JPS62185010A - 生体受容性を強化した薬物送達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、生体受容性ン強化した薬物送達システムに関
する。より詳細には、本発明は、生体環境に対する薬物
の患い副作用の発生を同時に＠減する薬物送達システム
に関する。本発明はまた、薬物Ｖｌｌ成する組成物およ
び薬物送達システムの使用方法に関する。

発明の背景 医学、獣医学および薬学の分野において知られている多
くの有用な薬物は、有用な効果を生みだ丁ように投与さ
れるのであるが、その使用に関連して重大な欠点ン百す
ることがしはしはある。例えは、電解塩化カリウム療法
は薬理的に脇められた塩であって、カリウム陽イオンの
効果が七の僚法上の卓効ゆえに、広く用いられている。

塩化カリウムは、高カリウム血症が存在する時、ある糧
の利尿剤治療として、ステロイド療法において用いられ
、さらにメニエール病に関連する症状ｔやわらげるため
などに用いかれている。しかしながら、重大な欠点も七
の使用に関連して紹められるのであって、それを工正に
塩化カリウムが胃腸の粘膜に対して刺激を与え、七れｔ
用いるとしはしは胃腸が障害ン受けるということである
。同様な欠点ＩＷしている他の′ＩＬ費な薬剤には、ア
スピリンがある。アスピリン、すなわちアセチルサルチ
ル酸は、極めて多くの薬学的条件において解熱剤、鎮痛
剤として広く用いられている。アスピリンは非常に１要
な薬物であるが、従来の使用形態において、この薬物を
用いると、胃腸の刺激が同時に起る。てましくない副作
用があるために有効性が制約される、他の薬剤としては
インドメタシンがある。インドメタシンは鎮痛および消
炎脊柱があり、リューマー性関節炎の治療に特に用いら
れている。この薬物ン含有する調合剤に関連する望まし
くない副作用で最もしはしは起るものは、前述のアスピ
リンに対する副作用と同じような胃腸粘膜障害である。

他の薬物、すなわちイブプロフェン、ジクロフェナック
、ナプロキセン、フェノゾロフェンなどのような非ステ
ロイド系、抗炎症性の薬学的に認められた塩も炎症の治
療用として広く用いられているが、これらの薬物もまた
、消化器の粘膜に刺激を与えるという欠点ｔまぬがれて
はいない。さ仁鴫 うには、抗壊血病はタミンであるアスコルぜン酸もま友
ヒ）Ｙ含む温血動物に対しては同様な刺激を惹起せしめ
ることが知られている。多く、の症例において知られて
いることは、この薬物が消化液で希釈される前に、刺激
性薬物が消化器粘膜に直接的に高濃度で存在している結
果としてこの刺激が惹起されるということである。

浸透性薬物容器という形で段進される新しい治療システ
ムか従来技術分野で提供されるようになってきており、
長期の薬物放出期間の間薬物放出の速ＪｆＹｆｌｒｉ制
御した形で行う精密薬剤投与法が実現している。これら
の唯−無二のシステムは、米国特許第３．８４５．７７
０号および第３．９１６，８９９号明細書に開示されて
おり、いずれも特許権所有者はスイーウエス（Ｔｈｅｅ
ｕｗｅｓ　）およびヒグチ（ｇｉｇｕｏｈｉ　）である
。これらの特許に開示されているシステムは、薬物を含
有する隔意ンかこむ半透膜から成っており、薬物はこの
膜上の少なくとも一つの出口通路部から外へ出ていくよ
うになっている。スイーウエスおよびヒグチによって開
示され几施薬システムは、デリバリ−技術での顕著なか
つ先端的進歩を代表するものであり、あらゆる種類の薬
物を飽和溶液の形で患部へ直接送達するのに極めて有効
である。これらのシステムは多くの薬物を患部の生体的
環境へ直接送達するのに有用であるが、さらに前述のよ
うな種類の刺激性薬物を使用するために、これらのシス
テムにより以上の進歩が必要な場合もしはしは起る。従
って、この理由により、望ましくない副作用を軽減する
効果ン持つ有用薬物投与システムが実際に利用できるよ
うになれは、施薬技術分野の人々に評価されるであろう
し、このような施薬システムは必すや使用される筈であ
り、医学、獣医学および薬学技術に対する貴重な貢献と
なることであろう。

発明の目的 従って、上記し九ところに鑑がみて、本発明の直接的目
的は、薬物の制御された送達の丸めの薬物送達システム
、組成物および七の方法ン提供するごとであり、このシ
ステム、＃１１１Ｉｔ物および方法は施薬技術における
予期せざる改良を代表するものであり、しかも従来技術
に知られ九欠点Ｙ：笑質的に克服するものである。

本発明の別の目的は、悪い副作用を示しや丁い、有用な
薬物ン患部へ送達する＃＆物送達システムン提供するこ
とであり、悪い副作用は、本発明の薬物送達システムを
用いて薬’ｋＪｉｌｉｌｌの生体環境へ送達することに
よって減少される。

本発明の別の目的は、粘膜組織刺激を軽減する作用ン伴
う薬物投与の究めのデリバリ−・システムを提供するこ
とである。

本発明の別の目的は、薬＠ン濃厚な量で投与しても、薬
物を受ける患部の生体環境表面に対しては、薬物か濃厚
な量より少なく存在するようにする送達システムｌ提供
することである。

本発明の別の目的は、患部の環境に対しては希釈された
量の薬物となるような助剤手段にて、有用な薬物’ｔＭ
度制御し、かつ連続的に送達する薬物送達システムン利
用可能とすることによって、薬物送達システムにおける
改良ン提供することである。

本発明の別の目的は、薬物と胃腸管の組織との直接的接
触を少なりシ、従って組ａ陣害を起こす薬物の能力を減
少させるが、しかも療法的には効果のある負の薬物を同
時に投与するための手段より成る薬物を投与するための
薬物送達容器を提供することである。

本発明の別の目的は、消化器管の粘膜壁にＮ接的には実
質的に接触しないようにするための薬物施与手段より成
る施与装置１を提供することであり、このような直接接
触は胃腸管に存在する消化液での希釈が行なわれろ前で
は有害であるがらである。

本発明の別の目的は、胃腸分泌液で生体内希釈が行なわ
れる前には胃腸管の内層と未＊解薬剤とが接触しないよ
うに胃腸管中への薬物の投与を可能とならしめる送達容
器を提供することである。

本発明の別の目的は、局部的または全身的使用の几めに
胃腸管へ投与され九薬物の＃度を連続的に減する手段よ
りＭ、る、薬物送達のための施与容器を提供することで
ある。

本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下に記す詳
細な説明内容から施薬技術にたずされっている者にはよ
り明らかになるであろう。ごの時添付図面および特許梢
求の範囲も十分に参考されたいＯ

