JPS6041493A - 抗菌／抗腫瘍性化合物およびその製法 - Google Patents
抗菌／抗腫瘍性化合物およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
不発１男は、（！Ｌ−１５７７ＡおよびＣ！Ｌ−１５７
７Ｂおよびこれらの同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ ）と
称する抗腫瘍活性を示すυｒ規な硫黄含有抗饋性化合物
の複合体、これらの薬学的に許容し得る誘導体、これら
の化合物を夷造する方法およびこれらの化合物を生産で
きる放線菌の純化さ：ｌｔた単ト准体に関する。
７Ｂおよびこれらの同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ ）と
称する抗腫瘍活性を示すυｒ規な硫黄含有抗饋性化合物
の複合体、これらの薬学的に許容し得る誘導体、これら
の化合物を夷造する方法およびこれらの化合物を生産で
きる放線菌の純化さ：ｌｔた単ト准体に関する。
更に詳しくは、抗菌性化合物の０Ｌ−１５７７Ｔす合体
を製造する方法は放線菌ＡＴＯＯ３９ろ６６の純化され
た４錘離体を使用する好気性醗酵法に関する。
を製造する方法は放線菌ＡＴＯＯ３９ろ６６の純化され
た４錘離体を使用する好気性醗酵法に関する。
本発明の一見地によれば、抗菌性複合体ＣＬ−１５７７
特に化合物０Ｌ−１５７７Ａ 、０Ｌ−１５７７Ｂおよ
びこれらの同族体を生殖できるＡ’ｌ“ＣＣろ９３６６
の同定特性をイ１する放線菌の純化された単面′Ｌ体が
４ノ、′供される。
特に化合物０Ｌ−１５７７Ａ 、０Ｌ−１５７７Ｂおよ
びこれらの同族体を生殖できるＡ’ｌ“ＣＣろ９３６６
の同定特性をイ１する放線菌の純化された単面′Ｌ体が
４ノ、′供される。
本発明の他の見地においては、ｃＬ−１５７７ＦＦ合体
の実質的な、＋！：が生産されるまで同化性炭素および
窒素源に含イｊする培地中において好気゛性栄件下でＡ
ＴＣＣ３９３６３として同定された放線菌単離体を培養
しぞして次に複合体またはＣＬ−１５７７Ａおよび０Ｌ
−１５７７Ｂを単離することによってＣＬ−１５７７複
合体、０Ｌ−１５７７Ａ 、 ０Ｌ−１５７７Ｂおよび
これらの同族体を生産する方法が提供される。
の実質的な、＋！：が生産されるまで同化性炭素および
窒素源に含イｊする培地中において好気゛性栄件下でＡ
ＴＣＣ３９３６３として同定された放線菌単離体を培養
しぞして次に複合体またはＣＬ−１５７７Ａおよび０Ｌ
−１５７７Ｂを単離することによってＣＬ−１５７７複
合体、０Ｌ−１５７７Ａ 、 ０Ｌ−１５７７Ｂおよび
これらの同族体を生産する方法が提供される。
本発明の他の見地によれば、抗菌および抗腫癌性の両方
の性質を示す抗菌性化合物Ｃ！Ｌ−１５７７Ａ。
の性質を示す抗菌性化合物Ｃ！Ｌ−１５７７Ａ。
ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれらの薬学的に許容し得る誘
導体が提供される。
導体が提供される。
本発明の他の見地においては、薬学的に許容し得る担体
と一緒にした少なくとも１錘の０Ｌ−１５７７Ａおよび
ＯＬ−１５７７Ｂおよびこれらの薬学的に許容し得る誘
導体そして場合によっては追加的な抗菌性および（また
は）抗腫瘍性化合物からなる薬学的組成物が提供される
。
と一緒にした少なくとも１錘の０Ｌ−１５７７Ａおよび
ＯＬ−１５７７Ｂおよびこれらの薬学的に許容し得る誘
導体そして場合によっては追加的な抗菌性および（また
は）抗腫瘍性化合物からなる薬学的組成物が提供される
。
本発明によれば、抗菌性化合物の０Ｌ−１５７７複合体
は０Ｌ−１５７７複合体（特に０Ｌ−１５７７Ａおよび
０Ｌ−１５７７Ｂ ）の実質的な量が形成されるまで人
工的条件下で放線菌の選択された年内ｉ体ｈＴｃｃ ３
９３６３に培養しそして次に化合物の１種またはそれ以
上を単離することによって生産される。
は０Ｌ−１５７７複合体（特に０Ｌ−１５７７Ａおよび
０Ｌ−１５７７Ｂ ）の実質的な量が形成されるまで人
工的条件下で放線菌の選択された年内ｉ体ｈＴｃｃ ３
９３６３に培養しそして次に化合物の１種またはそれ以
上を単離することによって生産される。
本発明の目的に対して適当した放線菌単離体は米国テネ
シー州で蒐集した土壌試料に見出される。この微生物は
燐酸カリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウムおよび
硫酸第１鉄のような塩およびグリセロールおよびアスパ
ラギンのような炭素源を含有する適当な寒天平板培地を
使用して土壌試料から単離される。微生物を単離するた
めに土壌試料を寒天培地上にうすくのせる前に炭酸カル
シウムで予備処理しそしてうずくのせたらすぐに有利な
温度特に６６°Ｃで培養して土壌微生物を生育させる。
シー州で蒐集した土壌試料に見出される。この微生物は
燐酸カリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウムおよび
硫酸第１鉄のような塩およびグリセロールおよびアスパ
ラギンのような炭素源を含有する適当な寒天平板培地を
使用して土壌試料から単離される。微生物を単離するた
めに土壌試料を寒天培地上にうすくのせる前に炭酸カル
シウムで予備処理しそしてうずくのせたらすぐに有利な
温度特に６６°Ｃで培養して土壌微生物を生育させる。
寒天平板技術によって土壌試料から単離されたｃｒ、−
１５７７複合体生産性微生物は、未同定の放線菌であり
そして１９８６年５月１５日にアメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレク／ヨンに寄託さノしそして該寄託（歳
関しこ２いてＡＴＣＣ３９３６３として永久培養菌コＶ
クゾヨンに保管されている。０Ｌ−１５７７Ａ、０Ｌ−
１５７７Ｂおよびこれらの同族体を生殖する培養ｇ４
ＷＰ−４４４と称されるこの微生物はまた米国ミシガン
州アンアーｌｚ−在ワーナーランハート／パーク−ディ
ビス・カルチャー・コレク／ヨンに凍結乾燥管、冷却び
んおよび土壌管中の休止培養ｉｆ４として保管されて１
．／″する。
１５７７複合体生産性微生物は、未同定の放線菌であり
そして１９８６年５月１５日にアメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレク／ヨンに寄託さノしそして該寄託（歳
関しこ２いてＡＴＣＣ３９３６３として永久培養菌コＶ
クゾヨンに保管されている。０Ｌ−１５７７Ａ、０Ｌ−
１５７７Ｂおよびこれらの同族体を生殖する培養ｇ４
ＷＰ−４４４と称されるこの微生物はまた米国ミシガン
州アンアーｌｚ−在ワーナーランハート／パーク−ディ
ビス・カルチャー・コレク／ヨンに凍結乾燥管、冷却び
んおよび土壌管中の休止培養ｉｆ４として保管されて１
．／″する。
抗菌性および抗腫瘍性の両方の性質を示す化合物０Ｌ−
１５７７Ａ 、０Ｌ−１５７７Ｂおよびこれらの密接に
関連した同族体は、調節きれた条件下に好気。
１５７７Ａ 、０Ｌ−１５７７Ｂおよびこれらの密接に
関連した同族体は、調節きれた条件下に好気。
性醗酵により単離体ＡＴＯＯ３９３６３によって生産さ
れる。醗酵培地は炭素、窒素、鉱物質および生長因子源
からなる。炭素源の例はグリセロールおよび種々な簡単
な糖例えばグルコース、マンノース、７ラクトース、キ
シロース、リボースまたは他の炭水化物含有化合物す１
］えはテキストリン、殿粉、玉蜀黍およびホエーである
