al.）は米国特許第4291015
号にニトログリセリンの経皮送達のためのそれら
のマトリツクスの使用を開示した。 前記のような先行技術の薬剤−送達系は、製造
が困難かつ高価であり、患者に用いるのが複雑で
厄介であるということを含む種々の不都合を有し
ている。かかる系を簡単にする試みにおいて、ス
トリツカーら（Striker，et al.）は、皮膚適合性
ポリアクリレート（米国特許第4409206号参照）
のような粘着性物質に直接医薬活性物質を配合す
ることを含む経皮放出系を処方した。該特許は、
ニトログリセリンのような多くの異なる医薬活性
薬剤が該粘着性物質中に配合可能であることを開
示している（第４欄５行参照）。しかし、用いら
れる粘着性物質の特性、いくつかの医薬活性薬剤
がそれらの特性に作用する態様およびかかる活性
薬剤を該粘着剤中に配合する方法のために、スト
リツカーら（Striker，et al.）の経皮放出系は、
医薬活性薬剤を該粘着剤中に高比率で配合するこ
とができない。したがつて、該粘着剤は十分な量
の医薬活性薬剤を含有して、経皮送達を介して患
者に医薬有効量の該薬剤の送達を許容するとは考
えられない。 ヒデタカら（Hidetaka，et al.）も経皮送達系
を形成するための感圧粘着層への医薬活性薬剤
（インドメタシン）の配合を開示した。開示され
た系は他の経皮送達系より製造が簡単で経済的で
あるかもしれないが、該特許はその粘着特性を低
下させることなく粘着剤に比較的大量の有機溶媒
作用医薬活性薬剤を配合可能とする方法に関して
は何らの情報も含んでいない。 米国特許第4420470号は特定のガラス転位温度
を有するアクリルを基本としたコポリマー中への
イソソルビツト二硝酸塩またはペンタエリスリツ
トール四硝酸塩の配合を開示している。 米国特許第4310509号でベルグルンドら
（Berglund，et al.）は感圧粘着剤中への広いス
ペクトルの抗微生物剤の配合を開示しており、該
粘着剤成分は、粘着付与剤、架橋剤、安定剤、開
始剤等の種々の化学修飾剤含有できることに言及
している。（第３欄18〜57行参照）。ベルグルンド
ら（Berglund，et al.）の発明は、それらの活性
にいずれの不利な変化を与えることなく抗微生物
剤の均一分散を促進するため「実質的に酸性成分
不含」の感圧粘着剤成分の開発を開示している。
該発明は単に、そこでのそれらの局部抗微生物作
用のために抗微生物剤を皮膚に送達することを明
らかにしているのにすぎないものと考えられる。
したがつて、該開示は、それらの特性が該抗微生
物剤の活性に対して望ましくない作用を有しない
ような該感圧粘着剤の特性め維持に向けられてい
る。ベルグルンドら（Berglund，et al.）は、そ
の粘着特性を低下させることなく比較的多量の有
機溶媒作用医薬活性薬剤を粘着剤に配合する方法
を開示していない。 発明の要約 本発明は、粘着特性にいずれの低下もきたすこ
となく該粘着層に比較的多量の医薬活性薬剤を含
有させることのできる粘着性経皮投与層に関す
る。該粘着層は、単独もしくは溶媒に溶解して粘
着性アクリレートポリマーに対して溶媒として作
用する医薬有効量の医薬活性薬剤をその中に十分
混合した皮膚科学上許容される架橋粘着性アクリ
レートポリマーを含有する。使用する該粘着性ポ
リマーまたはポリマー組成物は、単独で使用した
場合、ヒトの皮膚に対して良好な粘着特性および
適合性を有しうる。しかし、これらの特性は、ニ
トログリセリンなどの医薬活性薬剤単独または架
橋剤単独のいずれかを添加することによつて逆の
影響を受ける。さらに詳しくは、単独でまたは該
粘着性ポリマー中の溶媒に溶解して有機溶媒とし
て作用するニトログリセリンまたはいずれもの医
薬活性薬剤組成物を含有させることによつて、該
ポリマーはある程度溶解し、該粘着性ポリマーを
形成する系の構造的一体性の喪失を引き起こす。
ポリマー中に配合した溶媒作用薬剤が残存してい
