JPS6040436B2 - ４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ〔２，３‐ｃ〕‐及び〔３，２‐ｃ〕ピリジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物 - Google Patents

４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ〔２，３‐ｃ〕‐及び〔３，２‐ｃ〕ピリジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物

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JPS6040436B2
JPS6040436B2 JP53000787A JP78778A JPS6040436B2 JP S6040436 B2 JPS6040436 B2 JP S6040436B2 JP 53000787 A JP53000787 A JP 53000787A JP 78778 A JP78778 A JP 78778A JP S6040436 B2 JPS6040436 B2 JP S6040436B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規４・５・６・７−テトラヒドローチェノ
〔２・３一ｃ〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン、その製
造方法及びそれらの沿療への応用に関する。
本発明の新規謙導体は下記の式（１）及び（ロ）を有す
る； 及び 〔式中 ＲＩは水素又はハロゲン、特に塩素を表わし、Ｒ２は水
素又は水酸基を表わし、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり
、それぞれ水素、炭素原子数１乃至６個のアルキル基又
は場合によりフェニル核が少なくとも１個（代表的には
１乃至３個）のハロゲン原子、炭素原子数１乃至６個の
アルキル基、炭素原子数１乃至６個のアルコキシ基、ニ
トロ基若しくはシァノ基で置換され、ァルキル基に１乃
至６個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表わす
〕。
本発明は、式（１）又は（Ｄ）の誘導体の無機酸又は有
機酸との付加塩も本発明の範囲に含む。
前記化合物は治療目的で又は合成操作用中間体として有
用である。４・５・６・７ーテトラヒドローチエノーピ
リジン誘導体は、フランス特許第２２１５９４８号及び
第２３１２２４７号公報に記載されている。
しかし前記文献は、ピリジン環の窒素原子に対してオル
ト位にカルポキシル基−ＣＯＯＲ４を有する誘導体を開
示していない。本発明は、式（１）又は（Ｄ）の化合物
の製造方法に関し、該方法は、【ａ’式（ｍ）又（Ｗ）
： 又は 〔式中ＲＩ及びＲ２は前記のものを表わす〕の化合物を
ホルムアルデヒドと水溶液中での強い鍵酸の存在で縮合
させて、式（ｌａ）又は（ロａ）； 又は 〔Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ〕の誘導体とし、 ‘ｂ’場合により式（ｌａ）又は（Ｄａ）の譲導体を式
；Ｒ３×〔式中Ｒ３は水素を除いて前記のものを表わし
、×はハロゲンを表わす〕のハラィドと反応させて、式
（ｌｂ）又は（ロｂ）；又は 〔Ｒ３＝Ｒ４≠Ｈ〕の誘導体とし、 ‘ｃ｝ 場合により式（ｌｂ）又は（ｏｂ）の誘導体を
加水分解して、式（ｌｃ）又は（ロｃ）：又は〔Ｒ３≠
日及びＲ４＝Ｈ〕の誘導体とし、‘ｄー 場合により式
（ｌｃ）又は（ｏｃ）の誘導体を式；Ｒ４０日〔式中Ｒ
４は水素を除いて前記のものを表わす〕のアルコールで
ェステル化して、式（ｌｄ）又は（ｎｄ）；又は 〔Ｒ３≠Ｒ４≠Ｈ〕の誘導体とする各工程を適宜組合せ
ることにより成る。
更に組合せの変法により、‘ａ｝工程で得た式（１※ａ
）又は（ｌｂ）の誘導体を前記アルコールＲ４０日でェ
ステル化して、式（ｌｅ）又は（ロｅ）；又は 〔Ｒ３＝日、Ｒ４≠Ｈ〕の誘導体とし、その後式（ｌｅ
）又は（Ｕｅ）の誘導体を場合により式舵３×の前記ハ
ラィドと反応させて、式（ｌｄ）又は（Ｄｄ）の誘導体
を得る。
無機酸が代表的に塩酸又は硫酸である｛ａ｝工程の反応
は、一般に、室温で起る。
しかし若干の場合には、反応混合物を例えば５０００の
温度に加溢する必要がある。ｔｂ｝工程では、式（ｌａ
）又は（Ｄａ）の謙導体を好ましくは僅かに過剰のハラ
ィドＲ３×（Ｘは好ましくは塩素、臭素又は沃素である
）と反応させる。反応は不活性溶剤、例えば低級アルコ
ール、例えばエタノール又はジメチルホルムアミド中で
、酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カ
リウムの存在で行なうのが有利である。反応温度は一般
に６０こ○乃至便用する溶剤の沸点である。Ｘが塩素又
は臭素である場合には、アルカリ金属沃化物、例えば沃
化カリウムの触媒量又は化学量論的量を添加するのが有
利である。
生ずる式（ｌｂ）及び（ｏｂ）の化合物をアルコール溶
剤、例えばメタノール又はエタノール中でアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在で還流するこ
とにより塩基性加水分解に付して、式（ｌｃ）及び（ｏ
ｃ）の誘導体を得ることができる。
後者の誘導体をガス状塩化水素の存在で式Ｒ４０日のア
ルコール中で還流することによりェステル化して、式（
ｌｄ）及び（ｏｄ）の誘導体を得ることができる。
前記変法により、式（ｌｂ）及び（Ｄｂ）の化合物をガ
ス状塩化水素の存在で式Ｒ４０日のアルコール中で還流
することによりェステル化して、式（ｌｅ）及び（Ｄｅ