。醗酵培地中の炭素源物質の普通の気は約０．１〜約１
０］ｆ量−に変化する。
れる。醗酵培地は炭素、窒素、鉱物質および生長因子源
からなる。炭素源の例はグリセロールおよび種々な簡単
な糖例えばグルコース、マンノース、７ラクトース、キ
シロース、リボースまたは他の炭水化物含有化合物す１
］えはテキストリン、殿粉、玉蜀黍およびホエーである
。醗酵培地中の炭素源物質の普通の気は約０．１〜約１
０］ｆ量−に変化する。
醗酵培地中の窒素源は有機、無機または混合した有機−
無機物質である。このような物質の例は綿実粉、大豆粉
、玉蜀黍幼芽粉、コーンステイープリカー、ディスチラ
ーズ・ドライ・ソリュブルス、落花生粉、ペプトン化ミ
ルクおよび種々なアンモニウム塩である。
無機物質である。このような物質の例は綿実粉、大豆粉
、玉蜀黍幼芽粉、コーンステイープリカー、ディスチラ
ーズ・ドライ・ソリュブルス、落花生粉、ペプトン化ミ
ルクおよび種々なアンモニウム塩である。
鉱物質および生長因子の添加はまた化合物の０Ｌ−１５
７７複合体の生産を助ける。醗酵培地鉱物質添加物の例
は塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸第１鉄、炭酸カ
ルシウム、塩化第１コバルトおよび硫酸亜鉛を包含する
。生長因子源は植株な酵母およびミルク生成物を包含す
る。
７７複合体の生産を助ける。醗酵培地鉱物質添加物の例
は塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸第１鉄、炭酸カ
ルシウム、塩化第１コバルトおよび硫酸亜鉛を包含する
。生長因子源は植株な酵母およびミルク生成物を包含す
る。
化合物の０Ｌ−１５７７複合体を生産する好適な方法は
、液内培養醗酵による。本発す］のこの実施態碌によれ
ば、醗酵成分は溶液また懸濁液として製造しそして次に
混合物をオートクレーブまたは蒸気加熱によって殺菌す
る。水性培地のｐＨを好適には約ｐＨ４〜８０間に調整
しそして混合物を滅菌後約１６〜４５℃のｌＢＡ度に冷
却する。冷却した滅菌醗酵培地を微生物で接種しそして
七の後醗＃を通気および撹拌しながら実施する。
、液内培養醗酵による。本発す］のこの実施態碌によれ
ば、醗酵成分は溶液また懸濁液として製造しそして次に
混合物をオートクレーブまたは蒸気加熱によって殺菌す
る。水性培地のｐＨを好適には約ｐＨ４〜８０間に調整
しそして混合物を滅菌後約１６〜４５℃のｌＢＡ度に冷
却する。冷却した滅菌醗酵培地を微生物で接種しそして
七の後醗＃を通気および撹拌しながら実施する。
液内（深部）培養法においては、醗酵は振盪フラスコま
たは静置タンク醗酵器中で実施する。
たは静置タンク醗酵器中で実施する。
振盪７ツスコにおいては、通気は培地と空気の混合をお
こすフラスコの攪拌によって達成される。静Ｗタンク醗
爾、器においては、攪拌はディスクタービン、羽根車、
開放タービンまたは船舶用プロば２の形態をとり得る羽
根車によって与えられる。通気は空気または酸素を撹拌
混合物に射出することによって達成される。
こすフラスコの攪拌によって達成される。静Ｗタンク醗
爾、器においては、攪拌はディスクタービン、羽根車、
開放タービンまたは船舶用プロば２の形態をとり得る羽
根車によって与えられる。通気は空気または酸素を撹拌
混合物に射出することによって達成される。
化合物のＣＬ−１５７７複合体の十分な生産は普通こζ
ムらの条件下約２〜１０日の期間後に達成される。
ムらの条件下約２〜１０日の期間後に達成される。
前述したことに代る他の実施態様においては、化合物の
ｃｈ−１５７７複合体はまた微生物の固体状独の醗酵に
よって主属することができる。
ｃｈ−１５７７複合体はまた微生物の固体状独の醗酵に
よって主属することができる。
以下の例は当業者が本発明を実施、することができるよ
うにするために与えるものでありぞして単に本発明の例
示である。以下の例は本発明の範囲を限定するものとし
てみなされるべきでＱ、土ない。
うにするために与えるものでありぞして単に本発明の例
示である。以下の例は本発明の範囲を限定するものとし
てみなされるべきでＱ、土ない。
（ＣＬ−１５７７複合体の醗酵生産３
例 １
寒天プレートからの単１ｉｉｔｌ後の本発明のストレゾ
トミセス宜ｌイ重の培養菌（ＡＴＯＯ５９３６３）をＣ
工Ｍ２３培地を使用した寒天斜面培養基に移しそして２
８℃で７〜１４日を台養する。
トミセス宜ｌイ重の培養菌（ＡＴＯＯ５９３６３）をＣ
工Ｍ２３培地を使用した寒天斜面培養基に移しそして２
８℃で７〜１４日を台養する。
第１イ１叱
アミデツクス玉蜀黍殿粉 １．０％
Ｎ−Ｚアミン（型Ａ） ０．２％
肉エキス（ディフコ） ０１条
ｂｙ母エキス（ディフコ）０．１％
塩化コバルト５水化物 ０．［ＪＯ２％寒 天 ２０％
例 ２
寒天斜面培ｉ（基からの微生物生艮物の一部を使用して
ＡＲＭ １５５０種子培地５ｍｌを含有する１８ｍｍＸ
１５Ｑｍｍ種子管に接柿する。接種したｉ子を３６℃で
６日１３Ａムする。
ＡＲＭ １５５０種子培地５ｍｌを含有する１８ｍｍＸ
１５Ｑｍｍ種子管に接柿する。接種したｉ子を３６℃で
６日１３Ａムする。
第５表
ＡＲｌ、Ａ １５５０利１子培地の処方パクトー酵母エ
キス（ディフコ）０．５％グルコース１水化物 ０．１
％ ｉｉＪ溶性殿粉（ディノコ）２．４チ バクトートリプトン（ティフコ）０．５％パクトー肉エ
キス（デ゛・イフコ） ０６％炭酸カル／ウノ・０，２
襲 なお炭酸カルシウムの添加前にｐＨｆ ＮａＯＨでＺ５
にに！ｌ＠する。
キス（ディフコ）０．５％グルコース１水化物 ０．１
％ ｉｉＪ溶性殿粉（ディノコ）２．４チ バクトートリプトン（ティフコ）０．５％パクトー肉エ
キス（デ゛・イフコ） ０６％炭酸カル／ウノ・０，２
襲 なお炭酸カルシウムの添加前にｐＨｆ ＮａＯＨでＺ５
にに！ｌ＠する。
例 ６
（ＩＪｊ子管からの微生物生長物の一部１ ｍｅを５Ｍ
−１６生産培地５０ ｍｌを含有する３００ｍｅの７２
ツフル伺振盪フラスコに移す。
−１６生産培地５０ ｍｌを含有する３００ｍｅの７２
ツフル伺振盪フラスコに移す。
第■表
シクトース（マリンクロット召ふ’ｈ％ ） １．０
％７アルマメジア（トンイダース化製鴇） ０．６５チ
魚 粉（ザパタ・ヘイニー社製’ｒ＋＋） ０．３５％
トルラ酵ｆ＃（セント・レギ゛ス行ｊｌｊ品） ０．２
５チ接種したフラスコ内容物を振盪（１７０ｒｐｍ旋回
振外（バ行程５釧）しながら６３℃で４ Ｂ間培咬する
。５日の期間の後に醗酵液は黄褐色であり、菌糸は外観
が粒状でありそし７て醗酵液のｐＨは約６．４である。
％７アルマメジア（トンイダース化製鴇） ０．６５チ
魚 粉（ザパタ・ヘイニー社製’ｒ＋＋） ０．３５％
トルラ酵ｆ＃（セント・レギ゛ス行ｊｌｊ品） ０．２
５チ接種したフラスコ内容物を振盪（１７０ｒｐｍ旋回
振外（バ行程５釧）しながら６３℃で４ Ｂ間培咬する
。５日の期間の後に醗酵液は黄褐色であり、菌糸は外観
が粒状でありそし７て醗酵液のｐＨは約６．４である。
この醗酵液の抗腫瘍活性度を、１：１００の稀釈率で組
織培養におけるＬ１２．１０マウス白血病Ｋ］（１胞生
長（（対【７て試験した。この試験技術は加ｒ’ｔ１１
氏他のｒｃａｎｃｅｒ ＣｈｅｍツｔｈＧｒａｐｙ Ｒ
ｎｐｏｒｔｓ、 Ｊｐ（”、 ３部第３巻第２号（１９
７２年）に詳ａｌに記載されている。比較対照栄件下に
おけるこれらのπ１１胞の生長と比較して０〜６５％の
Ｌ １２１０白血病細胞生長割合を与える醗酵液は活性