ると、該ポリマーは柔軟で流動性を帯び、所望す
る薬剤送達系を製造するために必要な構造を形成
しない。また、架橋剤だけを粘着性ポリマーに配
合する場合、ポリマーはその粘着力を失い、該構
造はもはやヒトの皮膚に粘着しなくなる（本明細
書では、溶媒作用医薬活性薬剤および溶媒中に溶
解した医薬活性薬剤を「溶媒作用薬剤」と称す）。
したがつて、本発明は、粘着性アクリレートポリ
マー、医薬活性薬剤および架橋剤の組合さつた存
在を必要とする。 本出願人は、粘着性アクリレートポリマー（以
下に詳記）、医薬活性薬剤およびアクリレートポ
リマー用架橋剤を十分に混合することによつて、
相当多量の用量の医薬活性剤（ニトログリセリン
など）を含有する粘着性経皮投与層を製造するこ
とが可能であることを見い出した。該架橋剤は粘
着性アクリレートポリマーおよび医薬活性薬剤を
完全に混合した後に添加する。生じた層はその粘
着特性を保持しており、その中に混合した薬剤を
該薬剤の経皮投与を促進する量にて有している。 第二成分層（または表層）は粘着性経皮投与層
に結合しており、皮膚に使用できる粘着性二層経
皮投与系を形成する。この第二成分層は、粘着性
二層経皮投与系に結合可能な従来の剥離層とは異
なる。該剥離層は、皮膚へ該粘着性二層経皮投与
系を適用する前に除去される。 本発明者らは、溶媒作用薬剤および架橋剤と粘
着性アクリレートポリマーを組み合わせることに
よつて、該ポリマーの所望する特性に逆の影響を
及ぼさずに比較的多量の溶媒作用薬剤を該ポリマ
ー中に配合できることを見い出した。 発明の目的 本発明の１つの目的は、第一成分層と第二成分
層とからなる二層経皮投与系であつて、 () 第一成分層が、医薬活性薬剤を含有する少
なくとも部分的に架橋したアクリル感圧粘着剤
の本質的に平面のシートから形成され、該本質
的に平面のシートが十分な粘着性、耐久性およ
び強度の可撓性、自立性架橋アクリレートポリ
マーからなり、それによつて患者の皮膚との緊
密な拡散接触が該シートの物理的一体性を損な
うことなく少なくとも約24時間の期間維持さ
れ、該本質的に平面のシートが該少なくとも部
分的に架橋したアクリル感圧粘着剤の溶解なし
に、その中に分散した十分な医薬的に活性な薬
剤を保持し、24時間の期間以上医薬有効量の該
医薬活性薬剤を皮膚に送達することが可能であ
り、かつ、 () 第二成分層が該第一成分層の一方の側に密
着しており、該第二成分層が第一成分層からの
医薬活性薬剤の通過に抵抗し、 該第一成分層が、約１〜５重量％のアクリル酸
および約５〜20重量％の炭素数４〜12のアルキル
アクリレートからなるアクリル粘着剤約40〜80重
量％と、医薬活性薬剤約20〜60重量％と、架橋剤
約0.2〜１重量％と、水10重量％以下とからなる
ことを特徴とするヒト患者の皮膚に対する医薬活
性薬剤の除放用粘着性二層経皮投与系を提供する
ことにある。 本発明のもう１つの目的は、第二成分層の逆の
表面上の第一成分層にさらに、剥離ライナーを有
する投与系であつて、該剥離ライナーが該第一成
分層からの医薬活性薬剤の通過に抵抗する投与系
を提供するものである。該剥離ライナーは、患者
に適用する際、系から除去される。 さらに本発明のもう１つの目的は、24時間の期
間につき該第一成分層の１cm²当り約0.3〜約0.7mg
の量のニトログリセリンを皮膚に送達する投与系
を提供するものである。 さらに本発明のもう１つの目的は、24時間の期
間につき該第一成分層の１cm²当り約0.1〜約0.3mg
の量のイソソルビツト二硝酸塩を皮膚に送達する
投与系を提供するものである。 本発明のもう１つの目的は、ヒトの皮膚を通じ
て常に該薬剤を十分に供給するような多量の医薬
活性薬剤を含有する速度調節剤である粘着経皮投
与系を提供することにある。 本発明のこれらの目的および他の目的は、次の
詳細な記載を読むことにより当業者に明らかにな
