JPS6042372A - ２−（ホルミルアミノ）−ｎ−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ベンズアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｐ’、　１１ 本発明は２−アミノート（ｌトチトリソール　−５−イ
ル）ヘンズアミトのポルミル誘導体むこ閏する。

より詳しくは、本発明は以下の構造式を有する化合物及
び製薬上受は入れられるその塩に１■する。

本発明の目的に於いて均等であるものには製薬上受は入
れられるその塩及び化合物の水和物及びこれらの塩か含
まれる。本明細書で使用する製薬上受は入れられるその
塩という用語はアルカリ金属塩例えはナトリウム及びカ
リウムのもの、アルカリ土類金属塩例えはカルシウム、
マグネシウム又はバリウムのもの、アンモニアとの塩、
及び有機塩基例えは、トリエチルアミン、１１−プロピ
ルアミン及びトリ　−Ｉ＋−ブチルアミン等のアミンと
の塩なとの無毒性の陽イオン塩を含むことを意図しでい
る。

１走Ｒ丑 本発明の化合物は、２−アミノ−Ｎ−（’ＩＩ＋−テト
ラソール　−５−イル）ヘンスアミトを不活性溶媒中で
アセチルホルミルオキシドと反応させることによって製
造することが出来る。望むホルムアミドは容易に形成し
、標準的な手用口で反応混合物から単離することか出来
る。

上の方法で、出発物として使用する　２−アミノＪ＼ン
ス７ミトは対応する２−二Ｉ・ロヘンスアミトのアルカ
リ溶液の接触水素添加によって得ることが出来る。好ま
しい触媒は５　％　Ｐ　（＋　／　＋、：であるが、同
様な触媒、例えばＰＬ／Ｃも使用できる。出発テトラソ
ールは　ＩＮ水酸化すトリウム水溶液に溶解するのが好
ましく、もし必要ならこれはエタノール又は追加の水で
希釈することが出来ろ。

必要な２−二トロヘンズアミトは適当な２−ニトロヘン
ソイルクロライドを　５−７ミノテトラソールと反応す
ることによって得られ、必要な酸塩化物は対応するカル
ボン酸から得られる。これら−は全て標準的な手順を使
用する。

上に得られた１１合物はテトラソール最終生成物を実質
的に等モル量の適当な塩基と水溶液又はメタノール又は
エタノール等の適当な有機容媒中で反応さぜることによ
つで製薬上受は入れられる塩に変換される。塩は有機容
媒に不ｆ７１Ｊのときはろ過などの標準的な方法で回収
し、又媒体中に可溶のときは塩は溶媒の蒸発又は塩に対
する１ｈｍ媒の添加によって沈殿される。

皿果（薬効） 本発明の化合物は抗アレルキー活性を有している。従っ
て、これらは抗原抗体反応が病気の原因となっている症
状の治療、特に外因性ぜん息、枯草熱、しん麻疹、湿疹
、アトピー性皮膚炎、およびアレルキー性鼻炎の様な上
部呼吸器症状のような（これに限定されろものではない
が）アレルキー性の病気の治療に有用である。本発明の
化合物は長続きする活性を示ずのて特に有用である。こ
の活性は、２−７ミノ置換基上にホルミル基を有さない
対応化合物がほんの短い持続期間の活性しか示さないの
で驚くべきものである。即ち、アミノ化合物は投与後活
性を示ずりれども、その活性はやや早く落ちでしまうの
でそのような化合物の価値は幾分限られたりのとなる。

徨う［１１ 本発明の化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤と
の混合物としてのいずれかで投与され得る。これらは単
独で投与され得るが製薬組成物（製剤）の影で一般に投
与される。即ち、活性剤と適当な製薬担体又は希釈剤と
の混合物の形で一般に投与される。そのような組成物の
例には錠剤、ロゼンシ、カプセル剤、粉剤、エロソルス
プレー、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル、
及び注射用の水溶液が含まれる。化合物は経口投与形で
投与されるのが好ましい。