【図面の簡単な説明】

添付図面であるが、これらは本発明によって提供される
送達容器の例であって、本発明を制限するものと解釈さ
るべきではない。施薬容器の一例は第１図に示されてお
り、数字１０が付されている。第１図においては、施薬
容器１０は本体１１より成るわけであるが、それは、内
部隔室（＠１図には示されず）ンかこむように形成する
壁膜部１２、および容器１０の外部と容器１０の内部と
をつなぐ少なくとも一つの出口！Ｒ１１３とから成って
いる。 第２図においては、浸透膜施薬容器１０が、壁１２Ｙ１
４のところで開いた形の図で示されている。第２図では
、施薬容器１０は本体１１、壁膜１２および内部隔室１
５より成る。容器１０の壁１２は、外部からの液の通過
に対しては完全に、あるいは少なくとも部分的には透過
性である非毒性ポリマー組成物でできており、この壁は
隔室１５内に存在する有用薬物処方物１６の通過に対し
ては実質的に不透過性である。１１部１２’？＋−構成
テるポリマー組成物は不活性物質であり、装置１０の施
薬期間中は物理的および化学的一体性奮維持する。「物
理的および化学的一体性」なる句は、壁部１２がその構
造ン保持しており、容器１０の施薬期間中に変化しない
ということを意味している。 内部隔室１５は点線で示された有用薬物処方物１６より
成る施与組成物ン収めているが、この薬物処方物は破線
で示されたヒドロゲル担体１７と混合されて放出される
。有用薬剤処方物１６は、壁１ｔ＄１２から隔室１５へ
流入する液体に不浴から極溶までの広い範囲の４１１１
物より底る。隔室１５内の有用薬物処方物１６は、現在
望ましい態様においては、胃腸管の粘膜組織のような粘
膜組織を刺激し得る薬物から成る。この薬物は、粘膜組
織に一般に飽和量で直接的に接触し、胃腸管に存在して
いる液体のような、動物の体に存在する液体によって溶
解ま几は希釈されることによって刺激な起こす。ヒドロ
ゲル担体は、（１）組織への接触によって刺激を起こす
薬物に関連する刺激発生ｔ１実質的に軽減あるいは実質
的に回避する手段、（２）容器１０によって施薬され、
粘膜の受容部位にも九らされた刺激性薬物の濃度Ｖ実質
的に減少させる手段、および（３）薬物の粘膜への直接
的接触ン実質的に軽減し同時に刺激性薬物による組織刺
激の程度を軽減する手段の役割りｔ果たす。 ヒドロゲル担体手段１７は、架橋していないが、あるい
は軽度に架橋し九親水性ポリマー組成物よりｒｌＬり、
薬物処方＠１６と均一ま几は不均一混合することによっ
て施薬処方物を形成する能力を有する。ヒドロゲル担体
手段１７は、あるいは組織接触減少手段と呼ぶこともで
きる。容器１ｕの直接接触、および薬物処方物１６の粘
膜組織との直接ｗｒ触ｙｔｔｔｒｔｉさせるからである
。使用にあ几っては、ヒドロゲルは液体を吸収し膨張し
、施薬処方物音形成する。施薬処方物は容器１０から放
出され、同時にそれとともに薬物処方物１６’ｔ’輸送
する。この放出の際には、担体手段１７はさらに胃腸液
の存在で膨張し、従って薬物処方物１６の粘膜組織との
直接接触ケ＠減するわけである。ヒドロゲル手段１７０
作用によって容器１０から放出速度が制御されながら放
出される時に、薬物処方物１６は胃腸液に溶解するわけ
であるが、これは処方物１６と液体との混合により希薄
懸濁液となるのである。または、処方物１６が胃腸液に
溶解して完全な溶液となることもある。どちらの場合で
も、ヒトロケ９ル手段と薬物処方物液が協同的に働くご
とにより、粘膜組織に対して刺激性か少ない薬物処方物
ができて、望ましくない刺激の発生が軽減されることに
は変りはない。 第６因には、本発明によって提供される別の態様が示さ
れている。第３図では、装置１０が壁１２Ｙニ一部開い
て、１４のところで折りまげた形で示されている。第６
図の容器１０は、本体部１１、壁部１２、壁１２につい
ている出口１１１１３および内部隔室１５より成ってい
る。第６図では、施薬装置１０は一つ以上の出口部よＶ
成っており、第二出口部１８の存在によってこれが示さ
れている。内部隔室１５は、有用薬物処方物１６、およ
び少なくとも二つのヒドロゲル１７および１９の混合物
ン含有する施薬組成物？おさめている。これら二つのヒ
ドロゲルは両方共に液体と反応しである平衡状態まで膨
張する能カン示す。望ましい態様のヒドロゲル１７は天
然のヒドロゲルより成り、薬物処方ｖ！Ｊ１６および隔
室１５へ吸収された液体の存在下に膨潤し、膨張するこ
とができ、施　゛与可能な担体を形成する。このように
、七の場で形成された担体は、薬物処方＠１６および第
二ヒドロゲル１９乞隔室１５から移動させる。第二ヒド
ロゲル１９は、望ましい態様においては、イオン系ヒド
ロゲルであり、隔室１５の薬物処方物１６と第一ヒドロ
ゲル１７の存在のもとて軽度の膨張性を示す。実際の使
用時において、薬物処方物１６、第一ヒドロゲル１７お
よび第二ヒドロゲル１９が隔室１６から同時に放出され
るにあ几って、二つのゲル１７と１９は当該胃腸環境中
の液体と反広し、膨張し、セしてそれぞれのヒドロゲル
構造ネットワーク内に吸収した液体乞保持する。 隔室１５から放出され九薬物処方物１６は、同時に、よ
り以上の溶解作用を受け、液体中へ溶解し、従って当環
境中に生成された溶液ま友は懸濁物の濃度音減少させる
。これら組合わされ、相互的な、統一的作用によって、
すなわち、主に（１１ヒドロｒル１７と１９との膨張に
よって、薬物処方物と粘膜組織との接触が、薬物処方物
１６と生体内組織との間にヒドロゲルの界面が生成する
ために減少され、（２１薬物処方物が、膨張するヒドロ
ゲルの存在下に液体中へ溶解することによって、薬物の
濃度が生体中で減少され、従って組織の刺激が長時間に
わたって軽減されるわけである。 第４図に示すのは、施薬容器１０の別の態様である。第
４図において、施薬容器１０は、腟または直腸間のよう
な動物の体の中の小路に収めるように設計し、寸法を決
め、形造りしたものである。 ここに示された態様の装置１０は、円い先端部２１、後
端部２２および生体の小路からこの容器１０Ｙ容易に抜
き出すために設けられた、手で引張られるひも２３ン有
する、細長い円筒状のものである。第４図の容器１０は
、前述の容器１０と実質的には同一であって、使用時に
も同様な幼きｔする。第４図の容器１０は本体１１と壁
１２とによシ構成される。壁１２は、液体の通過に対し
ては透過性で、薬物処方物１６の通過に対しては実質的
に不透過性である半透膜組成物から構成されている。壁
１２は、部分的に微細多孔質の壁２４’％’かこんでい
る。微細多孔質の壁２４は少なくとも一つまたは複数の
孔２５よ〕成る微細多孔質ポリマー組成物で作られる。 微細孔２５は、容器１０から薬物組成物１６Ｙ：放出す
るための出口手段である。この場合、複数の微細孔２５
は拡散管として機能し、使用環境へ薬物処方物を拡散さ
せる附加的手段として彷く。従って、この微細長　　。 孔質放出壁２４は、膣粘膜や直腸間粘膜組織における刺
激発生ン軽減することになる。 第５図には、本発明の別の装＆Ｙ示す。第５図に示すの
は体内埋め込み用に形造られ、適用される透過膜容器１
０である。体内埋込可能な容器１０を工、前述と同じよ
うな構造的特徴ン有し、同じように使用される。 第１図〜第５図は本発明に従って作ることができる施薬
容器を例示するものではあるが、本発明の容器というも
のは、使用環境へ有用薬物を送達するｔめに多くの形、
寸法、形態をと９得るのであるがら、これら例示の容器
ｔ１本発明を制限するものと解釈してはならない。例え
ば、この容器は口頬部、人工膝、頚部、子宮、鼻、皮下
、皮膚、などに関連したものｌ包含する。との容器は動
物にも有用薬物を投与するのに用いることができる。 ここで動物なる語は、温血哺乳動物、ヒト、霊長類、家
畜、スポーツ用動物、牧畜用動物および動物園の動物を
包含する。これらの容器はまた鳥類、魚類および爬虫類
にも療法的に効果のある量の薬物ン投与するのに用いる
ことができる。 発明の評細な内容 本発ψｊの実際に従えば、今や、有用薬物処方物、ヒド
ロゲル、動物などに想い影響を与えない物質で形成され
几壁を有する薬物送達容器１２’ｋｌｌｌ造するごとが
できることか見出された。壁１２は１水や缶体内液のよ
うな外部からの水浴性液体の通過に対しては透過性であ
るが、有用薬物処方物、ヒドロゲルなどの通過に対して
は本質的に不透性であるポリマー組成物で、全部ま几は
少なくとも一部構成される。 壁１２χ形成する代表的な物質は、浸透膜および逆浸透
膜として当技術分野において知られている選択的半透性
ポリマーである。これらポリマーｍＷＬ物として、セル
ロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエス
テル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジ
アジレート、セルローストリアシレート、セルロースア
セテート、セルロースジアセテート、セルローストリア
セテート、アガーアセテート、アミローストリアセテー
ト、ヘータグルカンアセテート、セルロースアセトアル
デヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチ
ルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメ
ート、セルロースアセテートサクシネート、セルロース
アセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセ
テートエチルカーバメート、セルロースアセテートクロ
ロアセテート、セルロースジパルメート、セルロースジ
オクタノエート、セルロースジカルぜレート、セルロー
スジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート
、セルロースアセテートサクシＡ　−ト、セルロースゾ
ロビオネートサクシネート、セルロースアセテートｐ−
トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレー
ト、米国特許第３．１７３．８７６号、第３，２７６．
５８６号、第３．５４１，００５号、第３，５４１．０
０６号、および第３．５４６．１４２号明細書に開示さ
れているようにポリアニオンおよびポリカチオンの共沈
によって生成された架橋構造遣択性早透膜ポリマー、米
国特許第３，１５３．１３２号にてレゾ（Ｌｏｅｂ　）
およびサワーリラジャン（８ｏｕｒｉｒａｊａｎ　）か
開示し几ような半透膜ポリマー、−安定の晩度に架橋し
ｔ半透膜ポリスチレン、非ｓ！ｌＩ性架橋半透性ポリス
チレンスルホン酸ナトリウム、半透性ポリ（ビニルヘン
シルトリメチル−アンモニウムクロＩＪＩ−”）、１ま
でのｔｉｔ換ｉおよび２１％までのアセチル含有Ｗｌ’
ｌｋ：有するセルローズアセテート、置換Ｂ１１〜２お
よび２１〜３５％のアセチル含有度を有するセルロース
ジアセテート、置換度２〜３およびアセチル含有度３５
〜４４．８４’！！するセルローストリアセテートがあ
る。米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６．
８９９号、第４．１６０，０２０号および第４．２５０
，１０８号に示されるように、半透膜ポリマーは施薬相
界に公知である。一般的には、！１１１２に用いられる
中透腺組成物は透過率１０−３〜１０””　（Ｇｏ　　
ｍｉｌ／ｃａｌ”　ｈｒ／　ａｔｍ　）　ＹＷＴるであ
ろう。ここでは目的とする１１１２０面槍（平方々ンナ
）当り、静水圧ま几は浸透圧（気圧）当シの流量（１０
−３Ｃｏ　／ｈｒ　）として透過率を示す。 「非移動性架橋結合」なる１葉は従来的意味で用いられ
ており、架橋結合か叡または塩基の存在下で安定である
こと、これらの環境１で加水分解したり破断したりしな
いことを意味している。 ！！１２　’ａ−形成するのに用いられる微細多孔質ポ
リマーは、半透性ポリマーと共に用いてもよく、あるい
は単独に用いてもよいが、本質的に不活性なものであり
、薬物が放出されている間は物理的および化学的一体性
ン保持するものであるし、ま九顕微鏡的寸法の相互に組
合わさった細孔や空隙に対する支持構造となるスポンジ
のような外観を有している、と一般には１゛うことかで
きる。これらの物質は、等方性、つまり、構造が断面積
に対して均一であってもより、マた異方性、つまり、構
造が断面積に対して不均一であってもよい。細孔は、微
細多孔質壁または微細多孔質層の両面に開ロン有する連
続的細孔でもよく、規則または不規則形状の曲りくねっ
た通路で相互連結された細孔（曲線的、曲線／直線の組
合わせ的、不規則に配列された連続的細孔を含Ｕ）でも
よく、互いに妨害的に連Ｈされた細孔でもよく、まｆｃ
顕微鏡で認識し得るような他の細孔的通路ン持っている
ものでもよい。一般的に、微細多孔質膜は、細孔寸法、
細孔の数、微細孔通路の曲りくねり度、および細孔の寸
法／欽に関連する多孔性によって定義される。微細多孔
質膜の細孔寸法は、物質の表面ｙ！−電子顕微鏡で観察
して得られる細孔径音測定することによって容易に決定
される。一般的には、細孔Ｙ５〜９５鳴有し、１０オン
グストロ一ム〜１００ミクロンの細孔径Ｙ：有する物質
が本発明の施薬容器ン製造するのに用いる０とができる
。細孔寸法および細孔構造ン特性づける他のパラメータ
ーは流れ測定法によって得るごともできる。この測定法
では、液体流束、Ｊｌを、壁の両側の圧力差ΔＰに対し
て設定することになる。膜の両側に伸び、表面積Ａの表
面に垂直で、均一径の細孔′ｌｋ：有する層Ｙ通過する
液体流束は関係式（１）：で示されるが、ここで、Ｊは
半径ｒの細孔’ＩＩＮ個含む単位膜面＆を単位時間に流
れる容積であり、ηは液体の粘度であり、セしてΔＰは
厚さΔＸの膜の両側の圧力差である。この形の腺に対し
ては、細孔の数Ｎは関係式（２１： ％式％（２ によって計算することができるが、ここで、εは膜の空
隙容積の全容積に対する比として定義される空隙率であ
り、そしてＡは、Ｎ個の細孔ン有する膜の断面積である
。 細孔の半径は、関係式（３１： から計算される。ここで、Ｊは膜内側の圧力差ΔＰによ
って流れる、原単位面積当りの容積流束であり、η、ε
およびΔＸは前記の定義通りの意味を有するもので、τ
は膜中Ｙｔ笑際に流れる通路長さの換厚さに対する比と
して定義される曲りくねり度である。上記の形の関係式
は、ニューヨークのアカデミツク　プレス社（Ａｃａｄ
ａｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。 工ｎｃ、）１９６９年刊行の膜における移動現象（Ｔｒ
ａｎｓｐｏｒｔ　Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ　ｉｎ　Ｍｅｍｂ
ｒａｎｅｓ　）の第６章において著者エヌ・ラクシミナ
タヤナイア−（Ｎ、’Ｌａｋｓｈｍｉｎａｔａｙａｎａ
ｉａｈ　）が峰しく論じているものである。 上述した文献の３３６ページの第６・１６表にて論じら
れているように、細孔半径ｒｖ有するＪ−の多孔性は、
半径ａなる通過分子の寸法に関連して表わすことができ
る。つまり、分子の半径の細孔半径に対する比、ａ／ｒ
　が減少するにつれて、Ｉ！Ｉはこの分子に対しては多
孔質性ン帯びるということになる。丁なわち、この比、
’／ｒが０．３より小さい時には膜は実質的に微細多孔
質物質となり、浸透圧反射像＠　（ｏｓｍｏｔｉａ　ｒ
ｅｆｌｅｃｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　）　ａで
表わすと七の値は０．５以下に減少する。反射係数σが
１未満の範囲、通常は０〜０．５、そして望ましくは０
．１未満の値ン活性剤に対して有する微細多孔質層が本
発明のシステムン製造するのに好適である。反射係数は
、対象物質ｙ！−膜の形に造形してから、静水圧差の関
数および実際に発生し九圧力によって惹起された浸透圧
差の関数として水流東測定Ｚ行うことによって決定され
る。浸透圧差があると静水圧差が生じ、反射係数は、関
係式（４）： で表わされる。微細多孔質物質の性質は例えば以下の文
献に記載されている。［科学、（５ｃｉｅｎｃｅ　）　
Ｊ１７０巻、１３０２〜０５ページ、１９７０年、［自
然（Ｎａｔｕｒｅ　）　Ｊ　２１４巻、２８５ページ、
１９６７年、「ポリマー　エンジニアリングおよびサイ
ｚ　ｙ　ス（Ｐｏｌｙｍｅｒ　１！ｊｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ　ａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ　）　Ｊ　１１巻、２８４
〜６８８ページ、１９７）年、「膜の工業的技術（工ｎ
ｄｕａｔｒｉａｌＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｗｉｔ、ｈ　
Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　）　Ｊアール−イー・レージ−お
よびシトニー　レプ（Ｒ，ＩＣ，Ｔａａｃｙ　および　
８）ｄｎｅｙ　ＴＪＯｅｂ　）著、１３１〜３４ページ
、１９７２年、ウイーリー　インターサイエンス社（Ｗ
ｉｌｅ７エｎｔｅｒａｃ１ｅｎｃａ　）　二ｚ−ヨーク
刊行、および米国！ｉｒ！ｆ第３．５６７，８０９号り
ヨヒｍ３．７５１．５３６号明細書。 予かじめ形成された拗造′４Ｉ：有する微細多孔質物質
は西条的に入手可能であり、公知の方法によって製造す
ることができる。この微細多孔質物質はエツチング法（
ｅｔｃｈｅｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｃｋｉｎｇ　）
によって作ることができる。すなわち、ｆ＃、ｗＪ性ポ
リマー溶液を凝固点以下に冷却し、溶剤ｔポリマー中に
結晶の形で分散させ、次いでこの浴剤結晶を分離し、さ
らに低温または高温にて冷間または熱間展伸して細孔を
生成させる。次いで、適当な浴剤で可溶性成分χポリマ
ーから溶出させ、さらにイオン交換反応や多電解法にか
けるのである。微細多孔質ポリマーｔＩｉ１４１Ｉ！！
する方法は以下の文献に記載しである。 合成ポリマー膜（８ｙｎｔｈｅｔｉａ　Ｐｏｌｙｍｅｒ
Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　）アール・イー・ケスチング（Ｒ
０１！ｉ。 Ｋｅｓｔｌｎｇ　）著、第４章〜第５章、１９７）年、
マツフグロウ　ヒル社（ＭａｃＧｒａｗ　　Ｈｌｌｌ　
、　　工ｎａ、　）刊行。ケミカル　レヴユ−（Ｃｈｅ
ｍｉｃａＩＢｅｖｌｅす、「超篩過膜および超濾過」第
１８巻、６７６〜４５５ページ、１９５４年。ポリマー
　エンジニアリングおよびサイ！　：／　ス（１’ＯＬ
７ｍ＠ｒ　ｍｎｇ、ａｎｄＢａｄ、　）第１１巻、第４
号、２８４〜８８ページ、１９７）年。応用ポリマー　
サイエンス誌（Ｊ。 Ａｐｐｌ、Ｐｏ１ｙ、　８ｃ４．　）第１５巻、８）１
〜２９ページ、１９７）年。米国特許第６．５６５．２
５９号、第５．６）５．０２４号、第３．８０１．６９
２号、抛５，８５２，２２４号および第！１，８４９．
５２８号明細書。 本発明の容器の壁″４を製造するのに有用な微細多孔質
物質は以下のものｔ包含する。丁なわち、カーボネート
基がポリマー鎮の中で繰返される、カルボン酸の直鎖ポ
リエステルより成る微細孔性ポリカーボネート、ビスフ
ェノールのようなジヒドロキジル芳香族のホスゲン化に
よって作られた微細多孔質物質、微細多孔質ポリ塩化ビ
ニル、ポリヘキサーメテレンアデパミドのような微細多
孔質ポリアミド、ポリ塩化Ｖニルおよびアクリロニトラ
イトから生成されたものを含ｔｒ微細多孔性モダアクリ
ルコーポリマー、スチレン−アクリル酸おヨヒそのコー
ポリマー、ＮｆｌＡジフェニレンスルホン中のジフェニ
レンスルホン基によって特徴ずけられる多孔質ポリスル
