JPH0734740B2 - 抗菌性ｃｌ−１５７７を生産できる放線菌 - Google Patents
抗菌性ｃｌ−１５７７を生産できる放線菌Info
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- JPH0734740B2 JPH0734740B2 JP5155968A JP15596893A JPH0734740B2 JP H0734740 B2 JPH0734740 B2 JP H0734740B2 JP 5155968 A JP5155968 A JP 5155968A JP 15596893 A JP15596893 A JP 15596893A JP H0734740 B2 JPH0734740 B2 JP H0734740B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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Description
【０００１】本発明は、菌株が同化性の炭素および窒素
源を含有する培養培地中の好気性発酵下で抗菌性ＣＬ−
１５７７複合体、ＣＬ−１５７７Ａ化合物およびＣＬ−
１５７７Ｂ化合物およびこれらの同族体を生産できるス
トレプトミセス菌種ＷＰ−４４４（ＡＴＣＣ ３９３６
３）に関する。更に詳しくは、抗菌性化合物のＣＬ−１
５７７複合体を製造する方法は放線菌ＡＴＣＣ ３９３
６３の純化された単離体を使用する好気性発酵法に関す
る。本発明の一見地によれば、抗菌性複合体ＣＬ−１５
７７特に化合物ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂお
よびこれらの同族体を生産できるストレプトミセス菌種
ＷＰ−４４４（ＡＴＣＣ ３９３６３）が提供される。
本発明の他の見地においては、ＣＬ−１５７７複合体の
実質的な量が生産されるまで同化性炭素および窒素源を
含有する培地中において好気性条件下でＡＴＣＣ ３９
３６３として同定された放線菌単離体を培養しそして次
に複合体またはＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７
Ｂを単離することによってＣＬ−１５７７複合体、ＣＬ
−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれらの同族体
を生産する方法が提供される。
源を含有する培養培地中の好気性発酵下で抗菌性ＣＬ−
１５７７複合体、ＣＬ−１５７７Ａ化合物およびＣＬ−
１５７７Ｂ化合物およびこれらの同族体を生産できるス
トレプトミセス菌種ＷＰ−４４４（ＡＴＣＣ ３９３６
３）に関する。更に詳しくは、抗菌性化合物のＣＬ−１
５７７複合体を製造する方法は放線菌ＡＴＣＣ ３９３
６３の純化された単離体を使用する好気性発酵法に関す
る。本発明の一見地によれば、抗菌性複合体ＣＬ−１５
７７特に化合物ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂお
よびこれらの同族体を生産できるストレプトミセス菌種
ＷＰ−４４４（ＡＴＣＣ ３９３６３）が提供される。
本発明の他の見地においては、ＣＬ−１５７７複合体の
実質的な量が生産されるまで同化性炭素および窒素源を
含有する培地中において好気性条件下でＡＴＣＣ ３９
３６３として同定された放線菌単離体を培養しそして次
に複合体またはＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７
Ｂを単離することによってＣＬ−１５７７複合体、ＣＬ
−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれらの同族体
を生産する方法が提供される。
【０００２】本発明の他の見地によれば、抗菌および抗
腫瘍性の両方の性質を示す抗菌性化合物ＣＬ−１５７７
Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれらの薬学的に許容し得
る誘導体が提供される。本発明の他の見地においては、
薬学的に許容し得る担体と一緒にした少なくとも１種の
ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂおよびこれら
の薬学的に許容し得る誘導体そして場合によっては追加
的な抗菌性および（または）抗腫瘍性化合物からなる薬
学的組成物が提供される。本発明によれば、抗菌性化合
物のＣＬ−１５７７複合体はＣＬ−１５７７複合体（特
にＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂ）の実質的
な量が形成されるまで人工的条件下で放線菌の選択され
た単離体ＡＴＣＣ ３９３６３を培養しそして次に化合
物の１種またはそれ以上を単離することによって生産さ
れる。
腫瘍性の両方の性質を示す抗菌性化合物ＣＬ−１５７７
Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれらの薬学的に許容し得
る誘導体が提供される。本発明の他の見地においては、
薬学的に許容し得る担体と一緒にした少なくとも１種の
ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂおよびこれら
の薬学的に許容し得る誘導体そして場合によっては追加
的な抗菌性および（または）抗腫瘍性化合物からなる薬
学的組成物が提供される。本発明によれば、抗菌性化合
物のＣＬ−１５７７複合体はＣＬ−１５７７複合体（特
にＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂ）の実質的
な量が形成されるまで人工的条件下で放線菌の選択され
た単離体ＡＴＣＣ ３９３６３を培養しそして次に化合
物の１種またはそれ以上を単離することによって生産さ
れる。
【０００３】本発明の目的に対して適当した放線菌単離
体は米国テネシー州で蒐集した土壌試料に見出される。
この微生物は燐酸カリウム、塩化カリウム、硫酸マグネ
