JPS6042797B2 - フロキノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 ｏ ＣＯＯＨ ？」Ｒ、（Ｉ） （式中Ｒ゛は低級アルキル基を示す。

）で表わされる２・３−ジヒドロ−３−アルキル− −
オキソ− ７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オキサ
ジノ〔２・３・４−ｉ−ｊ〕キノリン−６−カルボン酸
およびそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩また
はその１０・１１−ジヒドロ体すなわち２・３．１０．
１１−テトラヒドロ−３−アルキル− −オキソ− ７
Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オキサジノ〔２・３
・４−ｉ−ｊ〕キノリン−６−カルボン酸およびそのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に関するものであ
り、これらの化合物は優れた抗菌力を有するものである
。本発明の化合物の製造方法を例を反応式を示して説明
する。

式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を
意味し、Ｘはハロゲン原子を、ＹはＣＯＲもしくはＣ（
０Ｒ）２を意味し、ここでＲは低級アルキル基を意味す
る。

すなわち、４−ヒドロキシベンゾフランー６−カルボン
酸（■）をニトロ化し、得られる４−ヒドロキシー５−
ニトロベンゾフランー６−カルボン酸（■）を脱炭酸す
るか、または４−ヒドロキシベンゾフラン（■）をニト
ロ化して４−ヒドロキシー５−ニトロベンゾフラン（■
）を製し、これに化合物（■）例えばモノクロルアセト
ンを、炭酸カリ、三級アミン等の脱酸剤の存在下反応さ
せ、ついでラネーニツケル等で接触還元して３ーアルキ
ルー〔１・４〕オキサジノ〔２・３−ｅ〕ベンゾフラン
（■）を製し、これにアルコキシメチレンマロン酸エス
テル（■）を反応させて３−アルキルー４−（２・２−
ジアルコキシカルボニルエテニル）−〔１・４〕オキサ
ジノ〔２・３一ｅ〕ベンゾフラン（■）となし、これを
ポリリン酸もしくはポリリン酸エステル類中で加熱して
閉環させ、２・３−ジヒドロー３−アルキルー７ーオキ
ソー７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オキサジノ〔
２・３●４−１−ｊ〕キノリンー６−カルボン酸エステ
ル（Ｘ）を製し、これを酸または塩基で加水分解すると
目的物（１ａ）が得られる。

また、化合物（Ｘ）をパラジウム炭等の触媒の存在下接
触還元してテトラヒドロ体（■）を製しこれを酸または
塩基で加水分解すると目的物（Ｉｂ）が得られる。これ
らの目的物は常法により適宜そのアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩に導いて用いることもできる。本発
明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対し
て優れた抗菌作用を示し、優れた抗菌力を有する化合物
として知られるオキソリン酸特公昭４２−５６６６号公
報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．旦１６０（１９６８））に
比しても優れた効力を示し、オキソリン酸と同等の抗菌
力を有すると報告されている５ーエチルー２●３・５・
８−テトラヒドー８−オキソフロ〔２●３−ｇ〕キノリ
ンー７−カルボン酸（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃ
ｔｓｌｐ７２４９９、ＵＳＰ３７７３７６λ西独特許公
開２０３０８９９ｓ特開昭４７一１０８１号公報）に比
しても優れた効力を有すると推定され、毒性も低く有用
な化合物である。

次に試験管内抗菌試験データおよび合成実験例を示す。
最小発育阻止濃度（■Ｃ．．ｐｆＩＴｆＬｌ）日本化学
療法学会標準法：平板希釈法（ハートインフユージヨン
寒天培地）接種菌量１ＣＪ′／ｍｌ 培養条件３ｒＣ．．比時間 実施例１ ４−ヒドロキシベンゾフランー６−カルボン酸１５．０
ｙを氷酢酸３００ｍ１に懸濁させ、攪拌下に硝酸アルミ
ニウム・９水和物９．１ｙを１時間にわたつて加える。

この間、内温２０〜２３℃に保つ。更に１時間攪拌した
のち、反応液を氷水にあけて酢酸エチルで抽出する。抽
出液は水洗し、乾燥して濃縮していくと、次第に結晶が
析出してくる。冷時析出晶を濾取し、少量のエーテルで
洗うと融点２３１〜２３３取Ｃ（ｄ）の４−ヒドロキシ
ー５−ニトロベンゾフランー６−カルボン酸６．８ｆが
得られる。元素分析値Ｃ９Ｈ５ＮＯ６として理論値Ｃ４
８．４４、Ｈ２．２巳Ｎ６．２８実験値Ｃ４８．３２、
Ｈ２．３未Ｎ６．Ｏ７上記化合物を６．７ｙをキノリン
７０ｍ１および銅粉６ｆ１を１８０℃に加熱した中には
げしく攪拌しながら加え、更に同温度で１紛間攪拌をつ
づける。

