JPS6041063B2 - 新規複素環置換フェニルアセトニトリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な複素環置換フェニルァセトニトリル誘導
体に関するものである。

更に詳しく言えば、本発明は一般式（１）式中、Ｒは水
素原子又はメチル基を表わし、Ｈｅｔはフェニル基の３
位又は４位に結合している複素環基を表わし、複素環基
としては以下のいずれかを表わす。

キノキサリンー２−イル キナゾリン−４−オンー３ーイル フタラジン−１ーオンー２−イル キナゾリンー４ーオン−２−イル） で示される新規な複秦環置換フェニルアセトニトリル誘
導体に関するものである。

これまで数多くの消炎鎮痛剤が研究開発されてきたが薬
効、副作用等の点に尚種々の改善されるべき問題が残さ
れていた。

本発明者等はこれらの問題を改善し優れた消炎鎮痛作用
を有した医薬品を見し・出すべく鋭意研究した結果、一
般式（０）（式中、Ｒ及びＨｅｔは前述と同意義を表わ
す。）で示される新規な後素環置換フェニル酢酸誘導体
、およびその塩類が優れた消炎鎮痛作用を有しており医
薬として極めて有利であることを見し、出した。本発明
に係る前記一般式（１）で示される化合物は、これら優
れた消炎鎮痛作用を有する前記一般式（０）で示される
化合物に導びくための有用な中間体として重要な価値が
ある。本発明に係る一般式（１）で示されるフェニルア
セトニトリル誘導体をより具体的に示せば下記の一般式
（１一１）〜（１〜４）（式（１−１）から（１〜４）
を通じて、Ｒは前述と同意義を表わす。

）で示されるものである。

一般式（１）で示される複索環置換フェニルアセトニト
リル議導体は種々の方法により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（１−１）で示される化合物は一般式（ｍ）
（式中、Ｒは前述と同意義を表わす。）で示される化合
物と次の式（Ｗ） で示される化合物とを縮合させることによって製造され
る。

この縮合反応は有機溶媒中、加熱することによって行わ
れ、有機溶媒としてはこの反応を阻害しない限りいかな
るものでもよく、たとえばメタノール、エタノール、ベ
ンジン等が、加熱温度は６０〜８０ｏで、好ましくは使
用される溶媒の還流温度が使用される。

尚、出発原料となった前記一般式（ｍ）の化合物は、既
に薬学雑誌，９７（８），８３５（１９７７）で公知で
ある。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（１一２）で示される化合物は一般式（Ｖ）
（式中、Ｒは前述と同意菱を表わす。

）で示される化合物と次の式（Ｗ） で示される化合物とを縮合させることによって製造され
る。

この縮合反応は無溶媒中、加熱溶融することにより、好
ましくは１９０〜２００ｏで加熱溶融することによって
行われる。

尚、出発原料となった前記一般式（Ｖ）で示される化合
物のうち、２一（３ーアミノフェニル）プロピオニトリ
ルを除いては、いずれも既に米国特許２，５５２，２４
び号、及びケミカル・リスティ，４９，２３１により公
知である。

新規である、２一（３ーアミノフェニル）プロピオニト
リルは以下の様にして製造される。本発明に係る化合物
の製造方法の第三の様式によれば、前記一般式（１−３
）で示される化合物は一般式（血）（式中、Ｒは前述と
同意義を表わす。

）で示される化合物と次の式（側） で示される化合物とを縮合させることにより製造される
。

この縮合反応は有機溶媒中、加熱することによって行わ
れ、有機溶媒としてはこの反応を阻害しない限りいかな
るものでもよく、たとえばメタノール、エタノール、ベ
ンゼン等が、加熱温度は６０〜８００で、好ましくは使
用される溶媒の還流温度が使用される。

尚、出発原料となった前記一般式（肌）で示される化合
物のうち、４−ヒドラジノフェニルアセトニトリルは、
ジヤーナル・ヘテロサイクリツク・ケミストリー，１２
（３），５４９（１９７５）で既に公知であるが、他の
ものは新規な化合物であり以下の様にして製造される。

（式中、Ｒは前述と同意義を表わす。）本発明に係る化
合物の製造方法の第四の様式によれば、前記一般式（１
−４）で示される化合物は一般式（Ｋ）（式中、Ｒは前
述と同意義を表わす。

）で示される化合物をチオニルクロリドで次の一般式（
Ｘ）（式中、Ｒは前述と同意菱を表わす。

）で示される酸クロリＷこ導き、この酸クロリドを次の
式（幻）で示される化合物と反応させ、次の一般式（柳
）（式中、Ｒは前述と同意義を表わす。

）で示されるアミド化合物に導き、更に加熱縮合するこ
とによって製造される。

前記一般式（Ｋ）の酸クロリド（Ｘ）への変換反応は、
無溶媒中過剰のチオニルクロリドを加え加熱還流するか
、もしくは不活性有機溶媒中（たとえばベンゼン等）過
剰のチオニルクロリドを加え加熱還流することにより行
われる。

