JPS6041609A - 二元熱力学的活性を有する浸透装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規にして、かつ、独特の送り出しシステムに
１３’、Ｉする。より詳しくは、本発明は一つの（ハ）
イを囲む、少なくとも一部が半透過性の物１ｔで形成さ
れた壁体からなるＩ・浸透装置内であって、該隔室か（
１）有益砧剤と、好ましくは浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ
）及び（又は）オスモポリマ−（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅ
ｒ　）とを・含む第１浸透組成物を含み、この組成物が
（２）浸透剤及びオスモポリマーを含む第２浸透組成物
と接触状Ｑ４にある前記装置に関する。壁体な貫く一つ
の通路が浸透装置の外（ｔｌｌｌと有益活剤を含む第１
浸透組成物とを連通し、浸透装置から第１絹成物を外へ
送り出す。この浸透装置ｄは、そのに♀解崩が原因とな
って浸透膜条システムから制御された速成で既知り、−
を送り出すのが困＃６な有益薬剤を送り出ずのに有用で
ある。 発明の背景 太古の初めから、薬学及び医学の両分野は有益医薬品を
投与するだめの送り出しシステムをめ続けている。膜条
形態についての最初の文献は紀元前１５５２年ごろに唐
かれたＥｂｅｒ　Ｐａｐｙｒｕｓである。このＥｂｅｒ
　Ｐａｐｙｒｕｓには、肚閂坐薬、１屋内ペツサリー、
■桑、ロ中ピル配ａ後１その他の投薬ｉ１７，１剤のご
とき膜条形態が記載されている。投桑形態について特に
進歩がないまま約２５００年か経過した後、アラビア人
のＲｈａｚｅｓ　（紀元８６５〜９２５）か１１１１８
ピルを発明した。約１世紀後に、ペルンヤ人のＡｖｉｃ
ｅｎｎａ（紀元９８０〜１０３７）は、金又は銀でビル
を被覆し、患渚による受容性を高め、また薬物の効果を
増進させた。やはりそのころ、最初の錠剤がａｌ−Ｚａ
ｈｒａｗｉ　（（紀元９３６〜１０１］９）によってア
ラビア語の原稿に記載された。その記録によると、錠剤
を形成するには二つの向かい合せの錠剤成形型の中空型
穴（ｈｏｌｌｏｗ　ｉｍｐｒｅｓｓｉｏ、ｎｓ　）　を
用いている。医薬界はそれから次の膜条形悪の革新がな
されるまで約２００年待たされ、１８８３年に到ってカ
プセルによる投薬法がＭｏｔｈｅｓによって発明された
。投々≦形ｇφにおける新たな飛躍かなされたのは、米
国特許第３，８４５．７７０号及びり４′）３．９１６
．８９９号各明ＩＦ１１目ｉ４にし１１示されているよ
うな、発明渚Ｔｈｅｅｕｗｅｓ及びＨｉｇｕｃｈｉによ
る浸透送り出し装置が発明された１９７２年になってか
らである。これらの特許における浸透装置は、治用桑剤
を含む０室を囲む半透過１′１の壁体で構成されている
。この棹′体は、外部流体の通過に対してわ゛り過１１
であるが、翁用薬剤の透〕ｂ性に対しては実質的に非透
過性である。浸透装Ｖｌから有用−、ｉ、：コ剤をｊム
り出すための一つの通路が壁体を貫いている。これらの
装置は、半透過性の構体を１（１＋　してｉ＄’Ｎ内に
吸収される流体の作用で有用薬品を放出するが、放出速
度は、半透過性壁体のイＪする′Ｊ’ｌｔ過率及び壁体
な横切る浸透圧勾配によって決まり、装ｆｌ’ｌ“内力
・ら通路を通って投薬される水溶液が生成される。 これらの装置は、有用薬剤が外部流体に可溶性であり、
該び５体に対して半透過性壁体を横切る浸透圧勾配を示
す場合には、非常に有効な送り出しを行う。 発明者Ｆｅｌ土Ｘ　’ｒｈｅｅｕｗｅｓの米国ｌ持約第
４．１１１．２［］２号によって浸透送り出し装置の先
駆的進歩が投薬技術分Ｂ・ｆにもたらされた。この特許
においては、＃膜によって隔＾１［された鳴用柴剤用隔
室と浸透剤用隔室とで浸透装置ｄを製造することに、Ｌ
す、流体中に不浴性ないし易的性の有用薬剤を送り出す
ための浸透装置Ｑの送り出し動力学（ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）を筒めている。薄膜は１静止状態
から膨張状態に可動性である。その浸透装置は半透過性
の壁体を通して吸収された流体によって薬剤を浸透剤用
隔室内に送りこむ。それによって生じた溶成か隔室の容
積を大きくすると共に、薄膜に対して加えられる駆動力
として作用する。この力によって薄膜は有用薬剤層厚３
ジ室へ向けて膨張し、その分たけ有用薬剤用隔室の容積
が４１に少する。従って有用薬剤が浸透装置から通路を
通って投与されることになる。この装置は、その目的と
する用述には良好に作用するし、イコ（々のｒｔ４　ｊ
’＋・６度を有する多くのイＪ用ａ４　Ａｌｌの送り出
しに用いることかて゛ざるが、加動作の薄膜を製造して
隔室内にｉ直ぐために必要な製造工程及びコストに起因
してその利用は制限される。 米国特許第４，３２７．７２５号において、ｌ昌許荷渚
のＲｉｃｈａｒｄ　Ｃｏｒｔｅｓｅ及びＦｅ１ｉｘ　Ｔ
ｈｅｅｕｗｅｓは、有益薬剤を送り出すための侵透投薬
装置を提案している。しかし、条１＜’Ｊが水性及び生
物散体中に浴は易いため、長期間に亘って制御された速
度で有意ｆｉ　ｉｌ　（ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ　ａｍｏ
ｌｌｎｔ　）　の薬剤を送り出すことは困難である。該
喝許の浸透装置は、膨引ζ注のヒドロゲルと、水性及び
生物液中に不溶ないし易浴住の有益薬剤とを谷む隔室を
取囲む半透３１□″４１ｔｔユの壁体からなっている。 操作に当っては、夕、　ｊＭ、＋内に通入する外ｆ９１
１流体の存在下においてヒトロケ８ルが膨張し、そのた
め有益薬剤が装置から通路を豹って投与される。該装置
はその目的とする用途に対して良好に作用し、送り出し
が困難な多くの有益薬剤をその目的にかなって放出する
。しかし、今回発見されたところによると、このヒドロ
ゲルには、装置から有益薬剤を追い出すのに必要な最高
自己膨張を達成できるだけの液体を吸収するカが欠けて
いるため、この棟の装置の利用には限度。 がある。 もしも、浸透装置から制御された速パイで最高量の薬剤
を送り出せる膨張力をその場で発生させること傾より、
有益薬剤を送り出すための高水準の浸透活性を示す浸透
装置が提供されたならば、そのような浸透装置はきわめ
て価値があり、膜条技術分野に進歩をもたらすものであ
ること＆」−当業者にとって明白であろう。同４Ｈｚに
、有益薬剤の送り出し量を篩めるのに、二元熱カ学的？
１Ｍ活性を有する浸透装置が提供されれば、そのような
浸透装置板が薬学及び医薬の分ｙＩ上で実用化されるで
あろうことも当業者にとって明らかであろう。 発明の目的 以上の記述に鑑み、本発明の一つの目的は、投薬技術に
おける改良を示す浸透システムを提供することである。 本発明の別の目的は、送り出しが困難であるが、本発す
」の浸透装置を用いると長り］に亘って治療的に有効な
量で送り出すことが今回用能となった有益薬剤を生体内
で送り出す浸透装置の形に―に卿造された浸透システム
を提供することである。 本ざｆ；明の他の目的は、二元浸透活性を有する浸透シ
ステムを提供することである。このシステムは、薬物、
それに好ましくは浸透剤及び（又は）オスモポリマーを
含む第１浸透組成物と、浸透剤及びオスモポリマーを含
む第２浸透組成物とを含む１３４％を含み、両組酸物が
浸透装置Ｎから薬物を送り出すのに協調的に作用するよ
うになっている。 本発明のさらに別の目的は、水に不溶１９：であるか、
又はわずかに水に可ｍ性の薬物を多昂°に充ｊ、（７Ｊ
させる手段と、いずれの場合にも長期に亘って！１ｕｌ
ｌ飾された速度で連続的に該薬物を送り出すための手段
とを具備した浸透システムを提供することである。 不発す１のさらに別の［］的は、イＪ溢゛薬剤の表面積
を増加し、俗解速度を最市に１−る≠二めに似Ａ、ｌ１
１に分散された状ｐｌ−三で該薬剤を送り出すための中
法媒質を準ｌｌ１ｌＩ″３−イ）ことにより、ｐ１］に
よって影響される有益薬剤を送り出すことかてきる侵透
システムを提１」１．することである。 本発明のさらに別の［；１的は、システムから薬物をλ
入り出〕のに１１♂３・害となるような、きわめて浴解
速ｊ！、！−が稈い礒物で、しろか、薬物の浴）・Ｉｆ
速亀−及びｌ’（（？ｊ］／ＦＩ！Ｊ−を高めるための
）！ｉｄ、　＋ＧＡｌ剤及び用済化？ｉｌｉとしてその
場で作用し、てれにより６？透システムからの送り出し
が１足、ｊ（、されるようなｆ文迂ダ組成９勿を用いる
ことによって今回送り出しか呵ｆ１トとなった・鳥も物
を送り山−ＪためのＫａシステムを提供することである
。 本発明のさらに別の目的は、浸号々システムからイＪ益
檗１（すを送り出ずのｔて用いられるポリマーの汗込活
１’ｊ−ｍを市水率に保つｑ一段を含む浸透システムを
Ｌ″、・但することである。 不発ＩＪＩｊのさらに別の目的は、治療の開始時点及び
もしあれば治療の完了時点においてのみ処置を必要とす
る、浸透圧を利用した治療状、１１−．１′−（゛あっ
て、娠ω性ないし易溶拝の条酌を會む、完全な楽ｑ的宿
僚投系ｊよを特疋Ｊす１同に亘１ハ′制（ｉｌｌｌさ才
しプこ迷１リーＣ連１１゜ｃ的に膜島しうる前、３己の
装置な提供することである。 １メｌ　１ｔ４ｊ及びハＩノ記９ヶ訂。請求の・μｍ５
．μｍ１の記）１

【コと組付せて・以下の説明を一読１
れは、本ざＣ４明σつ上記以外の目的、’Ｉ’ｊ徴、脚
杆及び利点が当イ、省にとってさらに明らかになるであ
ろう。 図面及び明細スト中、同じ部Ｉについて１ま同し）１７
刊を付した。今までの記ｊ或、図面の、況明ならひにそ
の聾旬く中に用いられる用語は、以下θつ記」；・兄中
１ｉ＞ｉ見所でこれを可脱する。 図面の計しい贋、明 さて図面について訂−シフ、況明′１−る。こ、ｌＬら
（まＡ（）３鈴１力によって提供される（中々の浸透装
置１昆σつ例で（まあるか、本発明の範囲を限定するも
のでしまｌＬい。 第１図に浸透装置の−し１］が示されている。２＋：　
’＋図の反ＩＩ装置σ１０は、壁体１２及び浸透装置ｉ
２：１０カ・ら有益薬剤を放出するための、１ｇｉ路１
３をイｊするｌ・体１１からなっている。 第２図は、第１図の浸透装置１０の開口断面を示したも
のである。第２図の浸透装置１０は、本体１１、半透過
性の壁体１２、該壁体に囲まれて形成された内部隔室１
４、浸透装ｆ？ｊの外側と該隔室とをつなぐ通ｊ！１３
からなっている。隔室１４には、点で示した有益薬剤１
５（隔室１４内に吸収された流体に不溶１にトないし易
溶性であってよい）、波状の糾！で示した浸透剤１６（
隔室１４内に吸収された流体に浴解し、かつ、外↑°−
Ｉ（流体に対して半透過性壁体１２を横切る浸透圧勾配
を示す）、及び水平なダッシュで示したオスモポリマー
１７（隔室１４内に流体を吸収し、かつ、使用環境中に
存在する流体に対し、半透過壁体１２を横切る反透圧勾
Ｉ配を示す）が含まれている。す１（休１２は、外部流
体の通過に対して実質的に透過性である半透過性の組成
物で形成さ１する。該壁体は外部流体を実質的に透過さ
せるが、薬剤１５、浸透剤１６及びオスモポリマー１７
を実質的に透過させない。 半透過壁体１２は無毒であり、装置１０からの送り出し
が終わるまでその理化学的完全性を保持する。 また隔室１４には、ｔｌ′キ１の第１↓成物と接触して
いるが、通路１３力・らは肉出れブこ位１１う二にある
第２の浸透組成物も含まれている。この第２組成物は膨
張性駆１１１ｂ力諒であって、第１浸透組成物との協同
作用により、浸透装置１０からの有益薬剤１５の送り出
し量を最大にする。第２浸透組成物には、隔室１４内に
吸収される流体に可溶性であり、外部流体に対して壁体
１２を横切る９　透Ｂｆ、勾配を示す浸透剤１８と、隔
室１４内に外部流体を吸込み、かつ、外部流体に対して
壁体１２を横切る浸迭用勾１記を示すオスモポリマー１
９とがブレンドされて含まれている。オスモポリマー１
７及び１９は、親水１生で水に可【１ｊ注であるか、又
＋ｊ、わずかＶＣ架橋されて水に不ンｒメ性のポリマー
である。こｉｔらのポリマーは、外部流体を吸収できる
といった（Ｑ　ｘ？性を有し、外部流体に対して半透過
壁体を（か切る浸透圧勾配を示し、そして該流体の存在
−Ｆで１か潤又は膨張する。オスモポリマー１７及び１
９は、浸透剤１６及び１８と混合され、最大容量の外部
流体を隔室１４内に吸込む。この液がオスモポリマー１
γ及び１９に利用されて、オスモポリマー１１及び１９
の容積割合及び全脂張度がノ１り適になる。 すなわち、浸透剤１６及び１８による浸透吸収作用の助