冷後、酢酸エチルを加えて不溶分を濾去し、濾液をへ塩
酸と振とうしてキノリンを除く。有機層は水洗し、乾燥
して溶媒を留去し残査をベンゼンに溶してシリカゲルク
ロマトに付す。ベンゼン溶出分より融点１０７℃の５−
ニトロー４−ヒドロキシベンゾフラン３．１１１が得ら
れる。元素分析値Ｃ８ｌｌ．ＮＯ４として 理論値Ｃ５３．６４、Ｈ２．８ｌ、Ｎ７．８２実験値Ｃ
５３．４２、Ｈ２．９臥Ｎ７．６３上記化合物１．０５
ｑ１炭酸カリ０．８３ｙ１ヨウ化カリ０．２０ｙおよび
モノクロルアセトン１．０ｍｔをアセトン２０ｍ１に加
えて１．５時間還流する。

不溶分を濾去し、溶媒を留去する。得られる油状残渣は
放置すると固化するのでイソプロピルエーテルを加えて
濾取すると融点７８℃の４−アセトニルオキシー５−ニ
トロベンゾフラン１．１９ｇが得られる。元素分析値Ｃ
ｌｌＨ９ＮＯ５として理論値Ｃ５６．ｌ７、Ｈ３．８Ｃ
）ＳＮ５．９６実験値Ｃ５５．９Ｆ３ｓＨ３．６９ｓＮ
６．Ｏ４上記化合物１．６ｙをエタノール５０ｍｔに溶
かし、ラネーニツケル２ｍ１を加えて常圧接触還元する
。

触媒を濾去し、溶媒を留去する。残渣にエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル１．６ｙを加えて１２０〜１３０゜
Ｃに４紛加熱する。これにポリリン酸エチル２５ｙを加
えて１３０〜１４０℃に１時間攪拌する。冷後、氷水を
加えて均一とし、析出晶を濾取し、エタノールより再結
晶すれば、融点２３５〜２３７℃の２・３−ジヒドロー
３−メチルー７−オキソー７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔
１・４〕オキサジノ〔２・３・４−１−ｊ〕キノリンー
６−カルボン酸エチル１．３Ｖが得られる。元素分析値
Ｃｌ７Ｈｌ５ＮＯ．として 理論値Ｃ６５．ｌ７、Ｈ４．８次Ｎ４．４７実験値Ｃ６
５．４Ｏ．Ｈ４．８＆Ｎ４．５３上記化合物８００ｍｇ
、エタノール８ｍ１および５％水酸化ナトリウム水溶液
１６ｍ１の混合物を１００℃で１時間加熱する。

エタノールを留去し、塩酸々性として析出晶を濾取し、
ジメチルホルムアミドとエタノールの混液より再結晶す
れば、融点〉３００℃の２●３−ジヒドロー３−メチル
ー７−オキソー７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オ
キサジノ〔２・３・４−１，．ｊ〕キノリンー６−カル
ボン酸５３０ｍ９が得られる。元素分析値Ｃｌ５Ｈｌｌ
ＮＯ，として 理論値Ｃ６３．ｌ伝Ｈ３．９＆Ｎ４．９ｌ実験値Ｃ６２
．９表Ｈ４．ＯＯ、Ｎ５．Ｏ７実施例２２●３−ジヒド
ロー３−メチルー７−オキソー７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ
〕〔１・４〕オキサジノ〔２・３・４−１−ｊ〕キノリ
ンー６−カルボン酸エチル１．０ｙをメタノール６０ｍ
ｔ１氷酢酸５ｍ１に加え、１０％のパラジウム炭８００
ｍ９で常圧接触還元する。

触媒を濾去し、濾縮して析出晶０．７ｙを濾取し、エタ
ノールから再結晶すれば、融点２４３〜２４５℃の２・
３・１０・１１−、テトララヒドロー３−メチルー７−
オキソー７Ｈ−フロ〔２●３−ｇ〕〔１・４〕オキサジ
ノ〔２・３・４−１ｊ〕キノリンー６−カルボン酸エチ
ルが得られる。元素分析値Ｃｌ７Ｈｌ７ＮＯ，として 理論値Ｃ６４．７＼Ｈ５．４４、Ｎ４．４４実験値Ｃ６
４．６ヌＨ５．５＼Ｎ４．２７上記化合物３６０ｍｇ、
エタノール４ｍ１および５％水酸化ナトリウム水溶液８
ｍＬの混合物を１００℃に１時間加熱する。

冷後、塩酸々性として析出晶を濾取し、クロロホルム−
エタノールから再結晶すれば、融点〉３００ムＣの２●
３●１０●１１−テトラヒドロー３−メチルー７−オキ
ソー７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オキサジノ〔
２・３・４一ｉ−ｊ〕キノリンー６−カルボン酸２９３
ｍ９が得られる。元素分析値Ｃｌ５Ｈｌ３ＮＯ，として

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。 ）で表わされる２・３−ジヒドロフロまたは２・３・１
   ０・１１−テトラヒドロフロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕
   オキサジノ〔２・３・４−ｉ・ｊ〕キノリン誘導体また
   はその塩。２ ２・３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
   キソ−７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オキサジノ
   〔２・３・４−ｉ・ｊ〕キノリン−６−カルボン酸また
   はその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２・３・１０・１１−テトラヒドロ−３−メチル−
   ７−オキソ−７Ｈ−フロ〔２・３−ｇ〕〔１・４〕オキ
   サジノ〔２・３・４−ｉ・ｊ〕キノリン−６−カルボン
   酸またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。