）の誘導体を得、これを次に前記条件下で式友３×のハ
ラィドと縮合させて式（ｌｄ）及び（Ｄｄ）の化合物に
変えることができる。
本発明方法に必要な式（ｍ）又は（Ｗ）（ＲＩ＝Ｈ又は
ハロゲン；Ｒ２＝Ｈ）のアラニン類及び式（ｍ）又は（
Ｗ）（ＲＩ＝日又はハロゲン；Ｒ２：ＯＨ）のセリン類
は、下記の方法で得られる：８−（２−チエニル）アラ
ニンは、ケイ・デイトマ−（Ｋ．Ｄｉｔｔｍｅｒ）、ダ
ブリユ・ヘルツ（Ｗ．Ｈｅｒｚ）及びジェイ・ェス・チ
ヱンバー（Ｊ．Ｓ．Ｃｈａｍ戊ｒｓ）著、Ｊ．ＢｉｏＩ
．Ｃｈｅｍ．、１９４６、１６０ ５４１により製造さ
れる市販の生成物である。
８一（２−チエニル）セリンは、ジイ・ワアイトナウア
（ＧＷｅｉｔｎａ肥ｒ）著、ＧａｚｚＣｈｉｍ．ｌｔａ
ｌへ１９５１、８１、１６２により製造される。
８一（５−クロル−２ーチエニル）アラニルをェフ・ク
ロー（Ｆ．Ｃｒｏｗｅ）及びェフ・ェフ・ノード（Ｆ．
Ｆ．Ｎｏｒｄ）著、、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５
０、１５、６８８により製造される。
８−（５−クロル−２−チエニル）セリンは、ジィ・ワ
ァィトナウアによる前記方法を適用して５−クロル−２
ーチェンアルデヒドから製造される；白色結晶、融点（
分野）＝２００〜２０ｙ０、収率８３％。
８−（３ーチエニル）−アラニンは、ジェイ・シヤピラ
（Ｊ．Ｓｈａｐｉｒａ）、アール．シヤピラ（Ｒ．Ｓｈ
ａｐｉｒａ）及びケイ・デイトマー（Ｋ．Ｄｉｔｍｅｒ
）著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５３７５、
３６５５により製造される。
８一（３−チエニル）セリンは、３ーチエンアルデヒド
から、ジイ・ワアイトナウア（Ｇ．Ｗｅｉｔ順ｕｅｒ）
による前記方法を適用して製造される。
塩酸塩；白色結晶、融点＝２４１℃。式（ｍ）及び（Ｗ
）の他の誘導体は、前記方法の１つにより製造される。
使用するセリン類はすべてスレオ配位を有し、従ってこ
れから誘導されたＲ２＝ＯＨの式（１）及び（０）のチ
ェノピリジン類はシス配位を有する。
無機酸（塩酸、硫酸等）又は有機酸（マレィン酸等）と
の付加塩は、当業者に周知の方法で製造される。
次に、実施例に基づいて本発明の化合物の製造方法を詳
述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
例１ ６−力ルボキシ−７ーヒドロキシー４・５・６・７−テ
トラヒドローチエノ〔３・２一ｃ〕ピリジン（式（ロａ
）；ＲＩ＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）３５％ホ
ルマリン水溶液１２００泌及び０．州硫酸１１００地中
の６一（２−チエニル）セリン２０５夕（１モル）の溶
液を室温で７勿時間窒素雰囲気下で縄拝する。
生ずる淡ベージュ色沈澱を水で緩和に洗浄し、真空乾燥
する。融点＞２６０℃（１０２．５の。反応に使用する
全部の硫酸を正確に中和するのに必要な量の水酸化ナト
リウム水溶液を猿液に加える。生ずる新しい沈澱を猿過
し、少量の水で洗浄し、次にエタノール及びエーテルで
洗浄して、真空乾燥後、所望の生成物４３．５夕を得る
。総収率；７３％例２ ６−力ルポキシー４・５・６・７一テトラヒドローチエ
ノ〔３・２一ｃ〕ピリジン（式ロａ：ＲＩ＝Ｒ２＝Ｒ３
＝Ｒ４＝Ｈ）８一（２−チェニル）アラニンから、例１
の操作により得る。
白色結晶；融点＞２６０℃（比０）；収率７６％ 例３ ６ーカルボキシー２ークロルー７ーヒドロキシ−４・５
・６・７ーテトラヒドローチエ／〔３・２−ｃ〕ーピリ
ジン （式ｏａ；ＲＩ＝ＣＩ；Ｒ２＝ＯＨ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）
８−（５−クロル−２−チエニル）セリンから例１の操
作により得る。
白色結晶；融点＞２６０℃；収率４３％。例４ ６ーカルボキシ−２−クロルー．１・５・６・７一テト
ラヒドローチエノ〔３・２一ｃ〕ピリジン（式ロａ；Ｒ
Ｉ＝ＣＩ；Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）８一（５ークロル−
２ーチエニル）アラニンから例１の操作により得る。
白色結晶：融点＞２６０℃；収率７５％。例５ ５ーカルボキシ−４−ヒドロキシー４・５・６・７一テ
トラヒドローチエノ〔２・３一ｃ〕ピリジン（式ｌａ；
ＲＩ＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）８一（３−チ
ヱニル）セリンから例１の操作により得る。
白色結晶；融点＞２６０ｏＣ：収率７５％。例６５ーカ
ルボキシ−４・５・６・７−テトラヒドローチエノ〔２
・３一ｃ〕ピリジン（式ｌａ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｒ３Ｒ４＝
Ｈ） ８一３−チェニル）アラニンから例１の操作により得る
。
塩酸塩；白色結晶；融点＞２６０００：収率８７％。例
７５−ペンジルー６ーベンジルオキシカルボニルー７−
ヒドロキシ−４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔
３・２−ｃ〕ピリジン（式ロｂ；ＲＩ＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ
；Ｒ３＝Ｒ４＝ペンジル）ジメチルホルムアミド１５０
必中の、例１からの６ーカルボキシー７−ヒドロキシ−
４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２−ｃ〕
ピリジン２０．５夕（０．１０３モル）、炭酸カリウム
２８．４夕（０．２０６モル）及び沃化カリウム２００