けを借りたオスモポリマー１７＆び１９による８！迷吸
収作用により、隔室１４内に吸込まれた流体がオスモポ
リマー１１及び１９に吸収され、オスモポリマー１１及
び１９は最大限度に膨張して拡大された状、？！になる
。 目下のところ好ましい一つの態様における操作に当って
は、浸透装置Ｒ１０からの有用薬剤１５の送り出しは次
のように実施される。（１）第１組成物によって液体が
吸収されて懸１ｆｉＵ徹がその場で形成され、該ｉＭｆ
Ａ液が通路から送り出されると同時に、（２１第２　）
ｉＬｆ成物によって吸収された液体によって第２　ｊｉ
１１成物が膨潤し、第１組成物との共同作用により、前
記の薬剤懸濁孜を通路から駆出する。前記の操作によれ
ば、浸透装置は円筒と見なすことができ、第２組成物の
膨張はピストンの運動のように作用し、浸透装置からの
薬剤Ｍ　？’Ａ液送り出しを促進する。第１図及び第２
図の浸透装置の形状は真の円ｆｓ）ではないが、以下の
物理的分析に対してはおおむね充分である。この分析に
おいては、浸透装置によって送り出される答イノ（率（
ｖｏｌｕｍｅｒａｔｅ　）　Ｆ（は二つの源泉−第１組
成物ｆによる水吸収率Ｆと第２組成物による水吸収率Ｑ
−で棺成され、次の式が成立つ。 Ｆｔ＝Ｆ十Ｑ　（１） 浸透装置が機能している間における第１組成物と第２組
成物との境界面における水和現象は殆ど起こらないので
、組成物間における水の移行は無視できる。従って、第
２組成物の水１及収率Ｑは容積膨張率に等しく、 従って、浸透装置からの全送り出し率は呈＝Ｆ　−Ｃ二
（Ｆ＋Ｑ）Ｃ（３） ｄｔ　を 上記式中のＣは送り出されるスラリー中の有用薬剤の娘
度である。浸透装置の容積Ｖ及び表面積Ａを配分して式
４及び５を得る： ｄ　ｐ　（４） Ａ＝Ａ（１＋Ａｐ（５） 式中、■ｄ及び■、はそれぞれ第１及び第２組成物の容
積であり、そしてＡｄ及びＡｐはそれぞれ第１及び第２
組成物による壁体との接触表面積である。 操作に描り、有益薬剤が装置から送り出されると、■ｐ
及びＡ、は時間と共に増加し、一方ｖ６及びＡｄは時間
と共に減少する。 隔室内に液が吸収された後、時間と共に膨張する第２組
成物の容積は、式７によって与えられる二ｖ　＝ｆＣ皿
）（７） ＷＰ 式中、ＷＨは第２組成物によって吸収された液の垂ｈｉ
：であり）ＷＰは装置内に存在する＆４２組成物の最初
のＭ＜　ｋｉ：であり、ｖＩＨ／ＷＰは第２組成物の液
体等しい。式中のｅはｗＨ／ＷＰに対応する第２組成物
の密匣である。従って、円筒としての幾１Ｃｑ学（円筒
の半径をｒとする）に基づけは、吸収面積と／）ね１１
１第２組成物の容積との間には、次の１夕、ｊ係がなり
たつ： ２　Ｗｐ Ａｐ　＝ｒ　＋、ｅ　（１＋ＶＪＨ／　”ｐ　）　（８
）Ａｄ−Ａ−Ａｐ　（９） 隔室内への各散体吸収率は： Ｆ−（ｂ　）（Ａａ　””ａ）　（１０）Ｑ二（ｉ）（
Ａピπｐ）　（１１） 上記式中、ｋは壁体の浸透透溝率であり、ｈは壁厚であ
る。ムπ６及びΔπ、はそれぞれ第１ｉびシ′−２組成
物の浸透圧勾自己に等しい。従って、全送り出し率は、 苦””介ＣＡ−πｒ２　％　干”　’（１４％ｙｒ計ｙ
ｒｒ２＋２７戸　（１＋界［−Ｔ）、□　（１２）ｒＰ
　ＷＰ　ｐ 第６図及び第４図は、第１図及び第２図の浸透装置を操
作したときの模様を示す。第６図及び第４図における浸
透装置１０にあって（・才、壁体の透過率及び壁体を横
切る浸透圧勾配によってきまる速１０−で液が第１組成
物によって吸収される。吸収された液は、有益薬剤を含
む浴液、又はｊｌす、濁液の状態で有益薬剤を含む浸透
剤及びオスモポリマーのケゝルの浴数を絶えず形成する
。これらの酢液又は懸２蜀液は、装置１．０の組合わさ
れた操作によって故山される。これらの操作には、浴液
又は！′？！Ｕ、濁欣の連続濁液により、浴液又は懸濁
液を通路から送り出すこと、及び第６図及び第４図にお
いて縦のＷがの高さ」イ、１加によって示される第２．
１．１１成物のｊ勿ｆ１．１及び容積増加による前記の
有益薬ハリの送り出しか包含される。第２組成物の膨混
］及び芥ｆｉ’ｉ増加により、浴液又は簡ミ濁赦に対し
て圧力か加えられ、それによって第１組成物から装置の
外（ｌｉｄへ廟益薬剤を送り出すのが促つｊ（される。 第１及び第２組成物は、ｉ硝室からの有益鈷剤送り出し
が二つの方法によって長期に亘ってコンスタントに行わ
れるように共同的（／ｃ作用する。；′１・−一と。第
１糾成物が壁体を通して外部成体を吸収することにより
、Ｉ１代を形成するか、又は知２濁液を形成する。１ヒ
濁欣の場合には、駆動力が時１１）］がたつにつれて低
下１゛るので実質的にゼロのオーダーで送り出される（
第２組成物がない場合）。第二に、第２ポ１１成物が二
つの作用によって作１ｐｊｌする。 第１の作用は、第１組成物からえＶ干の液体を吸収する
ことによって有益薬剤の濃度を絶えず高めるようにし、
飽和点以下に低下しないように保つことである。第２の
作用は、壁体を辿して外部〆代休を絶えず吸収すること
によって容積を増加せることにより、第１＋ｌ’ｌｌ成
物に力を作用させてイｊ益桑４１１の容積を低減し、ｌ
’Ｔ’Ａ室内の通路へ砧剤を押しやることである。さら
に、第１．組成′吻内で形成される発分の浴液又は（穎
・濁液が外部へしぼり出さｉするので、浸透組成物は内
憂−に緊密に接触し、一定の浸透圧を生じる。従って送
り出し速ＩＩ〕が−ボに保たれる。第２組成物の膨１１
１１又は膨張によってその？Ｆ植は増加し、同時に第１
組成物の容ゎ゛〔がその分たけ減少する。これらの現象
の結果として、長期間に亘るイ］益桑剤の制御された速
度での送り出しが保証されるのである。 第１〜４図の装置１０は、神々の態様に向くように製作
することができる。−例として、口腔内で用いて冑腸桑
を局部的又は系統的に作用させることができる。口ＩＮ
Ｎフシステム０は、オ重々の普ｊＩｌ＋の形態及び寸法
、例えば直径％６〜％インチの丸形にすることができる
。これらの形にした場合、システム１０は、ｌ＋Ａ血動
物、入間、鳥知、ば！Ｉ−２偵及び魚類を含むイ」（々
の動物に対して有益薬剤を投与するのに通している。 第５．６及び７図Ｑ〕２、膣又は肛門−直腸管のごとき
体内ノ１↓路に挿入するように設計された別の態様であ
る浸透装置１０を示すものである。装ｆａｔ　１０は、
長くて円柱状の自立形態な南し、丸くなった先端＋４ｂ
　２０　、後部末端部２１からなり、さらに生物学的カ
１］路から装ｆｆｆ、１０を手でつまみ出せるように組
２２が句属している。装置１０は、構造的には前掲の装
置１０と変わりなく、同じように作動する。第５図では
、装置１０は半透過性の（・、ｖ体を有している。第６
図のものはラミイ、−ト壁体２４を有し、このλ！１４
体はｌｒ、ｘ　’４１４に隣接した半透過性の内側ラミ
ナ２５及び隔￥１４から遠くば／ｆれた倣孔質の外１１
１１ｊラミナ２６で（ｊｌ）成されている０汗５７図で
Ｇよ、装置１０＆Ｊ：、隔室１４に１に、（接したイａ
ｇ孔賀うミナ２９及び使用環境に而し、かつ、微孔１■
ラミナ２９と積層された半透過１１ラミナ３０で構成さ
れたラミネート壁体２８を南している。装Ｊ：ｆ、：　
１０は、１１室の粘膜又は肛門−的腸の粘膜によって吸
収される山番薬剤を送り出し、長期に亘る生体内の局部
又は系統的効果をづｊｉ　’ｔｎｌする。 第１〜７図の浸ガｉ装置１・〔を用い、医桑を含むオΦ
々の薬剤を医薬品のｐ＋１依存性に廣１係なく制御され
た速ｊシーで込り出−づことができるし、あるいは胃液
及び腸液のような液体３Ｍ　％下において、その（ｊ’
；　１１１γ１θか層るしく異なる薬剤の送り出しも可
能である。 また、この浸塩装置は、俗解ＩＱか低い榮創を太；ｌ；
に充填させることかてきるし、イ〕ワζ（戊な治療的な
りｄで桑畑を送り出すこともて−きる。第１〜７図は、
本発明によって製作できる種々の浸透装置を例示するも
のであるが、本発明がこれらの装置に限定されるもので
ないことを理解すべきである。本発明の装置は、使用環
境に有益薬剤を送り出すのに通したイヱ々の形状、寸法
及び構造にすることができる。例えば、装置の使い方と
して、頬側、移植器官、人工肘、歯頚側、子宮内、耳、
鼻、皮膚、皮下、及び血中送り出し装（１公をあげるこ
とができる。また装置の寸法、形態及び構造を変えて、
活性薬剤を河川、水族館、野外、工場、貯水槽、実験室
の装置、温室、輸送機関、海軍機１力、陸軍機関、病院
、家畜病院、療養院、田畑、動物園、病室、化学反応そ
の他の使用環境に送り出すのに適するようにすることも
できる。 発明の評刺１１な記述 本発明の実施により、隔室内に第１浸透組成物と第２浸
透組成物とを互に協同操作的な関係で収納することによ
り、浸透送り出し装置１０を製造できることが今回発見
された。有益薬剤、浸透剤、オスモポリマー等に悪影響
を及ぼさない物質からなる壁体によって隔室が形成され
る。ｖｌ（体は、水又は生物液のごとき外部流体の通過
に対して透過性であるが、薬注」、浸透剤、オスモポリ
マー等の前退に対しては実質的に不透過１ゴユである。 棹一体は動物又は寄主に悪影響を及はさない物１ｇｉで
形成され、そして壁体の形成に用いられる選択的に半透
過１牛の物質は非ｊ隔食憔であり、赦に浴ブリｒするこ
とがない。一つの態様における樟１体形成月１の代表的
す物質は、セルロースエステル、セルロースエーテル及
びセルロースエステルエルチルである。これらのセルロ
ースポリマーは、アンヒドログルコース単位上にＯ〜６
のｆ２ヱ侯＋！：’：　（Ｄ、Ｓ、　）を有している。 置換度というのは、置侠基と交換された、ヒ セルロースポリマーを構成するアゲドログルコース上に
本来あったヒドロキシルシ１１・の平均６１　：ｉｉｊ
を意味する。代表的な物質として、セルロースアンレー
ト、セルロースジアジレート、セルローストリアシレー
ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、
セルローストリアセテート、モノ、ジ及びトリセルロー
スアルカニレート、モノ、ジ及びトリセルロースアロイ
レート等からなる群から選はれた１員をあげることがで
きる。例示的ポリマーには、１以下のり、Ｓ、及び２１
％以下のアセチル含有率を有するセルロースアセテート
、６２〜６９．８％のアセチル含有率をイ〕するセルロ
ースアセテート、１〜２ノＤ、Ｓ、　及ヒ２１〜３５係
のアセチル含有率を有するセルロースアセテート、２〜
６のり、Ｓ、及び６５〜４４．８％のアセチル含有率を
有するセルロースアセテート等が包含される。より特定
的なセルロースポリマーには、１．８の］）、Ｓ、及び
６９．２〜４５チのプロピオニル含イｊ率と２．８〜５
，４％のヒドロキシル含有率トラ有するセルロースプロ
ピオネート、１．８のり、　Ｓ。 及び１３〜１５％のアセチル含有率と３４〜３９％のブ
チリル含冶Ｗとを有するセルロースアセテートブチレー
ト、２〜２９チのアセチル含有率、１７〜５３％のブチ
リル含有率及び０．５〜４．７係のヒドロキシル含有率
を不するセルロースアセテートグチレート、２・９〜３
のり、Ｓ、を有するセルローストリアシレート、例えば
セルローストリバレレート、セルローストリラウレート
、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシ
ネート及びセルローストリオフラノエート、２．２〜２
．６のり、Ｓ、をイアするセルロースジアンレート、物
見はセルロースエステルイ、−ト、セルロースジパルミ
テート、セルローストリラウレート、セルロースジペン
タノエート、ｌＩらひにセルロースアセテートブチレー
ト及びセルロースアセテートプロピオネートのごときセ
ルロースのコニステル等が包含される。 付加的な半透過性ポリマーとして、エチルセルロース、
セルロースニトレート、アセトアルデヒ１ジメチルアセ
テート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セ
ルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースア
セテートジメチルアミノアセテート、半透過性ポリアミ
ド、半透過性ポリウレタン、半透過性スルホン化ポリス
チレン、ポリアニオンとポリカチオｙとの共沈殿によっ
て形成された、芋橋されて選択的に半透過性のポリマー
（米国特許第３．１７３．８７６号、第３，２７６．５
８６号、第３．５４１．００５号、ｔ４・７ろ、５４−
１．００６月及びｂｓ　３，５４６．１４２号）、Ｌｏ
ｅｂ及び５ｏｕｒｉ　ｒａｊ　ａｎの米国ｑ、＋ｆｉＦ
＋−第３，１３３，１３２号明細艮１に記載の半透過１
１ポリマー、わずかに架橋されたポリスチレン５ｆ’ｊ