シウムおよび硫酸第１鉄のような塩およびグリセロール
およびアスパラギンのような炭素源を含有する適当な寒
天平板培地を使用して土壌試料から単離される。微生物
を単離するために土壌試料を寒天培地上にうすくのせる
前に炭酸カルシウムで予備処理しそしてうすくのせたら
すぐに有利な温度特に３３℃で培養して土壌微生物を生
育させる。
体は米国テネシー州で蒐集した土壌試料に見出される。
この微生物は燐酸カリウム、塩化カリウム、硫酸マグネ
シウムおよび硫酸第１鉄のような塩およびグリセロール
およびアスパラギンのような炭素源を含有する適当な寒
天平板培地を使用して土壌試料から単離される。微生物
を単離するために土壌試料を寒天培地上にうすくのせる
前に炭酸カルシウムで予備処理しそしてうすくのせたら
すぐに有利な温度特に３３℃で培養して土壌微生物を生
育させる。
【０００４】寒天平板技術によって土壌試料から単離さ
れたＣＬ−１５７７複合体生産性微生物は、未同定の放
線菌でありそして１９８３年５月１５日にアメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクションに寄託されそして該
寄託機関においてＡＴＣＣ３９３６３として永久培養菌
コレクションに保管されている。ＣＬ−１５７７Ａ、Ｃ
Ｌ−１５７７Ｂおよびこれらの同族体を生産する培養菌
ＷＰ−４４４と称されるこの微生物はまた米国ミシガン
州アンアーバー在ワーナーランバート／パーク−ディビ
ス・カルチャー・コレクションに凍結乾燥管、冷却びん
および土壌管中の休止培養菌として保管されている。
れたＣＬ−１５７７複合体生産性微生物は、未同定の放
線菌でありそして１９８３年５月１５日にアメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクションに寄託されそして該
寄託機関においてＡＴＣＣ３９３６３として永久培養菌
コレクションに保管されている。ＣＬ−１５７７Ａ、Ｃ
Ｌ−１５７７Ｂおよびこれらの同族体を生産する培養菌
ＷＰ−４４４と称されるこの微生物はまた米国ミシガン
州アンアーバー在ワーナーランバート／パーク−ディビ
ス・カルチャー・コレクションに凍結乾燥管、冷却びん
および土壌管中の休止培養菌として保管されている。
【０００５】抗菌性および抗腫瘍性の両方の性質を示す
化合物ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれ
らの密接に関連した同族体は、調節された条件下に好気
性発酵により単離体ＡＴＣＣ ３９３６３によって生産
される。発酵培地は炭素、窒素、鉱物質および生長因子
源からなる。炭素源の例はグリセロールおよび種々な簡
単な糖例えばグルコース、マンノース、フラクトース、
キシロース、リボースまたは他の炭水化物含有化合物例
えばデキストリン、澱粉、玉蜀黍およびホエーである。
発酵培地中の炭素源物質の普通の量は約０.１〜約１０
重量％に変化する。
化合物ＣＬ−１５７７Ａ、ＣＬ−１５７７Ｂおよびこれ
らの密接に関連した同族体は、調節された条件下に好気
性発酵により単離体ＡＴＣＣ ３９３６３によって生産
される。発酵培地は炭素、窒素、鉱物質および生長因子
源からなる。炭素源の例はグリセロールおよび種々な簡
単な糖例えばグルコース、マンノース、フラクトース、
キシロース、リボースまたは他の炭水化物含有化合物例
えばデキストリン、澱粉、玉蜀黍およびホエーである。
発酵培地中の炭素源物質の普通の量は約０.１〜約１０
重量％に変化する。
【０００６】発酵培地中の窒素源は有機、無機または混
合した有機−無機物質である。このような物質の例は綿
実粉、大豆粉、玉蜀黍幼芽粉、コーンスティープリカ
ー、ディスチラーズ・ドライ・ソリュブルス、落花生
粉、ペプトン化ミルクおよび種々なアンモニウム塩であ
る。鉱物質および生長因子の添加はまた化合物のＣＬ−
１５７７複合体の生産を助ける。発酵培地鉱物質添加物
の例は塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸第１鉄、炭
酸カルシウム、塩化第１コバルトおよび硫酸亜鉛を包含
する。生長因子源は種々な酵母およびミルク生成物を包
含する。化合物のＣＬ−１５７７複合体を生産する好適
な方法は、液内培養発酵による。本発明のこの実施態様
によれば、発酵成分は溶液また懸濁液として製造しそし
て次に混合物をオートクレーブまたは蒸気加熱によって
殺菌する。水性培地のpHを好適には約pH４〜８の間に調
整しそして混合物を滅菌後約１６〜４５℃の温度に冷却
する。冷却した滅菌発酵培地を微生物で接種しそしてそ
の後発酵を通気および撹拌しながら実施する。
合した有機−無機物質である。このような物質の例は綿
実粉、大豆粉、玉蜀黍幼芽粉、コーンスティープリカ
ー、ディスチラーズ・ドライ・ソリュブルス、落花生
粉、ペプトン化ミルクおよび種々なアンモニウム塩であ
る。鉱物質および生長因子の添加はまた化合物のＣＬ−
１５７７複合体の生産を助ける。発酵培地鉱物質添加物
の例は塩化カリウム、塩化ナトリウム、硫酸第１鉄、炭
酸カルシウム、塩化第１コバルトおよび硫酸亜鉛を包含
する。生長因子源は種々な酵母およびミルク生成物を包
含する。化合物のＣＬ−１５７７複合体を生産する好適
な方法は、液内培養発酵による。本発明のこの実施態様
によれば、発酵成分は溶液また懸濁液として製造しそし
て次に混合物をオートクレーブまたは蒸気加熱によって
殺菌する。水性培地のpHを好適には約pH４〜８の間に調
整しそして混合物を滅菌後約１６〜４５℃の温度に冷却
する。冷却した滅菌発酵培地を微生物で接種しそしてそ
の後発酵を通気および撹拌しながら実施する。
【０００７】液内（深部）培養法においては、発酵は振
盪フラスコまたは静置タンク発酵器中で実施する。振盪
フラスコにおいては、通気は培地と空気の混合をおこす
フラスコの撹拌によって達成される。静置タンク発酵器
においては、撹拌はディスクタービン、羽根車、開放タ
ービンまたは船舶用プロペラの形態をとり得る羽根車に
よって与えられる。通気は空気または酸素を撹拌混合物