製薬組成物と製薬担体又は希釈剤の性質は勿論投与の望
まれる経路即ち、経口、非経口又は吸入によるかによっ
て左右されるであろう。経［１■成物は錠剤またはカプ
セル剤の形であり冴、結合１ｌｌ（例えはシロップ、ア
ラヒアゴム、セラチン、ゾルヒトール、トラカカント、
又はポリヒニールビロリトン）、充填剤（例えは乳酸、
Ｌ「糖、唐もろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルヒト−
ル叉はクリシン）、滑剤（例えはステアリン酸−、ノグ
ネンウム、滑石、ポリエチレンクリコール又はソリ力）
　、ｔｍ壊剤（例えは澱′粉）又は湿潤剤（例え（オ・
ンウリル硫酸ナトリウム）の様な慣用の１（膨剤を含み
得る。

経口液体製剤は水性または油性懸濁、α、画情、乳ｔｌ
ｌ液、シロップ、エリキシル等の形であり得、１史用前
水または曲の適当な賦彫薬てもとされる乾燥生成物とし
て提供されてもよい。その様な液状製剤は懇濁剤、芳香
剤、希釈剤、又は乳化剤の様な１１’ｌ用の添加剤を含
み得る。非経口投与または吸入の為に本発明の化合物の
慣用の製薬賦形剤との溶液または懸濁液か使用される。

例えは吸入用１０ゾルスプレーとして、静脈注射の水溶
液として、又は筋肉注射用の油状慧濁液として使用され
る。

又乾燥粉末のバ３の活性化合物を肺と直接接触出来るよ
うにする吸入器又は他の装置によって化合物を投与でき
る。上で議論された憚な組成物の製造はレミントンス゛
°　ファーマスウティカル　サイ」、ンンス（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｌ＋ａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　５
ｃｉｅｎｃｅｓ）マック出版社（卜１ａｃｋ　Ｐｕｂｌ
　ｉｓｌ＋ｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）ペンシルバニア
州のイーストン（Ｅａｓｔｏｎ）等の標準テキストに記
載されている様な既知技術によっＣ出来る。

１夏且１Ｊ 本発明の化合物又はその製薬１ｉｔｌ成物は活性成分的
ｌ〜１ｏ００＋ｎ３の単−経口投与量及び全量で活性成
分的４０００ｍＢ　／日進の複数経口投与量とし一′Ｃ
人間のぜん息患者に投与され得る。吸入によつ゛Ｃ投悟
されるときは、比較的低い投与量が一般に与えられるう
即ち、問題の特定化合物に対して普通の投与量の約１ｔ
＞ｏ　ａ３程度で与えられる。しかしながらこれらの値
は例示的なものにずきず勿論医者は年齢、体重、診断、
症状のびとさ、及び投与される個々の薬剤なとの因子を
基礎にし−Ｃ最終的に特定患者に最も適した投与量を決
定するであろう。

ｉ炸夏ｌ且工ユ 本発明の化合物の抗アレルギー活性は　ＩｇＥを媒介物
とする昆受動皮膚過敏症（１’ａｓｓｉｖｅ　ＣｕＬａ
ｎｅｏｕｓＡｎａｐｌ＋ｙｌａｘｉｓ＝ＰＣＡ）試験に
よって実証された。この試験は抗アレルギー活性の定性
的決定に対する最良の動物モデルの一つとじて一般に受
り入れられている。シナトリウムクＵモクリ／ｙ　ｌ・
はｌｌ１Ｊ腔内に投与されるときこの試験で活性である
が経口的には活性でない。方法は次の用に簡単に記載さ
れる。

Ｌ以Ａｌｌ方丑 １、抗血清　−文献に記載された種々の標準法をフップ
ツトリスター（１Ｉｏｏｄｅ＋Ｉ　Ｌｉ５ｔ、ｅｒ）又
は褐色のノールウェイ（Ｂ　ｒ　ｏ　ｖ　＋＋　Ｎ　ｏ
　ｒ　ｗ　ａ　’ｙ　）成熟鼠中て卯アルブミンへのレ
アキン抗血清の調製に使用した。