　’ｊＸ　（４’　、被架橋ポリ（ナトリウムスチレン
スルホイ、−ト）、被架橋ポリ（ビニルベンシルトリメ
チルアンモニウムクロリド）、半透過性の壁体を横切る
１０−８気圧の静水圧又は浸透圧の差に対して表示した
液透過率が１０−５〜１０−”　（ＣＣ・ミル／Ｃｍ２
・時・気圧）であるような半透過性ポ゛リマーをあげる
ことができる。これらのボ■ツマ−は当業界で公知であ
り、米１±１特許第３．８４５，７７０号、第３，９１
６．８９９ぢ及び第４，１６０託２０−号各明１、（Ｈ
ν１、ならびにオハイオダイ１クリーヴランドのＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ　Ｑ行（１９７１）のＪ、Ｒ，５ｃｏｔｔ及
びＷ、Ｊ　。 Ｒｏｆｆ　ｔＦ■ａ、ｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏ
ｎ　Ｐｏコアｉｎ’１ｅｒ３に記載されている。 半透過性ラミナと微孔質ラミナからなるラミネート壁体
においては、各ラミナが積層されて完全なラミネート壁
体な形成するように協同的に作用するので、浸遭装置１
′へから桑有すの送り出しが行われる間、壁体の理化学
的完全性が終止保たれる。半貧過１−上のラミナは、前
記の半透過性ボ°リマー物賀、半透過性ホモポリマー、
半透過ｔ（−コホリマーその他から作成される。 浸透裂傷′の製造に遍した微孔質ラミナは、一般に予価
形成されたポリマー物質、及び使用れ８境内で微孔質ラ
ミナを形成しうるポリマー物質からなる。両匹株におけ
る微孔質物ａとも積層処理にＪ−ってラミネート埠゛体
を形成１″る。（！′Ｎ孔質ラミうを形成するのに好増
な予価形成された物質は本ｉｌｌ的に不１「旧年であり
、檗剤放出期１１１ｊを通じてその〃１１化ｑ′的完全
件を維持する。それらは７Ｌ’＃　Ｊ’ｆｉｉ様の外か
１を治し、半透過性のラミナに対する支掲栴迅体のイン
目をするし、ゴだ顕微鏡的寸法なイ１し、相互に連Ａ〒
１した刑１］孔又は窒隙に対する支持構弾９、でもあイ
）。 こノ１らの肋す賀は盾方賃であって、その４Ｍぶ１・が
全１イリ［ｌｌｌ′ｌＪ′ＡＪ′ＴＫ頁って均りｆｌで
あ１−）てもよいし、あるいはかｉ方性であって、全Ｉ
ＪＪｔ面積に亘ってその＋ｉ’）　、ｌｊ’：が不均質
であってもよい。ｎ１１１孔は、微孔ｆ→ラミナの両面
に開口部を有する連続細孔でもよいし、１１１Ｉ線、曲
線−直趣を含む規則的及び不規則的な形の曲りくねった
通路でつながれた細孔でもよいし、ランダムに配向され
た迎耘測孔でもよいし、隙害された連結細孔でもよいし
、顕微鏡で調べて漸く判る他の細孔１士辿路であっても
７しい。一般に微孔質ラミナを定剋１′るには、細孔寸
ｉ、細孔数、微孔通路の曲折瓜及び細孔の寸法及び数に
関係のある気孔率が用いられる。微孔質ラミナの細孔寸
法は、電子顕微側、−で物質の表面の細孔直径を１ｌｌ
ｌｌ定することによって容易にめられる。一般に５〜９
５係の卸１孔及び１０人〜１００μのａｌ孔寸法を有す
イ）　Ｑ７／Ｊ負を６■孔賀ラミナの大造に用いること
ができる。 微孔Ｘ　４？４造を特徴づける卸１孔寸法その他のパラ
メーターは、流れの１ｌｌｌｌ定によってめることもで
きく）。その場８：ハ　ラミナを横切る圧力差ムＰによ
って液体スラックス（１ｉｑｕｉｄ　ｆｌｕｘ　）　Ｊ
か生じる。 均一半径をイ］−Ｘｌる細孔が隔膜を貫通し、面積Ａを
羽する表面に対して垂直であるようなラミナを通る液体
フラックスは、式１３によってめられる：式中、Ｊは単
位時間肖り、及び半径ｒのａｉｉｌｌ孔Ｎｉ［勾を含む
ラミナの却−位ｌｆｅ槓尚りの流通答イ〕１を示し、η
は液体の粘度であり、ΔＰはΔＸの厚さをイコするラミ
ナな横切る圧力差を示す。このタイ７°のラミナについ
て（ｌ２、Ｋ出孔ｙｉＮは式１４（式中のεけ、ラミナ
の空隙容１ｊ″Ｉ：全容積として定義される気孔率であ
り、そしてＡはＮ個のａ１孔を含むラミナのｋｊｔ而万
面Ｌである）からＨ１τ１１することができる二εＡ πｒ２　（１４） 梃って細孔半径は、式１５から泪豹することができる： 上記の式中、Ｊはラミナを横切る圧力差へＰによって生
じる、単位面積のラミナを通ってＭＬれるフラックスの
容量であり、η、ε及びムＸはｒ）ｆｌ　ＭＬ：と同義
であり、そしてτは曲折界（ラミナ中の拡１（９】ｆ■
路長さ：ラミナの厚さの比率として定義される）を示す
。これらの関係については、ニューヨークのＡｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓから発行（１９６９）された）Ｎ、
　Ｌａｋｓｈ、ｍ１ｎａｔａｙａｎａｉａｂ著Ｔｒａｎ
ｓｐｏｒｔ　Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ−Ｉ　ｎ　Ｍｅ　ｍ　
ｂ　ｒ　ａ　ｎ　ｅ　Ｇの第６章に説明されている。 この文献の６６６頁表６．１６に示されているように、
半径、の細孔を有するラミナの気孔率は、半径ａを鳴す
る通り抜は分子の大きさに関連して表わすことができ、
分子の半径：細孔半径比ａ／／／ｒが小さいほどラミナ
はこの分子をよく通す。すなわち、比ａ／　ｒが０．６
より小さいと、ラミナは実質的に微孔値となり、浸透反
射係数（０８ｍ０ｔｉＣｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ　ｃｏｅ
ｆｉｃｉｅｎｔ、　）　ａで表わした載台０．５未満に
低下する。活性薬剤に対する反射係数σが１未満、通常
Ｄ〜０，５、そして好ましくは０．１未？ｊ２＋である
微孔ｆ（ｆラミナは、システムを作り上げるのに適して
いる。物質をラミナの形に造形し、静水圧力差の関数と
して、及び活性薬剤によって生じる浸透圧差の関数とし
て水のフラックス測定を行うことにより、反射係数をめ
ることができる。 浸透圧差によって静水容積フラックス（ｈｙｄｒｏｓｔ
ａ−ｔｉｃ　ｖｏｌｕｍｅ　ｆｌｕｘ　）が生じ、そし
て反射係数番ま式１６によって表わされる： 微孔質物質の性状に関しては、５ｃｉｅｎｃｅ　１７０
巻１３０２〜１３０５頁（１９７０）　；　Ｎａｔｕｒ
ｅ　２１４巻２８５頁（１９６７）　：　Ｐｏｌｙｍｅ
ｒ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ
１１巻２８４〜２８８負（１９７１）　；米国特旧第３
．５６７．８０９号及び第３，７５１．５６６号各明細
手ｊ；ならびにニューヨークのＷｉｌｅｙ　＋　Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｔ−ｅｎｃｅから発行（１９７２）された、Ｒ
，Ｅ、　Ｒａｃｅｙ予伽形成された構造を廟する微孔質
物質に、市販されてもいるし、公知の方法でＭ（す造す
ることもできる。微孔質物質の製造法Ｋをプ次のような
ものがある。エツチング法、核トラッキング法、流動性
ポリマーの溶液をン疑固点以下に冷却してポリマー内に
分散した結晶の形で溶剤を溶液から蒸発させ、次いで、
１５　リマーを硬化させた後で溶剤の結晶を除去する方
法、ａ、ｌ）ｌ孔が形成されるまで低温又は高温におい
て冷１］ｉ」又は熱間延伸を行う方法、ｊｊゐ当な浴剤
を用いてＩ可溶成分をポリマーから浸出する方法、イオ
ン交換反応法、及び月そす電解質方法。 微孔質物質の製造方法に関しては、ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉ
］−１゜Ｉｎｃ、から発行（１９７１）されたＲｏＥ、
　Ｋｅｓｔｉｎｇ互牡、１１巻４号（１９７１）　２’
８４〜２８８頁、Ｊ　０．ＡＩ’ｌＴ）と。 Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、　１５巻（１９７１）　８１１〜
８２９頁、ならびに米ｌ：！！１特１ｒ１゛第３，５６
５，２５９号、２３，６１５，０２４−シナ、第３．７
５１．５３６号、第３．８　Ｄ　１．６９２号、第６．
８５２，２２４号及び第３．８４９，５２８明細明１ｔ
ｉｌｌｌ　’丙に６己、＋５されている。 ラミナを製造するのに有用な微孔質物質には、ポリマー
中の反復単位がカルボネート基である、炭１ｊ’６Ｊの
線状ポリエステルからなる微孔質ポリカーボネート、ビ
スフェノールＡのごときジヒドロキジル芳香族化合物を
ホスゲン化して製ｉシされた微孔質物質、微孔質ポリ（
ビニルクロリド）、ポリヘキサメチレンアジパミドのよ
うな微孔質ポリアミｒ１微孔質モダクリル系コポリマー
例えば６０−のポリ（ビニルクロリド）とアクリロニト
リル、５スチレン−アクリル及びそのコポリマーから形
成されたもの、Ｗ鉛白にジフェニレンスルホン基を含む
ことを％９ｔ、とする多孔質ポリスルホン、ポリクロロ
エーテル、アセタールポリマー、ジカルＴ１６ン酸又は
その無水物をアルキレンポリオールでエステル化して得
られるポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、
フェノール糸ポリエステル、微孔質ポリ（サツカライド
）、置換及び非１６、換アンヒドログルコース単位を有
し、好ましくけ半透過性ラミナよりも水及び生物液体の
通過に対する透過率が高い微孔質ポリ（サツカライド）
、非対称多孔質ポリマー、架橋したオレフィンポリマー
、低い嵩密度を有する疎水又は親水性の微孔仙ホモポリ
マー、コポリマー又はインターポリマー、ならびに米国
特許第３．５９７．７５２号、第６．６４３，１７８号
、第３．６５４，０６６号、第ろ、７０９，７７４−Ｌ
４、第３，７１８．５３２号、第ろ、８０３，０６１号
、第３，８５２．２２４号、”１！ｌ　６＋８５３＋６
０１号＆ヒｐｉｒ　３，８５２，３８８−明細明細居、
英国Ｉ持／１第１．１２６．８４９−＋３明細１４及び
Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、　７１巻（１９６９）、４２７
４Ｉｊ’、２２５７２Ｆ　。 ２２５７３Ｆ　Ｋ記載の物質が包含される。 ４＝ｊ加的な微孔買物り′ｔには、ポリ（ウレタン）、
架橋し、連釦帆長されたポリ（ウレタン）、微孔質ポリ
（ウレタン）（米国特許第３，５２４，７５３号）、ポ
゛す（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾ−＃）、ニア０
ジオｙ　（’＝素分１１　％のセルロースニトレーＩ・
）、書生蛋白、半固体の架橋ポリ（ビニルピロリドン）
、ポ□す′電解質のゾル中に多仙１カチオンを拡散させ
てイＧられる微孔グ１物賀（米国特許２）３ろ、５６５
，２５９号）、イオン的に連繋した異方性の透過性微孔
質物質、ポリカチオンとポリアニオンとの共ｌｌ１ｓ沈
殿によって形成される多孔質ポリマー（米国４’ｐ　＋
？’ｆ　ｋｇ　３　ｒ　２７６　＋　５８９　チａ’＞
　５＋　５４１　＋　０５５屹゛第３，５４１，０６６
号及び第３，５４６，１４２号各明細”；ｊ’ｒ　）　
、ポリ（スチレン）の誘尋体例えばポリ（スチレンスル
ホン酸ナトリウム）及びポリ（ビニルベンジルトリメチ
ル−アンモニウムクロリド）、米国！侍許芭３，６１５
，０２４号、９１＋、’　５．ｔ５４６，１７８号及び
第ろ、８５２，２２４明細明紺Ｗ：に記載の微孔質物質
が包含される。 また、本発明の方法に用いられる彼孔賀糸の物質には、
システムの操作中に微孔質ラミナから卸１孔形成剤力儲
、解又は浸出によって除去されて、微孔質ラミナがその
場で生じるものも含まれる。細孔形成剤は固体でも液体
でもよい。本発明における液体という用ｄｔ：の飾、噴
には半固体又は粘稠流体が含まれる。細孔形成剤は無機
であってもよいし、有低であってもよい。本幹間に好漁
なに（Ｉ孔形成剤は、ポリマー内の化学的変化を起こす
ことなしに抽出可能なものを包含する。卸１孔形成月１
の固体用は約０．１〜２００μの大きさをイｊし、それ
らの例として塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カ
リウム、硫酸カリウム、燐酸カリウム、ナトリウムベン
ゾエート、ナトリウムアセテート、ナトリウムシトレー
ト、硝−ンカリウム等をあげることがテキル。アルカリ
土類金属 硝酸カルシウム等が含まれる。遷移金桟塩に（１、塩化
第二鉄、１匠酸第一針（、硫配亜鉛、塩化第二銅、弗化
マンガン、フルオロ珪酸マンガン等が包含される。細孔
形成剤には、ポリサンカライドのような有機化合物も包
含される。ポリサンカライドの１９０には砂糖スクロー
ス、グルコース、フラクトース、マンニトール、マンノ