ホン、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリクロロエーテル
、アセタールポリマー、ジカルボン酸またはその無水物
とアルキレンポリオールとのエステル交換によって調ｌ
１ｌｌすれろポリエステル、ポリアルキレンサルファイ
ド、フェノール系ポリエステル、微細多孔質ポリサッカ
ライド、ｔｌｋ換および非置換無水グルコース基ン有す
る微細多孔質ポリサッカライド、不均整多孔質ポリマー
、架橋オレフィンポリマー、疎水性または親水性の微細
多孔質ホモポリマー、かさ密度が小さいコーポリマーま
几はインターポリマー、米国特許第３．５９７，７５２
号、第６．６４３，１７８号、第３．６５４，０６６号
、第５．７０９，７７４号、ｍ５．７）８，５３２号、
第３，８０５．０６）号、第５．８５２．２２４号、お
よび第３．８５２，３８８号に記載の物質、英国特許第
１．１２６，８４９号に記載の物質およびケミカル　ア
ブストラクト（Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔ、）、第７）巻、
４２７４’％２２５７．２１Ｆ、および２２５７３Ｆ、
１９６９年に記載の物質である。 七の他の微細多孔質物質は以下のものン包含する。丁な
わち、ポリウレタン、架橋延長鎮ポリウレタン、米国特
許第３．５２４，７５３号に記載のような微細多孔質ポ
リウレタン、微細多孔質ポリイミド、微細多孔質ポリベ
ンズイミドアゾール、コロイテイオン（窒素含有率１１
％のセルローズニトレート）、再生プロティン、半固体
の架橋ポリビニールピロリドン、米国特許第３．５６５
．２５９号に記載のような、多価カチオンをポリ電解質
ゾルへ拡散させて調製される微細多孔質物質、イオン結
合ボＩＪ　’に解質物の異方性透過性微細多孔質物質、
米国特許第３．２７６．５８９号、！　３，５４１　、
０５５号、第３．５４１，０６６号、および第３，５４
６，１４２号に記載の、ポリカチオンとポリアニオンと
の共沈によって生成される多孔質ポリマー、ポリスチレ
ンスルホン酸ナトリウムおよびポリ（ビニルベンジルト
リメチルアンモニウムクロリド）のようなポリスチレン
の誘導体、米国特許第３．６）５，０２４号、第３，６
４６．１７８号および第３．８５２．２２４号に記載の
微細多孔質物質。 さらに、本発明の目的のために使われる微細多孔質形成
物質は、微細多孔質膜が細孔生成剤ン用いてその場で形
成される態様ンも包含する。この場合、本発明のシステ
ムを使用中に、この細孔生成剤Ｙ：浴溶解たは浴出させ
ることによって制御された多孔性の細孔を有する微細多
孔質膜が形成されるので・ある。この細孔生成剤は固体
でも液体でもよい。本発明の場合、液体なる首葉は、半
固体および粘稠な流体ｌ意味する。またこの細孔生成剤
は無機質でも有機質でもよい。本発明の友めに好適な細
孔生成剤は、ポリマー中に化学変化を生じせしめないで
抜き出すことができる細孔生底剤ン包含する。細孔生成
のための面体は約０．１〜２００ミクロンの寸法を有し
、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫
酸カリウム、リン酸カリウム、ナトリウムベンゾエート
、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム
などのようなアルカリ金属ン包含する。また、リン酸カ
ルシウム、硝酸カルシウムのようなアルカリ土類金属、
塩化鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化鋼、フッ化マンガ
ン、フロオロシリケートマンガンなどのような遷移金属
も包含する。細孔生成剤は、また多糖類、蔗糖、グルコ
ース、フラクトース、マニトール、ラクトース、ンルビ
トール、単糖類、二糖類などの有機化合物も包含する。 ま几、有機脂肪族アルコールおよび芳香族アルコールも
そうであり、多価アルコール、ポリ（アルキレングリコ
ール）、ポリグリコール、アルキレングリコール、ポリ
（α−ω）−アルキレンジオールエステルまたはアルキ
レングリコールなどによって例示されるジオールおよび
ポリオールを含む。 細孔生成剤は毒性がないものであり、これＹ壁から取除
くと、通路が壁ン通して形成され、液体で満たされる。 通路は壁の一方から他方へ伸びる道となり、薬物処方物
が施薬システムの外へ流れるようにする。現時点で望ま
しい圃°様においては、この毒性のない細孔生成剤は、
無機および有機の塩、炭水化物、ポリ（アルキレングリ
コール）およびグリコールからなる群から選択され、生
体環境中の壁ン作るために用いられる。 本明細書中に用いられている「薬物処方物」なる表現は
、本発明の施薬容器によって送達することができる有用
な薬物、化合物または組成物Ｘ意味し、薬物にはしばし
ば起りがちな粘膜刺激の発生を軽減するとともに療法的
に有用な結果ンも几らすものである。この目的のための
薬物は動物に局所的あるいは全身体的効果’ａ’４ｂ几
ら丁生理学的あるいは薬理的活性物質ならどんなもので
も包含する。ちなみに、動物なる語は湿部動物、ヒト、
霊長類、家畜、スポーツ用、牧畜用動物、動物園用動物
、魚類および爬虫類を含００本明細書中にて用いられて
いる「生理学的」なる語は、常態の水準および機能ンも
たらす薬物の投与を意味する。 「薬理学的」なる語は、投与され几薬物の量に応じる変
化を意味する。メリーランド州ボルチモアのウィリアム
ズーウイルキンズ（Ｗｉｌｌｉａｍａ　ａｎｄＷｉ、１
ｋｉｎｓ　）社よって発行されたステッドマン医学辞典
（日ｔａｄｍａｎ’ｓ　　ＭｅｃＬｉｃａｌ　Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ　）　Ｙ参照され九い。送達することがで
きる活性な薬物は以下のものｔ包含する。丁なわち、す
べての無機および有機の薬物、中枢神経系に幼く薬物、
鎮静剤、催眠剤、安定剤、精神昂揚剤、トランキライず
−１抗けいれん剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン病剤、鎮
痛剤、抗炎症剤、局部麻酔剤、筋緊縮剤、抗微生物剤、
抗マラリャ剤、ホル七ン剤、避妊薬、利尿剤、交感神経
作動薬、寄生央部助剤、ネオプラスチックス、低血糖佐
薬、目薬、電解質、診断薬、心臓薬などである。 本発明の施薬容器によって投与し得る薬物は、脣に粘膜
を刺激する薬物であυ、本発明の方法に従って薬物ン施
与するとこのような薬物の悪い副作用を軽減することが
できる。 このような薬物の代表的なものは、非ステロイド系、抗
炎症−鎮痛剤を含υ。非ステロイド系抗炎症−鎮痛剤は
、非ステロイド系ゾロピオン酸誘導体、非ステロイド系
酢ｒｓ、ｎ導体、非ステロイド系フエナム酸誘導体、非
ステロイド系ぎフェニルカル−？７に誘導体、および非
ステロイド系オキシカム誘導体から成る群から選にれる
薬物ｔｔむ。 ゾロピオン酸誘導体は、ベノキサゾロフエン、カルプロ
フェン、フルルビゾロフェン、フェノゾロフェン、フェ
ンデフエン、４ブーｆロフエン、インドプロフェン、ケ
トゾロフェン、ナゾロキセン、ミロプロフェン、オキサ
ゾロジン、プラノゾロフェン、ビルゾロフェン、スゾロ
フエン、ティアプロフェン酸、フルゾロ７エン、アルミ
ノプロフェン、プクロキシ酸などから成る群から選ばれ
るものｔ含む。酢酸誘導体は、アルコアエナクアセマタ
シン、アスピリン、ジクロフエナク、インドメタシン、
イブフエナク、インキジカム、フロフエナク、フェンチ
アずり、クリダナク、オキシビナク、サリンダク、トル
メチン、ゾメビラク、ジドメトラシン、テンクロフエナ
ク、チオビナク、などから成る群から選択されるものｔ
含む。フエナム酸非ステロイド系薬物は、メフェナム酸
、フルフェナム酸、ニフルミ酸、メクロフエナム醪、ト
ルフエナム酸、などｔ含む。代表的なビフェニルカルざ
ン酸非ステロイド系の桑はジフルニゾール、フルフエニ
デールなどｔｔむ。代表的な非ステロイド系オキシカム
薬物はインキジカム、ぎロキシカム、ストキシカムなど
ン含む。他の薬は塩化カリ、炭酸カリなどン含む。 本発明の施薬容器は、公費な場合にを工、薬が水溶液に
対して殆んど不浸かあるいは極めて品温なために速度音
制御して施与するのか困難な集音施与するのに用いるこ
とができる。このような薬は本発明の第一および第二ヒ
ドロｌ’　ｋ　Ｙ組合わせて用いることによって施与す
ることかできる。水に殆んど溶けない薬物の代表的なも
のとして、ジフエニドール、メタリジン塩化水素、プロ
クロールペラジンマレインｆｋｔ塩、チオエチルペラジ
ンマレイン酸塩、アニシンドン、ジ７エナジオン、エル
スリチルテトラニトレート、ジｆ中シン、インフロフェ
ート、レセルぎン、アセタゾラシド、メタシラシト、ト
ラデッド、ツェナグリコドール、アロシリノール、アル
ミニウムアスｔリンなどが挙げられる。水に非富に溶け
や丁い薬物の代表的なものとして、プロクロールペラジ
ンエジスイレート、硫欲第−鉄、アミツカゾロン酸、メ
カミルアミン塩化水累、ベタネコールクロリド、メタコ
リンクロリド、メタスコパルアミンプロミド、トリジヘ
キシエチルクロリド、オキシブレノロール塩化水素など
が挙げられる。当技術分野に知られている有用な薬物は
以下の文献に記載されている。 すなわち、ペンシルバニア州イーストンのマツク出版社
（Ｍａａｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、）発行、１
９７９年第１４版、レミン）　７　（Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ　）　＠　Ｉ）製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃ＠ｕｔｉａ
ａｌ　８ａｉｅｎｃｅｓ　）。ぺｙシｐｙパニア州フィ
ルデルフイアのサウンダ−社（８ａｕｎ４ｅｒＣｏｍｐ