の９の混合物を８０午０で３０分間加熱する。
次に塩化ペンジル（２６．０７夕；０．２０６モル）を
加え、反応混合物を１００℃で４時間機梓する。冷却後
、無機塩を猿昇りし、猿液を蒸発乾固し、残分をエーテ
ルに溶解する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発乾溜する。生じる油を塩酸塩に変え、こ
れをエタノールから２回再結晶させる：白色結晶：融点
１７５〜１８５ｏｏ。収率５２％。例８５一ｏ−クロル
ベンジルー６−ｏ−クロルベンジルオキシカルボニルー
７−ヒドロキシ−４・５・６・７−テトラヒドローチエ
ノ〔３・２−ｃ〕ピリジン（式ロｂ；ＲＩ＝Ｈ：Ｒ２＝
ＯＨ；Ｒ３＝Ｒ４＝ｏークロルベンジル）例７と同様の
操作により得る。
塩酸塩；白色結晶：融点＝１６０〜１８０００（ィソプ
ロパノール）収率４８．５％。例９ ５−ｏーメチルベンジルー６一ｏーメチルベンジルオキ
シカルボニルー７−ヒドロキシー４・５・６・７−テト
ラヒドローチエ／〔３・２−ｃ〕ピリジン（式ロｂ；Ｒ
Ｉ＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ：Ｒ３＝Ｒ４＝ｏ−メチルベンジル
）例７と同様の操作により得る。
塩酸塩；白色結晶；融点１８０〜１９０ｑｏ（ィソプロ
パノール、エタノールから）；収率４８％。例 １０ ４−ヒドロキシー５一ｏーフルオルベンジルオキシカル
ボニルー６一ｏーフルオルベンジル−４・５・６・７−
テトラヒドローチエノ〔２・３一ｃ〕ピリジン（式ｌｂ
；ＲＩ＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ；Ｒ３＝Ｒ４＝ｏ−フルオルベ
ンジル）４ーヒドロキシ−５−力ルボキシー４・５・６
１７−テトラヒドローチエノ〔２・３−ｃ〕ピリジン（
例５）及びｏ−フルオルベンジルクロリドから例７と同
様の操作により得る。
塩酸塩：淡黄色結晶；融点１７５ｑｏ（エタノール）；
収率５７％。０例１１ ４ーヒドロキシー５−ペンジルオキシカルボニル一６ー
ベンジルー４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔２
・３−ｃ〕ピリジン（式ｌｂ；ＲＩ＝Ｈ；Ｒ２＝ＯＨ；
Ｒ３＝Ｒ４＝ペンジル）例１０と同様の操作により得る
。
塩酸塩：白色結晶；融点＝１６０〜１６５℃（エタノー
ルージィソプロピルェーテル）；収率４７％。例 １２ ５ーベンジル−６ーベンジルオキシカルボニルー４・５
・６・７−テトラヒドローチエノ〔３・２一ｃ〕ピリジ
ン （式ｏｂ：ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝ペンジル）５
−力ルボキシー４・５・６・７−テトラヒドローチェノ
〔３・２−ｃ〕ーピリジン（例２）及びペンジルクロリ
ドから例７と同様の操作により得る。
塩酸塩；白色結晶；融点＝１３５〜１４０午○（ィソプ
ロパノール）、収率６５％。例 １３ ５−ｏ−クロルベンジルー６−ｏークロルベンジルオキ
シカルボニルー４・５・６・７−テトラヒドローチエノ
〔３・２一ｃ〕ピリジン（式Ｄｂ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ
３＝Ｒ４＝ｏ−クロルベンジル）例１２と同様の操作に
より得る。
塩酸塩；白色結晶：融点１２０〜１３００Ｃ（エタノー
ルーイソプロパノール）；収率２０％。例 １４ ５−ｐーメトキシベンジル−６一ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−４・５・６・７一テトラヒドローチ
エノ〔３・２一ｃ〕ピリジン（式ロｂ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ
；Ｒ３＝Ｒ４＝ｐーメトキシベンジル）例１２と同様の
操作により得る。
塩基；白色絹晶；融点７ぞ○（ィソプロパノール）；収
率３１％。例 １５５−ｐーニトロベンジル−６一ｐー
ニトロベンジルオキシカルボニルー４１５・６・７一テ
トラヒドローチエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン（式ｏｂ；
ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝ｐーニトロベンジル）例
１２と同様の操作により得る。
塩基；ベージュ色結晶；融点１２が０（アセトニトリル
）：収率５１．５％。例 １６５−ｏ−シアノベンジル
ー６−ｏーシアノベンジルオキシカルボニルー４・５・
６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２−ｃ〕ピリジン
（式ロｂ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝ｏ−シアノベ
ンジル）例１２と同様の操作により得る。
塩基；白色結晶；融点１０７００（ィソプロパノール−
アセトニトリル）；収率４４％。例 １７ ５一（３・４・５ートリメトキシーベンジル）一６−（
３・４・５ートリメトキシーベンジルーオキシカルボニ
ル）一４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２
一ｃ〕ピリジン（式ロｂ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４
＝３・４・５−トリメトキシベンジル）例１２と同様の
操作により得る。
塩酸塩：白色結晶：融点１５０〜１７０００（エタノー
ル）。収率１２％。例１８５−ブチル−６ーブトキシカ
ルポニル一４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔３