ース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルドロース
、クロース、ソルビトール、ラクトース、単糖沁”Ｊ及
び三糖ガ｛がある。また、有機の脂肪族及び芳に族の油
及び固体、ジオール及びポリオール、例えば多価アルコ
ール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコール
、アルキレングリコール、ポリ（α，ω）アルキレンジ
オールエステル又はアルキレングリコール等、水浴性の
セルロース系ポリマー例えは、ヒＶロキン低級アルキル
＋ルロース、ヒドロギシプロビルメチルセルロース、メ
チルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース等、水溶性のポリマー例えはポリビニ
ルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
ナトリウム等も使用できる。細孔形成剤は無７ノｊであ
り、ラミナから除去された際にラミナ内に開通路を形成
する。好ましい態様においては、無毒の細孔形成剤は、
生物的環境下で微孔質ラミナを形成ずるのに有用な無機
及び有１幾の塩、炭水化物、ポリアルキレングリコール
、ポリ（α，ω）アルキレンジオール、アルキレングリ
コールのエステル、グリコール及ひ水浴性のセルロース
系ポリマーからなる群から選はれる。一般に、本発明の
目的上、ラミナを形成ずるポリマーが２　５　２に量係
を超えて却１孔形成剤を含んでいる場合には、該ポリマ
ーは，Ｙｌ｛ｌｊ孔形成剤を除去することによって実″
ｆ′１、的に微孔質のラミナを生じる微孔Ｇラミナ前駆
体であるが、前記濃度よりも低いときには、ラミナはあ
たかも半透過性のラミナ又は半ガ９　１ＩＱのごとく挙
動する。 本明細ヤ｝で通路というのは、浸透装Ｉｎから薬剤又は
医薬品を放出するのに適した手１９及び方法を含む。こ
の飴には半透過性壁体又はラミネート壁体を貫通ずるア
パーチュア、オリフィス、穴（ｈｏｌｅ　）又はボア（
ｂｏｒｅ　）が包含される。機械的ドリル工作、レーサ
゛−ドリル工作により、又は使用環境内でゼラチンブラ
ッグのごとき浸食性要素を浸食させることによって通路
を形成することができる。浸透通路についての詳細説明
ならびに通路の最大及び最小寸法は、米国特許 第３．８４５１７７０号及び第６，９１６．８９９明細
門前１１吉に開示されている。 本発明に用いうる浸透有効化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌ
ｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　）　には
、外部流体に対し、半透過性壁体又は半透過性微孔質ラ
ミネート壁体を横切る浸透圧勾配を示す無機及び鳴機化
合物が包含される。浸透有効化合物は（オスモポリマー
と一緒になって）、浸透装置内に故を吸収し、それによ
りオスモポリマーがその液をその場で利用して膨張し、
及び（又は）浸透装置１ｔから送り出すための有益薬剤
の浴液又は懸濁液の生成に前記の故が利用される。浸透
有効化合物は、浸透有効溶質又は浸透剤と呼ばれること
もある。浸透有効化合物は、有益薬剤及びオスモポリマ
ーと混合し、浸透圧で装置から送り出される溶液又は懸
濁液を形成するのに利用される。限定された溶解度とい
うことばを用いた場合、それは環境内に存在する水法欣
体の薬剤の溶解度が約５条未渦ということである。浸透
溶質は薬剤又はオスモポリマーと均質に、又は不均質に
混合された後、リケーバ−（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　）に
装入されるのに利用される。溶質及びオスモポリマーは
りデーバー内に液を吸引し、溶質の浴液をゲル内に生成
する。これかシステムの外部へ送り出されるときに未溶
解又は溶解薬剤を伴って出る。前記の目的に用いられる
浸透有効溶質には、蝕倣マグネシウム、塩化マグネシウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫
酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸
カリウム、ｄ−マンニトール、尿素、イノシトール、マ
グネシウムスクシネート、酒石酸、炭水化物例えばラフ
ィノース、スクロース、グルコース、α−ｄ−ラクトー
スー水化物、及びそれらの混合物が包含される。隔室内
の浸透剤の量は、一般的にいって第１組成物内にあって
は肌０１％〜６０係又はそれ以上、そして２８２組成物
内にあつでは通常０．０１　％〜４０％又はそれ以上で
ある。 浸透溶質は最初過剰量で存在する。浸透石質は、有益薬
剤及びオスモポリマーと相容性の任意の物理的形ＩＰ原
であってよい。６７℃の水中における種棒の浸透有効化
合物及び混合化合物の飽和溶液の浸透圧を第１衣に示す
。表中、浸透圧πは気圧で表わされている。浸透圧は市
販のオスモメーターを用いて測定される。オスモメータ
ーによって、純水と分析すべき浴液との間の蒸気圧差を
測屋し、標準熱力学原理に従って蒸気圧比を浸透圧比に
換３′ｚする。第１表では、２０〜５Ｄ［］気圧の浸透
圧か示されている。本発明に、１０いてはセ゛口から第
１表に例示したもの、しりもさらに高い浸透圧までの利
用を包含することは熱論である。この測定に用いたオス
モメーターは、ペンシルバニア州アボナデールのＨｅｗ
ｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｃｏ・、　製のＶａｐｏｒ
Ｐｒｅｓｓｕ、ｒｅ　Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ　３２０Ｂ型
であった０第１表 ラクトース−フラクトース　５００ デキストロース−フラクトース　４５０スクロース−フ
ラクトース　４ろＯ マンニトール−フラクトース　４１５ 塩化ナトリウム　６５６ フラクトース　６５５ ラクトース−スクロース　２５０ 堪化カリウム　２４５ ラクトース−デキストロース　２２５ マンニトール−デキストロース　２２５デキストロース
−スクロース　１９０ マンニトール−スクロース　１７０ テ８キストロース　８２ ＩＤ：ｔｌ’ｍカリウム３９ マンニトール　ろ８ 三塩基性燐ωナトリウム、１２Ｈ２０ろ６二塩基性燐酸
ナトリウム・７Ｈ２０３に塩基性燐酸ナトリウム・１２
Ｈ２０ろに塩基性＠酸ナトリウム（無水物）２９ −塩基性燐酸す）　ＩＪウム・Ｈ２Ｏ２８第１及び々）
２の浸透組成物を形成するのに好適なオスモボｌ）　マ
ーは、吸＃性（ｆｌｕｉｄ　ｉｍｂｉｂｉｔｉｏｎｐｒ
ｏｐｅｒｔｙ　）　を示ずポリマーである。オスモポリ
マーは、水及び水性生物液と相互作用して、平衡状態に
まで膨４？ｊ又は膨張する膨潤親水性ポリマーで島ろ。 オスモポリマーは、水中で膨潤し、ポリマー構造内に有
意部分の吸収水を保留する能力なイボする。オスモポリ
マーの膨潤又は膨張ルはきわめて高く、通′帛２〜５０
倍の容積増加を示す。目下のところ好ましいとされる一
つの態様における）鉱１１１１親水性のオスモポリマー
は、軽度に架橋されたポリマーであって、このような架
橋結合は共有又はイオン結合によって形成される。オス
モポリマーは、動イ載９勿に由来するものであってもよ
いし、合成によるものであってもよい。オスモポリマー
は親水性ポリマーである。本発明に好適な親水性；丁す
マーには、３０．０００〜５，０００，０００の分子−
＋、：苓〜角するポリ（ヒドロキシアルキルメククリレ
−１・）、１０，０００〜３６０，０００の分子量をイ
Ｊするポリ（ビニルピロリドン）、アニオン性及びカチ
オン性のヒドロゲル、ポリ’ｆＭ　がＴ　＊ｔｉｉ塩、
アセテート残基含有率が低く、グリオキサール、月；ル
ムアルデヒド又はグルタルアルデヒドれた重合度２００
〜３　０，０　０　０のポリ（ビニルアルコール）、メ
チルセルロースと架橋アー）ｆ　−　トカルポキンメチ
ルセルロースとの混合％　、Ａ（に不溶性であるが水中
膨り′司１生のコポリマー（該コｙｌ？　’）マー中の
無水マレイン酸１モル当９０．０　０　１〜約５モルの
ポリ不ｆ！ｄ和架橋剤によって架橋さ才しノ．：′、無
水マレイン酸トスチレン、エチレン、ソ０ロビゝレン、
ブチレン又Ｕーイソブチレンとの微に１１１に分割され
たコポリマーの分散散を形成することに，ｌ二って製造
される）、Ｎ−ビニルラクタムＱ）水ＩＮ，ｌ　ｄｊ’
ｌ　ｔＬ　ｄｉ□リマー等が包含される。 他のオスモポリマーにはヒトロケ８ルな形成するポリマ
ー、例えばＡ　５　０，０　０　０〜４，０　０　０，
Ｄ　Ｏ　Ｏの分子量をイ１するＣａｒｂｏｐｏｌ印の酸
性カッｖ　、ｌｅキシ、ｌ（リマー、Ｃｙａｎａｍｅｒ
印のｉｘリアク１）Ａ・アミＩＳ１　架橋された、水膨
１１ｖ１注のインデン−無水マレイン１１ｆポリマー、
８　０，０　０　０〜２　０　０，０　０　０σつ分子
量をイｊするＧｏｏｄ　−　ｒｉｔｅ印のポリアクリル
酸、１　０　０、０　０　０〜５，０　０　０，０　０
　０の分子量を有するＰｏｌｙｏｘ印のポリエチレンオ
キシドポリマー、殿粉グラフトコポリマー、Ａｑ．ｕａ
　−　Ｋｅｅｐｓ印のアクリル系ポリマー、ジエステル
架橋ポリグルカン等か包含される。ヒトロケ８ルを形成
する公知の代表的なボ゛リマーは、Ｈａｒｔｏｐの米１
＄１１１！ｉｒｒＦＪＪ、３，８　６　５．１　［：＋
　８号、Ｍａｎｎｉｎｇの同第４，００２，　１７３号
、Ｍｉｃｈａｅｌｓの同第４．２　［］　７，８　９６
−じ各明，ｔｉｌｌ　＝。 及びメハイオ州りリーヴランドのＣｈｅｍｉｃａｌＦ（
ｕ．ｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙから発行されたＳｃｏｔ
ｔ及びＲｏｆｆ；ｌ’；’　Ｈａｎｃｌｂｏｏｋ　ｏｆ
　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　に開示さｇている
。々）、１浸透組１戊物中のオスモポリマー〇）　ｉ１
ｔｉ４約肌０１〜９０係であり、そして第２浸透組成物
中のオスモポリマーの量は１５〜９５％である。 ＩＩド好十しいｔｊＭ　４：（：においては、礪１浸透
第１［成）吻中の一，４〉；”Ｅポロツマ−の分子（１
１よりも第２浸透組成物中のオスモポリマーの分子）践
の方が高い。 選はれたホ゛リマーについてσ）オスモ４１１）マー１
及故性は次のようにして０１１ｊ定される。直径％イン
チのステンレス（ｉｔｌｔｌソ０ラグをイ寸した％イン
チθ）１月形ディスクのブラッグを各端末部力・らｏ）
Ｉｔｉ　シて既知ｊ９−のポリマーを充填する。プラク
及Ｏ・りゞ，イをＣａｒｖｅｒプレスに入れ、プレスの
フ０レートヲ２　０　０〜３００’Ｆに保つ。１　０，
０θ−Ｏ〜１　５，０　０　０　ｐ”ｉの圧力をプラグ
にかける。１０〜２０分［４１力１１熱及び加ＥＥ　し
た後、）０レートへの電気的力１１梨゛をイ亭１１ｍ−
　Ｌ、プレート内に水道水を通す。１．８ｋｇσ）→ノ
ーツブフライドコアを仕込んだエアサスペンションコー
ターＰ］にｉ１１記の昼インチのディスクを入れ、十ノ
ドロースアセテ−１−　（　９　４　：　６　ｉｔ楚／
重．に１比のｃＨ２ｃｉ，、／ＣＩ（、０１４にｍｍし
てろｅＩｊ（Ａｆ闇−／［Φ有４勺淫？液となした、ア
セチル含有率３　９．８　％をイｊすて）もの〕で７７
月２控る。被覆システムを５０°Ｃで１夜乾た゛にすイ
）０被覆？イスクを６７°Ｇの水中に浸消し、定Ｊｉｌ
ｔ　ｎ’ｑに取出して目方をはかつて吸収されブこ水の
Ｙ，１゛を言明へる。隔膜の表面及び厚さに対して吸水
Ｉ＋ｊを枦ｒνイヒした後、セルロースアセテートに対
する水の透過係数（ｔｒａ、ｎ５ｍ１ｓｓｉｏｎ　ｃｆ
ｌｎｓｔａｎｔ　）を用いて初期吸収圧力（１ｎｉｔｊ
、ａｌ　ｉｍｂｉｂｉｔｉｏｎ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　）
を計算する。この＋１１１１定に用いたポリマーは、Ｃ
ａｒｂｏｐｏｌ　−９６４印のポリマーのナトリウム誘
導体である。これを製造するには、オハイオ州アクロン
のＢ、　Ｆ。 Ｇｏｏｄｒｉｃｈから発行されたＢ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒ
ｉｃｈ　５ｅｒｖｉｃｅＢｕ］、１ｅｔｉｎ　ＱＣ−３
６’　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　Ｗａｔｅｒ−８ｏｌｕｂｌｅ
Ｒｅｓｉｎｓ”の５負に記載の方法に従った。 セルロースアセテートで被覆された水浴性ポリマーディ