（０チはもつとも活性）であるとみなされる。例６の醗
酵液の観察された活性度は第■表に示される通りで；！
５る。
織培養におけるＬ１２．１０マウス白血病Ｋ］（１胞生
長（（対【７て試験した。この試験技術は加ｒ’ｔ１１
氏他のｒｃａｎｃｅｒ ＣｈｅｍツｔｈＧｒａｐｙ Ｒ
ｎｐｏｒｔｓ、 Ｊｐ（”、 ３部第３巻第２号（１９
７２年）に詳ａｌに記載されている。比較対照栄件下に
おけるこれらのπ１１胞の生長と比較して０〜６５％の
Ｌ １２１０白血病細胞生長割合を与える醗酵液は活性
（０チはもつとも活性）であるとみなされる。例６の醗
酵液の観察された活性度は第■表に示される通りで；！
５る。
第■表
例３からの醗酵液の抗腫瘍活性度（ｒ、 １２１０マウ
ス白血病細胞に対して測定） ８ ＩＩ １０ ３１ 粗製醗酵液はまた寒天ディスク法を使用して種々な微生
物に対する抗腫瘍活性度について試験した。粗製醗酵液
はアルカリゲネス・ビスコラクチス（Ａｌｃａｌｉｇｅ
ｎｅｓ ｖｉｓｃｏｌａｃｔｉｓ） 、バチルス・サブ
チリス（Ｂａｃｉ：Ｌｌｕｓ ｅｕｂｔｉｌｉｓ） 、
ミクロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｅ
１ｕｔｅｕｅ）、ブランハメラ・カタルハリス（Ｂｒａ
ｎｈａｍθ１ｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびスタ
フイロコツカスーオーレウス（ＳｔａｐｈｙｌＯｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であることが判っ
た。
ス白血病細胞に対して測定） ８ ＩＩ １０ ３１ 粗製醗酵液はまた寒天ディスク法を使用して種々な微生
物に対する抗腫瘍活性度について試験した。粗製醗酵液
はアルカリゲネス・ビスコラクチス（Ａｌｃａｌｉｇｅ
ｎｅｓ ｖｉｓｃｏｌａｃｔｉｓ） 、バチルス・サブ
チリス（Ｂａｃｉ：Ｌｌｕｓ ｅｕｂｔｉｌｉｓ） 、
ミクロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｅ
１ｕｔｅｕｅ）、ブランハメラ・カタルハリス（Ｂｒａ
ｎｈａｍθ１ｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびスタ
フイロコツカスーオーレウス（ＳｔａｐｈｙｌＯｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対して活性であることが判っ
た。
例 ４
培養菌の懸濁液約１ ｍｌを含有する冷却びんを使用し
て２λのバッフル付振Ｍ１、フラスコに含有されている
１９Ｄ−０５種子培地６００ｍｅに接種する。
て２λのバッフル付振Ｍ１、フラスコに含有されている
１９Ｄ−０５種子培地６００ｍｅに接種する。
接種、したフラスコ内容物は１５０ ｒｐｍの旋回振盪
機上で６３℃で７６時間培養する。
機上で６３℃で７６時間培養する。
第７表
Ｎ−Ｚ ケース（フムコ・シェフイールド’４．ｋｊＪ
Ａ匍” ５”炭酸カルシウム ０２％ ７６時間後に、柚子フラスコの内容物ｉ ５Ｄ−０５種
子培地１６λを含有する３０に宕不銹鋼の醗酵器に滅菌
的に移す。接種した醗酵器の内容物を３０Ｏｒｐｍで撹
拌しながらそして１容量部／容鼠部／分の速度で空気を
導入しながら３６℃で２４時間培養する。
Ａ匍” ５”炭酸カルシウム ０２％ ７６時間後に、柚子フラスコの内容物ｉ ５Ｄ−０５種
子培地１６λを含有する３０に宕不銹鋼の醗酵器に滅菌
的に移す。接種した醗酵器の内容物を３０Ｏｒｐｍで撹
拌しながらそして１容量部／容鼠部／分の速度で空気を
導入しながら３６℃で２４時間培養する。
例 ５
例４からの微生物生長物を使用して２００ガロン（７５
７λ）容の不銹銅の醗酵器に含有されている′ＢＤ−０
５種子培地７５ガロン（２８４λ）に接押する。培地は
１２１℃で４０分蒸気加熱することに上って殺菌する。
７λ）容の不銹銅の醗酵器に含有されている′ＢＤ−０
５種子培地７５ガロン（２８４λ）に接押する。培地は
１２１℃で４０分蒸気加熱することに上って殺菌する。
醗酵器および内科物を６３℃に冷却しそして次に例４か
らの醗酵液約１６２を接種する。得られた混合物を１５
５ ｒｐｍでＪｒｔ拌しながらそして０，７５容量部／
容量１〜１５／分の速度で空気を導入しなから６７）℃
で約２０時間培養する。
らの醗酵液約１６２を接種する。得られた混合物を１５
５ ｒｐｍでＪｒｔ拌しながらそして０，７５容量部／
容量１〜１５／分の速度で空気を導入しなから６７）℃
で約２０時間培養する。
例 ６
例５からの微生物生長物を使用して２０００ガロン（７
５７１℃）答の不銹錦の醗酵器に含有されている５ＩＡ
−１２１培地約１３００ガロン（４９２１λ）に接種す
る。培地は接不ｊ＋ｌ ｌ再に１２１℃で４０分蒸気で
加熱することによって殺ｕ１する。殺菌後に醗酵器？よ
び内容物を６３℃に冷却し、接種しそして１２５ ｒｐ
ｍで撹拌しながらそして０．７５容最部／容景部／分の
速度で空気をｉｊ７．入し、ながら５日培養する。
５７１℃）答の不銹錦の醗酵器に含有されている５ＩＡ
−１２１培地約１３００ガロン（４９２１λ）に接種す
る。培地は接不ｊ＋ｌ ｌ再に１２１℃で４０分蒸気で
加熱することによって殺ｕ１する。殺菌後に醗酵器？よ
び内容物を６３℃に冷却し、接種しそして１２５ ｒｐ
ｍで撹拌しながらそして０．７５容最部／容景部／分の
速度で空気をｉｊ７．入し、ながら５日培養する。
５Ｍ−１２１培地は大豆粉、粉砕した黄色玉列黍、粉砕
した小麦、玉蜀黍グルテン粉、小麦粗粉、乾燥したミル
ク生成物、ＢＨΔで防腐し／ξ動物脂肪、粉砕した甜菜
パルプ、炭酸カルシウム、／ユクロース、脱水むらさき
うまごやし粉、燐酸二カルシウム、醸造乾燥酔Ｒ（ｂｒ
ｏｗＯｒｌｓ ｄｒｙ ｙｅａＳｔ入塩、ビタミンＢ１
２補助物、リボフラビン補助物、パントテン酸カルシウ
ム、ナイアシン、コリンクロシイド、メナジオンナトリ
ウムビサルファイト（ビタミンに活性源）１葉酸、ピリ
ドキシン塩１ン塩、ノ′アミン、アスコルビン酸、ビタ
ミンＡ補助物、Ｄ活性化動物ステロール（ビタミンＤ３
源）、ビタミンＥ補助物、炭酸鉄、硫酸鉄、沃素酸カル
／ラム、酸化第１マンガン、１１を化銅、炭酸コバルト
、酸化亜鉛からなる供給混合物の１．７５重゛］：チか
らなる。
した小麦、玉蜀黍グルテン粉、小麦粗粉、乾燥したミル
ク生成物、ＢＨΔで防腐し／ξ動物脂肪、粉砕した甜菜
パルプ、炭酸カルシウム、／ユクロース、脱水むらさき
うまごやし粉、燐酸二カルシウム、醸造乾燥酔Ｒ（ｂｒ
ｏｗＯｒｌｓ ｄｒｙ ｙｅａＳｔ入塩、ビタミンＢ１
２補助物、リボフラビン補助物、パントテン酸カルシウ
ム、ナイアシン、コリンクロシイド、メナジオンナトリ
ウムビサルファイト（ビタミンに活性源）１葉酸、ピリ
ドキシン塩１ン塩、ノ′アミン、アスコルビン酸、ビタ
ミンＡ補助物、Ｄ活性化動物ステロール（ビタミンＤ３
源）、ビタミンＥ補助物、炭酸鉄、硫酸鉄、沃素酸カル
／ラム、酸化第１マンガン、１１を化銅、炭酸コバルト
、酸化亜鉛からなる供給混合物の１．７５重゛］：チか
らなる。
Ｃ！Ｌ−１５７７ｔｉｔ合体の生産は醗酵ザイクル全通
してり、 １２１０マウス白血病細胞に対する試瑣内試
ｊ；１１およびミクロコツカス・ルテウスに対する抗微
生物活性によって監視する。更にｐＨおよび沈降襲のよ
りなｎ（酸パラメーターを醗酵す・イクルを通して記録
する。データは第■羞に示される通りである。