ａｎｙ　）発行、ファルコナー（ＩＦａ工ａｏｎｅｒ　
）他藩の薬物、１１−婦、患者および新薬便覧（Ｔｈｅ
Ｄｒｕｇ　、　Ｔｈ＠Ｎｕｒｓｅ　、　Ｔｈｅ　Ｐａｔ
ｉｅｎｔ　、　Ｉｎｃｌｕｌｎｇ（：ｕｒｒ＠ｎｔ　Ｄ
ｒｕｇ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　）　１９７４−７６年版。 ニューヨークのクイリー　インターサイエンス社（ｗｔ
ｘｅｙ工ｎｔｅｒｓａｉｅｎａｓ　）発行、バーガー（
Ｂｕｒｇｅｒ）著の医化学第５１ｋＬ、第１巻および第
２巻。 本発明中の薬物どんな形でもよく、例えは電離していな
い分子、錯合分子、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、ラウ
リル酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホクＩ
ｌ！壌、酢１ｉＩｔ塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレ
イン酸塩およびサルチルｔｘｔ塩のような薬理学的に認
められている塩でよい。酸系薬に対しては、金属塩、ア
ミンまたは有機カチオン、例えば第４級アンモニウムを
用いることができる。 エステル、エーテルおよびアミドのような薬物の誘導体
も用いることができる。また、水に不含な薬物もその水
に易溶な誘導体が溶質として幼くような形で用いること
ができ、それか容器からの放出にあたって、酵素によっ
て変換され、体内の−あるいは他の代謝プロセスによっ
て加水分解され、当初の生物学的活性形になる。 一般には、施与する時に存在する薬物の量は療法プログ
ラムＹ達底するに十分な負である。施薬容器は０．０５
　ｎｇから７．５９ま九はそれ以上含有しているのが一
般的であり、個別的にを１施薬容器は例えば２５　ｎｇ
　％　１ダ、２５ｍｇ、５０９．１２５η、２５０ダ、
５００ＩＲ９，７５ＯＮ＃９．１　ｙｘ　１．５９など
ン含んでぼる。施薬容器は１日から１年またはそれ以上
の比較的長期間の間に１日１回、２回、６回あるいはそ
れ以上などのように投与することかできる。本発明の目
的に用いられる「薬物処方物」なる句は、薬物が少なく
とも一つのヒドロゲルとともに隔室内に存在していると
いうことｌ示している。本発明の目的に用いられる「薬
物処方物」なる言葉は、薬物が少なくとも一つのヒドロ
ゲルとともに隔室内に存在しているという意味であるが
、さらにｍ合に応じては少なくとも一つの浸透効果のあ
る溶質とともに存在していることをも意味する。 浸透効果のある病質は、ま九浸透剤および浸透効果のあ
る化合物として知られる。容器内に存在している浸透剤
は、本発明の方法に従って用いられる時、装置の中へ浸
入する流体に可溶な浸透効果ある化合物であり、外部の
液体に対して半透膜壁間に浸透圧勾配を示す。本発明の
目的に有用な浸透効果ある浸透剤は、硫酸マグネシウム
、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、
硫酸カリ、炭酸ナトリウム、＠を酸ナトリウム、硫酸リ
チウム、硫酸ナトリウム、マニトール、尿素、ンルビト
ール、イノシトール、ラフィノース、蔗糖、グルコース
、グリコースなどｔ包含する。浸透剤は通常過剰な量存
在し、そして例えは粒子状、粉体状、顆粒状などどんな
物理的形状でもよい。 本発明に好適な浸透剤の浸透圧（気圧、ＡＴＶ）はゼロ
ＡＴＶより大きく、一般的にはゼロＡＴＭより５００　
ＡＴＭの範囲、ま几はそれ以上である。薬物処方物およ
び少なくとも一つのヒドロゲルと均一または不均一に混
合されている隔室内活性浸透剤の量は、通常０．０１％
から４０％の範囲、またはそれ以上である。浸透剤の浸
透圧は市販のオスモメーターで測定されるが、これは純
水と測定すべき溶液との間の蒸気圧力差’に６）ｊ定し
、次いで標準熱力学則に従って蒸気圧比を浸透圧差に変
換するものである。この測定のために用いられるオスモ
メーターは、西ドイツのフナウェル社ＣＫＮＡＵＩＲ）
製造、イリノイ州ジョリエット市（、ＴＯｌｊｌｔ　。 工ｚ１１ｎｏ１ａ　６０４３４　）　ニー　）　ヒフ１
ｔ器社（σＴＯＰ工Ａ　工ｎａｔｒｕｍｅｎｔ　　ｃｏ
、）販売の蒸気圧オスモメーター、モデル３２０Ｂとい
う機器である。 本発明の目的に好適な第一ヒドロゲル手段および第二ヒ
ドロゲル担体手段は液体吸収叫性を示すヒドロゲルより
構成される。薬物に対するヒドロゲル手段は、水および
生理水と反応し平衡状態まで膨張あるいは膨潤する親水
性膨潤性ポリマーより成る。このヒドロゲルは水溶液中
で膨潤し、ポリマー構造中に吸収した液体の顕著な部分
Ｘ保持する能力を示す。ヒＦ　ｏデルは高度に膨潤ま７
ｔは膨張し、通常２〜５０倍の容積増加を示す。本発明
の目的に好適なヒドロゲル組成物は植物、動物および合
成物質から作られ次ヒドロｒルｍｇ物である。第一ヒド
ロゲルを作るのに有用なヒドロゲルは、現在の望ましい
嘘様においては中性のヒドロゲルである。本明細書中に
用いられている「中性ヒドロゲル」なる言葉は、ヒドロ
ゲルか実質的に電荷を含有していないこと′Ｉｊｒ：意
味しており、ニューヨークのマグロ−ヒル社（ＭｅＧｒ
ａＷ　ＨｌｌｌＢｏｏｋ　Ｃｏ、）が１９６９年に発行
し−ｆｃ第４版ハック（Ｈａａｋｈ’ｓ　）化学辞典第
４５１ページに定義されているように、酸性でも地基性
でもないということである。代表的な中性ヒドロゲルと
しては、分子１１２０，０００〜５，０００，０００ン
有するポリ（ヒドロキシアルキルメタアクリレート）、
分子量約ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ〜３６０．０００のポリ（
ビニールピロリドン）、アセテート含有量が少なくグリ
オキサル、ホルムアルデヒド、ゲルタールアルデヒドで
軽度に架橋され重合度２００〜３０．０００ン有するポ
リビニールアルコール、分子ｉｔ　１０．０００〜ｓ、
ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏン有するポリ（エチレンオキサ
イド）、アミローズとアミロペクチンよＶ！ｆＬＶｘ付
度２００〜ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ’ｖ示すス
ターチグラフトコポリマー、重合度２００〜１０，００
０．０００Ｙ有する架偵ジエステルポリグルカン、メチ
ルセルローズのような重合度２００〜２００．０００の
セルローズエーテル、エチルヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルメチルセルロースおよび、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースｖｔｔｒヒドロキシアルキルアルキルセル
ロース、グアール（ｇｕａｒ）ゴム、イナコ９豆、タマ
リンド（ｔａｍａｒｉｎｄ　）　／Ａのような非イオン
系組成物を含８中性多糖類などが挙げられる。ポリエチ
レングリコールとモノエーテル、アクリルアミドとメタ
アクリルアミド、Ｎ−置換アクリルアミドとＮ−置換メ
タアクリルアミドなどのモノメタアクリレートのような
親水性七ツマ−から調製される親水性ヒドロｒ／Ｉ／Ｙ
：含むヒドロゲルボリマーもそうである。 本明細書中で用いられている「イオン性」なる語は、イ
オンに解離することができるかあるいは水溶液の存在で
電荷を持つようになり得る、少なくとも一つの化学基で
置換されているヒトｏｆルボリマーを意味する。ニュー
ヨークのマグロ−ヒル社が１９６９年発行した第４版ハ
ック化学辞典第４５１ページを参照のこと。イオン性ヒ
ドロゲルの代表的なものは、アニオン系ヒドロゲル、カ
チオン系ヒドロゲルおよびポリエレクトロライトヒドロ
ゲルより成る群から選はれるものでるる。 イオン性ヒドロゲルの例とし′Ｃは、カルざキシメチル
セルロース、無水マレイン酸トスチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレンまたはインブチレンとのコポリマー
をポリマー中の無水マレイン酸１モル当りポリ不飽和架
橋剤０．ＯＵ１〜約１〜５モルで架橋して生成されるヒ
ドロゲル、Ｎ−ビニル酸性カルボキシポリマー、ポリア
リルシュークロースで架橋されたアクリル酸より成り商
標カーポボル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ”　）にて市販のポリ
マー、ナトリウム酸性カルざキシビニールヒトｅＩデル
およびカリウム酸性カルボキシビニールヒト、ロデルを
含む分子量２００．０００〜６，０００，０００の酸性
カルボキシポリマー、シアナマー（Ｃｙａｔｘａｍｅρ
）ポリアクリルアミド、架橋インデン−無水マレイン鍍
ポリマー、分子量６０．０００〜５００，０００のグツ
ドライト（Ｇｏｏ（１−ｒｉｔｅ＠）ポリアクリル鍍ポ
リマー、アニオン系カラジーニンのようなイオン性多糖
肱アニオン系寒天、アニオン系アラビアゴム、アニオン
系がツチャプムなどが挙げられる。イオン性ヒトａｆｋ
はまたアクリル酸、メタアクリル酸、りａトン酸、ビニ
ールスルホネート、リン酸化ヒドロキシアルキルメタア
クリレートのような酸性上ツマ−、アミノアルキルメタ
アクリレート、カよびビニールピリジンのような塩基性
モノマーから調製されるヒドロゲルをも包含する。本発
明の容器中の中性ヒドロゲル手段の量に、約１〜６０俤
であり、容器中のイオン性つｔ９アニオン系ヒドロゲル
担体手段量の量は約１〜６０チであり、従って存在する
両方のヒドロゲルの全量は約１〜７０チであり、容器の
隔室にあるすべての成分の全量は１００％つまり１ｏｏ
ｊ［量チである。代表的なポリマーは以下の文献に記載
のように当技術分野においては既知である。オハイオ州
クリープランドのケミカル社（ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）発行、スコツトおよびロア　（