スクについての時間ｔを関数として累稙重：ｊト利イ！
す（直ｙを用い、最小二乗法によってそれらの点を通る
飢！　Ｙ　”＝　ｃ　十ｂ　ｔ　十ａ　ｔ　２を決定し
た。 Ｎａ　Ｃａｒｂｏｐｏｌ−９３４の重量利得は、次の式
１７：％式％ 分で表わした経過１１ケ１ｌｆｌである）によって力え
られる。任意の時点における水フラックスの割合（ｒａ
ｔ、ｅ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ　ｆｌｕｘ　）は、この線の
傾斜に等しい、すなわち、次の方程式１８及び１９によ
って与えられる： 最初の水フラックスの割合をめるには、ｔ＝０゜ｄｙ／
ｄｔ＝　ＣＪ、６６５μｊ／分（係数ｂＫ祈しい）にお
ける香関数を調べる。次に時間、隔１換の衣面イノ゛１
及。・厚さに対する吸収率、水に対する隔膜の透過係数
Ｋを標準化して、次式２ｏからπをめることができる： 但し、Ｋ　＝　Ｌｌ　３　Ｘ　１０−’　ｃｒｎ２／時
。Ｈｅｗｌｅｔｔ　−Ｐａｃｋａｒｄ檄気圧オスモメー
ターを用いて１ｌｉｌｌ定したＮａＣ１のπ値は６４５
気圧±１０％であり、ＮａＣ／の吸水値から計算した、
この実験に用いたセルロースアセテートのに値は１．９
　Ｘ　Ｉ　Ｑ　’　ｔ、ｘ”７時・気圧としてめられた
。 これらの値をにπの削算価に代入し、式（１，９Ｘ　１
０−’　ｃｍ２／時・気圧）　（ｉ）　＝　１．ＬＳ　
Ｘ　１０−’ｃｍ２／時からπをめると、ｔ＝Ｏにおい
てπ＝６０−Ｄ気圧となる。セ゛ローオーダーの駆動力
持久性についてのポリマーの効率を評価する方法として
、元の値の９０％に水フラックス値が低下する前の吸水
量のチを選んだ。重量利得チ軸から発する直線の方程式
の傾斜は、ｔ””０におけるｄｙ／ｃｉｉの最初の値に
等しいはずである。但し、ｙ切片Ｃは直線状の膨潤時間
を表わし、（ｄｙ／ａＵ　Ｏ＝０．６６５　テアリ、ｙ
切片＝０であって、ｙ　＝　０．６６５　ｔ＋　０．３
５９となる。累積吸水量の値が初期速度の９０係に低下
するまでの時間は、次の方程式をｔについて解くことに
よってめることができる： ａｔ２＋　ｂｔ　十Ｃ６Ｗ ０．９−　＝−０，９（２１） ｂｔ十ｃ　、Ｗ −Ｄ、００１０６ｔ”＋　０．６６５を十０．３５９０
．６６５ｔ、＋０．３５９　＝　０・９　（２２）これ
をｔについて解けは、 −Ｏ，００１０６ｔ２＋　０．６６５ｔ＋０．５５９　
＝０ｔ−６２分であり、重量利得は−０，００１［］６
（６２）２＋（０，６６５０６２）＋０．３５９＝３８
μｌ（初期の試料型１ｉ４Ｈ＝１ｏｏｍｇとする）とな
る。従ツｉ　（ａＷ／Ｗ）　０．９　Ｘ１００　＝　３
８％　となる。この結果は、第８図にグラフとして示さ
れている。ヒドロゲル溶液界面を研究するのに利用でき
る他の方法には、流動学的分析法、粘度計を用いる分析
法、楕円偏光６１）］定法、接触角ｆｉｌｌｌ定法、電
気力学的測定法、赤外スペクトル法、光学顕微鏡法、界
面流動学及び作動中の装置の顕微鏡検査が包含される。 本明細書で用いる活性薬剤という用語には、装置から送
り出されて有益、かつイ１用な結果をもたらすいっさい
の有益薬剤又は有益化合物が包含される。これらの薬剤
は、装置円に進入する外部液体に不＃牡ないし易Ｒ斗注
であってよく、浸透有効化合物及びオスモポリマーと混
合可能である。活性薬剤という用語の９１α躊には、ノ
＋！ｆ薬、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、殺藻剤、殺鼠剤
、殺真菌剤、殺虫剤、酸化防止剤、植物生長促進剤、植
物生長抑制剤、防腐剤、？ｆ４毒剤、滅菌剤、触媒、化
学反応剤、発酵剤、避姶剤、受精抑！ｆｉｌ剤、受４■
￥促進剤、空気清浄剤、（ｉ７＜生物抑制剤その仙使用
史境に有益ないっさいの薬剤が含まれる。 本明細書におけろ有益薬剤の用語には医薬品か含まれ、
医薬品という用語の範−１には、温血動物、人１０］及
び血長力１、鳥緬、家蓄、競技用及び農υＦ　ＢＪ動物
、実験動物、魚類、は黒用及び動物園の動物を含む動物
に施して局部又は系統的効果ケ生じる１−ぺての生理学
的又はベト学的活性物置か含まれろ。 ここで用いる生理学的という用語は、医薬品の投与によ
って正常な水準及び機能か得られることケ詩味する。薬
学的ということばは、寄主にえ」して投与される柴物の
ｆｌｉに関して用いたものである。 詳しいことは、マリーランド州バルチモアのＷｉｌｌｉ
ａ−ｍｓ　ａ、ｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓから発付（１９６
６）されたＳｔｅｄｍａｎ’ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｊ
、Ｃｔｉｏｎａｒｙ　７　ｍＧむように、ここで用いろ
薬剤調合物という用語は、隔室内で薬看りが浸透溶質及
び（又は）オスモポリマーと、芒らに所望によっては、
結合剤及びｉｌｌ剤と混合されていること乞、低床ずろ
。送り出し用１止な油性架剤は無機化付物及び有機化合
物が無制限に含まれろか、代衣的なものとして、末梢神
Ａζｔ１　アドレナリン受体、コリン受体、仰経糸４〜
１′ｃ１　骨格筋、心１誠皿＃禾、平（ｉ７肋、１１１
［欣抛狽羞、共謀Ｎ（ｉ位（ｓｙｎｏｐｔｉｃｂ　１　
ｔ　ｅ　）　、神ｆｌｕ−工７エクター埋昂恥位（ｎｅ
ｕｒａｅｆｆｅｃｔｏ：ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ　５ｉｔ
ｅ　）　、ｊノＪ分泌糸、ホルモン糸、免役ホ、ｌｌＡ
器糸、生りｌ１１糸、骨裕糸、オーツコイド糸、消化及
び排泄糸、オータコイド及びヒタスミン（Ｌｔｌｉ１ｉ
ｌＪ矛に作用１−る系剤ンあけることかできる。これも
の動物７ｒ々に作用させるために込り出しｌｊＪ能な油
性架剤には、女静剤、催眠剤、鎮静剤、イホ神賦活剤、
イ１１神安定剤、鎮痙剤、筋肉弛緩剤、抗バーギンソン
剤、鎮Ｊ１η剤、消炎剤、局部１休１砕剤、筋肉収斂剤
、抗微生物剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、交
／１８神経興継剤、利尿ハｉ］、虫斗し、かん治力、て
剤、血糖１坤下剤、眼薬、ン↓Ｌ解賀、診１）コ［剤及
び）Ｉδ臓血肯剤が含まれる。 水に易溶性であって、不発■すｊの装置からの送り出し
かｌ］Ｊ’　１ｉヒな楽剤の例には、プロクロルベラゾ
ンエゾンレ−１−、眺岐第−鉄、アミノカプロン酸、塩
化カリウム、塙咳メカミラミン、ｊ爺酸フ０ロ刀インア
ミド、ｌｌｌｆｆｇアンフェタミン、月岐ベンズフェタ
ミン、誠竣イソプロチルノール、ｊ益酸メタアンフェタ
ミン、塩酸フエンメトラジン、塩化ベーツ”ンコール、
塩化メタコリン、塩１設ピロカルビン、硫酸アトロビン
、臭化メタスコポラミン、沃化イソフ０ロバミド、塩化
トリジヘギセチル、塩区フェンホルミン、塩酸メチルフ
エニデート、ｔｉｍｎノスフ０レノロール、ン酉石ｉｙ
２メト・フ０ロロール、ち情１突シメチジン、テオフイ
リンコリイ：−ｂ、ｔ＝眩セファレキシンζテが含まれ
ろ。 水にｆ、４りにくいか、本発明の装（白による込り出し
が用油なづ６剤の例には、ジフエニドール、塩酸メタリ
ジン、プロクロルペラジンマレエート、フェノキシベン
ズアミン、チェチルペラジンマレエート、アニシンドン
、ジフエナジオンエリ［゛リチルテトラニトレート、ジ
・Ｉキシン、インフロフェート、レセルピン、アセタゾ
ールアミド、メタゾールアミド、ペンドロツルメチアン
ド、クロルフ９０パミド、トラサ゛ミド、クロルマジノ
ンアセデート、ツェナグリコドール、アロシリノール、
アルミニウムアスピリン、メトトレギセー１−１−ｆヒ
チルスルフイソギザゾール、エリスロマイン／、）０ロ
ケゞスチン、月経前期エステロケ”　ン（ｅｓｔｅｒｏ
ｇｅｎｉｃｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコ
ステロイド、ヒドロコーチシン、ヒドロコーチコステロ
ンアセ−ｒ−）、コーチシンアセテート、トリアムシノ
ロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール、
エチニルエストシジオール、塩酸ブラシ７ンエチニルエ
ストラジオール６−メチルエーテル、ペドニソン、１７
β−ヒドロキシプログゞステロンアセテート、１９−ノ
ループロケゞステロン、ノルケゞストレル、ノルエチン
ドン、ノルエチヂロン、フロデステロン、ノルジ８ステ
ロン、ノルエチノトレル等カ含まれろ。 本装（ｂ−による送り出しが可能な他の薬剤例には、ア
スビ５リン、インドメタシン、ナゾロクセン、フエノゾ
ロフエン、サリダツク、ジクロフェナック、インドゾロ
フェン、ニトログリセリン、）０ロフラノ。−２，、メ
トプ。エーヤ、バ）レノ。エート、オキシブレノロール
、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメ
チジン、クロニジン、イミゾラミン、レボドーパ、クロ
ロゾロマシン、レセルピン、メチルードーパ、ジヒドロ
キシフェニルアラニン、α−メチルドーノぐ塩ば塩Ｑ）
ピノくロイルオキシエチルエステル、カルシウムクゝル
コイ、−ト、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファ
レキシン、エリスロマイシン、フ０ロスシン　／％ロベ
リドール、ゾメビラツク、乳醒第−鉄、ビンカミン、シ
ア七９バーム、フェノキシベンズアミン、α−ゾロツカ
−１石灰チャンネル封鎖剤例えはニフエジとン、シリア
ゼン、ベラパミル、β−ブロッカ−寺か包含されろ。自
益薬剤は、ペンシル／ダニア８１４］イーストンのＭａ
ｃｋ　Ｐｕｂｌｉ、ｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、から発行（１９
７９）されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｂＭ集にかかろＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５Ｃ１−ｅｎｃｅｓ第１４
版、ペンシル／ぐニア州フィラデルフィアの５ａｕｎｄ
ｅｒ　Ｃｏ、から発行（１９７４〜１９７６）されたＦ
ａｌｃｏｎｅｒ　０１力）著Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅから発行さｆｉｔたＢｕｒｇｅｒ著Ｍｅｄ
ｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第６版巻１及び２にＷ己
ｉｄされており、当業界において公知である。 架剤は種々の形態、例えは非荷電分子 （ｕｎｃｈａｒｇｅｄ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　）　、分子
錯体、ならびに月１波塩、ＨＢｒ塩、卸岐塩、ラウリン
酸埴、バルミチン醸鳩、燐酸塩、亜硝順塩、硼酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレインＩ＄堪及びサ
リチル酸塩のような系学的に計容される塩の形態であっ
てよい。酸性の系に対しては、金属、アミン又は有情カ
チオン、例えは第四アンモニウムの塩χ用いろことかで
きろ。薬品の誘導体、例えはエステル、エーテル及びア
ミドを用いることができろ。また、水に不溶性の薬品は
、浴賀として役立つその水浴往訪得体の形で用いること
かできる。 このような＝ｉ体は、装置から放出された際に、酵素に
よって変侠され、又は身体のｐ［］その他の代謝工程に
よって加水分解されて元の生物学的粘性ケ取戻す。医薬
品をＳめて薬剤は、結合剤、分散剤、湿潤剤、Ｍミ濁剤
、滑剤及び色素と共に噛至内に存在できる。これらの代
表的なものには懸懸剤、例えばアラビアゴム、寒天、カ
ルシウムカラケゞ−ニン、アルキゞン「設、アルギン、
アカロース粉末、コラ−ガン、コロイド状珪酸マグイー
シウム、コロイド状二岐化姓累、ヒドロキシエチルセル
ロ−スペクチン、ゼラチン及び珪咳カルシウム、治晃合
倉’に例文ばポリビニルピロリドン、滑剤、νすえ（１
ステアリン醐マグイ・シウム、湿潤剤、例えをま１１百
ｌｉｄアミン、１１＆＋１７ｊ第四アンモニウム塩寺か
ある。薬斉１　ｒ＝Ｊｓ台物ということばは、薬品が浸
透剤、オス七）ｌ’ｌ　９７−、結合剤寺と一緒になっ
て陥至内に含まＪｔていることケ意味する。装置に内に
包ませるイ１′益薬斉１］の概陥量は約［Ｊ．０　５昂
〜５９又を１それ以上であり、個／Ｊ　（ｎ装置には、