してり、 １２１０マウス白血病細胞に対する試瑣内試
ｊ；１１およびミクロコツカス・ルテウスに対する抗微
生物活性によって監視する。更にｐＨおよび沈降襲のよ
りなｎ（酸パラメーターを醗酵す・イクルを通して記録
する。データは第■羞に示される通りである。
１１６時間の醗酵後に、醗酵液１１４０ガロン（４３１
５℃）を収穫しそして化合物のａＬ−１５７７複合体を
以下に記載するようにして単ＲＩＬする。
５℃）を収穫しそして化合物のａＬ−１５７７複合体を
以下に記載するようにして単ＲＩＬする。
［（！Ｌ−１５７７複合体の化学的単離３例、７
例６からの醗酵液のｐＨを６．２に調整しそして酢酸エ
チル３００１１と共に約２時間撹拌する。
チル３００１１と共に約２時間撹拌する。
混合物をセライ）５４５濾過助剤６８ Ｋ９で処理しそ
して次に７９ｃｒｎのプレートおよびフレーム圧Ｆ機を
通して濾過する。ｐ液を放１なせしめそして分離した下
部水性層を取出しそして更に酢酸エチル２０７０Ｑで抽
出する。有４ａ溶液を合しそして真空濃縮して２０μの
最終容量を得る。５℃で一夜放置することによって、約
９０［１ｍＡの下部層を分離する。この層はＣＬ−１５
７７複合体の微量のみを含有していることが判ったそし
てこれは捨てる。
して次に７９ｃｒｎのプレートおよびフレーム圧Ｆ機を
通して濾過する。ｐ液を放１なせしめそして分離した下
部水性層を取出しそして更に酢酸エチル２０７０Ｑで抽
出する。有４ａ溶液を合しそして真空濃縮して２０μの
最終容量を得る。５℃で一夜放置することによって、約
９０［１ｍＡの下部層を分離する。この層はＣＬ−１５
７７複合体の微量のみを含有していることが判ったそし
てこれは捨てる。
約１９℃の上部層をセライト５４５ｆ過助剤を通してＩ
濾過して不溶軸物質感−除去しぞして次に水２．１２で
洗浄する。酢酸エチル溶液に撹拌しながら水／メタノー
ル（５０：５０ ）混合物１５ｐ。
濾過して不溶軸物質感−除去しぞして次に水２．１２で
洗浄する。酢酸エチル溶液に撹拌しながら水／メタノー
ル（５０：５０ ）混合物１５ｐ。
音訓、・也そして次に石油ニーデルＣ＃：；点６０〜６
０℃）４５℃を加える。得られｆＬ２相混合物を放置せ
しめそして上部有機層を除去しそして水／メタノール（
５０：５０）混冶ｌ吻１５ｐ、で２回抽出する。水１牛
メタノール抽出ｉ′疲をむしぞし′Ｃ真空蒸発器中でＪ
尉ｔして乙２の層ト）λにする１、λ・Ｘ光器の内壁上
に残った油状残留物を酢１５クエチル５℃に溶解する。
０℃）４５℃を加える。得られｆＬ２相混合物を放置せ
しめそして上部有機層を除去しそして水／メタノール（
５０：５０）混冶ｌ吻１５ｐ、で２回抽出する。水１牛
メタノール抽出ｉ′疲をむしぞし′Ｃ真空蒸発器中でＪ
尉ｔして乙２の層ト）λにする１、λ・Ｘ光器の内壁上
に残った油状残留物を酢１５クエチル５℃に溶解する。
３μの（・τミ縮１１勿Ｊ：酢酸ニゲ゛ル１．５２で３
回抽出しそして４１１１シ１のＩ’ｍ ｒ＋’ｔエチル
溶液を合しそして無水の硫酸ナトリウム約３ Ｋｆ上で
乾燥する。乾燥剤をｐ去しそして凸１ミ酸工、Ｆル６２
で洗浄する。Ｐ液および乾燥剤洗液をイ、）・シそして
得られた溶液を予めメタノールで洗浄しそしてｔｂｒｌ
エチルで乎衡化し１こ４Ｕμｍ１１のアミノプロピル−
シリカケ゛ル（′ｔブーリテイケム・・ｒンターナ／ヨ
ナル社製品）２．５〜を含有するクロマトグラフィーカ
ラム（内径１５ｃｒｎ）に通す。
回抽出しそして４１１１シ１のＩ’ｍ ｒ＋’ｔエチル
溶液を合しそして無水の硫酸ナトリウム約３ Ｋｆ上で
乾燥する。乾燥剤をｐ去しそして凸１ミ酸工、Ｆル６２
で洗浄する。Ｐ液および乾燥剤洗液をイ、）・シそして
得られた溶液を予めメタノールで洗浄しそしてｔｂｒｌ
エチルで乎衡化し１こ４Ｕμｍ１１のアミノプロピル−
シリカケ゛ル（′ｔブーリテイケム・・ｒンターナ／ヨ
ナル社製品）２．５〜を含有するクロマトグラフィーカ
ラム（内径１５ｃｒｎ）に通す。
溶離液のはじめの４μはＣＬ １５７７複合体を含有し
ていないことが判った。この溶離液は捨てる。ノロマト
グンフイー力うム上に吸着した物質を匪戚エナル３６．
Ｉ Ｊｌｔの全容量で溶離し七して溶離液を敵紬しで
約６００ｍ１の容量にずり。溶離液中の少量の不俗性物
賀をσｉ去しそして１液ｒ石油エーテル（沸点６０〜６
（Ｊ℃）５にで処理１して０Ｌ−１５７７複合体１２．
７４Ｍを沈殿させ０゜この固体をメタノール３００ｍｇ
と共に丁シつぶしそし１不溶性物貝を一過によって除去
する。
ていないことが判った。この溶離液は捨てる。ノロマト
グンフイー力うム上に吸着した物質を匪戚エナル３６．
Ｉ Ｊｌｔの全容量で溶離し七して溶離液を敵紬しで
約６００ｍ１の容量にずり。溶離液中の少量の不俗性物
賀をσｉ去しそして１液ｒ石油エーテル（沸点６０〜６
（Ｊ℃）５にで処理１して０Ｌ−１５７７複合体１２．
７４Ｍを沈殿させ０゜この固体をメタノール３００ｍｇ
と共に丁シつぶしそし１不溶性物貝を一過によって除去
する。
ｐ液を水１３０ｒｎｌでうすめそして微量の不溶性物質
を１云しで”Ｆ７＆Ａ”と称号るＰ ｉＲｆ：得る。
を１云しで”Ｆ７＆Ａ”と称号るＰ ｉＲｆ：得る。
７ ｃｍ （内径）の不銹鋼のクロマトダランイーカシ
ムに４０μｍの０１８−シリゲル（アナリテイケム・イ
ンターナショナル社製品） １．９ Ｋ９を乾燥充填し
そし′Ｃ次にメタノール、メタノール／水（５０二５０
）、メタノール／アセトニトリル１０．０５Ｍ酢酸ナ
トリウム（２０：１０ニア０）緩衝液（ｐＨ５，１）そ
して最後にメタノール／水（７５：２５）で順々に洗浄
する。Ｐ液Ａをこのカラムに充填しそしてメタノール／
水（７５：２５）１７μ次でメタノール１．６μで溶離
する。０Ｌ−１５７７Ａおよび０Ｌ−１５７７Ｂは最後
の１．３ Ｉｌ、のメタノール溶Ｓ液フラク７ヨンに集
めら些る。
ムに４０μｍの０１８−シリゲル（アナリテイケム・イ
ンターナショナル社製品） １．９ Ｋ９を乾燥充填し
そし′Ｃ次にメタノール、メタノール／水（５０二５０
）、メタノール／アセトニトリル１０．０５Ｍ酢酸ナ
トリウム（２０：１０ニア０）緩衝液（ｐＨ５，１）そ
して最後にメタノール／水（７５：２５）で順々に洗浄
する。Ｐ液Ａをこのカラムに充填しそしてメタノール／
水（７５：２５）１７μ次でメタノール１．６μで溶離
する。０Ｌ−１５７７Ａおよび０Ｌ−１５７７Ｂは最後
の１．３ Ｉｌ、のメタノール溶Ｓ液フラク７ヨンに集
めら些る。
メタノール７ラクシヨンを真箪濃縮して油状残留物を得
、これを酢酸エチル３０ｒｎｌにとる。
、これを酢酸エチル３０ｒｎｌにとる。
酢酸エチル溶液を石油エーテル（沸点３０〜６０℃）３
００ｍｌで処理してｌ：！Ｉ、−１５７７Ａおよび０Ｌ
−１５７７Ｂを含有する混合物６．４１を沈殿させる。
００ｍｌで処理してｌ：！Ｉ、−１５７７Ａおよび０Ｌ
−１５７７Ｂを含有する混合物６．４１を沈殿させる。
〔ＣＴＪ−１５７７Ａの化学的単離〕
例 ８
例７からの（１！Ｌ−１５７７Ａおよび０Ｌ−１５７７
Ｂの生成り勿（３，４ｒ）をメタノール４０−に溶）祥
する。得られた溶液を水１０ｍｇでうすめそして溶離剤
としてメタノール７０．０５Ｍ ｈｓ 酸アンモニウム
（８０：２０）緩衝液（ｐｌＬ６．８ ）を使用して１
）ＩＪ述した７ｃｒｎ（内径）の０１８−シリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィー処理する。流速は約２００
ｍｅ ７分に調節しそして溶離液は２５４ ｎｍにおけ
る３１セ外線吸収ｔ Ｉ１１定することによって監視す