酸クロリド（Ｘ）と式（幻）のアミン化合物との反応は
、不活性有機溶媒中（たとえばベンゼン、クロロホルム
等、好ましくはクロロホルム）、加熱することにより、
好ましくは使用される不活性有機溶媒の還流温度で加熱
することにより行われる。

アミド化合物（刈）の縮合反応はアルカリの存在下、有
機溶媒中加熱することにより行われ、アルカリとしては
２０％の水酸化ナトリウム水溶液を、有機溶媒としては
メタノール、エタノール等を、加熱温度としては６０〜
８０ｏで好ましくは使用される溶媒の還流温度が使用さ
れる。

尚、出発原料となった前記一般式（Ｋ）で示される化合
物は、いずれも、ジャーナル・ケミカル・ソサイテイ，
１９５０，３５４２及びジャ−ナル・オルガニツク・ケ
ミストリー，３４，５００（１９６９）で既に公知のも
のである。

以下、本発明を実施例により説明する。

実施例 １ ４一（キノキサリンー２−イル）フエニルアセトニトリ
ル４−（クロロアセチルフエニル）アセトニトリル８．
３夕をメタノール１７０の‘に溶解し、オルトーフヱニ
レンジアミン７．０夕を加えて、３．期時間加熱還流す
る。

反応後、メタノールを留去し、残燈を塩酸にて酸性とな
し、酢酸エチルェステルにて抽出。有機層は水洗、脱水
。溶媒を留去し残澄４．８６夕を得る。メタノールより
再結晶して融点１３７〜１３８ｏの無色針状晶４．６夕
を得る。元素分析値 Ｃ，６日，．Ｎ３ 理論値 Ｃ，７８．３５；日，４．５２：Ｎ，１７．１
３実験値 Ｃ，７８．６４：日４．４８：Ｎ，１７．０
８実施例 ２２−〔４−（キノキサリンー２−イル）フ
ヱニル〕プロピオニトリル２−（４ークロロアセチルフ
エニル）プロピオニトリルを用いて実施例１と同機にし
て処理し、得られた粗生成物をエタノールより再結晶し
て融点１１０〜１１３ｏの淡黄色針状晶を得る。

元素分析値 Ｃ，７日，３Ｎ３理論値 Ｃ，７８．７４
；日，５．０５：Ｎ，１６．２０実験値 Ｃ，７８．８
５；日，４．９１：Ｎ，１６．３６実施例 ３４−（キ
ナゾリン−４−オンー３ーイル）フエニルアセトニトリ
ルパラーアミノフェニルアセトニトリル５．０夕及びオ
ルトーホルミルアミノ安息香酸６．８夕を１９０〜２０
０ｏにて３０分間加熱溶融する。

反応後、エタノールを加え析出物を吸引物を吸引炉取し
、粗生成物６．０３夕を得る。ジオキサンーェタノール
より再結晶し、融点２０５〜２０６ｏの淡黄色鱗片状晶
を得る。元素分析値 Ｃ，６日，．Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７３．５５；日，４．２４：Ｎ，１６．０
８実験値 Ｃ，７３．７２；日４．２３；Ｎ，１６．０
４実施例 ４３一（キナゾリンー４ーオンー３−イル）
フエニルアセトニトリルメターアミノフェニルアセトニ
トリルを用いて実施例３と同様に処理し、得られた粗生
成物をジオキサンーェタノールより再結晶し、融点１８
５〜１８６ｏの無色針状晶を得る。

元素分析値 Ｃ，６日，．Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７３．５５：日，４．２４：Ｎ，１６．０
８実験値 Ｃ，７３．４８：日４．４８：Ｎ，１６．３
４実施例 ５２−〔４−（キナゾリン−４−オンー３ー
イル）フエニル〕プロピオニトリル２−（４ーアミノフ
ヱニル）プロピオニトリルを用いて実施例３と同様に処
理し、得られた粗生成物をエタノールより再結晶し、融
点１３９〜１４００の無色鱗片状晶を得る。

元素分析値 Ｃ，７日，３Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７４．１７：日，４．７６；Ｎ，１５．２
６実験値 Ｃ，７４．４５：日，４．９７；Ｎ，１５．
２２実施例 ６２一〔３−（キナゾリンー４−オンー３
ーイル）フエニル〕プロピオニトリル２−（３−アミノ
フヱニル）ブロピオニトリル５．７夕及びオルトーホル
ミルアミ／安息香酸６．４夕を１９０〜２０００ にて
３び分間加熱溶融する。

反応後、クロロホルムを加えて溶解し、水酸化ナトリウ
ム、水、塩酸、水の順で洗浄し、次いで脱水。溶媒を留
去し、残澄をィソプロパノール−ィソプロピルェーテル
より再結晶し、融点９９〜１００ｑ○の無色鱗片状晶４
．１夕を得る。元素分析値 Ｃ，７日．３Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７４．１７：日，４．７６；Ｎ，１５．２
６実験値 Ｃ，７４．２３；日，４．７２：Ｎ，１５．
３３実施例 ７４−（フタラジン−１ーオンー２ーイル
）フヱニルアセトニトリル４ーヒドラジノフエニルアセ
トニトリル６．１夕及びフタルアルデヒド酸６．０夕に
エタノール８０の‘を加え、１時間加熱還流する。