２、動物　−成熟雄のスプラグ−トウレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）又は雌のウイスターキョウト（Ｗ
ｉｓｌ、ａｒ　Ｋｙｏｔｏ）　Ｍが５１（験て抗血清を
受りるも）（レシピエンド）とし・で使われた。動物を
５＝　１４日間食物と水を自由に与えて順応させた。

：）、感作　−レシピエンドの鼠は抗血清の２回希ｆＪ
＜ｌｏｏマイク【Ｊリットルの皮下注射によって受動的
に感１′トされた（背中の各側に１箇所の注射）。

感作は抗原挑戦４８〜７２時間前に起こった。

４、試験化合物の投与　−各試験化合物／８釈に月し・
で４〜に１匹の動物を使−ノた。化合物はＭ当なＩ見１
４：溶液で均一１ヒされ、挑戦５分１ｉｉｆに　６０ｍ
３／ｋｇの腹腔内投与か、又は挑戦５〜２４０分前ζこ
　ｌ００ｍｇ／Ｉ（８て経口投４した。

５、抗原挑戦と反応評価−食塩水中の卵アルフミン　（
１ハンス青染＊］の０．５ＸｉＲＲ１中の０．１−１．
０ｍｇ）は静脈内投与て６鼠に与えられた。３０分後、
生したＩ’ＣＡ反応を平均直径と皮膚の反６・１表面か
らの色強度に対して測定した。試験化合物の活性は対照
反応を基にして阻止％として表現される。

上記手順によって試験される時、本発明の化合物は腹腔
内及び経口投与の両方で活性であった。

上記の様な　試験での活性の曲に、本発明の化合物は又
鼠の受動腹膜過敏症（ｐｐＡ）試験に於いてヒスタミン
の放出を阻止する。この方法は次のように簡単に記載さ
れる。

ＬＬＮ藍呈逍琺 １、抗血清　−この試験に刻する卯アルノ゛ミンに対す
るレアキン抗体は成熟雄Ｂｉ　Ｄ２　Ｆｌ　はっが鼠に
於いて造られた。

２、動物　−成熟雄のスブラクートウレイ（５ｐｒａ３
＋Ｊｅ−Ｄａｗｌｅｙ）又は南のウィスターギョウト（
讐ｉ’５ｔａｒ　Ｋｙｏｔｏ）鼠が試験て抗血清を受け
るものくレシピエンド）として使われた。動物を５〜１
４日間食物と水を自由に与えて順応させ゛た。

３、感作　−レシピエンドの鼠は前の実験がら決められ
たはつか鼠卵アルブミン抗血清適当なＲ塩水希釈：Ｊｌ
ｌｌｌてＩ！腔内投与て感作された。感作は抗原挑戦２
時間前に起こった。

４、試験化合物の投与　−各試験化合物／希釈に対して
５〜１０匹の動物を使った。化合物は適当なら可セ容化
を行なう（条に炭酸ナトリウムの当量と共に食塩水中で
均質化され、抗原挑戦３０秒前に６０　ｔｌ／ｋｇを腹
腔内より、又は抗原挑１ｐｉ５〜６０分０１１に経［１
に投与した。

５、抗原挑戦と反応評価　−改質タイロート渣５１１１
中の卵アルフミン２ｍｇを腹腔内注躬己こよって投与し
チ」１物はダ分後に殺し・た。腹膜衝撃流体を集め遠心
分離で分別した。蛋白質を過塩素酸沈殿と続いての遠心
分離で試料から除いた。次いて試料を自動化されたフル
オロメトリ・ンク分析でヒスタミン含有量につき分析し
た。処理動物腹膜衝撃流体のヒスタミン本曇を対照動物
からの衝撃流体のものと比較し・た。薬効はヒスタミン
放出の阻止パーセントで表現した。