る。
Ｂの生成り勿（３，４ｒ）をメタノール４０−に溶）祥
する。得られた溶液を水１０ｍｇでうすめそして溶離剤
としてメタノール７０．０５Ｍ ｈｓ 酸アンモニウム
（８０：２０）緩衝液（ｐｌＬ６．８ ）を使用して１
）ＩＪ述した７ｃｒｎ（内径）の０１８−シリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィー処理する。流速は約２００
ｍｅ ７分に調節しそして溶離液は２５４ ｎｍにおけ
る３１セ外線吸収ｔ Ｉ１１定することによって監視す
る。
はじめの主たる紫外吸収フラクションは２．５のに′値
で溶離され（１，１）そして「溶液Ａ」と称す。Ｋ′の
値は弐に’ −（Ｖｅ−Ｖｏ）／Ｖｑ （式中、■０は
空隙容量２．０２でありそしてＶｅは極大紫外線吸収で
溶離した容量である）によって与えられる。
で溶離され（１，１）そして「溶液Ａ」と称す。Ｋ′の
値は弐に’ −（Ｖｅ−Ｖｏ）／Ｖｑ （式中、■０は
空隙容量２．０２でありそしてＶｅは極大紫外線吸収で
溶離した容量である）によって与えられる。
溶液Ａを真空濃縮して１００ｍｇの容量となしそして濃
縮物をクロロホルム４０ゴずつで２回連続して抽出する
。クロロホルム抽出液を合し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥しそして濃縮して２５ｍ１の容量にする。石油エ
ーテル（沸点６０〜６０℃）３００＋＋＋ｅを添加して
ＣＡＬ−１５７７Ａと称する固１本生成物の沈殿とおこ
さする。
縮物をクロロホルム４０ゴずつで２回連続して抽出する
。クロロホルム抽出液を合し、無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥しそして濃縮して２５ｍ１の容量にする。石油エ
ーテル（沸点６０〜６０℃）３００＋＋＋ｅを添加して
ＣＡＬ−１５７７Ａと称する固１本生成物の沈殿とおこ
さする。
この物Ｊｔ ｆメタノール／水（６５：３５）６ｍ／！
にｒｄ Ｍ Ｌそして溶離剤としてメタノール／アセト
ニトリル１０．［１５Ｍ酢酸アンモニウノ、（５５：２
０：２５）ｐ衝液（ｐＨ６，８） ｔｌｌｉ用し？ＪＰ
ｒｅｐＰＡＫ−５００ｅ ０−１８カラムを備えたＰｒ
ｅｌ） ５００ ＬＣ装置鼠（ウオ・−ターズ・インス
トルメンツ社製品）を使用しで再り０妥トゲラフイー処
理する。
にｒｄ Ｍ Ｌそして溶離剤としてメタノール／アセト
ニトリル１０．［１５Ｍ酢酸アンモニウノ、（５５：２
０：２５）ｐ衝液（ｐＨ６，８） ｔｌｌｉ用し？ＪＰ
ｒｅｐＰＡＫ−５００ｅ ０−１８カラムを備えたＰｒ
ｅｌ） ５００ ＬＣ装置鼠（ウオ・−ターズ・インス
トルメンツ社製品）を使用しで再り０妥トゲラフイー処
理する。
溶離液はその屈折率を測定することによって監視する。
ａＬ−１５７７Ａを含４１するフジク７ヨンはに’ ＝
４．５で溶離する。このフジクゾヨンをイ震縮して８
５７となしそしてクロロホルム３０ｒｎＩＶずつで６回
抽出し、これらの抽出液を合しそして無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。ｎ−ヘキサン２５０ｍ１を乾燥および
沖過した溶液に添加してＣＡＬ−１５７７Ａ Ｏ，２４
２Ｆを沈殿させる。このものは高圧液体クロマトグラフ
ィー分析によって９５多純度であることが判った。
４．５で溶離する。このフジクゾヨンをイ震縮して８
５７となしそしてクロロホルム３０ｒｎＩＶずつで６回
抽出し、これらの抽出液を合しそして無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。ｎ−ヘキサン２５０ｍ１を乾燥および
沖過した溶液に添加してＣＡＬ−１５７７Ａ Ｏ，２４
２Ｆを沈殿させる。このものは高圧液体クロマトグラフ
ィー分析によって９５多純度であることが判った。
ＣＡＬ−１５７７Ａの化学的および物理的性質は第■表
に示す通りでありそしてこの化合物の紫外線、赤外線お
よび２００ ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトルはそれ
ぞれ第１Ａ、ＩＢおよび１０図に示す通りである。
に示す通りでありそしてこの化合物の紫外線、赤外線お
よび２００ ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトルはそれ
ぞれ第１Ａ、ＩＢおよび１０図に示す通りである。
（０ｈ−１５７７Ｂの化学的単離３
例 ９
例８に記載したクロマトグラフィーカラムから溶離する
第２の主要な紫外線吸収７ジクゾヨンは３．５のに′で
溶離され（２，Ｏｊｌ＋）そして「溶液Ｂ」と称する。
第２の主要な紫外線吸収７ジクゾヨンは３．５のに′で
溶離され（２，Ｏｊｌ＋）そして「溶液Ｂ」と称する。
溶液Ｂを真空濃縮しセして註縮物をクロロホルム４０ｍ
ｇずつで２回連株的に抽出する。クロロホルム抽出液を
合し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過する
。乾燥した溶液を濃縮して２５ ｍｌとなしそして石油
エーテル（沸点６０〜６０℃）３００−を添加して０Ｌ
−１５７７Ｂ ０．４５６ｆを沈殿させる。
ｇずつで２回連株的に抽出する。クロロホルム抽出液を
合し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過する
。乾燥した溶液を濃縮して２５ ｍｌとなしそして石油
エーテル（沸点６０〜６０℃）３００−を添加して０Ｌ
−１５７７Ｂ ０．４５６ｆを沈殿させる。
この物質の一部（０，４３ｒ ）をメタノール／水（６
５：３５ ）３ｒｄに溶解しそして溶ｈｊＬ剤としてメ
タノール／アセトニトリル７０．０５Ｍ酢酸アンモニウ
ム（５５二２０：２５）緩丙液（ｐＨ６，８）を使用し
て例８に記載したカラム上でクロマトグラフィー処理す
る。溶離液はその屈折率を測定することによって監視す
る。ａｈ−１５７７１Ｌ １．８！１のフラクション中
に′＝Ｚｓで溶離する。この溶液全濃縮して１００ｍ／
！となしそしてクロロホルム３５ ｍｅずつで６回抽出
する。クロロホルム抽出液を合し、乾燥しそして濃縮し
て２０ｍｅにする。
５：３５ ）３ｒｄに溶解しそして溶ｈｊＬ剤としてメ
タノール／アセトニトリル７０．０５Ｍ酢酸アンモニウ
ム（５５二２０：２５）緩丙液（ｐＨ６，８）を使用し
て例８に記載したカラム上でクロマトグラフィー処理す
る。溶離液はその屈折率を測定することによって監視す
る。ａｈ−１５７７１Ｌ １．８！１のフラクション中
に′＝Ｚｓで溶離する。この溶液全濃縮して１００ｍ／
！となしそしてクロロホルム３５ ｍｅずつで６回抽出
する。クロロホルム抽出液を合し、乾燥しそして濃縮し
て２０ｍｅにする。
シクロヘキサン３００ｒｎ１．を添加してｅＬ−１５７
７Ｂ Ｏ，３１Ｊ？を沈殿させる。このものは高圧成体
クロマトグラフィー分析によって９５％純度であること
か判った。
７Ｂ Ｏ，３１Ｊ？を沈殿させる。このものは高圧成体
クロマトグラフィー分析によって９５％純度であること
か判った。
ｃＬ−１５７７Ｂの化学的および物理的性質は第■表に
示す通りでありそしてこの化合物の紫外線。
示す通りでありそしてこの化合物の紫外線。
赤外線および２００ ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクト
ルはそれぞれ第２Ａ図、Ａ（ｒ ２Ｂおよび第２Ｃ図に
示す通りである。