反応後、析出物を吸引炉取し、粗生成物８．０３夕を得
る。エタノールより再結晶して、融点１５２〜１５３ｏ
の無色針状晶を得る。元素分析値 Ｃ，６日，．Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７３．５５；日，４．２４：Ｎ，１６．０
８実験値 Ｃ，７３．７３：日，４．１８；Ｎ，１６．
１４実施例 ８３一（フタラジンー１−オンー２ーイル
）フエニルアセトニトリル３−ヒドラジノフエニルアセ
トニトリルを用いて実施例７と同様に処理し、得られた
粗生成物をエタノールより再結晶して、融点１６１〜１
６２ｏの無色プリズム晶を得る。

元素分析値 Ｃ，６日，．Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７３．５５：日，４．２４：Ｎ，１６．０
８実験値 Ｃ，７３．４８：日，４．２４：Ｎ，１５．
８３実施例 ９２−〔４ーフタラジン−１−オン−２−
イル）フエニル〕プロピオニトリル２−（４−ヒドラジ
ノフエニル）プロピオニトリルを用いて実施例７と同様
に処理し、得られた粗生成物をエタノールより再結晶し
て、融点１３９〜１４０ｏの無色針状晶を得る。

元素分析値 Ｃ，７日，３Ｎ３０ 理論値 Ｃ，７４．１７；日，４．７６：Ｎ，１５．２
６実験値 Ｃ，７４．１５：日，４．８１；Ｎ，１５．
２０実施例 １０２一〔３−（フタラジンー１−オン−
２−イル）フエニル〕プロピオニトリル２一（３−ヒド
ラジノフエニル）プロピオニトリル４．０３夕及びフタ
ルアルデヒド酸３．７５のこエタノール５０叫を加え、
１時間加熱還流する。

反応後、エタノールを轡去し、残澄をクロロホルムに溶
解し、水酸化ナトリウム、水、塩酸、水の順で洗浄し、
次いで脱水。溶媒を蟹去し、残隣をィソプロパノールー
ィソプロピルヱーテルより再結晶して、融点７２〜７３
ｏの淡黄色粉末４．５夕を得る。元素分析値 Ｃ，７日
，３Ｎ３０理論値 Ｃ，？４．１７；日，４．７６；Ｎ
，１５．２６実験値 Ｃ，７４．３１：日，４．９２：
Ｎ，１５．２７実施例 １１４一（キナゾリンー２ーオ
ン−２ーイル）フエニルアセトニトリル‘１｝ パラー
シアノメチル安息香酸クロリドの製造パラーシアノメチ
ル安息香酸５．０のこチオニルクロリド２０の‘を加え
３び分間加熱還流する。

反応後、過剰のチオニルクロリドを留去し酸クロリドを
得る。■ ２ーカルバモイルー（４−シアノメチルベン
ゾィル）アニリドの製造オルトーアミノベンズアミド４
．２夕をクロロホルム９０のＺに溶解し、｛１１で得ら
れたパラーシアノメチル安息香酸酸クロリドのクロロホ
ルム１０凧【溶液を滴下する。

加後、３び分間加熱還流する。反応後、析出物を吸引炉
取し、粗生成物５．７夕を得る。【３’４−（キナゾリ
ン−２−オンー２−イル）フェニルアセトニトリルの製
造｛２１で得た２−カルバモィル−（４−シアノメチル
ベンゾイル）アニリドをメタノール３０叫に溶解し、次
いで２０％水酸化ナトリウム水溶液８．２の【を加えて
３０分加熱還流する。

反応後メタノールを留去し、残澄を希薄水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し活性処理を行う。炉液は酢酸にて弱酸
性〜中性にして、析出物を吸引炉取し、粗生成物を得る
。ジオキサンー水より再結晶して、融点２５７〜２５９
ｏ の無色針状晶２．６夕を得る。元素分析値 Ｃ，６
日，．Ｎ３０理論値 Ｃ，７３．５５：日，４．２４：
Ｎ，１６．０８実験値 Ｃ，７３．７９；日．４．１７
；Ｎ，１５．９６実施例 １２３一（キナゾリンー４ー
オン−２ーイル）フヱニルアセトニトリルメターシアノ
メチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に処理して、
粗生成物３．０夕を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ｈｅｔ
   はフエニル基の３位又は４位に結合している複素環基を
   表わし、複素環基としては以下のいずれかを表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼ キノキサリン−２−イル ▲数式、化学式、表等があります▼ キナゾリン−４−オン−３−イル ▲数式、化学式、表等があります▼ フタラジン−１−オン−２−イル ▲数式、化学式、表等があります▼ キナゾリン−４−オン−２−イル） で示される新規な複素環置換フエニルアセトニトリル誘
   導体。