に射出することによって達成される。化合物のＣＬ−１
５７７複合体の十分な生産は普通これらの条件下約２〜
１０日の期間後に達成される。
盪フラスコまたは静置タンク発酵器中で実施する。振盪
フラスコにおいては、通気は培地と空気の混合をおこす
フラスコの撹拌によって達成される。静置タンク発酵器
においては、撹拌はディスクタービン、羽根車、開放タ
ービンまたは船舶用プロペラの形態をとり得る羽根車に
よって与えられる。通気は空気または酸素を撹拌混合物
に射出することによって達成される。化合物のＣＬ−１
５７７複合体の十分な生産は普通これらの条件下約２〜
１０日の期間後に達成される。
【０００８】前述したことに代る他の実施態様において
は、化合物のＣＬ−１５７７複合体はまた微生物の固体
状態の発酵によって生産することができる。以下の実施
例は当業者が本発明を実施することができるようにする
ために与えるものでありそして単に本発明の例示であ
る。以下の例は本発明の範囲を限定するものとしてみな
されるべきではない。
は、化合物のＣＬ−１５７７複合体はまた微生物の固体
状態の発酵によって生産することができる。以下の実施
例は当業者が本発明を実施することができるようにする
ために与えるものでありそして単に本発明の例示であ
る。以下の例は本発明の範囲を限定するものとしてみな
されるべきではない。
【０００９】〔ＣＬ−１５７７複合体の発酵生産〕
実施例１ 寒天プレートからの単離後の本発明のストレプトミセス
菌種の培養菌（ＡＴＣＣ ３９３６３）をＣＩＭ ２３培
地を使用した寒天斜面培養基に移しそして２８℃で７〜
１４日培養する。
菌種の培養菌（ＡＴＣＣ ３９３６３）をＣＩＭ ２３培
地を使用した寒天斜面培養基に移しそして２８℃で７〜
１４日培養する。
【表１】
【００１０】実施例２ 寒天斜面培養基からの微生物生長物の一部を使用してＡ
ＲＭ １５５０種子培地５mlを含有する１８mm×１５０m
m種子管に接種する。接種した種子を３３℃で３日振盪
する。
ＲＭ １５５０種子培地５mlを含有する１８mm×１５０m
m種子管に接種する。接種した種子を３３℃で３日振盪
する。
【表２】 なお炭酸カルシウムの添加前にpHをＮａＯＨで７.５に
調整する。
調整する。
【００１１】実施例３ 種子管からの微生物生長物の一部１mlをＳＭ−１３生産
培地５０mlを含有する３００mlのバッフル付振盪フラス
コに移す。
培地５０mlを含有する３００mlのバッフル付振盪フラス
コに移す。
【表３】 接種したフラスコ内容物を振盪（１７０rpm旋回振盪
機、行程５cm）しながら３３℃で４日間培養する。５日
の期間の後に発酵液は黄褐色であり、菌糸は外観が粒状
でありそして発酵液のpHは約６.４である。
機、行程５cm）しながら３３℃で４日間培養する。５日
の期間の後に発酵液は黄褐色であり、菌糸は外観が粒状
でありそして発酵液のpHは約６.４である。
【００１２】この発酵液の抗腫瘍活性度を、１：１００
の稀釈率で組織培養におけるＬ １２１０マウス白血病
細胞生長に対して試験した。この試験技術はDeran氏他
の「Cancer Chemotherapy Reports」第３部第３巻第２
号（１９７２年）に詳細に記載されている。比較対照条
件下におけるこれらの細胞の生長と比較して０〜３５％
のＬ １２１０白血病細胞生長割合を与える発酵液は活
性（０％はもっとも活性）であるとみなされる。実施例
３の発酵液の観察された活性度は第IV表に示される通り
である。
の稀釈率で組織培養におけるＬ １２１０マウス白血病
細胞生長に対して試験した。この試験技術はDeran氏他
の「Cancer Chemotherapy Reports」第３部第３巻第２
号（１９７２年）に詳細に記載されている。比較対照条
件下におけるこれらの細胞の生長と比較して０〜３５％
のＬ １２１０白血病細胞生長割合を与える発酵液は活
性（０％はもっとも活性）であるとみなされる。実施例
３の発酵液の観察された活性度は第IV表に示される通り
である。
【００１３】
【表４】 粗製発酵液はまた寒天ディスク法を使用して種々な微生
物に対する抗細菌活性度について試験した。粗製発酵液
はアルカリゲネス・ビスコラクチス（Alcaligenes visc
olactis）、バチルス・サブチリス（Bacillus subtili
s）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteu
s）、ブランハメラ・カタルハリス（Branhamella catar
rhalis）およびスタフィロコッカス・オーレウス（Stap
hylococcusaureus）に対して活性であることが判った。
物に対する抗細菌活性度について試験した。粗製発酵液
はアルカリゲネス・ビスコラクチス（Alcaligenes visc
olactis）、バチルス・サブチリス（Bacillus subtili
s）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteu
s）、ブランハメラ・カタルハリス（Branhamella catar
rhalis）およびスタフィロコッカス・オーレウス（Stap
hylococcusaureus）に対して活性であることが判った。
【００１４】実施例４ 培養菌の懸濁液約１mlを含有する冷却びんを使用して２
リットルのバッフル付振盪フラスコに含有されているＳ
Ｄ−０５種子培地６００mlに接種する。接種したフラス
コ内容物は１３０rpmの旋回振盪機上で３３℃で７６時
間培養する。
リットルのバッフル付振盪フラスコに含有されているＳ
Ｄ−０５種子培地６００mlに接種する。接種したフラス
コ内容物は１３０rpmの旋回振盪機上で３３℃で７６時
間培養する。
【表５】 ７６時間後に、種子フラスコの内容物をＳＤ−０５種子
培地１６リットルを含有する３０リットル容不銹鋼の発
酵器に滅菌的に移す。接種した発酵器の内容物を３００
rpmで撹拌しながらそして１容量部／容量部／分の速度
で空気を導入しながら３３℃で２４時間培養する。
培地１６リットルを含有する３０リットル容不銹鋼の発
酵器に滅菌的に移す。接種した発酵器の内容物を３００