ルはそれぞれ第２Ａ図、Ａ（ｒ ２Ｂおよび第２Ｃ図に
示す通りである。
例 １０
１２．７＋ｒｍの紙ディスクをａＬ−１５７７Ａまたは
０Ｌ−１５７７Ｂの５００１１１ ／ｍｅ溶液で飽和さ
せ、それぞれの飽オ■しだ紙ディスクを特定の微生物で
接種した悲天培地を含有する生物試駐皿上にのせ、６７
℃で１６時間培差しそして得られた生長阻止帯域の直径
を測定−ｊ゛ることによって０Ｌ−１５７７ＡおよＵ：
ｃｒ、−１５７７Ｂの抗微生物活性度を評価する。これ
らの試、験に対するデータは第■表に示す通りである。
０Ｌ−１５７７Ｂの５００１１１ ／ｍｅ溶液で飽和さ
せ、それぞれの飽オ■しだ紙ディスクを特定の微生物で
接種した悲天培地を含有する生物試駐皿上にのせ、６７
℃で１６時間培差しそして得られた生長阻止帯域の直径
を測定−ｊ゛ることによって０Ｌ−１５７７ＡおよＵ：
ｃｒ、−１５７７Ｂの抗微生物活性度を評価する。これ
らの試、験に対するデータは第■表に示す通りである。
第■表
０Ｌ−１５７７Ａおよび０Ｌ−１５７７Ｂの抗微生物活
１鍍ツメファシェンス アルカリゲネス・ビニ７ ＡＴＣＯ２１６９８ＴＳＡ
３４ ３１スラクチス ／号しルス・ラフ４介リス ＰＤ ０４５５５ −＝ｒ
インン ２８ ２７バチルス・サブチリス ＰＤ ０４
５５５ ＡＭ−２１３２３３バｂルス・サブチリス Ｐ
Ｄ ０４５５５ ＡＭ−２２３４２８ノもυレス・ラフ
へ升リス ＰＤ ＨＩ３ ＡＭ−１９２１２５ノ勺リレ
ス・火ゾチリス ＰＤ Ｍ２Ｓ ΔＭ−１９６０３０エ
フエリヒフ・コリー ＰＤ ０４５２／ｌ ＡＭ−１８
１７２０工／エリヒア・コリー ＡＴＣＣ２５９４７Ａ
ＩＡ−１８１７１７エ／エリヒア・コリー ＰＤ ０４
８６３ ＡＭ−２３２３２２工／エリヒア・コリー Ｐ
Ｄ ０４８６５ ＡＭ−２４２２２２ミクロコツカスリ
Ｗ ＰＤ ０５０６４ ＰＡｓ ３０ ２ｑ１ンス フエーカリス ツラロビス−７，＋ｉｚビダ ＰＤ Ｍ１３９０ １２
０ １７ １７＊ＡＴＣＣニフーＪメリカン・タイプ・
カルチャー・コレクションＰＤ ＝−ワンナーランバー
ト／パークデビス・カルチャー・コレクション 例 １１ マウスにおけるＢ１６色話癌に対するＯ：Ｌ−１５７７
Ａおよびｃｈ−１５７７Ｂの抗Ｉｌ！に瘍活性度を［Ｃ
ａｎｃｅｒＣｈｅｒｕＯｔｈｅｒａｐｙ ｆ＜θｐｏｒ
ｔｓＪ第６部第６巻第り〜８７頁（１９７２年）に記載
されている試験を使用して評１曲し７た。これらの試１
安からのゲータは第■表に示す通りである。それぞれの
場合においてマウスは０日で腹腔内的に感染させそして
試１験の１日、５Ｂおよび９日に（！Ｌ−１５７７Ａお
よび１５７７Ｂの伏用介を与えた。データは′ｒ／ａ値
で示す。
１鍍ツメファシェンス アルカリゲネス・ビニ７ ＡＴＣＯ２１６９８ＴＳＡ
３４ ３１スラクチス ／号しルス・ラフ４介リス ＰＤ ０４５５５ −＝ｒ
インン ２８ ２７バチルス・サブチリス ＰＤ ０４
５５５ ＡＭ−２１３２３３バｂルス・サブチリス Ｐ
Ｄ ０４５５５ ＡＭ−２２３４２８ノもυレス・ラフ
へ升リス ＰＤ ＨＩ３ ＡＭ−１９２１２５ノ勺リレ
ス・火ゾチリス ＰＤ Ｍ２Ｓ ΔＭ−１９６０３０エ
フエリヒフ・コリー ＰＤ ０４５２／ｌ ＡＭ−１８
１７２０工／エリヒア・コリー ＡＴＣＣ２５９４７Ａ
ＩＡ−１８１７１７エ／エリヒア・コリー ＰＤ ０４
８６３ ＡＭ−２３２３２２工／エリヒア・コリー Ｐ
Ｄ ０４８６５ ＡＭ−２４２２２２ミクロコツカスリ
Ｗ ＰＤ ０５０６４ ＰＡｓ ３０ ２ｑ１ンス フエーカリス ツラロビス−７，＋ｉｚビダ ＰＤ Ｍ１３９０ １２
０ １７ １７＊ＡＴＣＣニフーＪメリカン・タイプ・
カルチャー・コレクションＰＤ ＝−ワンナーランバー
ト／パークデビス・カルチャー・コレクション 例 １１ マウスにおけるＢ１６色話癌に対するＯ：Ｌ−１５７７
Ａおよびｃｈ−１５７７Ｂの抗Ｉｌ！に瘍活性度を［Ｃ
ａｎｃｅｒＣｈｅｒｕＯｔｈｅｒａｐｙ ｆ＜θｐｏｒ
ｔｓＪ第６部第６巻第り〜８７頁（１９７２年）に記載
されている試験を使用して評１曲し７た。これらの試１
安からのゲータは第■表に示す通りである。それぞれの
場合においてマウスは０日で腹腔内的に感染させそして
試１験の１日、５Ｂおよび９日に（！Ｌ−１５７７Ａお
よび１５７７Ｂの伏用介を与えた。データは′ｒ／ａ値
で示す。
第へ表
１０ 毒性 ２０６
５ １９６ １６０
２゜５ ２０１ １７２
１．２５ １９１１１１ １ｉ
例 １２
マウスにおけるＰ ３８８１Ｊンパ性白血病に対するＣ
ＴＪ−１５７７Ａおよびｃｒ、−１５７７Ｂの抗腫瘍活
性度を［０ａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ７ Ｒ
ｅｐｃｒｔｓ Ｊ ６Ｂ ３部第３巻第 １〜８ ／
頁 ＣＶ／７２’、β ン （ｆこ ｆｉｒ： ”Ｋ砥
さ れ て しへ る ；；入鋏を使用して計画した
。これらの試駆からのブ′−タは第Ｘ表に示す通りであ
る。マウスはＤ Ｈに腹腔内的に感染しそして次に試、
ｌ倹の１８．５日および９日に０Ｌ−１５７７Ａ ｒ、
−よひｅＬ−１５７７Ｂの１吏用量を与えた。
ＴＪ−１５７７Ａおよびｃｒ、−１５７７Ｂの抗腫瘍活
性度を［０ａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ７ Ｒ
ｅｐｃｒｔｓ Ｊ ６Ｂ ３部第３巻第 １〜８ ／
頁 ＣＶ／７２’、β ン （ｆこ ｆｉｒ： ”Ｋ砥
さ れ て しへ る ；；入鋏を使用して計画した
。これらの試駆からのブ′−タは第Ｘ表に示す通りであ
る。マウスはＤ Ｈに腹腔内的に感染しそして次に試、
ｌ倹の１８．５日および９日に０Ｌ−１５７７Ａ ｒ、
−よひｅＬ−１５７７Ｂの１吏用量を与えた。
第Ｘ表
１６ 毒性 −
１０毒性
８ １６３ −
５ − １６０
４ １９２ −
２．５ − １７２
１．６ − １４４
抗菌性化合物０Ｌ−１５７７Ａおよび０Ｌ−１５７７Ｂ
およびこれらの同族体は、相容性の薬学的に許容し得る
担体と一緒にした薬学的組成物の形態で抗微生物および
抗腫瘍活性について使用することがで与る。これらの組
成物はまた他の抗微生物および（または）抗腫瘍剤を含
有することかでさる。組成°物は所望の投与方法に対し
て適当した任意の薬学的形態で製造することができる。
およびこれらの同族体は、相容性の薬学的に許容し得る
担体と一緒にした薬学的組成物の形態で抗微生物および
抗腫瘍活性について使用することがで与る。これらの組
成物はまた他の抗微生物および（または）抗腫瘍剤を含
有することかでさる。組成°物は所望の投与方法に対し
て適当した任意の薬学的形態で製造することができる。
このような形態の例は錠剤、カプセル、ピル、粉剤およ
び顆粒のような経口投与用の固体形態、溶液、尾濁液、
シロップお℃びエリキサ−のような局処または経口投与
用の液体形態および滅菌溶１ｆダ、懸澗液またはエマル
ジョンのような非経口的投与に適した形態を包含する。
び顆粒のような経口投与用の固体形態、溶液、尾濁液、
シロップお℃びエリキサ−のような局処または経口投与
用の液体形態および滅菌溶１ｆダ、懸澗液またはエマル
ジョンのような非経口的投与に適した形態を包含する。
抗微生物剤として使用するためには、組成物の１種また
はそれ以上の活性成分の濃度が抑制されるべく要求され
る特定の微生物の般小阻１−ヒに対して必要な濃度を超
えるように組成物を投与する。
はそれ以上の活性成分の濃度が抑制されるべく要求され
る特定の微生物の般小阻１−ヒに対して必要な濃度を超