・２−ｃ〕ピリジソ（式ロｂ：ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝
Ｒ４＝ブチル）例１２と同様の操作により得る。
塩酸塩；白色結晶；融点１４１℃（イソプロパノールー
ジイソプロピルェーテル）；収率４６％。例１９ ５−フエネチル−６−フヱネチルオキシカルボニル−４
１５・６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２−ｃ〕ピ
リジン（式ロｂ：ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝フェネ
チル）例１２と同様の操作により得る。
修酸塩；白色結晶、融点１６０００（エタノール）；収
率１７％。例 ２０５−ペンジルオキシカルポニル一６
−ペンジル−４１５・６・７一テトラヒドローチエノ〔
２・３一Ｃ〕ーピリジン （式ｌｂ；Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝ペンジル）５
ーカルボキシー４・５・６・７−テトラヒドローチェノ
〔２・３一ｃ〕ピリジン（例６）及び塩化ペンジルから
例７と同様の操作により得る。
塩酸塩；淡黄色結晶；融点１３５〜１４０午○（ィソプ
ロパノール）；収率５３％。例 ２１ ２ークロルー５ーベンジル−６−ペンジルオキシカルボ
ニル−４・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２
−ｃ〕ピリジン（式ｏｂ；ＲＩ＝ＣＩ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３
＝Ｒ４＝ペンジル）２−クロルー６−力ルボキシー４・
５・６・７ーテトラヒドローチエノー〔３・２−ｃ〕ピ
リジン（例４）及び塩化ペンジルから例７と同様の操作
により得る。
塩酸塩：ベージュ色結晶：融点１４０〜１６０ｑｏ；収
率５６％。例 ２２ − ５ーベンジルー６ーカルボキシー４・５・６・７ーテト
ラヒドローチエ／〔３・２一ｃ〕ピリジン（式ロｃ；Ｒ
Ｉ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ペンジル；Ｒ４＝Ｈ）エタノール
７０の【中の５ーベンジルー６−ペンジルオキシカルボ
ニル−４・５・６・７一テトラヒドローチェノ〔３・２
一ｃ〕ピリジン塩酸塩（例１２）８夕（０．０２モル）
及び含水水酸化ナトリウム（ｄ＝１．３８）７の【の溶
液を２時間還流する。
生ずる沈澱を氷酢酸を添加して溶かす。蒸発乾溜した後
、残分を塩化メチレン及び水に取る。有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾溜する。残分を
ジメチルホルムアミドから２回再結晶する：白色結晶；
融点２３０００：収率６９．５％。例 ２３５−ｏーク
ロルベンジルー６ーカルボキシー４・５・６・７−テト
ラヒドローチヱノ〔３・２−ｃ〕ーピリジン（式ｏｃ；
ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ｏ−クロルベンジル；Ｒ４＝Ｈ
）例２２と同様の操作により得る。
塩酸塩；白色結晶：融点１７５〜１８０００（エタノー
ル）；収率５５．５％。例 ２４ ５一（３・４・５ートリメトキシ−ペンジル）一６ーカ
ルボキシー４・５１６・７一テトラヒドローチエノ〔３
・２一ｃ〕ピリジン（式ロｃ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝
３・４・５一トリメトキシベンジル；Ｒ４＝Ｈ）、例２
２と同様の操作により得る。
塩基：ベージュ色結晶；融点１９９３０（ィソプロパノ
ールージイソプロピルヱーテル）：収率５７％。例 ２
５ ・５ーメチルー６
ーカルボキシー４・５・６・７一テトラヒドローチエノ
〔３・２−ｃ〕ピリジン、（式ロｃ；ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ；
Ｒ３＝メチル；Ｒ４＝Ｈ）例２２と同様の操作により得
る。
塩酸塩；白色結晶；融点１８０〜２００００；収率７９
％。例 ２６５ーベンジル−６ーカルボキシー２ークロ
ル−４・６・６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２一
ｃ〕ーピリジン（式ｏｃ；ＲＩ＝ＣＩ、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３
＝ペンジル；Ｒ４＝Ｈ）例２２と同様の操作により得る
。
塩基；ベージュ色結晶：融点２０５ｑｏ：収率４５％。
例 ２７ ２−クロルー５−ペンジルー６−エトキシカルボニルー
４・５・６・７ーテトラヒドローチエノ〔３・２一ｃ〕
ピリジン（式ｏｄ；ＲＩ＝ＣＩ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ペン
ジル；Ｒ４＝エチル）無水エタノール５の‘中の２ーク
ロル−５−ペンジル−６ーカルボキシー４・５・６・７
一テトラヒドローチェノ〔３・２一ｃ〕ピリジン（例２
６）４５０の９（１．４６モル）の還流溶液に少量の塩
化水素流を吹き込む。
９０分間加熱した後、水を加えて、生ずる沈澱を溶かし
、アンモニアでアルカリ性し、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発乾樹する。生じる油を塩酸塩に変え、ィソプロパ
ノールから再結晶する。ベージュ色結晶；融点１３０〜
１４０℃；収率４６％。例 ２８ ５ーメチルー６ーエトキシカルボニル一４・５・６・７
ーテトラヒドローチエ／〔３・２一ｃ〕ーピリジン（式
ロｄ；ＲＩ＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝メチル：Ｒ４＝エチ
ル）５ーメチル−６−力ルボキシー４・５・６・７ーテ