rpmで撹拌しながらそして１容量部／容量部／分の速度
で空気を導入しながら３３℃で２４時間培養する。
【００１５】実施例５ 実施例４からの微生物生長物を使用して２００ガロン
（７５７リットル）容の不銹鋼の発酵器に含有されてい
るＳＤ−０５種子培地７５ガロン（２８４リットル）に
接種する。培地は１２１℃で４０分蒸気加熱することに
よって殺菌する。発酵器および内容物を３３℃に冷却し
そして次に実施例４からの発酵液約１６リットルを接種
する。得られた混合物を１５５rpmで撹拌しながらそし
て０.７５容量部／容量部／分の速度で空気を導入しな
がら３３℃で約２０時間培養する。
（７５７リットル）容の不銹鋼の発酵器に含有されてい
るＳＤ−０５種子培地７５ガロン（２８４リットル）に
接種する。培地は１２１℃で４０分蒸気加熱することに
よって殺菌する。発酵器および内容物を３３℃に冷却し
そして次に実施例４からの発酵液約１６リットルを接種
する。得られた混合物を１５５rpmで撹拌しながらそし
て０.７５容量部／容量部／分の速度で空気を導入しな
がら３３℃で約２０時間培養する。
【００１６】実施例６ 実施例５からの微生物生長物を使用して２０００ガロン
（７５７１リットル）容の不銹鋼の発酵器に含有されて
いるＳＭ−１２１培地約１３００ガロン（４９２１リッ
トル）に接種する。培地は接種前に１２１℃で４０分蒸
気で加熱することによって殺菌する。殺菌後に発酵器お
よび内容物を３３℃に冷却し、接種しそして１２５rpm
で撹拌しながらそして０.７５容量部／容量部／分の速
度で空気を導入しながら５日培養する。ＳＭ−１２１培
地は大豆粉、粉砕した黄色玉蜀黍、粉砕した小麦、玉蜀
黍グルテン粉、小麦粗粉、乾燥したミルク生成物、ＢＨ
Ａで防腐した動物脂肪、粉砕した甜菜パルプ、炭酸カル
シウム、シュクロース、脱水むらさきうまごやし粉、燐
酸二カルシウム、醸造乾燥酵母（brewer's dry yeas
t）、塩、ビタミンＢ12補助物、リボフラビン補助物、
パントテン酸カルシウム、ナイアシン、コリンクロライ
ド、メナジオンナトリウムビサルファイト（ビタミンＫ
活性源）、葉酸、ピリドキシン塩酸塩、チアミン、アス
コルビン酸、ビタミンＡ補助物、Ｄ活性化動物ステロー
ル（ビタミンＤ3源）、ビタミンＥ補助物、炭酸鉄、硫
酸鉄、沃素酸カルシウム、酸化第１マンガン、酸化銅、
炭酸コバルト、酸化亜鉛からなる供給混合物の１.７５
重量％からなる。
（７５７１リットル）容の不銹鋼の発酵器に含有されて
いるＳＭ−１２１培地約１３００ガロン（４９２１リッ
トル）に接種する。培地は接種前に１２１℃で４０分蒸
気で加熱することによって殺菌する。殺菌後に発酵器お
よび内容物を３３℃に冷却し、接種しそして１２５rpm
で撹拌しながらそして０.７５容量部／容量部／分の速
度で空気を導入しながら５日培養する。ＳＭ−１２１培
地は大豆粉、粉砕した黄色玉蜀黍、粉砕した小麦、玉蜀
黍グルテン粉、小麦粗粉、乾燥したミルク生成物、ＢＨ
Ａで防腐した動物脂肪、粉砕した甜菜パルプ、炭酸カル
シウム、シュクロース、脱水むらさきうまごやし粉、燐
酸二カルシウム、醸造乾燥酵母（brewer's dry yeas
t）、塩、ビタミンＢ12補助物、リボフラビン補助物、
パントテン酸カルシウム、ナイアシン、コリンクロライ
ド、メナジオンナトリウムビサルファイト（ビタミンＫ
活性源）、葉酸、ピリドキシン塩酸塩、チアミン、アス
コルビン酸、ビタミンＡ補助物、Ｄ活性化動物ステロー
ル（ビタミンＤ3源）、ビタミンＥ補助物、炭酸鉄、硫
酸鉄、沃素酸カルシウム、酸化第１マンガン、酸化銅、
炭酸コバルト、酸化亜鉛からなる供給混合物の１.７５
重量％からなる。
【００１７】ＣＬ−１５７７複合体の生産は発酵サイク
ルを通してＬ １２１０マウス白血病細胞に対する試験
内試験およびミクロコッカス・ルテウスに対する抗微生
物活性によって監視する。更にpHおよび沈降％のような
発酵パラメーターを発酵サイクルを通して記録する。デ
ータは第VI表に示される通りである。
ルを通してＬ １２１０マウス白血病細胞に対する試験
内試験およびミクロコッカス・ルテウスに対する抗微生
物活性によって監視する。更にpHおよび沈降％のような
発酵パラメーターを発酵サイクルを通して記録する。デ
ータは第VI表に示される通りである。
【００１８】
【表６】 １１６時間の発酵後に、発酵液１１４０ガロン（４３１
５リットル）を収穫しそして化合物のＣＬ−１５７７複
合体を以下に記載するようにして単離する。
５リットル）を収穫しそして化合物のＣＬ−１５７７複
合体を以下に記載するようにして単離する。
【００１９】〔ＣＬ−１５７７複合体の化学的単離〕 実施例７ 実施例６からの発酵液のpHを６.２に調整しそして酢酸
エチル３０００リットルと共に約２時間撹拌する。混合
物をセライト５４５濾過助剤６８kgで処理しそして次に
７９cmのプレートおよびフレーム圧濾機を通して濾過す
る。濾液を放置せしめそして分離した下部水性層を取出
しそして更に酢酸エチル２０７０リットルで抽出する。
有機溶液を合しそして真空濃縮して２０リットルの最終
容量を得る。５℃で一夜放置することによって、約９０
０mlの下部層を分離する。この層はＣＬ−１５７７複合
体の微量のみを含有していることが判った。そしてこれ
は捨てる。
エチル３０００リットルと共に約２時間撹拌する。混合
物をセライト５４５濾過助剤６８kgで処理しそして次に
７９cmのプレートおよびフレーム圧濾機を通して濾過す
る。濾液を放置せしめそして分離した下部水性層を取出
しそして更に酢酸エチル２０７０リットルで抽出する。
有機溶液を合しそして真空濃縮して２０リットルの最終
容量を得る。５℃で一夜放置することによって、約９０
０mlの下部層を分離する。この層はＣＬ−１５７７複合
体の微量のみを含有していることが判った。そしてこれ
は捨てる。
【００２０】約１９リットルの上部層をセライト５４５
濾過助剤を通して濾過し不溶性物質を除去しそして次に
水２リットルで洗浄する。酢酸エチル溶液に撹拌しなが
ら水／メタノール（５０：５０）混合物１５リットルを
加えそして次に石油エーテル（沸点３０〜６０℃）４５