る。 発明の詳細な記載 本発明者らは、ヒト患者の皮膚に対する医薬活
性薬剤の徐放用粘着性経皮投与系を開発した。該
投与系は、その中に十分に分散させた医薬活性薬
剤を含有する架橋アクリレートポリマーである第
一成分層および該第一成分層の表面に密着した第
二成分層を有する。 第一成分層は、少なくとも、部分的に架橋した
感圧アクリレート粘着剤の医薬活性薬剤含有平面
シートである。該平面シートは、十分な粘着性、
耐久性および強度を有する可撓性、自立性のある
架橋アクリレートポリマーであり、それによつ
て、該シートの物理的一体性を損うことなく、少
なくとも24時間の期間患者の皮膚に密着した拡散
接触を維持するものである。該平面シートはその
中に十分な医薬活性薬剤を保持し、少なくとも部
分的に架橋したアクリレート粘着剤を溶解させる
ことなく、24時間の期間以上医薬有効量の医薬活
性薬剤を送達することが可能である。該医薬活性
薬剤は、粘着特性が維持されおよび改善されうる
ような量にて該粘着剤中に存在し、かつ、そのよ
うに該粘着剤と相互作用する。 本発明に関して種々のタイプの皮膚科学上許容
される粘着性ポリマーを使用できるが、皮膚科学
上許容されるアクリル粘着性ポリマー組成物がと
くに優れた作用とする。 本発明に用いられる粘着剤は、約１〜約５重量
％のアクリル酸、内部可塑剤として作用する約５
〜約20重量％のアルキルアクリレート（アルキル
の炭素数４〜12）を含有する。該粘着剤は、ま
た、エチルメタクリレート、メチルメタクリレー
トおよびエチルアクリレートなどのエチレン性不
飽和を有する約15〜約94重量％の連鎖延長剤モノ
マーを含有しうる。 該アクリル酸は、架橋剤との反応に作用するた
めに要する必須のカルボキシル基を提供する。 代表的なアルキルアクリレート（アルキルの炭
素数４〜12）には、ｎ−ブチルアクリレート、ヘ
キシルアクリレート、２−エチルブチルアクリレ
ート、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘ
キシルアクリレート、デシルアクリレートおよび
ドデシルアクリレートが包含される。比較的大き
な側鎖の存在は、これらの物質に内部可塑剤とし
て作用を許容する。 前記の粘着剤に添加する他の代表的な連鎖延長
剤には、ビニルアセテート、ビニルプロピオネー
ト、ビニルブチレート、ビニルトルエン、スチレ
ン、ビニルベンゼンなどのようなビニルモノマ
ー；ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキ
シエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタ
クリレートおよびヒドロキシプロピルアクリレー
トなどのヒドロキシアルキルメタクリレート；ジ
エチレングリコールモノアクリレート、ジエチレ
ングリコールモノメタクリレート、ジプロピレン
グリコールモノアクリレート、ジプロピレングリ
コールモノメタクリレート、トリエチレングリコ
ールモノアクリレート、トリエチレングリコール
モノメタクリレート、テトラエチレングリコール
モノアクリレートおよびポリエチレングリコール
モノアクリレートなどのポリアルキレングリコー
ルメタクリレート；アクリルアミド、メタクリル
アミド、メタクリロニトリルなどが包含される。
連鎖延長剤モノマーは当業界で公知であり、本発
明に用いるために必要とする特性を有する粘着剤
を製造することができる限り、他のそのようなモ
ノマーを使用することができる。 本発明に有用な架橋剤は、該粘着剤のアクリル
酸成分のカルボキシル基と反応可能な物質であ
る。代表的な架橋剤には、メチロールメラミンお
よびメチロールウレアなどのメラミンを基本とし
たホルムアルデヒド樹脂および酢酸亜鉛などの二
価金属塩が包含される。架橋機構は求核的二次置
換である。 架橋剤は、第一成分層の全重量に基づき0.2〜
約１重量％の量にて存在する。 有用な粘着性組成物を代表的な例として、本発