８ｃｏｔｔ　ａｎｄ　Ｒｏｆｆ　）著の汎用ポリマー便
％　（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＣｏｍｍｏｎＰｏｌｙ
ｍｅｒｓ　）。アメリカ化学会１９７６年発行の第３１
巻ＡＣＳシンボゾウムシリーズ（ページ１〜６６）。ニ
ューヨークのプレナムプレス社（Ｐｌａｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）発行、シャフト（８ｃｈａｃｈｔ　）著の薬物
送達システムの最近の進歩（ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃ
ｅｓ工ｎ　ＤｖｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ　１３ｙｓｔｅｍ
ａ　）　＋１中性ヒドロゲルは、施薬容器が動物の体温
６５℃〜４５℃にて用いられている時、１，５００セン
チポアズ〜１０．０００．０００センチポアズの粘Ｋを
一般的にをよ示すであろう。分子ｊｉｉ１０．０００〜
７．０００，０００のポリエチレンオキサイドの２チｖ
ｉｗｔに対しては、粘度は室温２３℃では５〜２０．０
００センチポアズの範囲が一般的であり、分子量１０，
０００〜ｓｏｏ、ｏｏｏのポリビニルピロリドンの１０
チ溶液に対しては、粘度は２５℃で５〜５．０００セン
チポアズの範囲が一般的である。分子量１，０００〜２
００，０００の範囲のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーズの２チ水溶液に対しては、粘度は１０センチポアズ
から２．０００，０００センチポアズである。 薬物処方物および中性ヒドロゲルが入っている容器中の
イオン性つまりアニオン系ヒドロゲルは２．５００セン
チポアズまでの粘度を呈するであろう。そして、当該動
物の体液の存在下に容器から放出されるに当っては、粘
度は２，５００センチポアズより大きくなるであろう。 薬物溶液の粘度、つまり薬物粘度のヒドロゲルを含む溶
液の粘度は従来的測定によって決定することができる。 溶液ノ粘度はウェルズ−ブルックフィールド粘度計（Ｙ
ｅｌｌｓ−Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ　Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅ
ｒ　）　モデルＬＶＴ　。 またはブルックフィールド粘度計で測定することができ
る。粘度を測定する方法および装置は製薬科学（レミン
トン著、第１４版、第３５９〜７）　′ページ、４ニシ
ルパニア州イーストンのマック出版社発行）に記載しで
ある。 刺激があるかないかは、既知の試験方法で決定すること
ができる。刺激を試験する一つの方法は、麻酔したウサ
ヤを用いることでるり、腹を真中から切開して結腸を露
出させ、二本の縫い糸全１５〜２０ｃＷＬ離して結腸の
まわりに巻いて結索した盲腸の末端の部分を隔離する。 次いで隔離した部分を猪搾子ではさんで幾つかのセルを
形成させ、それぞれのセルに人工腸液ｔ−６７℃にて注
入する。 薬を施与する、本発明の送達容器をセル中に置き少なく
とも６時間の間粘膜に直接接触させる。この試験処方物
に反応する組織刺＆を試験期の終了の時点で決定し、刺
激指数を算出する。刺激を測定する方法は、以下の文献
に記ｆｄｌ−である。製薬科学誌（、Ｔ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｓｃｉ、）　第６０巻、第９号、ページ１３１４〜
１３１６．１９７）゜薬物研究、第２３巻、第１２号、
ページ１７０９〜１２．１９７３゜喉頭鏡、第９３巻、
ページ１８４〜８７、１９８３゜ 本発明の薬物容器は標準的技法によって製造される。例
えば、一つの製法によれば、出口に近い法を有する固体
になるようにプレス加工される。 あるいは、薬物および他の成分や溶剤は、ボールミル、
カレンダー、混和、またはロールミル加工などの従来的
方法で固形あるいは半固形になるように混合され、しか
る後にあらかじめ定められた形にプレスされる。次いで
、外周壁膜が、プレスされた薬物とヒドロゲルのまわ９
に形成される。 この壁は鋳造、スプレーまたは浸漬によって成形するこ
とができる。壁を成形するのに用いることができる別の
技術は空気浮遊法であり、現在望ましい方法である。こ
の方法は、空気と壁生成組成物との流れの中にプレスし
た薬物処方物を浮遊させ揺動させ、薬物処方物のまわり
に壁換金形成させるものである。この空気浮遊法は、米
国特許第２，７７９．２４１号明細書、米国薬学協会誌
（、Ｔ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａａｓｏｃ、）、＠
４８巻、４５１〜４５９ページ、１９７９、米国薬学部
会誌、第４９舎、８２〜８４ページ、１９６０に記載さ
れている。他の標準的製造法は、現代プラスチックス百
科辞典、第４６巻、６２〜７０ページ、１９６９年版、
およびａ薬科学、レミントン著、第１４版１６２６〜１
６７８ページ、１９７０ζマｙ　／　ｔｋＪ　販社、（
イーストン、ペンシルバニア　州）に２ｅａされている
。 壁金形成するのに好適な溶剤の例としては、壁形成材料
および最終製品に不都合な障害を与えない焦機および有
機溶剤が挙げられる。このような溶剤としては、広くは
、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル
、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶剤、脂環式、芳香族、
複環式炭化水素、およびこれらの混合物より成る群より
選ばれるものが挙げられる。代表的な湿剤としては１ア
セトン、ジアセトン、アルコール、メタノール、エタノ
ール、イソゾロビルアセテート、エチルアルコール、メ
チルアセテート、エチルアセテート、イソゾロビルアセ
テート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソゾロビルク
トン、メチルゾロビルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブ
タン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレ
ングリコール七ノエチルアセテート、メチレンシクロラ
イド、エチレンシクロライド、プロピレンジクロライド
、カーがンテトラク党ライド、ニトロエタン、ニトロプ
ロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソデ
クビルエーテル、シクロヘキサン、シクロ−オクタン、
ベンゼン、トルエン、ナフサ、１．４−ジオキサン、テ
トラノーイドロフラン、ジグリム、水およびアセトンと
エチルアルコール、メチレンジクロライドとメタノール
、エチレンジクロライドとメタノールなどのよりな仁れ
らの混合物が挙げられる。 本明細書中で用いられている「出口手段」なる表現線、
施薬容器から有用薬物を放出するに好適な手段および方
法を意味する。これらの手段は、壁を通って隔意内の薬
物に通じる少なくとも一本の通路またはオリフィスを包
含する。「少なくとも一本の通路」で表現されるものは
、有用薬物が移動できる絞９−オリアイス、きり穴、孔
、多孔質、中空繊維、毛細管などを包含する。この表現
に含まれるものは、使用液体環境中で１からくずれ落ち
、あるいは溶出して少なくとも一本の通路を容器にあけ
る物質もそうである。少なくとも一本の通路、または数
多くの通路を形成するのに好適な代表的物質は、壁に用
いられた浸食性ポリ（グリコール）１１ポリ乳酸、ゼラ
チン様フィラメント、ポリビニルアルコール、流体によ
って除去可能な細孔生成剤である多糖類塩、多ａｍオキ
ｔイド、塩、オキサイドのような婢出性物質などｔ包含
する。一本または複数の通路は、ノルビ）　−ルのよう
な物質を壁から溶出して形成することもできる。この通
路はどんな形でもよい。例えば１丸、三角、四角、楕円
、不規則形などである。またこの容器は一本またはそれ
以上の通路ｔ−持つように作ってもよい。この容器が一
本より多い通路を持つように作られる態様においては、
これらの通路は一本の浸透性通路に機能的に等価なもの
と見ることができる。「浸透性通路」なる表現のものは
、壁を機械的穿孔、レーデ−穿孔によって開けた通路や
浸食や溶出によって形成したものを包含する。一般的に
、本発明の目的のためには、浸透性通路は関係式（５）
： ％式％（５） で定義される最大所ＩＩ槓ムｍ＆工を有するであろう。 ζこに、ｒａｌａ通路の長さ、ＣＭ／ｌ）は単位時間に
放出される薬物の質量送達速度であり、Ｄは放出液中の
薬物の拡散係数、日は液体中の薬物の＃４ｓ度で、νは
約２〜１０００の値を有する。一方、該浸透性通路は、
関係式（６）： で定義される最小断面積Ａｍ１ｎ　ｔ−有する。ここに
、Ｌは通路の長さで６　り　、ｖ／ｌは単位時間当り放
出される薬物の容積で、πは３．１４でダは放出される
溶液の粘度であり、ΔＰは隔室内外の靜圧力差であり２
　ｒ：Ｊ　ＡＴＭまでの値を有する。この浸透性通路の
寸法は米国特許第３．９１６．８９９号明細書に記載さ
れている。発射口を穿孔すべき表面に向けるように光学
的検出手段を備えたレーザー穿孔装置は、米国特許第４
．０６３．０６４号および第４，０８８ｊ８６４号にて
知られており、溶出による穿孔装置は米ｌ特ｆＦ第４．
２００．０９８号に記載されている。 発明の詳細な説明 以下の実施例は、本発明を単に例示するものであり、本
発明の範囲を限定するものと解釈さるべきではない。こ
れら実施例および他のこれらに等価なものは本明細書で
の開示、添付図面および特ｆｆ１ｉ＃求の範囲に照らし