リットルを加える。得られた２相混合物を放置せしめそ
して上部有機層を除去しそして水／メタノール（５０：
５０）混合物１５リットルで２回抽出する。水性メタノ
ール抽出液を合しそして真空蒸発器中で濃縮して３リッ
トルの容量にする。蒸発器の内壁上に残った油状残留物
を酢酸エチル５リットルに溶解する。３リットルの濃縮
物を酢酸エチル１.５リットルで３回抽出しそして４個
の酢酸エチル溶液を合しそして無水の硫酸ナトリウム約
３kg上で乾燥する。乾燥剤を濾去しそして酢酸エチル３
リットルで洗浄する。濾液および乾燥剤洗液を合しそし
て得られた溶液を予めメタノールで洗浄しそして酢酸エ
チルで平衡化した４０μｍのアミノプロピル−シリカゲ
ル（アナリティケム・インターナショナル社製品）２.
５kgを含有するクロマトグラフィーカラム（内径１５c
m）に通す。
濾過助剤を通して濾過し不溶性物質を除去しそして次に
水２リットルで洗浄する。酢酸エチル溶液に撹拌しなが
ら水／メタノール（５０：５０）混合物１５リットルを
加えそして次に石油エーテル（沸点３０〜６０℃）４５
リットルを加える。得られた２相混合物を放置せしめそ
して上部有機層を除去しそして水／メタノール（５０：
５０）混合物１５リットルで２回抽出する。水性メタノ
ール抽出液を合しそして真空蒸発器中で濃縮して３リッ
トルの容量にする。蒸発器の内壁上に残った油状残留物
を酢酸エチル５リットルに溶解する。３リットルの濃縮
物を酢酸エチル１.５リットルで３回抽出しそして４個
の酢酸エチル溶液を合しそして無水の硫酸ナトリウム約
３kg上で乾燥する。乾燥剤を濾去しそして酢酸エチル３
リットルで洗浄する。濾液および乾燥剤洗液を合しそし
て得られた溶液を予めメタノールで洗浄しそして酢酸エ
チルで平衡化した４０μｍのアミノプロピル−シリカゲ
ル（アナリティケム・インターナショナル社製品）２.
５kgを含有するクロマトグラフィーカラム（内径１５c
m）に通す。
【００２１】溶離液のはじめの４リットルはＣＬ−１５
７７複合体を含有していないことが判った。この溶離液
は捨てる。クロマトグラフィーカラム上に吸着した物質
を酢酸エチル３６.１リットルの全容量で溶離しそして
溶離液を濃縮して約６００mlの容量にする。溶離液中の
少量の不溶性物質を濾去しそして濾液を石油エーテル
（沸点３０〜６０℃）５リットルで処理してＣＬ−１５
７７複合体１２.７５ｇを沈殿させる。この固体をメタ
ノール３００mlと共にすりつぶしそして不溶性物質を濾
過によって除去する。濾液を水１３０mlでうすめそして
微量の不溶性物質を濾去して“濾液Ａ”と称する濾液を
得る。
７７複合体を含有していないことが判った。この溶離液
は捨てる。クロマトグラフィーカラム上に吸着した物質
を酢酸エチル３６.１リットルの全容量で溶離しそして
溶離液を濃縮して約６００mlの容量にする。溶離液中の
少量の不溶性物質を濾去しそして濾液を石油エーテル
（沸点３０〜６０℃）５リットルで処理してＣＬ−１５
７７複合体１２.７５ｇを沈殿させる。この固体をメタ
ノール３００mlと共にすりつぶしそして不溶性物質を濾
過によって除去する。濾液を水１３０mlでうすめそして
微量の不溶性物質を濾去して“濾液Ａ”と称する濾液を
得る。
【００２２】７cm（内径）の不銹鋼のクロマトグラフィ
ーカラムに４０μｇのＣ18−シリカゲル（アナリティケ
ム・インターナショナル社製品）１.９kgを乾燥充填し
そして次にメタノール、メタノール／水（５０：５
０）、メタノール／アセトニトリル／０.０５Ｍ酢酸ナ
トリウム（２０：１０：７０）緩衝液（pH５.１）そし
て最後にメタノール／水（７５：２５）で順々に洗浄す
る。濾液Ａをこのカラムに充填しそしてメタノール／水
（７５：２５）１７リットル次いでメタノール１.３リ
ットルで溶離する。ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５
７７Ｂは最後の１.３リットルのメタノール溶離液フラ
クションに集められる。メタノールフラクションを真空
乾燥して油状残留物を得、これを酢酸エチル３０mlにと
る。酢酸エチル溶液を石油エーテル（沸点３０〜６０
℃）３００mlで処理してＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−
１５７７Ｂを含有する混合物３.４ｇを沈殿させる。
ーカラムに４０μｇのＣ18−シリカゲル（アナリティケ
ム・インターナショナル社製品）１.９kgを乾燥充填し
そして次にメタノール、メタノール／水（５０：５
０）、メタノール／アセトニトリル／０.０５Ｍ酢酸ナ
トリウム（２０：１０：７０）緩衝液（pH５.１）そし
て最後にメタノール／水（７５：２５）で順々に洗浄す
る。濾液Ａをこのカラムに充填しそしてメタノール／水
（７５：２５）１７リットル次いでメタノール１.３リ
ットルで溶離する。ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５
７７Ｂは最後の１.３リットルのメタノール溶離液フラ
クションに集められる。メタノールフラクションを真空
乾燥して油状残留物を得、これを酢酸エチル３０mlにと
る。酢酸エチル溶液を石油エーテル（沸点３０〜６０
℃）３００mlで処理してＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−
１５７７Ｂを含有する混合物３.４ｇを沈殿させる。
【００２３】〔ＣＬ−１５７７Ａの化学的単離〕 実施例８ 実施例７からのＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７
Ｂの生成物（３.４ｇ）をメタノール４０mlに溶解す
る。得られた溶液を水１０mlでうすめそして溶離剤とし
てメタノール／０.０５Ｍ酢酸アンモニウム（８０：２
０）緩衝液（pH６.８）を使用して前述した７cm（内
径）のＣ18−シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
処理する。流速は約２００ml／分に調節しそして溶離液