えるように組成物を投与する。
第１Ａ図、第１Ｂ図および第１ｃ図はＣＬ−１５７７Ａ
と称する化合物のそれぞれ紫外線スはクトル（メタノー
ル中）、赤外線スペクトル（ＫＢｒ 中）および２００
ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５中）で
あり、そして第２Ａ図、第２Ｂ図および第２ｃ図はＣＬ
−１５７７Ｂと称する化合物のそれぞれ紫外線スペクト
ル（メタノール中）、赤外線スペクトル（ＫＢｒ中）お
よび２００ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトル（ＣＤＣ
ｌ３中）である。 ％許出願人 ワーナーーランバート・コン・ξ二−第１
頁の続き ｏＩｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 テイム・エイ・スミツ アメリカ合衆国ミカ ス
スティトスト１゜ ＠発明者 ショセフイノ・ヒー・ アメリカ合衆国ミタ
ナツク ドライブ５２８４ シガン州（４８１０４）アンアーパー、サウ１−１−１
１１１
と称する化合物のそれぞれ紫外線スはクトル（メタノー
ル中）、赤外線スペクトル（ＫＢｒ 中）および２００
ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５中）で
あり、そして第２Ａ図、第２Ｂ図および第２ｃ図はＣＬ
−１５７７Ｂと称する化合物のそれぞれ紫外線スペクト
ル（メタノール中）、赤外線スペクトル（ＫＢｒ中）お
よび２００ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトル（ＣＤＣ
ｌ３中）である。 ％許出願人 ワーナーーランバート・コン・ξ二−第１
頁の続き ｏＩｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理番号０発 明
者 テイム・エイ・スミツ アメリカ合衆国ミカ ス
スティトスト１゜ ＠発明者 ショセフイノ・ヒー・ アメリカ合衆国ミタ
ナツク ドライブ５２８４ シガン州（４８１０４）アンアーパー、サウ１−１−１
１１１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）化合物０Ｌ−１５７７Ａが （ａ） １３５６ａ、ｍ、ｕ、の分子量（ＦＡＢ質量分
光測定）、 （ｂ） ２１５ｎｍ（ａ＝２７．４）、２５２ｎｍ（ａ
＝２８．２）、２８２ｎｍ（ａ＝１６．７）および３１
８ｎｍ（ａ＝１１．６）で吸収極大を示すメタノール溶
液中の紫外線吸収スはクト ル 、 （Ｃ） ３４５ｆ］、２９７０． ２９３０ 、１６９
０ 、１６３０、１６１０．１６００、 １５２５ 、
１４６５． １４５０． １４１０． １３７０．１３
１０、１２５０． １２１０． １１５５ 、１０７５
、１０２０．９９０．９０５．８８０．８５５．７９
５．７８０および７５０釧−１で主要吸収ピークを示す
赤外線吸収スズクトル（臭化カリウムペレット）、 （ｄ） １．１１ （二重線）’ｓ １．３３ （二重
線）、１．３５（二重線）、１．４１（二重線）、１．
５６（多重線）、１．９５ （二重線）、２．１２（多
重線）、２．１６（単一線）、２２２釧多重線）、２３
０（多重線）、２．５２ （二重線の二重線）、２．５
３（単一＃）、ｚ７５（多［ｔｉｌ）、３．４２（単一
線）。 ３．４〜４．２（多重線）、五８１（単−腺）、６．８
９（単一線）、３．９８ （単一線）、４．２１ （単
一線）、４５７（二重線）、４．６７ （多垂線）、４
．９７ （二重線）、５．４０ （多重線）、５Ａ９（
二重線）、５５０（多重線）、５．７０（二Ｍ ＃ｉ！
）、５．８．２ （二重線）、６．００ （二重線）
、６．ｊ５（広い単一線）、６．２６ （単一￥＠）％
６．６０ （二重線の二重線）、Ｚ４９（単一・鍾）
、８．６０（単一線）および１１．７１（単一線）、〔
テトラメチル７ランからダウンフィールドしたｐ、ｐ、
ｒｎ、：）でシグナルを示す２００ ＭＨｚプロトン磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＯｎ５）、 （ｅ） 旋光度〔α：］Ｄ＝ −１９８°（Ｃ１（０１
５中ｃ １．２５）および ω）元素分析値０５３．２６％、Ｈ６，０４頒、Ｎ４８
２％および８８．９８頭 によって特徴づけられそして化合物０Ｌ−１５７７Ｂが （ａ） ２１５ｎｍ（ａ＝２６．８）、２５２ｎｍ（ａ
＝２６．５）、 ２８２ｎｍ（ａ＝１６．１）および３
２５ｎｍ（ａ＝１１．９）で吸収極大を示すメタノール
溶液中の紫外緑吸収スはり！・ル、 （ｂ）３４５０．２９７０．２９３０．１６９０．１６
６０．１６１０．１６００．１５２５．１４６５．１４
５０．１４１０．１３７０．１３１０、１２５０１１２
１０．１１５５．１０７５．１０２０．９４５．９０５
．８８０．８５５．７９５．７８０および７５０ｆｆｌ
−’で主要吸収ピークを示す赤外線吸収スペクトル（臭
化カリウムペレット）、 （ｃ） １．１１ （二重線）、１．１２（二重線）、
１．２４（二重線）、１６５（二４ｉ ｆ、宇）、１．
４１（二１Ｒ線）、１．４３ （単一１ｉ３１！ ）、
１．４６ （多重線）。 ２旧口 （多重線）、 ２．１３（単−釉Ｊ）、 ２１
４（多重１１産）、２．ろ１（多電ｌｉ、Ｊ１１）、２
．５２ （単一１）・“′Ａ）、２５６（多重線）、２
．７５ （多重性）、３．４２（単一線）、３．４〜４
．２（多却、線ン、 ３．７９ （単一線）、３．８９
（単一線）、３．９９ （単一線）、４．１９ （単
一線）、４．４９（多重１噸）、４．５６ （二重線）
、４．６６ （二重縁）％ ４．７７（多重れり、４．
９７Ｃ二隻行が）、５．３５ （広い単一線）、５．４
７ （多重線）、５．７２ （二Ｍ１り）、５．８３
（二重線）、５．９５ （二重線）、６．２１ （多重
線）、６．２４（単一線）、６．５９ （二重線の二重
線）、Ｚ６１（単一線）、８．６４ （単一線）、およ
び１１．５８（単一線）〔テトラメチル７ランからダウ
ンフィールドしたｐ、 ｐ、ｍ−３でシグナルを示す２
００ ）Ａｓｚプロトン磁気磁気共鳴１９スペクトルＤ
ＯＲｇ）、 （ｄ） 旋５’ｅ度〔Ｃす、ｐ＝ １８９６（ＣＨＣＱ
ｓ 中ｃ Ｏ，６３） オよび （ｅ） 元素分析値Ｃ５４，８Ｌ％、Ｈ６，３３％、Ｎ
３．８６％、Ｓ ８．９６％ によって’ｉｌ ’Ｑづけられる０Ｌ−１５７７Ａ オ
よＯＣ！Ｌ、−１５７７Ｂ ［およびこれらの同族体〕
と称する硫黄含有抗菌性化合物の複合体。 ２） ｉ″８１１記特１’ｐ 請求の範囲第１項によっ
て定−；′通されるような化合物０ＴＪ−１５７７Ａ
。 ６）前記特許請求の範囲第１項によって定ガ１されるよ
うな化合物０Ｌ−１５７７Ｂ 。 ４）薬学的に許容し得る相体と一緒にした少なくとも１
種の前記特許請求の範囲第１項におけるように特徴づけ
られた化合物０Ｌ−１５７７Ａ。 訪導体からなる薬学的組成物。 ５） ｃ丁、−１５７７複合体の実ム的な量が生産され
るまで同化性の要素および紮素綜を含有する培養培地中
で好気性条件下で単所り体ＡＴｅｅ−３９３６３として
同定されたストンブトミセス菌株の百４株を培養しそし
てその後肢複合体、ＣＬ−１５７７Ａ化合物またはＣ！
Ｌ−１５７７Ｂ化合物を単ス１ｔすることからなるｃ！
Ｌ−１’５７７抗菌性複合体特に（Ｌ−１５７７Ａ。 ａＬ−１５７７Ｂおよびこれらの同族体を生産する方法
。 ６）菌株が同化性の炭紫および望素源を含イＪする培養