て当業者＃Ｃは明らかになることであろうからである。 実施例１ 有用薬物である塩化カリを胃腸管へ施与するために以下
のように薬物施与容器ｆ：製造する。ｇ−に、重量基進
で塩化カリ粉末９２．２５１　カルボキシポリメチレン
カリウム５４、分子量約ｓ、ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏを
有するポリエチレンオキサイド２％およびシリコンジオ
キサイド０．５　％　ｔ−一緒に混合する。次に、この
混合物ｔ−４０ノツク二のステンレス鋼の篩で分け、通
過したものｔ−Ｖ−混合器中で３０分間乾乾燥台し、均
一な混和物を得る。 さらに、ステアリアン酸マグネシウムｔ−８０メツシュ
のステンレス鋼篩で精製したものを加え、さらに５〜８
分間混合して混和物を得る。 次に、この均一乾燥混和粉末をホッパーに人へ隔室製造
プレスへ供給する。この混和物の既知量を、口腔内用に
設計された％インチ楕円形にプレス成形する。この楕円
形隔室材をアクセラ−コート（ムａｃｅｌａ−Ｃｏｔａ
＠）　壁形成被覆後で被覆する。 被覆材は、アセチル含量３９．８）を有するセルロース
アセテ、＝）９１９６とポリエチレングリフール３３５
０　９％よ構成る壁膜形成組成物である。 被覆後、この薬物隔意を被覆後から取出し、乾燥オープ
ンに移し、壁形成操作の間に用いた残余の有機溶剤を除
去する。次いで、この被覆した容器を５０℃の強制空気
オープンに移し、約１２時間乾燥する。次に、この容器
の壁に通路を形成するが、施薬容器の各面の主軸に二つ
の通路を穿孔するためにはレーデ−を用いる。 実施例２〜６ 以下の施薬容器を作るために、実施例１の製造方法が以
下の実施例においても繰返される。 ２、粉末塩化カリ９１チ、カルボキシポリメチレンカリ
ウム５チ、ポリエチレンオキサイド凝集剤３％、ステア
リン酸マグネシウム肌５チおよびシリカＯ，Ｓ＊より成
る８２４．１８＃の隔意、セルロースアセテート９１チ
（アセチル５９．８９６）および９チのポリエチレング
リコール３３５０から成る３　８．５０ダの壁で構成さ
れる施薬容器。この容器は径０−５１ｍの通路を二つ有
し、一時間当シ２９Ｉｎ９の平均放出速度を有した。累
積放出量は２４時間で７）０〜であった。 ３、　粉末塩化カリ９２チ、カルボキシポリメチレンカ
リウム５チ、分子ｍｓ、ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏのポリ
エチレンオキサイド２％、ステアリン酸マグネシウム０
．５％およびシリカ０．５俤より成る８）５．２２ａｅ
ｐｏａ室、アセチル含有ｔ３９．８％の４　Ａ／　Ｏ−
ｆア−ｋｆ−トリ１慢およびポリエチレングリコール９
慢より成る５９．５Ｉ１１ｇの壁から構成される施薬容
器。この容器は径０．５ｍの二連路を有し、２４時間平
均放放出度３０ｍ９７時を示し、累積放出量は７）８．
８）ＡＩ？である。 ４、塩化カリ粉末８９．５１　カリウムカルボキシビニ
ルポリマー７．２９６．分子量５，０００，０００のポ
リエチレンオキサイド凝集剤２．８）シリカ０．２５　
％およびステアリン酸マグネシウムｏ、２５優より成る
８３８ＩＩｖの隔室、およびセルローズアセテート（ア
セチル含有量３９．８））９７％およびポリエチレング
リコール３チよりｂＬ６２１．０３ダの壁より構成され
る施薬容器。この容器に径０−５１　ｙｒｍの通路を二
つ有し、２４時間平均放放出度２９ダ／時で、累積放出
ｔは６９８＃９であった。 ５、塩化カリ粉末８６＝）、１０％のナトリウムカル♂
ポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　）　９５４　Ｐ　ｓっま９庶
糖の一分子当り平均約５．８個のアリル基を有するシェ
フロースのポリアリルエーテルで架橋された、アクリル
酸のカルボキシビニルポリマー、および４チのポリオキ
シ（Ｐｏ　１ｙｏｘ　Ｏ）凝集剤、つｔ９分子量約５．
０００．０００のポリエチレンオキサイド親木性ポリマ
ーより成る隔室８７２Ｉｎｇ、および９７係のセルロー
ズアセテートと６優のポリエチレングリコール４０００
より成る壁１８．６ダより構成される施薬容器。この容
器は径０．５０８）１の通路を二つ有し、２４時間平均
放−速度２９．７）１Ｑ／時間、２４時間における累積
放出量７）６ｍｇを有した。 ６、塩化カリ８６ｔＩ１１　メトキシセルローズ１０チ
およびポリオキシ■凝集剤４９１より成る隔室８７２ｍ
９、およびセルローズアセテート９５俤（アセチル３９
．８％）ｔ−５１のポリエチレングリコール４０００よ
り成る壁１８．５９から構成される施薬容器。この容器
は平均放出速度３０．５ｍｇ／時および２４時間もの長
い期間での累積放出量は７３１．４１９ｔ−有した。 実施例７ 有用薬物塩化カリの放出制御連続経口投与のための浸透
性療法容器を前記の手順に従って調製する。この例の容
器は、塩化カリ粉剤７５０９、カリウム力ｋ　ｉｆ　マ
ー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ’）　４０−６５１’ｌｆ、すな
わち、分子量約３００．０００のカリウムカルボ　６キ
シポリメチレンヒドロｒル、ポリエチレンオキティド凝
集剤１＜５．３Ｉｎｇ、すなわち、分子量約ｓ、ｏ　ｏ
　ｏ、ｏ　ｏ　ｏのヒトａｊｆル、シリコｙジオキサイ
ド４Ｉｎ９およびステアリン酸マグネシウム２　ｍ９ｔ
−含有する隔室を有している。またこの容器はセルロー
スアセテート９１ｑｂとポリエチレングリコール９％か
ら成る４ミル厚さの壁を有している。この容器は２０ミ
ル径の通路４個を有し、ｔｏｏ値２０時間を示した。薬
物放出期間の終期に、この容器は崩壊し、胃腸器官から
この容器は通過排出され得る。この容器は４０鵡Ｈｇ〜
２７０　ｍ　Ｈｇの圧力で崩壊する。容器にかか箋る外
部圧力が、二つの抵抗、つまシ容器の壁の抵抗と容器の
通路から動力学的にポンプされる薬物デル組成物の粘性
流れによって発生する抵抗より大きくなる時、この容器
は崩壊する。従って、崩壊圧力Ｐａは二つの成分の和： ｐｃ　＝　ｐｈ　＋　ＰＧ　　　　　　　　　　（７）
（式中、Ｐｈは空の容器をつぶすのに必要な圧力で６’
）、’Ｘ’ａは容器から容器の内容物を流出させるのに
必要な圧力である）として表わされる。因子Ｐｈはさら
に式（８）： （式中、ｍｕ壁のヤング率、ｈは壁の厚さ、Ｒは容器の
曲面の最大半径である）のように表現することができる
。粘性の薬物グル組成物を通路へ流出させるのに必要な
圧力Ｐ（）は武（９）：ＰＧ　＝ΔＰ　　＋ΔＦ　　　
　　’　　　　（９）入口　　　毛細管　。 （式中、Δ’人ＬＩは通路へ入る粘性組成物の圧力降下
であり、ΔＰ穂管は通路ｔ−蛾って流れる組成物の圧力
降下である）によって表現される二つの圧力項よ９成る
。ポアズイユの法則によれば、毛細管を流れる粘性層流
は式（１０）　： １２毛細管；りＱ（−）（１０） πｒ４ （式中、ダは容器内組成物の粘度、ｈは壁の厚さ、ｒは
管路の半径、セしてｑは管路の容積流量である）によっ
て表現される。小さなレイノルズ数に対しては、入口効
果は相当管長Ｌ′が２ｒに等しいものとして近似するこ
とができるのでｙ　ＰＧは式％式％）： 式（８）および（１１）ｔ一式（７）へ代入すると式（
１２）二が得られる。従って塩化カリを含む容器に対し
ては、崩壊圧力は次のようにして計算される。厚さｈ＝
１．７ミルのセルロースアセテート壁のヤング率はＨ＝
　１．４　（１０）’　ｐｓｉ、Ｒ＝０．５インチ（約
１３肩諺）であるのでＰｈＩＩ′ｉ式（１３）と（１４
）二ｐｈ＝１．３ｐ日１＝６７龍Ｋｇ　　　　　　　　
（１４）によって与えられる。 従って、式（１２）から、ＰＣは式（１５）　：によっ
て表現される。ここでｒ＝１０ミル（０，０２６ｃ１１
Ｌ）、内容物が約１分間ですべて吐出されるものと仮定
すればＱ＝０．４３ｉ／／分、ηは式（１５）において
芯の液体の粘度である。従って、薬剤を長時間にわたっ
て放出するための管路ｔ−４個有する容器のＰｃは、最
終的に６７　＋　０．００４３ηに等しい。 実施例８ インドメタシンナトリウム三水和物を胃腸管へ経口投与
するために用いられる連続的かつ放出制御性の浸透性療
法容器を以下のようにｌ！Ｉｉ＃！する。 インドメタクンナトリウム三水和物３２５ダ、カルがキ
シポリメチレンナトリウム１００＃Ｉ９．メトキシセル
ロース２５＃１９、ポリエチレンオキサイド２５ダ、シ
リカ３ダおよびステアリン酸マグネシウム２ダを完全に
混和することによって、容器の隔室の中に収めるための
薬物組成物を調製する。 次いで圧力１％トンを用いて′！Ａｓインチのパンチで
マネステイ（Ｍａｎｅ８ｔ７　）プレス装置でプレスし
て薬物ヒドロゲル組成物を作る。 次に、アセチル含有量！＋９．８％に有するセルローズ
アセテ−）１７０Ｉｔ−メチレンクロライド２５２５１
Ｒ１とメタノール１９９２ｍ１と混合し、これを上記の
薬物ヒドロゲル組成物に対して空気浮遊機で噴霧被覆す
ることによって半透性壁膜を形成する。２．１ミル厚さ
の半透性壁膜が隔室を包むようにする。この被覆された
容器は５０℃で７２時間乾燥され、次いで長期間にわた
って有用薬物を放出するために壁に１５ミル（０，３４
ｍｍ）の管路３個をレーデ−で穿孔する。 実施例９ 有用な鎮痛剤であるサルチル酸す）　ＩＪウムヲ冑腸管
へ移行させるための経口容器の形で、本発明の容器が以
下のように製造される。先ず、サルチル酸ナトリウム３
２５η、カルがキシポリメチレンナトリウム１８η、ポ
リアクリルアミド１１グ、ステアリン酸マグネシウム１
０ダおよびシリカ１０Ｉｎ９より成る組成物が、これら
の成分を均一に混和し、次いでその混和物を固形の項に
することによって調製される。混和物はマネステイ錠剤
成形機でプレスされストーク（８ｔｏｋｅ　）硬度８＃
を有するようになる。次にこのプレスした塊ヲ壁形成組
成物へ容器の約半分はど浸漬して被接する。 壁形成組成物は、アセチル含有量３９．８　％のセルロ
ースアセテート４５重量％、ソルビトール４５重量％お
よびポリエチレングリコール１０ｆｆｉｆ１％より構成