は２５４nmにおける紫外線吸収を測定することによって
監視する。
Ｂの生成物（３.４ｇ）をメタノール４０mlに溶解す
る。得られた溶液を水１０mlでうすめそして溶離剤とし
てメタノール／０.０５Ｍ酢酸アンモニウム（８０：２
０）緩衝液（pH６.８）を使用して前述した７cm（内
径）のＣ18−シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
処理する。流速は約２００ml／分に調節しそして溶離液
は２５４nmにおける紫外線吸収を測定することによって
監視する。
【００２４】はじめの主たる紫外吸収フラクションは
２.５のＫ′値で溶離され（１.８リットル）そして「溶
液Ａ」と称す。Ｋ′の値は式Ｋ′＝（Ｖｅ−Ｖｏ）／Ｖ
ｏ（式中、Ｖｏは空隙容量２.０リットルでありそして
Ｖｅは極大紫外線吸収で溶離した容量である）によって
与えられる。溶液Ａを真空濃縮して１００mlの容量とな
しそして濃縮物をクロロホルム４０mlずつで２回連続し
て抽出する。クロロホルム抽出液を合し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして濃縮して２５mlの容量にす
る。石油エーテル（沸点３０〜６０℃）３００mlを添加
してＣＬ−１５７７Ａと称する固体生成物の沈殿をおこ
させる。
２.５のＫ′値で溶離され（１.８リットル）そして「溶
液Ａ」と称す。Ｋ′の値は式Ｋ′＝（Ｖｅ−Ｖｏ）／Ｖ
ｏ（式中、Ｖｏは空隙容量２.０リットルでありそして
Ｖｅは極大紫外線吸収で溶離した容量である）によって
与えられる。溶液Ａを真空濃縮して１００mlの容量とな
しそして濃縮物をクロロホルム４０mlずつで２回連続し
て抽出する。クロロホルム抽出液を合し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして濃縮して２５mlの容量にす
る。石油エーテル（沸点３０〜６０℃）３００mlを添加
してＣＬ−１５７７Ａと称する固体生成物の沈殿をおこ
させる。
【００２５】この物質をメタノール／水（６５：３５）
３mlに溶解しそして溶離剤としてメタノール／アセトニ
トリル／０.０５Ｍ酢酸アンモニウム（５５：２０：２
５）緩衝液（pH６.８）を使用してPrep ＰＡＫ−５００
(R)Ｃ−１８カラムを備えたPrep ５００ＬＣ装置（ウォ
ーターズ・インストルメンツ社製品）を使用して再クロ
マトグラフィー処理する。
３mlに溶解しそして溶離剤としてメタノール／アセトニ
トリル／０.０５Ｍ酢酸アンモニウム（５５：２０：２
５）緩衝液（pH６.８）を使用してPrep ＰＡＫ−５００
(R)Ｃ−１８カラムを備えたPrep ５００ＬＣ装置（ウォ
ーターズ・インストルメンツ社製品）を使用して再クロ
マトグラフィー処理する。
【００２６】溶離液はその屈折率を測定することによっ
て監視する。ＣＬ−１５７７Ａを含有するフラクション
はＫ′＝４.５で溶離する。このフラクションを濃縮し
て８５mlとなしそしてクロロホルム３０mlずつで３回抽
出し、これらの抽出液を合しそして無水硫酸ナトリウム
上で乾燥する。ｎ−ヘキサン２５０mlを乾燥および濾過
した溶液に添加してＣＬ−１５７７Ａ ０.２４２ｇを沈
殿させる。このものは高圧液体クロマトグラフィー分析
によって９５％純度であることが判った。ＣＬ−１５７
７Ａの化学的および物理的性質は第VII表に示す通りで
ありそしてこの化合物の紫外線、赤外線および２００MH
zプロトン磁気共鳴スペクトルはそれぞれ図１、図２お
よび図３に示す通りである。
て監視する。ＣＬ−１５７７Ａを含有するフラクション
はＫ′＝４.５で溶離する。このフラクションを濃縮し
て８５mlとなしそしてクロロホルム３０mlずつで３回抽
出し、これらの抽出液を合しそして無水硫酸ナトリウム
上で乾燥する。ｎ−ヘキサン２５０mlを乾燥および濾過
した溶液に添加してＣＬ−１５７７Ａ ０.２４２ｇを沈
殿させる。このものは高圧液体クロマトグラフィー分析
によって９５％純度であることが判った。ＣＬ−１５７
７Ａの化学的および物理的性質は第VII表に示す通りで
ありそしてこの化合物の紫外線、赤外線および２００MH
zプロトン磁気共鳴スペクトルはそれぞれ図１、図２お
よび図３に示す通りである。
【００２７】〔ＣＬ−１５７７Ｂの化学的単離〕 実施例９ 実施例８に記載したクロマトグラフィーカラムから溶離
する第２の主要な紫外線吸収フラクションは３.５の
Ｋ′で溶離され（２.０リットル）そして「溶液Ｂ」と
称する。溶液Ｂを真空濃縮しそして濃縮物をクロロホル
ム４０mlずつで２回連続的に抽出する。クロロホルム抽
出液を合し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾
過する。乾燥した溶液を濃縮して２５mlとなしそして石
油エーテル（沸点３０〜６０℃）３００mlを添加してＣ
Ｌ−１５７７Ｂ ０.４５６ｇを沈殿させる。
する第２の主要な紫外線吸収フラクションは３.５の
Ｋ′で溶離され（２.０リットル）そして「溶液Ｂ」と
称する。溶液Ｂを真空濃縮しそして濃縮物をクロロホル
ム４０mlずつで２回連続的に抽出する。クロロホルム抽
出液を合し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾
過する。乾燥した溶液を濃縮して２５mlとなしそして石
油エーテル（沸点３０〜６０℃）３００mlを添加してＣ
Ｌ−１５７７Ｂ ０.４５６ｇを沈殿させる。
【００２８】この物質の一部（０.４３ｇ）をメタノー
ル／水（６５：３５）３mlに溶解しそして溶離剤として
メタノール／アセトニトリル／０.０５Ｍ酢酸アンモニ
ウム（５５：２０：２５）緩衝液（pH６.８）を使用し
て実施例８に記載したカラム上でクロマトグラフィー処
理する。溶離液はその屈折率を測定することによって監
視する。ＣＬ−１５７７Ｂは１.８５リットルのフラク
ション中Ｋ′＝７.５で溶離する。この溶液を濃縮して
１００mlとなしそしてクロロホルム３５mlずつで３回抽
出する。クロロホルム抽出液を合し、乾燥しそして濃縮
して２０mlにする。シクロヘキサン３００mlを添加して