培地中の好気性１１ｉ２酵下で抗菌性０Ｌ−１５７７複
合体、ＯＬ−ｊ５７７Ａ化合物および０Ｌ−１５７７Ｂ
化合物およびこれらの同族体を生産できるようなＡＴＯ
Ｏ３９３６３の同定特性を有する放線菌の純化された単
離体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US512088 | 1983-07-08 | ||
| US06/512,088 US4530835A (en) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5155968A Division JPH0734740B2 (ja) | 1983-07-08 | 1993-06-28 | 抗菌性ｃｌ−１５７７を生産できる放線菌 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6041493A true JPS6041493A (ja) | 1985-03-05 |
| JPH0631279B2 JPH0631279B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=24037622
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59139181A Expired - Lifetime JPH0631279B2 (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-06 | 抗菌／抗腫瘍性化合物およびその製法 |
| JP5155968A Expired - Lifetime JPH0734740B2 (ja) | 1983-07-08 | 1993-06-28 | 抗菌性ｃｌ−１５７７を生産できる放線菌 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5155968A Expired - Lifetime JPH0734740B2 (ja) | 1983-07-08 | 1993-06-28 | 抗菌性ｃｌ−１５７７を生産できる放線菌 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530835A (ja) |
| EP (1) | EP0132082B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0631279B2 (ja) |
| AT (1) | ATE46168T1 (ja) |
| AU (1) | AU565019B2 (ja) |
| CA (1) | CA1208148A (ja) |
| DE (1) | DE3479661D1 (ja) |
| DK (1) | DK161091C (ja) |
| ES (1) | ES534078A0 (ja) |
| GR (1) | GR82381B (ja) |
| HK (1) | HK77293A (ja) |
| IE (1) | IE57777B1 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4675187A (en) * | 1983-05-16 | 1987-06-23 | Bristol-Myers Company | BBM-1675, a new antibiotic complex |
| US4868117A (en) * | 1984-04-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | BBM-1675, a new antitumor antibiotic complex |
| US4594248A (en) * | 1985-03-15 | 1986-06-10 | Warner-Lambert Company | CL-1577-B4 compound, its production and use |
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| US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
| US4939244A (en) * | 1987-01-30 | 1990-07-03 | American Cyanamid Company | Pseudoaglycones of LL-E33288 antibiotics |
| US4837206A (en) * | 1987-04-29 | 1989-06-06 | Bristol-Myers Company | Esperamicin derivatives |
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| US4996305A (en) * | 1988-02-29 | 1991-02-26 | American Cyanamid Company | Process for producing the antibiotic and antitumor agents LL-E33288.epsilon.ε-Br |
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| US4916065A (en) * | 1988-06-10 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | BU-3420T Antitumor antibiotic |
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| US5086045A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitumor antibiotic |
| US5028536A (en) * | 1989-03-15 | 1991-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitumor antibiotic BMY-41339 |
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| DE69327247T2 (de) * | 1992-09-09 | 2000-05-18 | Nippon Kayaku K.K., Tokio/Tokyo | Physiologisch aktive substanz nk175203, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische verwendung |
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-
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-
1984
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- 1984-07-03 GR GR75173A patent/GR82381B/el unknown
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