例えは２５１ψ、ｉ　ｍ９　、　５　ｍ９、１　２　５
　ｒｎｙ、２　５　Ｑ　ｍｙ、５００〜、７５０”’＆
、１．５ｇ等ン含ませろ。１日に装置２１回、２１ｕ又
しまろ回投与することができる。 有益薬剤の故中溶屓度は、公知σ）方法で４１１１定で
きろ。一つの方法は、液プラス薬剤力・らた７：Ｉｆｉ
ａｔ　＞＋Ｉ浴ｅ．ケ作り、一定量の液中に含まれろ一
魁斉１１量ン１、；勺べる方法である。それ７行う１１
１〕単な装置ｔｂｓ．中ｌ＋４）　”ｊ−法の試験・−
ンー足の温度及び圧力下に保たＪｘだ水府中に直立させ
たものであり、そσ）中にｉｆｆｌ及び臂コ剤を入れて
回転ガラススパイラルでそれＹ　Ｊｋ拌する。−短時間
の攪拌ケイエつた佐、液の車量を調べ、その佐で撹拌ン
ト」加目′シなＩＩ；ｆｌｉｆｔに亘って継続′１−る
。 欣中における過剰の固形架剤の仔仕下で引跣き攪拌ケ何
っだ後で、もはや薬剤か浴ノイしなく　ｉｒれば、浴液
は飽オ目したのであり、その結果ケもって生成物の液中
１Ｂ　＋ｍ度とする。薬剤か０Ｊ１６性であれは、付加
旧な浸透制動化合物は場合により不用である。 薬剤か限定された液中俗解度乞イ１する場合には、浸透
有効化合物ケ装置円に組入れることかできろ。 薬剤の液中浴１’ｌ￥′度の４１す定に＋］効な方法は
ほか如も多い。溶解度の測定に用いられろ典型的な方法
は、化学的及び′電気的伝導率である。溶解度？測定す
’−）　桃々の方法は、Ｈｙｇｅｎｌ、ｃ　ＬａｂＯｒ
ａｔＯｒｙのＵｎｉ　ｔｅｄ６７、Ｍｃ　Ｏｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ　Ｉｎｃ、から発行（１９７１）されたＥｎｃｙ
ｃｌＯｐｅｔｉｉａ　ｏｆ：　５ｃｉｅｒｔｃｅ　ａｎ
ｄ　Ｔａｃｈｎｏｌｏｇｙ１２会５４２〜ｂ５６貞、及
びＰｅｒｇａｍＯｎ　ｐｒｅｓｓ。 ＩｎＣ１から発行（１９６２）されたＥｎｃｙｃｌｏｐ
ｅｄｉａ記載もれている。 本発明の浸透装す、は標準技法で製造されろ。例えは一
つの感体においては、廟益榮剤乞凝選剤及びオスモポリ
マーと混合したりえ、＞Ｊｉｉ路に１４接する部室の内
側マ」−法に見合う大きさの固形物にプレスするか、め
ろいはボールミル、カレンダー、攪拌もしくはロール練
りといった宮法を用いてイ」益粟剤、他の〜・Δ剤形成
成分及び浴剤ゲ混付してから予にの形態にプレスする。 仄に、浸透剤及びオスモポリマーからなるｉ！’Ｆｌ成
物のｊ放物イ弓公薬剤調台物の層に接触させ、二つの層
仝・半透過性の壁体によって囲む。為益架剤組成物と浸
透剤／オスモポリマーとの積層処理（ｌａｙｅｒｉｎｇ
　）は、訝通の二僧タブレットプレス法によって実施で
きる。成形、用務、又は枯（体形酸物ｔ）１中へのフ０
レス）１．形体の浸漬によって壁１４・ケ句与すること
がでさる。壁体ケ施ずのに目下のとこ／）りす比しいと
思われろ別の方法は、エアサスペンション法慎法である
。この方法では、仝気及び壁体形成ＡＦ［Ｌ放物の、几
れの中で、二つの）０レスされた？ｌ；１土成！１勿か
４代１本によって１ノ」（ま才ｔ１かつ、被後ちれるま
で、プレスされた組成物ケ懸濁及びタンプリングさせる
。ラミネート壁体７作る場當には１、）り橿のラミナ形
成用Ｎｉｌ戊物乞用いてｒｉｉＪ記の方法ケ檜す返す。 エアサスペンション法は、米国特許第２，７９９，２４
１号明細ＷｚＪ、池。 Ｐｂａｒｍ、ＡＳｓｏｃ、４　８　’Ｊ　（１９７９）
４　５　１　〜４５９貞、及び同４９巻（１９６０）８
２〜８４真に記載されている。１１．！！の標準製造法
は、ＭｏｔｉｅｒｎＰｌａｓｔｉｃｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏ
ｐｅｄｉａ　４６巻（１９６９）６２〜７０貞及びペン
シルバニア州イーストンのＭａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇＣｏ、から発行（１９７０）されたＲｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ　１％果Ｐｈａｒｍａｃｅｃｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　第１４版１６２６〜１６７８＠に記載芒れてい
る。 ラミネート及びラミナゲ製造−Ｊ−ろのに適した例示的
、ｄ剤には、隔ｈｉ内の物質や最終ラミネート壁体に悪
影″Ｗ４１’Ｙ力えない無愼及び有機ｍ剤が包含される
。これらの沿剤には、水性浴剤、アルコール、ケトン、
エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、・・ロケゞン化
浴剤、シクロ脂肪族、芳４族及び複系壊式合？Ｇ剤なら
ひにてれらの混合物から選ばれた広範囲のもσ）か包含
される。代表的な俗剤には、アセトン、ジアセトンアル
コール、メタノール、エタノール、インプロパツール、
ブタノニル、メチルアセテート、エテル−アセテート、
インプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチ
ルイソブチルケトン キサン、ｎ−へブタン、エチレンクリコールモノエチル
エーテル、エチレンクリコールモノエチルアセケ−１−
　、メチレンジクロリド、コーチレンジクロリド、フ０
ロビレンジクロリド、四塩化１尖素、クロロポルムニｌ
ーロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エ
チルニーデル、イン７０ロビゝルエーテル、シクロヘキ
サン、シクロメタクン、ベンゼン、トルエン、ナフー！
Ｉ、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム、水入υ・それらの（ｊも金物、例えはアセトンと
水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコー
ル、メチレンシクロリドとメタノール、及びエチレンジ
クロリドとメタノールか包含されろ。 以下に記載する例は、不発明Ｙ［明するためのものでり
り、本発明の軛囲ン眠犀するものと理解ずべさでない。 前記特Ｉｔ請Ｘの軛囲の記載７含めて本明細誉の記載及
び図面ン閲読することにより、当梁省であれは本発明ケ
容易に理解することができよう。 例　１ 胃腸・ｄへ投与する梨を口腔内にしゃぶるのに適した形
状寸法ケイ」するｖ４送り出し装置を次のようにして製
造した。最初に浸透薬品組成物ン仄の＋１胆でつくる。 ４０メソシユのステンレス鋼の前１に分子忙約２００．
’０００のポリ（エチレンオキシド）３５５ｇを通す。 次に４０メツシユの篩にｉ　ｏｏｇのニフェジピン、２
５ｇのヒドロ上シフ０ロビルメチルセルロース、最後に
１０ｇの塩化カリウムケそれぞれ通す。次に篩ゲ辿した
成分すべてを実験用プレンダーのボールに入れ、１５〜
２０分間乾沫ブレンドして均寅なブレンドを得る。 次に２５０　ｍｇスつのエタノール及びインプロピルア
ルコールから粒化用液ヲ作り、それケブレンド用ボール
に加える。杷えずブレンドしなからまず５〇−をスプレ
ー腎≦加した後、６ｂＱｍｐの粗化用液を徐々にボール
にＪｊＤえ、繊潤塊状＋’／Ｊンａらに１５〜２０分間
ブレンドする。イ人いで湿粗′ｊオＭ１令χ１６メツシ
ユの篩に通してから呈湿で２４時間乾保する。乾燥した
枚坏ン１６メツシユの師に辿ず。 仄にマグネシウムステアレー）　１０５’ｖ乾燥粒体に
加えた後、標準２本ロール機ヶ用いて２０〜３０分間成
分を混合する。 仄に第２浸−ｆＡ矛且成ｑ勿を下６己のごとく製造する
。 ４０メソシユの１血に分子量５，０００，０００のポリ
（エチレンオキシド）１７０ｇ、仄に塩化ナトリウム７
２．５９　’＆それぞれ通し、それらケ混合用ボールに
入れて１０〜１５分間プ１／ンドする。次に３５０ｍ１
のメタノール及び１５０　ｍｌのイソプロピルアルコー
ルから粒化用液ケ作り、それ７２段階に分けて碓加する
。叡初にボール内で絶えずブレンドケ続けな力・らｂ　
Ｏｍｌのオ又化用欣χスプレー函加し、次に３５０　ｍ
７！乞徐々にボールに加え、湿温」ブレンド７１５〜２
０分間混ぜ合せて均買デレンドとなす。仄に湿詞ブレン
ドを１６メツシユの篩に辿し、ステンレス端トレー上に
広げて２２．５°Ｃの室温で２４１ｉｔ？間Ｉ〃燥させ
る。阜Ｚ燥ブレンドを１６メツシユのＩｊｉ′Ｉｆに通
してから、５ｇのマダイ、シウムステアレートと共に２
本ロール磯で２０〜６０分間処理する。 マ不スチー・レイヤープレス（ＭａｎｅｓｔｙＬａｙｅ
ｒｐｒｅｓｓ　）、’＆用いて２種類の組成物ケプレス
して多数の薬品コアン製造する。薬品含有組成物ケプレ
スの成形キャビティに詰めて固ノラ層に圧縮する。次に
第２浸透組成物を前記の圧縮層の上に重なっているキャ
ビティにつめてプレスして固形層とない二重層の桑品コ
ア乞形成する。 次に、３９．８％のアセチル含有率を壱する９５ｇのセ
ルロースアセテート及び５ｇのポリ（エチレングリコー
ル）４ｏｏｏを１９６ｏｒｎ１．のメチレンクロリドと
８２０−のメタノールとからなる溶剤に俗解した半透過
壁体形成用組成物を用い、薬品コアの仮ａｌｋ行う。薬
品コアが壁体によって囲まれるまで、薬品コ゛アを半透
過性壁体中波用組成物で被覆する。ワースター（Ｗｕｒ
ｓｔｅｒ　）エアサスペンションコーク−な用いて半透
過壁体馨形成スる。久に仮憶の長わったコアケトレーの
上に広け、空気俯壊炉（ハ）で６５時間５０°Ｃで浴剤
を蒸発させる。室温に冷却した仮、レーザ゛−によって
半透過性壁坏に直径０．２６朋の通路を作り、浸透装置
の外部と薬品含有組成物とゲ遅通させる。浸透装置の目
方は２６２Ｒ夕であり、１５０■の第１組成物中に６０
ｍ９の薬品を含んでいた。第２組成物のｌ」方は７５ｍ
ｙであり、壁体の目方は３７　ｍｇであった。 この浸透装置の第１浸透組成物には、ろＯｍＱのニフェ
ジピン、’ｌ０６ｍ＆のポリ（エチレンオキシド）、ろ
ｒｎｔ）の塩化カリウム、７．５１１１９のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース及び３７１１９のマグネシウ
ムステアレートが含まれていた。第２浸透組成物には、
５１　ｍ９のポリ（エチレンオキシド）、２２１１１ノ
の塩化ナトリウム及び１．５ｍ＆のマグネシウムステア
レートが含まれていた。装置の１０．径は８ｍＭＸ表面
４ｔｔはｉ、３ｃ１ｎ”であり、そして半透過壁体の厚
さはＱ、１７ｍｍであった。薬品の放出系４真量は第９
図如示すとおりである。 例　１　Ａ 第１４．１戎１グがニフェジピン２５〜１００１１ＬＩ
Ｗ、２　（Ｊ　ｉＪ、ＯＩＪ　Ｏの分子量ケ有するボ）
ノ（エチレンオキシド）１００〜６２５　ＩＩｌ＆、塩
化カリウム２〜１０ｍ１／、ヒドロ上シフ０ロビルメチ
ルセルロースｂ〜３０屑？、／Ｊｔ、Ｕマグネシウムス
テアレート２〜１゜１ｌｌｙからなり、そして第２六且
成９勿か５，０００，０　［Ｊ　Ｏの分オ量７山するポ
リ（エチレンオキシド）３０〜１７５ｍノ、塩化すトリ
ウム２０〜７５Ｉｎｙ及びマグネシウムステアレート１
〜５１１１ｔ）からなる浸透送り出し−システムン製造
する。例１の→・法乞繰返して仄のハ：１１成ゲ有ずろ
浸透装置娶製造する゛（ａ）第１組成物かｔ５０ｍｙの
ニフェジピン、、２１２　ｒｎｙノホ＋）（エチレンオ
キシド）、６１ｎ＆の塩化カリウム、ｉ５ｍＱのヒドロ
キシゾロビルメチルセルロース及び６　ノｎｙのマグネ
シウムステアレートからなり、そして第２組（戎′吻が
ｉ　０２　ＩＩＩ）のポリ（エチレンオキシ！’）、４
４〜の塩化ナトリウム及び３　第９　ｆ７）　マク不シ
ウノ、ステアレートからなる浸透装置、ならびに（ｂ、
ｌ第１組成物か９　［１１７９のニフェジピン、６１８
ｍｙのポリ（エチレンオキシド）、９Ｉｌ＆の塩化カリ
ウＡ　、２２．５　、、、、のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及び９　ｍｙのマダイ・シラノ・ステアレ
ートかもなり、そして第２組成物かｉ　Ｑ　’２　ＩＩ
Ｉノのポリ（エチレンオキシド）、６６＋＋ｔｙの塩化
ナトリウム及び４．５１ｎ＆のマダイ・シウムステアレ
ートからなる浸透装置。一つの１暢様においては、これ
らの７ψ透装置（ａ）及び（ｂ）の外側半透過性壁体の
上にさらにパルス（ｐｕｌｓｅ　）　’ｌ　１汲覆した
。このパルス破缶は３　［］　１１？のニフェジピン＆
　０’ヒドロキシプロピルメチルセルロースで（（４成
された。使用液体環境下において、パルス被覆は薬１１
ｉ’Ｊの１．’ｌｌ効的治掠効呆ケもたらず。 例　２ 隔室内の薬品乞β−ゾロツカー１山炎削、鎮４１１沖Ｊ