ＣＬ−１５７７Ｂ ０.３０ｇを沈殿させる。このものは
高圧液体クロマトグラフィー分析によって９５％純度で
あることが判った。
ル／水（６５：３５）３mlに溶解しそして溶離剤として
メタノール／アセトニトリル／０.０５Ｍ酢酸アンモニ
ウム（５５：２０：２５）緩衝液（pH６.８）を使用し
て実施例８に記載したカラム上でクロマトグラフィー処
理する。溶離液はその屈折率を測定することによって監
視する。ＣＬ−１５７７Ｂは１.８５リットルのフラク
ション中Ｋ′＝７.５で溶離する。この溶液を濃縮して
１００mlとなしそしてクロロホルム３５mlずつで３回抽
出する。クロロホルム抽出液を合し、乾燥しそして濃縮
して２０mlにする。シクロヘキサン３００mlを添加して
ＣＬ−１５７７Ｂ ０.３０ｇを沈殿させる。このものは
高圧液体クロマトグラフィー分析によって９５％純度で
あることが判った。
【００２９】ＣＬ−１５７７Ｂの化学的および物理的性
質は第VII表に示す通りでありそしてこの化合物の紫外
線、赤外線および２００MHzプロトン磁気共鳴スペクト
ルはそれぞれ図４、図５および図６に示す通りである。
質は第VII表に示す通りでありそしてこの化合物の紫外
線、赤外線および２００MHzプロトン磁気共鳴スペクト
ルはそれぞれ図４、図５および図６に示す通りである。
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】〔ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７
Ｂの生物学的活性度〕
Ｂの生物学的活性度〕
【００３３】実施例１０ １２.７mmの紙ディスクをＣＬ−１５７７ＡまたはＣＬ
−１５７７Ｂの５００μｇ／ml溶液で飽和させ、それぞ
れの飽和した紙ディスクを特定の微生物で接種した寒天
培地を含有する生物試験皿上にのせ、３７℃で１６時間
培養しそして得られた生長阻止帯域の直径を測定するこ
とによってＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂの
抗微生物活性度を評価する。これらの試験に対するデー
タは第VIII表に示す通りである。
−１５７７Ｂの５００μｇ／ml溶液で飽和させ、それぞ
れの飽和した紙ディスクを特定の微生物で接種した寒天
培地を含有する生物試験皿上にのせ、３７℃で１６時間
培養しそして得られた生長阻止帯域の直径を測定するこ
とによってＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂの
抗微生物活性度を評価する。これらの試験に対するデー
タは第VIII表に示す通りである。
【００３４】
【表９】
【００３５】
【表１０】
【００３６】実施例１１ マウスにおけるＢ１６色素癌に対するＣＬ−１５７７Ａ
およびＣＬ−１５７７Ｂの抗腫瘍活性度を「Cancer Che
motherapy Reports」第３部第３巻第１〜８７頁（１９
７２年）に記載されている試験を使用して評価した。こ
れらの試験からのデータは第IX表に示す通りである。そ
れぞれの場合においてマウスは０日で腹腔内的に感染さ
せそして試験の１日、５日および９日にＣＬ−１５７７
Ａおよび１５７７Ｂの使用量を与えた。データはＴ／Ｃ
値で示す。
およびＣＬ−１５７７Ｂの抗腫瘍活性度を「Cancer Che
motherapy Reports」第３部第３巻第１〜８７頁（１９
７２年）に記載されている試験を使用して評価した。こ
れらの試験からのデータは第IX表に示す通りである。そ
れぞれの場合においてマウスは０日で腹腔内的に感染さ
せそして試験の１日、５日および９日にＣＬ−１５７７
Ａおよび１５７７Ｂの使用量を与えた。データはＴ／Ｃ
値で示す。
【００３７】
【数１】
【００３８】
【表１１】
【００３９】実施例１２ マウスにおけるＰ ３８８リンパ性白血病に対するＣＬ
−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂの抗腫瘍活性度を
「Cancer Chemotherapy Reports」第３部第３巻第１〜
８７頁（１９７２年）に記載されている試験を使用して
評価した。これらの試験からのデータは第Ｘ表に示す通
りである。マウスは０日に腹腔内的に感染しそして次に
試験の１日、５日および９日にＣＬ−１５７７Ａおよび
１５７７Ｂの使用量を与えた。
−１５７７ＡおよびＣＬ−１５７７Ｂの抗腫瘍活性度を
「Cancer Chemotherapy Reports」第３部第３巻第１〜
８７頁（１９７２年）に記載されている試験を使用して
評価した。これらの試験からのデータは第Ｘ表に示す通
りである。マウスは０日に腹腔内的に感染しそして次に
試験の１日、５日および９日にＣＬ−１５７７Ａおよび
１５７７Ｂの使用量を与えた。
【００４０】
【表１２】
【００４１】抗菌性化合物ＣＬ−１５７７ＡおよびＣＬ
−１５７７Ｂおよびこれらの同族体は、相容性の薬学的
に許容し得る担体と一緒にした薬学的組成物の形態で抗
微生物および抗腫瘍活性について使用することができ
る。これらの組成物はまた他の抗微生物および（また
は）抗腫瘍剤を含有することができる。組成物は所望の
投与方法に対して適当した任意の薬学的形態で製造する
ことができる。このような形態の例は錠剤、カプセル、
ピル、粉剤および顆粒のような経口投与用の固体形態、
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキサーのような局処
または経口投与用の液体形態および滅菌溶液、懸濁液ま
たはエマルジョンのような非経口的投与に適した形態を
包含する。
−１５７７Ｂおよびこれらの同族体は、相容性の薬学的
に許容し得る担体と一緒にした薬学的組成物の形態で抗
微生物および抗腫瘍活性について使用することができ
る。これらの組成物はまた他の抗微生物および（また
は）抗腫瘍剤を含有することができる。組成物は所望の
投与方法に対して適当した任意の薬学的形態で製造する
ことができる。このような形態の例は錠剤、カプセル、
ピル、粉剤および顆粒のような経口投与用の固体形態、