トラヒドローチエ／−〔３・２−ｃ〕ピリジン（例２５
）から例２７と同様な操作により得る。
塩基：淡黄色油；沸点１０５ｑｏ／１肌Ｈｇ：収率１５
％。例 ２９２−クロル−５ーメトキシカルボニル一４
・５・６・７一テトラヒドローチエノ〔３・２一ｃ〕ー
ピリジン（式ロｅ；ＲＩ：ＣＩ；Ｒ２＝Ｈ：Ｒ３＝Ｈ：
Ｒ４＝メチル）メタノール５０の‘中の２−クロルー６
ーカルボキシー４・５・６・７−テトラヒドローチヱノ
〔３・２一ｃ〕ピリジン４．５夕の還流懸濁液に少量の
塩化水素流を吹き込む。
１時間加熱後、少量の不綾分を櫨去し、渡液を葵発乾綱
する。
ィソプロパノールから再結晶した後、後分はオフーホワ
イトの結晶を生ずる。融点（ペースト状）１９０〜２０
０℃：収率５２％。例 ３０ ２−クロルー５−ｏ−クロルベンジル−６−メトキシカ
ルボニルー４・５・６・７ーテトラヒドローチエ／〔３
・２一ｃ〕ピリジン（式ロｄ；ＲＩ＝ＣＩ；Ｒ２＝Ｈ：
Ｒ３＝ｏ−クロルベンジル；Ｒ４ニメチル）ジメチルホ
ルムアミド２０地中の２ークロルー６ーメトキシカルボ
ニル一４・５・６・７一テトラヒドローチェノ〔３・２
−ｃ〕ピリジン塩酸塩（例２９）２．１夕（７．８６ミ
リモル）、ｏ−クロルベンジルクロリド１．２７夕（７
．８６ミリモル）及び炭酸カリウム１．１夕（７．８６
ミリモル）の混合物を１００ｑＣで２１時間加熱する。
冷却後、無機塩を猿別し、エタノールで洗浄した後、櫨
液を蒸発乾濁し、残分をエーテルに溶かす。有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾溜する。
残留する油を塩酸塩に変え、ィソプロパノールージィソ
プロピルェーテルから再結晶して、融点１２５〜１３０
００の白色結晶を得る。収率３０％。本発明はまた次式
（１）又は（０）： 及び 〔式中 ＲＩは水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、それぞれ水素、炭素原
子数１乃至６個のアルキル基又は場合によりフェニル核
が少なくとも１個のハロゲン原子、炭素原子数１乃至６
個のアルキル基、炭素原子数１乃至６個のアルコキシ基
、若しくはニトロ基で置換され、アルキル基に１乃至６
個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表わす〕の
４・５・６・７−テトラヒドローチエノ〔３・２−ｃ〕
−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその生理学的
に許容しうる酸付加塩を含有する血小板凝集抑制、抗凝
血及び抗血栓のための治療用組成物に関するものである
。
以下に記載する薬理試験及び毒性試験の結果は、本発明
の誘導体の性質、特にそれらの低い毒性及び優れた許容
性、及びそれらの血小板凝集抑制作用、抗凝血作用及び
抗血栓作用を示す。
従って、本発明は生理学的に許容しうる担持物質と共に
、活性成分として式（１）又は（０）の誘導体又は治療
に許容しうる付加塩を含む、特に血小板凝集抑制作用、
抗凝血作用及び抗血栓作用を有する治療用組成物をも本
発明の範囲に含む。１ 毒性試験 本発明の化合物は、優れた許容性及び低い毒性により有
利である。
ミラー（Ｍｍｅｒ）及びティンター（Ｔａｉｎｔｅｒ）
による方法で、マウスに経口投与して測定したＬＤ５０
／２４時間／ｋ９体重はすべての誘導体について３５０
の９より多い。同じ方法で、静脈内投与によるＬＤ５０
／２４時間／ｋ９体重は、例えば例１の譲導体について
１１８の９、例２の誘導体について２３５雌、例２３の
譲導体について１８０の９及び例２５の誘導体について
３２５側である。更に、種々の動物に行なった急性、慢
性、亜慢性及び遅延毒性は、局所又は全身反応、規則的
に行なわれた生物学的対照試験で変化、実験終了後に殺
し、剖検した動物に行なった顕微鏡及び肉眼試験で異常
を示さなかった。
ロ 薬理試験１ 血小板凝集抑制作用 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）種のラツトの頚静脈から血
液試料を採取する。
含クエン酸血液から遠心分離後、１の上当り血４・板６
０００００十２０００の固を含む血酸を作り、この血糠
を次にすべての凝集試験に使用する。【ａ｝ アデノシ
ン二燐酸（ＡＤ．Ｐ）で譲起される血小板凝集の測定シ
リコーン塗布した磁気棒を有するシリ コーン管内に血兼０．４の‘を入れる。
この管を、光学密度の変化を記録する装置に結合した凝
集計に入れる。
光の透過が安定な値に達したら、管にＡ．Ｄ．Ｐ．１０
仏Ｍを含む溶液０．５風【を加える。
血小板凝集は光の透過を増加させ、次い で解凝集の後に減少する。
こうして測定した最大光学密度の変化は 凝集の範囲を示す。
‘ｂー コラーゲンで譲起された血小板凝集の測定Ａ．
Ｄ．Ｐ．溶液をコラーゲン（牛の腿の抽出液）溶液で代
える。
【ｃ’結果 それぞれ２０匹のラットの種々の群を使用して、各群に
試験誘導体１００の夕／ｋ９を経口投与する。
上記の両試験で得られた重要な結果を下記の第１表に示
す。
第１表には、前記処理の３時間後の、対照群に対する血
４・板凝集抑制％を示す。
第１表 ２ 抗凝血作用 この作用を試験管内及びラットにおける生体内で試験し
た。
‘１｝ 試験管内試験 充分洗浄したラットの血球を生理食塩水 で１／２５０に希釈する。
５本の管のそれぞれにこの懸濁液０．６の【及び生理食
塩水０．２Ｍを入れる。
次に各管に溶液０．２の‘中に含まれる試験誘導体をそ
れぞれ０一２５−５０一１００及び２００ムタを加える
。３７０で１時間恒温に保持した後、硫酸プロタミン１
２５仏タ／肌を含む溶液０．２私を加え、その後管を３
７℃で０．５時間再び恒温に保持する。
各管の血球をマラセーズ・セル（Ｍａｌｌａｓｅｓｃｅ
ｌｌ）で試験し、遊離している血球の％及び２、３、４