１文感神経興度剤、抗パーキンソン剤又は利尿剤からな
る群から選ばれた１員と代えた以外は、すべての条件ケ
例１と同じにしてぞの虹作Ｙ　、′ｌ’Ｅ＋ｒ返し　ブ
こ。 例　ろ 有益なカルシウムチャンイ・ル封鎖剤、ベラパミルの制
御された迎玩的経口投Ｊｊ用の浸透始原装置ヶ仄のとお
り製造する。ベラパミル９　Ｑ　ｍｙ、　藺品名Ｃａｒ
ｂａｐｏｌ印ポリマーケ弔する、分子ボ：が２　［Ｊ　
Ｏ，０口Ｕのナトリウムカルボキシビニルポリマー５Ｏ
ｎ＋ｙ、塩化ナトリウム６〃夕、ヒドロキシゾロビルメ
チルセルロース７、！ｆｉ７１１）及びマダイ、シウム
ステアレート６ｒｖｙ；を例１に記載したごと〈元金に
７」も合すゐ、、　ｉ、ｓ　＋−ンの）１−カヘッド１
４い、”／１６　（ンチのバンチ馨有ずろマイ・スチー
フ０レスで前記の混合物ゲプレスして薬品組成物の１曽
乞作ろ。仄に（（チ品名’ｐｉ　Ｃａｒｂｏｐｏｌ印ポ
リマーという、分子量が３、Ｕ　ＯＯ，００Ｄのカルボ
キシビニルポリマー５１１１’ｙ％　４化すｌ・リウム
２２ｍ９及びマグネシウムステアレー　ト２　ｍｙｙ、
＝元金にブレンドしてからマイ・スチーフ０レスケ用い
、浸透薬品組成物層に接触した膨張性の授産組成物のＮ
７形成する。 次に、嘔透過壁体火形Ｊ戎する。６９．８％のアセチル
官有率を有する１７０ｇのセルロースアセデート’Ｘ’
　９０　［１ｍｅのメチレンクロリド及び４００　ｍｌ
のメタノールとブレンドし、エアサスペンション板伊依
内で厚さ５．１ミルの半選過壁捧によって二乗）１．Ｈ
の１藷至かｌ；＋ｉまれ命までスフ０レーイ反復処ｓ、
−二ｗイ丁う。扱覆はれた装置ケ５Ｕ℃で７２時間ｈ・
区課し、次に８ミルの辿鱒ンレーサゞ−によって″４′
−逍過鬼体に貝辿芒ぜ、薬［ｊ口金＋１胎と装置６の外
側とンっなき、長期に旦って朶品が放出されるようにし
た。 例　４ 浸透装置Ｐ」の薬品にフェンシリン、ジアゾキシド、）
０レニラミン又（儒ジルチアービンヶ用いた以外は、ず
べ−Ｃの宋件Ｙ例ろと同じにして−での手法ケ楔！返し
た。 例　５ （ｒｊ炎剤としてのナトリウムジクロフェナックの込り
出しに用いる浸透治〕ｆ’ｊ：装置ケ製冗１ず心。最初
Ｖこ、７５ｍｙのナトリウムジクロフェナック、ろｏ。 第９の：／にビトール、３ｏｍｙのｘ＜曲、２６ｍｙｏ
）ペクチン、１０〃＋９のポリビニルピロリドン及び５
１１？のステアリン酸を含む浸逍伽゛ミ品ポ１１１ノ兄
９勿乞マ不スチーフ０レスてフ０レスする。キャビディ
内でｉ！＋１４１ｉ＋６物のフ０レス７行って固形の層
乞形地する。次に、分子量か９０，０００〜１５０，０
００ノペク−Ｆ−ン１２２１＋１９、ポリビニルピロリ
ドン２０１ツタ及びマグ不シウムスデアレー）２＋ｎｙ
からなる、第１組成物よりも大きな膨張力を発］車する
第２組成ｖ／Ｊンキャビテイに装入してプレスし、第１
層に接触した第２層を形成する。第２層は１．２８　ｇ
／（：Ｉｎ３の密度及び１２ｒｃｇンこえる硬度点（ｈ
ａｒｄｎｅｓｓ　５ｃｏｒｅ　）　ｋ有していた。次に
１．９６０　ｍｌのメチレンクロリド及び８１９−のメ
タノールからなる壁体形成溶剤中、固形分が３重量／本
量％である８５ｇのセルロースアセテート（アセチル含
有率６９．８％）及び１５ｇのポリエチレングリコール
からなる半透過壁体で前記の二重層コアを囲んだ。被覆
された装置７５０°Ｃで７２時間乾燥し、壁体に直径０
．２６　ｍｍの通路をレーデ−で貫通させた。半透過壁
体の厚さは０．１ｍｍであり、装置の表面績は３．３ｃ
１ｎ２であり、その平均薬品放出率は１２時間に亘って
５．６〜／時であった。第１０図に累積放出量が示され
ている。短い縦のバーは、その時に測定した５棟のシス
テムの最小及び最大の薬品放出絨Ｚ示す。 例　５Ａ 例５の手法にならい、隔室内にオスモポリマーのブレン
ドか含まれた浸透装置を製造した。隔室内には３１２１
％’の第１組成物とｉ　ｓ　［＋　ｍｙの第２組成物と
Ｙ含ませた。第１組成物は薬品のナトリウムジクロフェ
ナック４８％、２００．０００の分子ｆ１１　ン有”ｊ
ろポリ（エチレンオキシド）オスモポリマー６８％、２
　Ｄ、００　［１の分子量′ｆＸ：有ずろポリ（エチレ
ンクリコール）オスモポリマ−１０％、塩化ナトリウム
２％及Ｏ・マダイ・シウムステアレートからなり、第２
組成物は５，０００，０００の分子量ケ肩するポリ（エ
チレンオキシド）９６％、塩化ナトリウム５％及びマグ
ネシウムステアレート２％からなっていた。 例　６ 本例においては、本発明によってもたらされろ作用効呆
ン示ずため、浸透剤及びオスモポリマーからなる多くの
組成物の浸透圧ン測定した。測定に当っては、浸透剤又
はオスモポリマーン含ませ、あるいは浸透剤及びオスモ
ポリマーからなる組成物ン言ませた袋の半透過壁体乞偵
切って吸収される水の量を計量した。袋の半透過壁体は
６９．８−のアセチル含有率７有ずろセルロースアセテ
ートで形成された。最初に乾燥状態の成分装入れた袋の
１方ケはかつておき、次に６７℃の水浴中に榎抽の時間
浸漬した後の吸水ずみの半透過性の袋の目方をはかるこ
とによって測定を行った。Ｍ量の増加は、壁体χ横切る
浸透圧勾配に起因ずろ、半透過壁体７通って吸収された
水によるものである。 第１１図に浸の比曲線が示されている。第１１図におい
て、二角で示された曲線は５．Ｄ　Ｏ［１，ＯＤ　Ｏの
分子量ン有するポリ（エチレンオキシド）の浸透圧７示
し、円でボされた曲線は、９．５部のオスモポリマー２
０．５部の浸透剤の割合の分子量５．０００，０００の
ポリ（エチレンオキシド）及び塩化ナトリウムからなる
組成物の浸透圧乞示し、四角でボした聞勝は、９都のオ
スモポリマー＝１部の浸透剤の割合で前記と同じ成分が
含まれる組成物の浸透圧を示し、そして六角でボした曲
線は８部のオス七ポリマー二２部の浸透剤の割合でやは
り同じ成分か言まれる組成物の浸透圧を示し、そしてダ
ッシュで示した曲線は浸透剤の塩化ナトリウムの浸透圧
を示すものである。式 ｄｗ／ｄｔ　＝　Ａ　（ＫΔπ）／時ン用いて数学的計
鏝、ン行う。 式中、　ｄｗ／ｄｔは時間に対する吸水率であり、Ａは
半透過壁の面積であり、そしてＫは透過係数である。ま
た、第１１図中、ＷＨ／ＷＰは吸水量をオスモポリマー
十浸透剤の重量で除した値である。 例　７ ナトリウムジクロフェナックχ投Ｊｊするだめの浸透治
療装置７製」貨する。ナトリウムジクロフェナック４９
％、分子量１００．０００のポリ（エチレンオキシド）
４４％、塩化ナトリウム２％及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロースろφからなる組成物を４０メツシユの篩
にかける。次に粒体１００ｇに対して浴剤７５−の割合
でアルコール　□溶剤とブレンドする。湿潤載体を１６
メソシユの篩に通す。８０メツシユの篩にかけたマグネ
シウムステアレート２％とブレンドす７：）。１Ｈ４ら
れた。１且族９勿馨前記のごとく圧梠する。 次に、分子量か９０．［，１００〜１３０，０００のペ
クチン７３．９Ｌ（Ｗ晶賀セルロース５．８％、ポリビ
ニルピロリドン５．８％、塩化ナトリウム１４．６頭及
びスクロース２％からなる？１．ｌｉＪ戊物を４０メツ
シユのｉ！Ｉｉにかけ、粒体１［］Ｏｇに対して浴剤１
００−の割合の有機浴剤と２５分間ブレンドする。生成
物７１６メツシユの１ｉＱｉにかけ、減圧下至温で４８
時１１月乾燥する。そのイ＆イ与度１６メツシユの’ｊ
ｒｌｉにかげてから２％のマグネシウムステアレートと
ブレンドし、前記の圧縮層の上に重ねて圧縮する。 −ｆ　セナル含有率カ３９．８　％のセルロースアセテ
ート８０俸、ポリエチレングリコール４０００１０％及
びヒドロキシプロピルメチルセルロース１０係からなる
壁体形成組成物中に浸漬し、二爪層梨品コアケ被覆する
。壁体に通路の八をあけ薬品貧有組成物と全体の外側と
ン運ｊ＋ｒｔさせろ。進路の直径はＵ、５８ｍｍである
。この装置のＪ−！Ｉｉｌ薊的累槓放出状況ケ第１２図
に７」＜す。第１６図は、浸透装置の理論的放出率χｍ
ｙ　７時で表わしたものである。 例　８ 聚晶Ｍｉ１戎物中のオス七ポリマーとして、約１２．５
００の分子量ン有するポリオギシエチレンポリオキシプ
ロピレンプロソクコポリマーゲ用いた以外は、例７に記
載のすべての木訃トに慣の手法ケ線返した。 例　９ Ｍ記のごとく浸透装置ケ製逅ずろ。本例における装置は
単一の組成物からなる。該組成物は、ナトリウムジクロ
フェナック５０％、分−ｆ−量ｉｏｏ、ｏｏａのポ□す
（エチレンオキシド）　４６　％、塩化すｌ・リウム２
チ、マグイ・シウムステアレート２％からイＩ°♂）成
されていた。この装置の壁体は、５９．８％のアセチル
ケ含むセルロースアセテ−）９０％ト１０係のポリエチ
レングリコール４０００とで（（４成された。単一組成
物ケ含むこの装置の累積放出量は、２傭〃４の組成物ケ
含む装置の４０裂である。累イｒ＜放出量を第１４図に
示す。 例１０ 第１伎透組成物にジクロフェナックナトリウム７５＋＋
ｒ〕、分子量がｉ　ｏ　ｏ、口ｏｏのポリ（エチレンオ
キシド）６７ｍｙ、塩化ナトリウム３．０〃＋９、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース４．５＋＋＋ｙ及びマ
グネ／ラムステアレー）３．Ｏｍｙが常まれ、放出進路
から遠くにちる第２伎透組成ノ吻に分子−猷が５．０　
（Ｊ　Ｏ，０００ノポリ（エチレンオキシド）５１ｍｙ
１塩化ナトリウム２２．５＃Ｉ＆及びマグネシウムステ
アレート１．５’ｍｙが含まれ、そしくこれらの組成物
ン囲む半透過性の壁体が９０％のセルロースアセテート
（アセチル含有率３９．８　％　）と１０％のポリニブ
レンゲリコール４００口とで４１〜）成される欠透装置
６からの生体内及び試験１゛内における平均累Ａ’Ｊ＜
放出量を実験用の大暑用いて調べて見た。生体内での棟
々の時１ｉｊｊにおけろ薬品放出量の１ｌｌｌｌ定は、
１連の装置Ｅ−’ｒ動′１幻に投与し、過当な薄情１肯
間後にメ・Ｊ応する装置ｊ′、ｉから放出された昂ケ訓
ｉ＋＋１＋することによって行った。第１５図に、１清
米がボされているが、円にバーＹ　Ｊ↓合せたものは試
賢１？内の平均量Ａ’Ｊｉ放出量ｋ　７Ｊくし、三角に
バーを組合せたものは生物内の平」り累（Ｊ′（放出社
乞示す。 ニフーｒソ゛ピン乞含ませた装置についての生物内及び
試験官同一゛ヒ均累槓放出量乞ｄＩＪ記と同じように１
１ｉ１１足した。該浸透装置ｊｊ、は、通路に隣接する
に、１１成物Ｖにフエゾビン６０ｍ？、分子。、が２０
ｏ、ｏ　ｏ　ｏのポリ（エチレンオキシド）　１０６．
５　ＪｒｌｙＸ塩化カリウム３＋＋ｙ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース７．５ｍノ及びマダイ・シウトス
テアレートろｍｙか含まれ、進路から離れた組ノ攻吻に
分子量か５　、０００　、０００のポリ（エチレンオキ
シド）　５２７１１９　、頃化すトリウム２２　ｍｙ及
びマグネシウムステアレー）１．５＋ｌｌｙが含まれ、
そして半０過壁体が９５％のセルロースアセテート（ア
セチル含廂率６９．８φ）と５飴のヒドロキシプロピル
メチルセルロースとで−（４成された装置でめった。こ
のシステムの戦出量父第１６図に示す。第１６図中、円
は生′吻内累槓放出−１１天ン／Ｊ・し、そして三角は
試験α内十均累積放出ｔｌＥを示す。 例１１ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□□□□□□例１Ｄの手法になら
ってｊＫのような浸汚治療込り出しシステムケ襞造する
゛第１又は柴品言イ」、１′１［放物は目方６５８　ｍ
ｇであって、塩酸セファレキシン９６％、ボビンＣ７：
ｙ　（Ｐｏｖｉｃｌｏｎｅ　）　（ポリビニルピロリド
ン、１２％及びマグネシウムステアレート２％からなり
、第２又は浸透駆動組成物は目方が２　Ｑ　ＯＩＩ＋２
であって、分子量が５　Ｘ　１０６であるポリ（エチレ
ンオキシド）　６８．５％、塩化すｒリウム２９．５％
及びマダイ・シウムステアレート２チからなり、そして
半透過壁体は目方が５５．８１１夕であって、８０％の
セルロースアセテート（アセチル含有率３９．８％Ｌ１
４％のポリエチレングリコール４０００及び１４％のヒ
ドロキシノロビルメチルセルロースからなり、そしてこ
の装置の浸透オリフィスの直径は０．０３９朋である。 この装置Ｉ４１は、９時間に亘って約５４ｍｇ／時の平
均放出率ン有する。 本発明の新規な浸透システムは、二重手段を利用するこ
とにより、使用環境で送り出すことが困難な薬品を正確
な放出率で送り出すことを可能にする。しかも同時に、