次の実施例は本発明を例示する為に提供するが決して制
限するものとＮ釈するへきてはな℃１゜Ｌｋユ ３００ｍ　ｌのテトラヒドロフラン及び　ｌ　５　ｍ　
Ｉ　ＣＩＪ水中の　ＩＯ，３ｇ　の５−アミノテトラゾ
ールモノノ１イトレートの溶液に９．３ｇの２−ニトロ
Ｊｇンゾイルクロライトを加えた。　溶液を３０分放置
し・てか１″）：２００ｍ　ｌの水で希釈し、７２時間
冷蔵庫で貯蔵した。

−生成する固体をろ過して分離し　２−ニトローＮ−（
Ｉｌｌ−テトラソール−５−イル）ヘンスアーミトを得
た。

これは融点２７２〜２７３℃であって分解を伴った。−
乳製ユ １００ｍ１の　ＩＮ水酸化ナトリウム水ｍ　ｔＵと　ｌ
　Ｑ　Ｏｎ＋　Ｉのエタノール中の　１９ｇの２−ニト
ロ−１１−（Ｉｌｌ−テトラゾール　−５−イル）ヘン
ズア、ミドから溶液を造った。　０．５８量の５％Ｐｄ
バ触媒を加え、混合物を水素消費か止むまで　１５２０
ｍｍ１１ｇ圧でバール装置中で水素添加した。触媒をろ
過により除き、ろ液をＩＮ塩酸水溶液で処理した。生成
する白色固体をろ過して分離し、乾燥して２−アミノ−
Ｎ−（Ｉｌｌ−テトラゾール　−５−イル）へンズアミ
トを得た。これは融□点約２５３〜２５４℃であった。

支胤朋 ３０ＩＩＩｌ　のジメチルホルムアミド中の４．５８の
２−アミノ−Ｎ−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）
ｌ＼ンズアミトの溶液に窒素下てｑ、７８のｉｈたに調
製したアセチルボルミルメキシトを加えノご。数分内ζ
こ生成する沈殿をろ過によって分離し・、Ｊ、−γルて
ン先って　２−（ホルミルアミノ）　−Ｎ　−（ｌ　Ｉ
ｆ　−：′Ｊ−１ラソー１１・−５−イル）へンスアミ
ト、融点キ′Ｊ　２１＋７〜．！１１８　’（ごを与え
た。この化合物は改の１７Ｌ　ｍ　ｊ（を（７７１−る
。

１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２−（ポルミルアミノ）−、Ｎ−（Ｉｌｌ−テトラ
   ソール　−５−イル）ヘンスアミト、及び製薬上受は入
   れられるその塩。 ２．２−（ホルミルアミノ）−Ｎ−（Ｉｌｌ−テトラソ
   ール　−５−イル）ヘンスアミ！・−Ｃある特許請求の
   範囲第１工「に記載の化合物。 ；３．２−アミノーＮ−（Ｉｌｌ−テトラソール　−５
   −イル）ヘンスアミトをアセチルホルミルオキシドと反
   応させ、必要ならは適当な製薬上受は入れられる塩基と
   反応させることからなる、２−（ホルミルアミノ〉−Ｌ
   （ｌ１１−テトラソール　−５−イル）ヘンスアミト及
   び製薬」皿受（１入れられるその塩の製造方法。 ４、ｌ−アミノ−Ｎ−（Ｉｌｌ−テトラソール　−５−
   イル）ヘンス７ミトをアセチルホルミルオキシドと反応
   させることからなる、２−（ホルミルアミノ）−Ｎ−（
   ＩＩｌ−テトラソール　−５−イル）ヘンスアミトを製
   造する特許請求の範囲第３項りこ記載の製造方法。 ５、有効量の２−（ホルミルアミノ）−Ｎ−（ｆｉｌ−
   テトラソール−５・イル）ベンス゛アミド又は製薬」Ｌ
   受は入れられるその塩を含む、アレルキー反応に感受性
   のは乳類に投与する為の抗原抗体反応の結果を抑制する
   ための薬剤。