、５・・…・・・・個の血球によって形成される凝集物
の％を記録する。
この“予防”処理の結果を第ロ表に示す。
この試験は本発明の誘導体の抗凝血作用 を示す。
この実験を“治療”操作により繰り返し た。
まず、赤血球を硫酸プロタミンと接触させ、０．虫時間
恒温に保った後、試験誘導体２５一夕を含む溶液０．２
の‘を加え、続いて３７０で１時間更に恒温に保持する
。
得られた結果を第皿表に記録する。第瓜表には凝集物の
％を寸法の函数として示す。
対照試験の遊離血球に関する測定値と本 発明の誘導体を用いて行なった試験のそれとの間の差が
著しく有無であると結論することができる。
■ 生体内試験 体重２００〜３００夕のウイスタ−ラツトをペントバル
ビタール（２．５雌／ｋ９．腹膜腔内）で麻酔する。
正中線開腹後、腸管（腸間膜を有する）を摘出し、転倒
顕微鏡（２５×１０）上の、３７０のリンゲル液を入れ
た、開放したシャーレ中に置く。
腸間膜動脈の試験で循環は正常であると認められる。
頚静脈に直接注射により硫酸プロタミン２５の９／ｋ９
を投与すると、若干の細４・動脈における血行停止と共
に凝血が認められる。
次に、試験謙導体１の９′泌又は０．１の９／の‘を含
む溶液０．２叫を頚静脈中に注射する。
対照には、生理食塩水０．２の‘だけを投与した。動物
１０匹に観察された結果の平均値は、下記のとおりであ
る； 試験誘導体１のｏ／の‘を注射した場合：４〜８分以内
に点状凝血が消失し、同時 に壁皿酸流及び血球軸流の正常循環が再び現われる。
対照には、点状凝血像が残る。
試験誘導体０．１雌／の‘を注射した場合；同じ時間内
に点状像が消失するが、正常循環はそれ程早く現われな
い。
対照には、凝血が残る。
従って、本発明の誘導体が、試験管内試 験でも生体内試験でも、高い抗凝血作用を有することは
明らかである。
第 １１ 表 ×遊離赤血球 第ｍ表 注）各生成物２５〃夕を使用した。
糊 抗血栓作用 使用する技術は、フリードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）に
より開示されたものに基づく（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｓｅｉ．２５３、８３、１９６７）。
体重２００〜３００夕の雌ウィスターラットをェー７ル
麻酔し、正中切開した後、下大静脈を露出させる。
長さ１．８肌の急な金属螺線を啓蔵分岐点の部位で血管
の内腔中に導入し、腸骨静脈に向って“ねじ込む”。
５時間 後、動物を再びエーテルで麻酔する。
下大静脈を螺線の上流及び下流で、両結紫の間に含まれ
る劉行静脈と一緒に結紫する。
大静脈をその全長にわたって注意深く開いた後、保有す
る血栓と共に螺線を取り出す。
これを猿紙で繰り返し軽くたたいて乾燥 し、第１回の秤量をする。
その直後に、生理食塩裕中で螺線から血栓を除き、再び
乾燥し、秤量する。
重量の差は血栓の重量である。
組織学的試験で、これらが白色血栓であることが判った
。
各１０匹のラットの種々の群を試験誘導体の１種で、金
属螺線の移植前４劉時間、２餌時間及び２時間に胃挿管
法で処理した。
前記移植後５時間に試料を採取した。
同一の試験をジピリダモール及びアセチ ルサリチル酸を用いて実施した。
こうして得た結果を第Ｗ表に示す。
生じたデータから、ジピリダモールは活性を有さず、ア
セチルサリチル酸はあまり活性を有さないが、本発明の
誘導体は著しい抗血栓作用を有することが明らかになる
。
第Ｎ表 得られた結果は、本発明の化合物の良好 な許容性及び有用な血小板凝集抑制作用、抗凝血作用及
び抗血栓作用を示し、従って本発明の化合物は人及び動
物の医薬に有用となる。
経口投与のため、本発明の組成物を錠 剤、被覆錠剤、カプセル剤、滴剤及びシロップとして処
方することができる。
直腸投与のため、坐剤として、また非経口投与のため注
射用溶液として処方することもできる。
単位投与量は、活性成分０．０１０夕〜０．３００９を
含むのが有利であり、１日の投与量は患者の年令及び治
療すべき状態に応じて活性成分０．０１０夕〜０．９０
０夕の範囲内で変動する。
本発明の組成物の処方例を以下に示すが、これに限定さ
れるものではない。
｛１ー 錠剤 例１の議導体 ０．１２５タ賦形
剤；標準ェーロシル、トウモロコシデンプン、乳糖、タ
ルク【２’被覆錠剤 例５の議導体 ０．１００タ賦形
剤；珪酸、バレィショデンプン、ヱーロシル、砂糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カオリン、シ
ヱラツク、 トラガカントゴム、ロジン、デンプン、 二酸化チタン 脚 力プセル剤 例１０の誘導体 ０．１２５タ賦
形剤：タルク、乳糖、ェーロシル■ 注射用アンプル 例１８の誘導体 ０．０７５賦
形剤：３の‘にするのに充分な等張溶剤同 坐剤 例２７の誘導体 ０．１００タ
賦形剤；半合成トリグリセリド上記の毒性及び薬理作用
は、本発明の譲導体の良好な許容性並びにそれらの抗凝
血作用、抗血栓作用及び血小板凝集抑制作用を示す。
従って、本発明の組成物は、血小板凝集の病原性変様を
起す病気、例えば血栓性栓塞病の予防又は治療に有効に
投与される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（I）及び（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なり、それぞれ水素、炭
    素原子数１乃至６個のアルキル基又は場合によりフエニ
    ル核が少なくとも１個のハロゲン原子、炭素原子数１乃
    至６個のアルキル基、炭素原子数１乃至６個のアルコキ
    シ基、ニトロ基若しくはシアノ基で置換され、アルキル
    基に１乃至６個の炭素原子を有するフエニルアルキル基