システムの完全性及び％叡を失うことかない。目Ｆのと
ころ好ましいと思ゎれる態様にしぼって本発明の特畝及
び利点を上記に説明したのであるが、本発明の４１１神
から逸脱することなしに、以上説明したシステムに４１
１々の修正、変更、追加及び省略ン行うことが可能であ
ることは、投薬技術の分野における熟練者にとって明ら
かでろろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は、胃腸系に有益薬剤Ｚ社口投与するように設計
された浸透装置の等角図であり；第２図は、第１図の浸
透装置の開口図であって、第１図の浸透装置の構造を示
すものであり；第６図は、第１図の浸透装置の開口図で
あって、作動中に浸透装置からの有益薬剤の送り出しが
行われているところを示すものであり： 第４図は、第３図と関連した第１図の浸透装置の開口図
であって、浸透装置かからの南益薬剤の送り出しがかな
り進んだところン示すものであり：第５図は、体内通路
、例えば肛門直腸及び腟内に有益薬剤を送り出すように
設計された浸透治療装置の壁体の−ｆｉ１！ン切断した
図でめり：第６図は、別の壁体構造ン有する８１４５図
の浸透装置を示すものであり： 第７図は、第６図に示す壁体＋ｆｑ造と異なる壁体構造
を有する第５図の浸透装置を示すものでめり；＃８Ｊ８
図は、半透膜の中に封入されたポリマーを水中に入れた
ときの時間の関数としてのポリマーの止鰯゛利得ケ示す
グラフであり： 第９図は、分子量の異なる２棟のオスモポリ−７−Ｙ含
む装Ｖ（からの累積架剤放出量Ｚ示すグラフであり； 第１０図は、異プよる組合せのオスモポリマーを用いた
装置からの累積楽剤放出量を示すグラフであり； 第１１゛図は、浸透剤単体、オスモ７Ｊ？リマ一年体又
はオスモポリマー／浸透剤組合せが示す浸透圧曲線であ
り： 第１２図は、異なる２種類のオスモポリマーを用いた浸
透システムについての累積放出状況を示す図であり： 第１３図は、第１２図の放出状況をｍｇ１時で表わした
図であり： 第１４図は、単一層を含む単一組成物からの累積放出量
７示すグラフでめり： 第１５図は、浸透装ｆ紅から送り出されろ成る薬品の生
物内及び試験′目・内累稙放出’ｈｉケ示１−グラフで
あり；そして 第１６図は、浸透装置から込り出される別の薬品の生物
内及び試験管内累積放出量ケ示すグラフである。 図中、１０・・浸透装置、１１・・・装置本体、１２゛
半透過壁体、１３・・送り出し通路、１４・・隔室、１
５・・有益薬剤、１６・・・浸透剤、１７・・オスモポ
リマー、１８・・−＆透剤、１９山オスモポリマー、２
２・・・取出し紐、２３・・・半透過壁体、２４及び２
８・・ラミイ・−ト壁体、２５及び２９・−内側ラミナ
、２６及び３０・・外側ラミナ。 代理人　浅　村　皓 ＦＩＧ、　８ １１４な）（ガ） ＦＩＧ、９ ＦＩＧ、　ｔ。 特開とり釦 ＦＩＧ、　１２ ＦＩＧ、　１３ ＦＩＧ、　１４ 第１頁の続き ０発　明　者　フェリックス　セーウ　アメウェス　ル
ン 手続補正書（自発）　（ 昭和５９年４月２７０　（： 特許庁長官殿 １、事件の表示 １１１４１１１５９年１＆ｉｒ＆ｉｌ　２４９４７　号
（・ ２、発明の名称 二元熱力学的活性を有する浸透装置 ３、補正をする者 事件との関係　特ｒ１出願人 住　所 氏　名　アルデ　コーポレーション （名　角・） ４、代理人 （ （ 昭和　年　月　に１　（ ６、補正により増加する発明の数 （ １）４？許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。 ２）　明細書第１８頁第５行の式： ％式％ ） 訂正する。 ３）同第１８頁下から第２行〜末行の式：％式％ 訂正する。 ４）同第４０頁第１３行の「前記」を「吸液」に訂正す
る。 ５）同第４９頁第３行のｒ　（ａｙ／ａｔ　）　ＯＪを
ｒ　（ｄｙ／ａｔ　）　Ｊに訂正する。 ６）　同第４９頁第９行の「ｙ切片−〇であって、」を
削除する。 、７）同第６１頁第６行の「１９７９Ｊをｊ１９５９Ｊ
に訂正する。 ２、特許請求の範囲 （１）有益薬剤を制御された速度で使用環境へ送り出す
ための装置であって、 ａ）少なくとも一部が使用環境内の外部流体の通過に対
して透過性の組成物で形成された壁体と、該壁体によっ
て囲まれて形成された ｂ）隔室、 Ｃ）有益薬剤及びオスモポリマーを含む、該隔室内の第
１組成物、 ｄ）浸透剤及びオスモポリマーを含む、該隔室内の第２
組成物および ｅ）装置から有益薬剤を送り出すために、給１組成物と
装置の外側とをつなぐ、前記壁体内の通路とからなるこ
とを特徴とする薬剤送り出し装置。 （２）壁体生成組成物がセルロースアシレート、セルロ
ースジアジレート、セルローストリアシレート、セルロ
ースアセテート、セルロースジアセテート、セルロース
トリアセテート、エチルセルロース、セルロースアセテ
ートゾチレート、セルロースアセテートプロピオネート
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ低
級アルキルセルロース、メチルセルロース、メチルエチ
ルセルロース及びそれらの混合物からなる群から選ばれ
た１員である、特許請求の範囲（１）に記載の有益薬剤
を制御された速度で送り出すための装置。 （３）第１組成物が一つの層として隔室内に含まれ、第
２組成物が一つの層として隔室内に含まれる、特許請求
の範囲（１）に記載の有益薬剤な制御された速度で送り
出すための装置。 （４）第１組成物が壁体を通して外部流体を隔室内に吸
収し、そして第２組成物が壁体な通して外部流体を隔室
内に吸収する、特許請求の範囲（１１に記載の有益薬剤
を制御された速度で送り出すための装置。 （５）第２組成物に含まれるオスモポリマーが、第１組
成物に含まれるオスモポリマーの分子量よりも大きな分
子量を有する、特許請求の範囲（１１に記載の有益薬剤
を制御された速度で送り出すための装置。 （６）有益薬剤が医薬品である、特許請求の範囲（１１
に記載の有益薬剤を制御された速度で送り出すための装
置。 （７）　壁体が半透過性のラミナ及び微孔質のラミナか
らなるラミネートである、特許請求の範囲（１）に記載
の有益薬剤の使用環境への制御された送り出しを行うた
めの装置。 （８）壁体を形成する組成物がポリエチレングリコール
を含む、特許請求の範囲（１）に記載の有益薬剤の使用
環境への制御された送り出しを行うための装置。 （９）第１組成物中のオスモポリマーがポリ（エチレン
オキシド）である、特許請求の範囲（１）に記載の有益
薬剤の使用環境への制御された送り出しを行うための装
置。 （１０１第２組成物中のオスモポリマーがポリ（エチレ
ンオキシド）である、特許請求の範囲（１）に記載の有
益薬剤の使用環境への制御された送り出しを行うための
装置。 ００　薬剤が医薬品のシフニジビン、ベラパメル、ジル
チアゼン、シクロフェナック、プロパノロール、プロス
ジン、イブゾロフェン、ケトン０ロフエン、ハロペリオ
ドール、インドメタシン及びセファレキシンか　なる、
・か　゛（ｆ、る、＃！ｙπ「８青Ｎこの範囲（１）に
記載の有益剤の使用環境へのｆｒｉｌｌ　ｍ’されブこ
送り出しを行うための装置。 手続補正書（酊０ １、・Ｊ１″件の表示 昭ｍ　５９相持１γ１鞠第　２４９４７　号２、発明の
名称 二元熱力学的活性を有する浸透装置 ３、補正をする者 ’Ｒ１トノＬＶｌ係４’Ｊ出１’１１人ＩＩ所 氏　？。 （名　杓、）　アルず　５−ポレーション４、代理人 昭和　年　月　［−１ ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 （１）昭和５９年４月２７日イ」手続補正書箱１頁４訂
正する。 （２）　同補正書第１頁８〜９行の式 訂正する。 （４）　同第１７頁末行の「ｅ」を「ρ」に訂正する。 手続補正書 昭和５９年９　月〆２０ 特許庁長官殿 １、事件の表示 １１１（和５９　相持ｒ「願第　２４９４７　号２、発
明の名称 二元熱力学的活性を有する浸透装置 ３、補正をする者 事件との関係　特５′１出願人 （Ｌ所 氏　名　アルず　コーポレーション （名　称） ４、代理人 ５、補正命令の日刊 昭和５９　年８月２８　口 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 昭和５９年７月１６日付手続補正書の差出書８、補正の
内容　別紙のとおり 昭和５９年７　月１６１］ 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年１、シ、γ「願第２４９４７　号２、発明の
名称 二元熱力学的活性を有する浸透装置 ３、補正をする者 事１′１・との関係　特ｔｎ出願人 住　所 ４、代理人 ５、補正命令の日刊 昭和　年　月　口 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ８、補正の内容　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有益薬剤を制御された速度で使用環境へ送り出す
   ための装置であって、 ａ）少なくとも一部が使用猿境内の外部流体の通過に対
   して透過性の組成物で形成された壁体と、該壁体によっ
   て囲まれて形成された ｂ）隔室、 Ｃ）有益系剤、浸透剤及びオスモポリマーを含む、該隔
   室内の第１組成物、 ｄ）浸透剤及びオスモポリマーを含む、該に’：＜　、
   ’４Ｓ′内の第２組成物および ｅ）装置から有益薬剤を送り出すために、第１府１成物
   と装置の外側とをつなぐ、前記壁体内の通路とからなる
   ゛ことを特許とする薬剤送り出し装置。 （２）壁体生成組成物がセルロースアシレート、セルロ
   ースシアンレート、セル四−ストリアシレート、セルロ
   ースアセテート、セルロースジアセテート、セルロース
   トリアセテート、エチルセルロース、セルロースアセテ
   ートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ低
   級アルキルセルロース、メチルセルロース、メチルエチ
   ルセルロース及びそれらの混合物からなる群から選ばれ
   た１芦である、特許請求の範囲（１）に記載の有益薬Ｍ
   ’ｌ　ｋ　ｆｌｉ制御された速度で送り出すための装置
   。 （３）　第１組成物が一つの層として隔室内に含まれ、
   第２組成物が一つの層として隔室内に含まれる、特許請
   求の範囲（１）に記載の有益系剤をｆｌｉ制御された速
   度で送り出すための装置。 （４Ｊ　第１組成物か壁体を通して外部Ｍしく＋を隔室
   内に吸収し、そして第２組成物が壁体をｊＬｉ３．　し
   て外すτ；；流体を隔室内に吸収する、特許請求の範囲
   （１）に記載の有益薬剤を制御された速度で送り出すた
   めの装置。 （５）第２組成物に含まれるオスモポリマーが、第１組
   成物に含まれるオスモポリマーの分子量よりも大きな分
   子量をＭする、特許請求の＃ｉ＋７四（１）に記載のイ
   」益薬剤を制御された速ルで送り出すための装置。 （（ｉ）　有益薬ｊ”ｉ！Ｉが医薬品である、特許請求
   の範囲（１）に記載の山番薬剤を制御された速度で送り
   出すための装置。 （７）壁体か半透過性のラミナ及び微孔質のラミナから
   なるラミネートである、特許請求のｈ目２１１（１）に
   １記載のイ１益桑剤の使用環境への制御された送り出し
   を行うための装置。 （８）壁体な形成１−る組成物かポリエチレングリコー
   ルを含む、特、Ｙｌ、晶ｊ（の範囲（１）に記載の有益
   薬剤の使用Ｑ　Ｊ３？、への制御１された送り出しを行
   うための装置１”！、’　。 （９）々１，１組成物中のメスモポリマーかポリ（エチ
   レンオキシド）である、特許請求の１ｊｉ１２．囲（１
   ）に記載のイＪ益系剤の使用環境への制御された送り出
   しを杓うだめの装置１”・−゛。 （Ｉｉｌｌ　第２ホ１↓成物中のオスモポリマーかポリ
   （エチレンオキシド）である、特許請求の範囲（１）に
   記載の山番桑剤の使用環境への制御された送り出しを行
   うための装置。 （１υ　薬剤が医薬品のシフニジビン、ベラパメル、ジ
   ルチアセゞン、ジクロフェナック、７０ロパノロール、
   プロスジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ハロペ
   リオドール、インドメタシン及びセファレキシンである
   、特許請求の付１囲（１）に記載の有益薬剤の使用ｂｔ
   　’３６へのｆｉｊ制御された送り出しを行うための装
   置。