明者らは、65000をピークとする2000〜1000000の
範囲の分子量を有するブチルアクリレートコポリ
マーが、とくに36重量％の水と配合した乳化剤を
含有する0.5％アルキル置換メラミンを含有する
場合、とくに有用であることを見い出した。本発
明者らは、また、47000をピークに持つ2000〜
1000000の範囲の分子量を有するブチルアクリレ
ートコポリマーも、とくに34％の水と配合した乳
化剤を含有する場合、とくに有用であることを見
い出した。これらのコポリマーは、ポリアクリル
酸カリウムおよび／またはポリアクリル酸ナトリ
ウムを含有するコポリマー組成物である増粘剤と
配合することができる（アムスコ−レス
（Amsco−Res）6038が有用な増粘剤であること
が判明した）。 本発明の粘着性ポリマー組成物は、該粘着剤に
関して溶媒として作用する、例えば、ニトログリ
セリンなどの血管拡張剤などの医薬活性薬剤と配
合し、ついで架橋剤と配合する。該架橋剤は、約
81％のトリアルキルメラミン誘導体、約10％の水
および約９％のメタノールからなつてよい。該架
橋剤は全体として、粘着剤ポリマー、医薬活性薬
剤および架橋剤を含有する組成物の全重量に基づ
いて0.2〜１重量％の範囲の量で組成物中に存在
する。架橋剤の効果は前記の米国特許第4374164
号に開示されている。該メラミン誘導体は、該粘
着剤のアクリル酸部分中のカルボキシル基と容易
に反応する基の存在下に生じる、過剰のホルムア
ルデヒドの存在下に形成されるメラミン−ホルム
アルデヒドポリマーであつてよい。 前記ように、本発明の投与単位は、その中に配
合されたいずれの溶媒作用薬剤をも含有すること
ができる。その好ましい形において、該薬剤は血
管拡張剤である。さらに詳しくは、該血管拡張剤
は、炭素−酸素−窒素配列で特徴づけられる硝酸
エステル（−Ｃ−Ｏ−NO₂）および（−Ｃ−Ｏ
−NO）配列で特徴づけられる亜硝酸エステルで
ある。ニトロ化合物（血管拡張剤でない）は炭素
−窒素結合（Ｃ−NO₂）を有する。したがつて、
三硝酸グリセリンはニトロ化合物でなく、誤まつ
てニトログリセリンと称されている；しかし、こ
の命名は広く行なわれ、公に認められている。本
発明の好ましい具体例には、溶媒に溶解し架橋粘
着剤と配合した六硝酸マンニトール、四硝酸エリ
スリトール、四硝酸ペンタエリスリトールおよ
び／またはイソソルビツト二硝酸塩の固体が包含
される。最も好ましい具体例は、架橋粘着剤と配
合したニトログリセリンおよび、とくに、第一成
分層の重量に基づいて約20〜50または60重量％の
量で配合したニトログリセリンである。 粘着性ポリマー、血管拡張剤および架橋剤の種
類および量を調整することにより、経皮薬剤送達
系として有効に用いることができる粘着性組成物
を製造することができる。溶媒作用血管拡張剤お
よび架橋剤の相互作用効果は、安定性、粘着性、
耐摩耗性および単位面積当たりの薬剤送達の量を
改善することができる。 本発明の有用性のためには、該アクリル粘着剤
は、本発明の投与系がヒトの皮膚に使用されるの
で皮膚科学上許容されなければならない。さら
に、用いられるアクリル組成物は、湿気、運動お
よびシヤワーおよび／または入浴などのある種の
不利な条件に付されたとしてもヒト皮膚にしつか
り粘着しているように十分粘着性がなければなら
ないが、皮膚に刺激を与えたりまたは皮膚から取
り除く時に患者に非常な不快感を与えるほど粘着
性のあるものであつてはならない。さらに、用い
られる粘着剤は、用いられる溶媒作用薬剤と適合
性のあるものでなければならない。 一旦、アクリル粘着性ポリマーおよび医薬活性
薬剤の混合物が形成したら、それを本発明に関し
て用いる架橋剤と配合しなければならない。本発
明者らは、ブチルアクリレート成分含有コポリマ
ーと配合して用いる場合、トリアルキルメラミン
の活性誘導体が架橋剤として有用であることを見