    を表わす〕の４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔
    １・３−ｃ〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン誘導体及び
    その酸付加塩。 ２ 式（III）又は（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の化合
    物をホルムアルデヒドと水溶液中で強い鉱酸の存在で縮
    合させることを特徴とする、式（Iａ）又は（IIａ）；
    ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わす〕 の４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔２・３−ｃ
    〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその酸付加
    塩の製造方法。 ３ 縮合を室温乃至約５０℃の温度で行ない、無機酸が
    塩酸又は硫酸である特許請求の範囲第２項記載の製造方
    法。 ４ 式（III）又は（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の化合
    物をホルムアルデヒドと水溶液中で強い鉱酸の存在で縮
    合させて、 式（Iａ）又は（IIａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の誘導
    体とし、 次いで式（Iａ）又は（IIａ）の誘導体を式
    ：Ｒ＾３Ｘ〔式中Ｒ＾３は後記ものを表わし、Ｘはハロ
    ゲンを表わす〕のハライドと反応させて、式（Iｂ）又
    は（IIｂ）；▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記のものを表わす
    〕の誘導体とし、更に加水分解することを特徴とする、
    式（Iｃ）又は（IIｃ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ＾３は炭素原子数１乃至６個のアルキル基又は場合に
    よりフエニル核が少なくとも１個のハロゲン原子、炭素
    原子数１乃至６個のアルキル基、炭素原子数１乃至６個
    のアルコキシ基、ニトロ基若しくはシアノ基で置換され
    、アルキル基に１乃至６個の炭素原子を有するフエニル
    アルキル基を表わす〕の４・５・６・７−テトラヒドロ
    −チエノ〔２・３−ｃ〕−及び（３・２−ｃ〕ピリジン
    誘導体及びその酸付加塩の製造方法。 ５ 縮合を室温乃至約５０℃の温度で行ない、無機酸が
    塩酸又は硫酸である特許請求の範囲第４項記載の製造方
    法。 ６ ハライドとの反応を不活性有機溶剤中で酸結合剤の
    存在で６０℃乃至溶剤の沸点の温度で行う特許請求の範
    囲第４項記載の製造方法。 ７ 加水分解がアルコール溶剤中でアルカリ金属水酸化
    物を用いて行なうアルカリ加水分解である特許請求の範
    囲第４項に記載の製造方法。 ８ 式（III）又は（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の化合
    物をホルムアルデヒドと水溶液中で強い鉱酸の存在で縮
    合させて、 式（Iａ）又は（IIａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の誘導
    体とし、 次いで式（Iａ）又は（IIａ）の誘導体を式
    ：Ｒ＾３Ｘ〔式中Ｒ＾３は後記のものを表わし、Ｘはハ
    ロゲンを表わす〕のハライドと反応させて、式（Iｂ）
    又は（IIｂ）；▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記のものを表わす
    〕の誘導体とし、更に加水分解することにより式（Iｃ
    ）又は（IIｃ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記のものを表わす
    〕の誘導体とし、 得られた式（Iｃ）又は（IIｃ）の
    誘導体を式；Ｒ＾４ＯＨ〔式中Ｒ＾４は後記のものを表
    わす〕のアルコールでエステル化することを特徴とする
    、式（Iｄ）又は（IIｄ）；▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なり、それぞれ炭素原子
    数１乃至６個のアルキル基又は場合によりフエニル核が
    少なくとも１個のハロゲン原子、炭素原子数１乃至６個
    のアルキル基、炭素原子数１乃至６個のアルコキシ基、
    ニトロ基若しくはシアノ基で置換され、アルキル基に１
    乃至６個の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わ
    す〕の４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔２・３
    −ｃ〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその酸
    付加塩の製造方法。 ９ 縮合を室温乃至約５０℃の温度で行ない、無機酸が
    塩酸又は硫酸である特許請求の範囲第８項記載の製造方
    法。 １０ ハライドとの反応を不活性有機溶剤中で酸結合剤
    の存在で６０℃乃至溶剤の沸点の温度で行う特許請求の
    範囲第８項記載の製造方法。 １１ 加水分解がアルコール溶剤中でアルカリ金属水酸
    化物を用いて行なうアルカリ加水分解である特許請求の