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキサーのような局処
または経口投与用の液体形態および滅菌溶液、懸濁液ま
たはエマルジョンのような非経口的投与に適した形態を
包含する。
【００４２】抗微生物剤として使用するためには、組成
物の１種またはそれ以上の活性成分の濃度が抑制される
べく要求される特定の微生物の最小阻止に対して必要な
濃度を超えるように組成物を投与する。
物の１種またはそれ以上の活性成分の濃度が抑制される
べく要求される特定の微生物の最小阻止に対して必要な
濃度を超えるように組成物を投与する。
【図１】ＣＬ−１５７７Ａの紫外線スペクトル（メタノ
ール中）を示す図。
ール中）を示す図。
【図２】ＣＬ−１５７７Ａの赤外線スペクトル（ＫＢｒ
中）を示す図。
中）を示す図。
【図３】ＣＬ−１５７７Ａの２００MHzプロトン磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中）を示す図。
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中）を示す図。
【図４】ＣＬ−１５７７Ｂの紫外線スペクトル（メタノ
ール中）を示す図。
ール中）を示す図。
【図５】ＣＬ−１５７７Ｂの赤外線スペクトル（ＫＢｒ
中）を示す図。
中）を示す図。
【図６】ＣＬ−１５７７Ｂの２００MHzプロトン磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中）を示す図。
鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中）を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 チモシー・アール・ハーレー アメリカ合衆国ミシガン州（48105）アン アーバー．グリーンブライアー3735 (72)発明者 テイム・エイ・スミツカ アメリカ合衆国ミシガン州（48104）アン アーバー．サウスステイトストリート1111 (72)発明者 ジヨゼフイノ・ビー・タナツク アメリカ合衆国ミシガン州（48098）トロ イ．コリントンドライブ5284
Claims (1)
- 【請求項１】 同化性の炭素および窒素源を含有する培
養培地中の好気性発酵下で抗菌性ＣＬ−１５７７複合
体、ＣＬ−１５７７Ａ化合物およびＣＬ−１５７７Ｂ化
合物およびこれらの同族体を生産するストレプトミセス
菌種ＡＴＣＣ３９３６３。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/512,088 US4530835A (en) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
| US512088 | 1983-07-08 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59139181A Division JPH0631279B2 (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-06 | 抗菌／抗腫瘍性化合物およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0678757A JPH0678757A (ja) | 1994-03-22 |
| JPH0734740B2 true JPH0734740B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=24037622
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59139181A Expired - Lifetime JPH0631279B2 (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-06 | 抗菌／抗腫瘍性化合物およびその製法 |
| JP5155968A Expired - Lifetime JPH0734740B2 (ja) | 1983-07-08 | 1993-06-28 | 抗菌性ｃｌ−１５７７を生産できる放線菌 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59139181A Expired - Lifetime JPH0631279B2 (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-06 | 抗菌／抗腫瘍性化合物およびその製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4530835A (ja) |
| EP (1) | EP0132082B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0631279B2 (ja) |
| AT (1) | ATE46168T1 (ja) |
| AU (1) | AU565019B2 (ja) |
| CA (1) | CA1208148A (ja) |
| DE (1) | DE3479661D1 (ja) |
| DK (1) | DK161091C (ja) |
| ES (1) | ES8506095A1 (ja) |
| GR (1) | GR82381B (ja) |
| HK (1) | HK77293A (ja) |
| IE (1) | IE57777B1 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708872A (en) * | 1983-05-16 | 1987-11-24 | Bristol-Meyers Company | Antitumor antibiotic complex |
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