い出した（該アルキルがイソブチル化メラミンを
形成するイソブチルである米国特許第4374164号
参照）。トリアルキルメラミン誘導体をブチルア
クリレートコポリマーと配合して用いる場合、該
架橋剤は、好ましくは、0.3〜0.8重量％の範囲の
量、とくに好ましいのは、0.4重量％の量存在さ
せる。非常に少量の架橋剤が該ポリマーの特性に
実質的な影響を及ぼしうることが知られている。
架橋剤および架橋ポリマーを製造するために必要
な量の開示に関して米国特許第3520806号を参照
のため本明細書に組入れる。 該アクリル粘着剤中の架橋剤の含有は、該系が
溶媒作用薬剤の存在下でさえその構造的一体性を
維持することを許容する。該架橋剤は三次元分子
格子網の形成を生ぜしめる。かかる網の形成は、
本明細書に開示した架橋粘着剤と従来技術で用い
られているアクリル粘着剤を区別する。 本発明においては、架橋アクリル粘着剤および
溶媒作用薬剤からなる第一成分層中に増粘剤を含
有させるのが好ましい。当業者に公知の種々の増
粘剤を用いることができると考えれられるが、本
発明者らは、ポリアクリル酸カリウムとより少量
のヒドロキシアルキルアクリレートのコポリマー
である増粘剤を含有させるのがとくに有用である
ことを見い出した。かかる増粘剤は、アムスコ−
レス（Amsco−Res）6038の商標名のもとにユニ
オン（Union）76で販売させている。該増粘剤
は、滑らかな組成物の製造および該架橋アクリル
粘着剤全体の良好な分散を許容する量を選択して
含有させなければならない。該増粘剤は、通常
0.9〜約1.4重量％の範囲の量、さらに好ましく
は、1.0重量％の量にて存在する。 第二（または表面）層は、第一層からの活性成
分の喪失を防止するための裏張り層である。しか
し、該第二層は活性成分を吸収してはならず、活
性成分のための「流し」（「sink」）として作用す
る。第二層は、望ましくは、酸素透過性である
が、参照としてその開示を本明細書に組入れた米
国特許第4291015号に記載されているような金属
箔（例えば、アルミニウム）、ポリオレフイン
（例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレン）、
ポリエステル（例えば、ポリエチレンテフタレー
ト）およびポリアミド（例えば、ナイロン）など
の閉塞性物質とすることができる。 実施例

【表】

【表】 本発明の投与系はいくつかの方法で製造するこ
とができる。いずれもの該成分の凝固および凝集
を回避するため、各工程において十分な撹拌を用
いる一連の工程にて第一成分層を形成することが
とくに重要である。第一成分層を形成後、この層
を製造する組成物を該二層経皮投与系を製造する
ために公知のいずれかの方法にて第二成分層と接
触状態で配置することができる。 該二層投与系は次のようにして製造できる： (1) 適当な量の１種またはそれ以上のアクリル粘
着剤を容器中で配合し完全に混合する； (2) ついで該混合粘着剤を該粘着剤および水の均
一混合物が得られるまで適当な量の純水と混合
する； (3) ついで増粘剤を水−粘着剤混合物に加え、撹
拌して滑らかな均一混合物を形成する； (4) ついで該均一混合物をニトログリセリンなど
の医薬活性薬剤を加えることができる容器に移
す； (5) ついで該医薬活性薬剤を均一混合物に加え、
該混合物および医薬活性薬剤が滑らかな均一混
合物を形成するまで撹拌を行なう； (6) ついで該医薬活性薬剤を含有する該均一混合
物を粘着剤混合容器に移す； (7) ついで医薬活性薬剤含有混合物と架橋剤を組
み合わせ、該感圧粘着剤のポリマー鎖間の架橋
を生ぜしめるために十分に撹拌する； (8) ついで該医薬活性薬剤を含有する該架橋アク
リル粘着剤を被覆工程部に移す； (9) さらに該医薬活性薬剤を含有する該架橋粘着
剤が本発明の第一成分層を形成し、第二成分層