    範囲第８項記載の製造方法。 １２ エステル化工程をガス状塩化水素の存在で行なう
    特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １３ 式（III）又は（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の化合
    物をホルムアルデヒドと水溶液中で強い鉱酸の存在で縮
    合させて、 式（Iａ）又は（IIａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の誘導
    体とし、 得られた式（Iａ）又は（Iｂ）の誘導体を式
    ：Ｒ＾４ＯＨ〔式中Ｒ＾４は後記のものを表わす〕のア
    ルコールでエステル化することを特徴とする、 式（I
    ｅ）又は（IIｅ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ＾４は炭素原子数１乃至６個のアルキル基又は場合に
    よりフエニル核が少なくとも１個のハロゲン原子、炭素
    原子数１乃至６個のアルキル基、炭素原子数１乃至６個
    のアルコキシ基、ニトロ基若しくはシアノ基で置換され
    、アルキル基に１乃至６個の炭素原子を有するフエニル
    アルキル基を表わす〕の４・５・６・７−テトラヒドロ
    −チエノ〔２・３−ｃ〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン
    誘導体及びその酸付加塩の製造方法。 １４ 縮合を室温乃至約５０℃の温度で行ない、無機酸
    が塩酸又は硫酸である特許請求の範囲第１３項記載の製
    造方法。 １５ エステル化工程をガス状塩化水素の存在で行なう
    特許請求の範囲第１３項記載の製造方法。 １６ 式（III）又は（IV）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の化合物を
    ホルムアルデヒドと水溶液中で強い鉱酸の存在で縮合さ
    せて、 式（Iａ）又は（IIａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記のものを表わす〕の誘導
    体とし、 得られた式（Iａ）又は（Iｂ）の誘導体を式
    ；Ｒ＾４ＯＨ〔式中Ｒ＾４は後記のものを表わす〕のア
    ルコールでエステル化して、 式（Iｅ）又は（IIｅ）
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４は後記のものを表わす
    〕の誘導体とし、 次いで式（Iｅ）又は（IIｅ）の誘
    導体を式；Ｒ＾３Ｘ〔式中Ｒ＾３は後記のものを表わし
    、Ｘはハロゲンを表わす〕のハライドと反応させること
    を特徴とする、 式（Iｄ）又は（IIｄ）； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なり、それぞれ炭素原子
    数１乃至６個のアルキル基又は場合によりフエニル核が
    少なくとも１個のハロゲン原子、炭素原子数１乃至６個
    のアルキル基、炭素原子数１乃至６個のアルコキシ基、
    ニトロ基若しくはシアノ基で置換され、アルキル基に１
    乃至６個の炭素原子を有するフエニルアルキル基を表わ
    す〕の４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔２・３
    −ｃ〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその酸
    付加塩の製造方法。 １７ 縮合を室温乃至約５０℃の温度で行ない、無機酸
    が塩酸又は硫酸である特許請求の範囲第１６項記載の製
    造方法。 １８ エステル化工程をガス状塩化水素の存在で行なう
    特許請求の範囲第１６項記載の製造方法。 １９ 生理学的に許容しうる担持物質と共に、活性成分
    として式（I）又は（II）；▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＾１は水素又はハロゲンを表わし、 Ｒ＾２は水素又は水酸基を表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なり、それぞれ水素、炭
    素原子数１乃至６個のアルキル基又は場合によりフエニ
    ル核が少なくとも１個のハロゲン原子、炭素原子数１乃
    至６個のアルキル基、炭素原子数１乃至６個のアルコキ
    シ基若しくはニトロ基で置換されたベンジル基を表わす
    〕の４・５・６・７−テトラヒドロ−チエノ〔２・３−
    ｃ〕−及び〔３・２−ｃ〕ピリジン誘導体及びその生理
    学的に許容しうる酸付加塩を含むことを特徴とする血小
    板凝集抑制、抗凝血及び抗血栓のための治療用組成物。 ２０ 経口、非経口又は経直腸投与に適当な形で処方さ
    れた特許請求の範囲第１９項記載の組成物。２１ 単位
    投与形に０．０１０乃至０．３００ｇの活性成分を含む
    特許請求の範囲第２０項記載の組成物。
JP53000787A 1977-01-07 1978-01-07 ４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ〔２，３‐ｃ〕‐及び〔３，２‐ｃ〕ピリジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物 Expired JPS6040436B2 (ja)

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