される。被覆は、メチレンクロライド：メタノール：水
が６２＝５６＝３の重量比である被覆組成物を用いて行
なわれる。ソルビトールは使用時に壁から溶出して、そ
の場で細路を形成して放出制御性の多孔質が形成される
。次に、容器組成物の残りの上半分を半透性壁膜形成組
成物で被覆する。これは、前に未被覆であった部分を、
アセチル含有量３９．８　％のセルローズアセテート５
０重量係とアセチル含有量３２％のセルローズアセテー
ト５０重量％とより成る組成物中へ浸漬して行なわれる
。後者の壁膜形成組成物はメチレンクロライドニメタノ
ールが８０：２０の重量比よ９成る溶剤を用いて塗布さ
れる。かくして、薬剤は、この容器の使用部位で生じる
通路から、制御された速度である時間放出される。 実施例１０ 実施例９に記載の方法が、その他の設定条件とともに本
実施例においても繰返えされる。ただ−この実施例では
有用薬物はナゾロキセンのナトリウム塩である。 多くの薬物の投与に関連して起る望ましくない副作用を
軽減するという本発明の思わざる能力は、刺激試験を用
いて証明される。この試験は、薬物の粘膜組織に対する
作用を示すものである。この試験によって、刺激面ａｉ
（儂２）、刺激スコア（５ｃｏｒｅ　）および刺激指数
が測定される。多くの方法によって投与された塩化カリ
薬物の効果の比較は以下のように示される。ヒドロゲル
を含まない塩化カリを投与する浸透性容器は、刺激面積
６．７　ａｍ”　、刺激スコア６．５および刺激指数２
６．５を示した。微細多孔質ポリマーから溶出すること
によって投与される塩化カリは、刺激面積４．１ｃｌＩ
Ｌミ刺激スコア３．５および刺激指数１４．４ｔ−示し
た。 塩化カリと分子量６００，０００のポリエチレンオキサ
イド３０１より成る組成物を投与する浸透性容器は、刺
激面積４．０ｉへ刺激スコア３．５および刺激指数１４
．１ｔ−示した。塩化カリと澱粉グラフトポリマー３０
１より成る組成物を投与する浸透性容器は、刺激面積５
．２ｃｍ”、刺激スコア３．５および刺激指数１１．０
を示した。塩化カリと分子量２００．０００のカルざキ
シビニルポリマー３０悌より成る組成物を投与する浸透
性容器は、刺激面積２．０ｉ、刺激スコア３．３および
刺激指数６．６を示した。塩化カリ、分子量ｓ、ｏ　ｏ
　ｏ、ｏ　ｏ　。 のカルボキシポリメチレンカリウム５１および分子Ｊｔ
５．０００．０００のポリエチレンオキサイド２俤より
成る組成物を投与する浸透性容器は、刺激面積０．４ｃ
ｍ’、刺激スコア１および刺激指数１未満を示した。本
試験に用いられた浸透性容器は、塩化カリに対してｔｌ
、ｏ値１２時間、および放出速度４５ｍｇ／時であった
。 要約すれば、広範囲かつ実際的な適用性を有する全く新
規な薬物放出容器が本発明によって得られること蝶、当
技術界に対する貢献であるということが容易に認識され
るであろう。本明細書中で、本発明が記載され、詳細に
説明され、しかもその使用態様も参考として記述されて
嬬いるけれども、一方では、数多くの改変、修飾置換、
省略を、本発明の精神を逸脱することなく、行うことが
できるということを、当業者は認識するであろうという
ことが理解されるであろう。したがって、前記の特許請
求の範囲内で、本発明はこれらの等価なものを包含する
ものである。 歳図面の簡単な説明 添付図面においては、縮尺で書かれてはいないが、本発
明のいろいろな態様を示すために図面が示されている。 添付図面線以下の通ルである。 第１図は有用薬物を胃腸管へ経口投与するために設計さ
れた施薬容器の図である。 ｓ１！２図は薬物送達システムの内部構造を示すために
第１図の送達システムを一部開一で示した図である。 第３図は送達システムの隔室に収められている多くの成
分を示すために第１図の送達システムを一部開いて示し
た図である＠ 第４図は薬物を体腔内小路に施与するために作られた送
達システムを一部開いて示した図である。 第５図は体中埋込用として設計された送達シス、　　テ
ムの図である。 第６図は、容器の隔室の中の粘度の測定値を示すグラフ
である。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）使用液体環境中へ有用薬物を送達する容器におい
   て、 （ａ）液体の通過に対しては透過性であるが薬物の通過
   に対しては実質的に不透性である半透膜組成物より、少
   なくとも部分的には成る壁膜部、そして、この壁膜部に
   よつてかこまれて形成され、 （ｂ）療法上有効な量の塩化カリウムとこの塩化カリウ
   ムを輸送するのに用いられる助剤手段より成る組成物を
   収容する隔室部、および （ｃ）この塩化カリウムと助剤手段とを長期間にわたつ
   て容器から放出するための、隔室部と容器の外部とを連
   結する、壁に開けられた、少なくとも一つの通路部より
   成り、しかも上記助剤手段は第一ヒドロゲルと別の第二
   ヒドロゲルより成ることを特徴とする薬物送達容器。
2. （２）容器が塩化カリウムを５０ｍｇ〜７５０ｍｇ収容
   していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
   載の塩化カリウム有用薬物送達容器。
3. （３）塩化カリウムの７５％〜９５％が、８時間〜２０
   時間の間にこの容器によつて送達されることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項に記載の塩化カリウム有用薬
   物送達容器。
4. （４）圧力４０ｍｍＨｇ〜２７０ｍｍＨｇ下でこの容器
   が崩壊することを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
   記載の塩化カリウム有用薬物送達容器。
5. （５）第一ヒドロゲルがポリエチレンオキサイドである
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の塩化
   カリウム有用薬物送達容器。
6. （６）第二ヒドロゲルがカルボキシポリメチレンである
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の塩化
   カリウム有用薬物送達容器。
7. （７）使用液体環境中に少なくても一つの通路部が形成
   されていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
   記載の塩化カリウム有用薬物送達容器。
8. （８）組成物中に存在する第一および第二ヒドロゲルが
   、カリウム療法に関連する望ましくない副作用の発生を
   軽減させるのに効果的な量だけ存在することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項に記載の塩化カリウム有用薬
   物送達容器。
9. （９）容器が、カリウム欠乏を補うためのカリウムを送
   達することを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
   の塩化カリウム有用薬物送達容器。
10. （１０）塩化カリウムが、哺乳動物のカリウム所要量を
    実質的に維持するために送達されることを特徴とする、
    特許請求の範囲第１項に記載の塩化カリウム有用薬物送
    達容器。
11. （１１）第一ヒドロゲルが、容器内部に侵入する液体の
    存在下に溶液粘度を呈することを特徴とする、特許請求
    の範囲第１項に記載の塩化カリウム有用薬物送達容器。
12. （１２）第二ヒドロゲルが、第一ヒドロゲル中に含まれ
    ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
    の塩化カリウム有用薬物送達容器。
13. （１３）第一ヒドロゲルが、親水性ポリビニルピロリド
    ンであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
    載の塩化カリウム有用薬物送達容器。
14. （１４）第一ヒドロゲルが、塩化カリウム溶液の存在下
    に粘性溶液を形成し、従つて第二ヒドロゲルが容器から
    同時に送達されることが可能となることを特徴とする、
    特許請求の範囲第１項に記載の塩化カリウム有用薬物送
    達容器。
15. （１５）上記ヒドロゲルが、使用液体環境中に存在する
    粘膜組織と塩化カリウムとの接触機会を軽減することを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の塩化カリウ
    ム有用薬物送達容器。
16. （１６）塩化カリウム、ポリエチレンオキサイドおよび
    カルボキシルビニルポリマーより成ることを特徴とする
    組成物。
17. （１７）ナプロキセン、ポリエチレンオキサイドおよび
    カルボキシルビニルポリマーより成ることを特徴とする
    組成物。
18. （１８）イブプロフェン、ポリエチレンオキサイドおよ
    びカルボキシルビニルポリマーより成ることを特徴とす
    る組成物。
19. （１９）粘膜環境の刺激をもたらす薬物に関連する粘膜
    環境刺激の発生を軽減する方法において、接触により刺
    激をもたらす薬物に関連する刺激発生を軽減する助剤手
    段と当該薬物より成る組成物を投与することを特徴とし
    、かつ当該手段は （ａ）粘膜環境中の液体中において実質的に中性である
    第一ヒドロゲル、および （ｂ）粘膜環境中の液体中においてイオン性である第二
    ヒドロゲルより成り、 第二ヒドロゲルは液体と反応して第一ヒドロゲルよりは
    軽度に膨張し、そして、第一ヒドロゲルと第二ヒドロゲ
    ルとが粘膜環境中で共同して作用して当該薬物に関連す
    る刺激発生を軽減することを特徴とする、粘膜環境刺激
    の発生を軽減する方法。