を形成する層上に剥離できる形にする； (10) 該第一成分層を該第二層上に配置し、ついで
該二層系を加熱工程に通し、混合操作で含有し
うる水および／または溶媒を除去する； (11) 該加熱が完了し溶媒を除去した後、該第一
成分層を該第二成分層に強固に接着し、該系を
貯蔵用ロールに巻きとることができる；また
は、 (12) 該二層系を二層経皮投与単位に形成する形
に切断しまたは打ち抜く。 該投与系をいずれの所望する単位形に切断する
こともできる。しかし、皮膚から容易に取りはず
すことのできる角を持たないので円形がとくに好
ましい。各成分の量は、とくに、当業者によつて
前記の範囲内に調整して所望の結果を得ることが
できる。いくつかの該工程の順序、該成分の量な
らびに撹拌および混合の量および時間は、該成分
の凝固または凝集を回避するために重要である。
これらの要素は、滑らかな均一混合物を供給する
目的を記憶している限り当業者により調節するこ
とができる。いくつかの工程の順序を変更するこ
とを含む他の方法が実施でき、所望の結果が得ら
れる。 種々の形に加え、製造する投与単位は種々の大
きさにできる。１〜200cm²の範囲の表面積が意図
され、本発明で意図する好ましい大きさは５、
10、15、20、25、および30cm²である。厚さは広い
範囲で変更できるが、好ましくは、2.5〜５mm、
とくに好ましくは、3.5〜４mmの厚さである。本
発明は、表面積５cm²および約3.5〜４mmの厚さを
有する投与系について効力を与えるためにニトロ
グリセリンなどの十分医薬的に活性な薬剤を配合
することができる。 前記の工程において、まず、アクリル粘着剤を
形成し、ついで該ニトログリセリンを純粋な形で
それに加えた。かかる操作を行なうためには、該
ニトログリセリンを防爆容器中で該粘着剤に加え
なければならない。ニトログリセリンを該粘着剤
に加えた後、該混合物は安定になり、危険なしに
移動することができる。純粋な形でニトログリセ
リンを含有するため防爆設備が利用できない場
合、ついで該二層経皮投与単位は次の工程により
製造できる： (1) 適当な量の１種またはそれ以上のアクリル粘
着剤を配合し、混合容器中で十分に混合する； (2) 該感圧粘着剤と純水を配合し均一混合物を形
成する； (3) 水および粘着剤の該均一混合物をエタノール
を用いたニトログリセリンの溶液（該ニトログ
リセリンはエタノール／ニトログリセリン９：
１の割合でエタノール中に存在する）と組み合
わせ、該ニトログリセリン溶液および粘着剤を
十分に撹拌し均一混合物を形成する； (4) ついでニトログリセリンおよび粘着剤の該混
合物を処理して85〜95％のエタノールを除去す
る； (5) 増粘剤を該粘着剤に加え、撹拌して滑らかな
混合物を形成する； (6) 架橋剤を滑らかな該混合物に加え、十分に混
合して該粘着剤のポリマー鎖間の架橋を生ぜし
める； (7) さらに該ニトログリセリンを含有する該架橋
粘着剤を本発明の第一成分層を形成する形に
し、被覆工程部に移動することができる。 前記したように、以上の方法は種々の異なる手
段で実施して、所望の結果を得ることができると
考えられる。修飾は当業者には明らかである。直
前の実施例は水を含有させ、「アルコール・シヨ
ツク」、すなわち、該ポリマーの凝固を生ぜしめ
る該安定エマルジンの破壊を回避した。そのた
め、水を前記方法の工程(2)に加えた。さらに、い
くらかのニトログリセリンを加える前にそれぞれ
の前記方法の工程(3)に増粘剤を加えた（該増粘剤
が該ポリマー中の水を介して拡散して該ニトログ
リセリンを補助するための十分高い降伏点を提供
するために該増粘剤を加えた）。 本発明は、その最も好ましい具体例であると考
えられるものを本明細書に開示し記載した。しか
し、当業者は、とくに本明細書に開示されていな
いその変形を企図するであろうと考えられる。し
たがつて、本発明の範囲は、以上の記載に限定さ
れるものと解釈すべきではない。