JPS6232753B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は優れた抗菌作用を有する一般式 （式中R¹は低級アルキルまたは低級アルケニル基
を示す。）で表わされるフロ〔３・２−ｂ〕−１・
８−ナフチリジン誘導体またはそのアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩の製法に関するもの
である。 化合物（）は一般式 （式中R¹は前記に同じ、R²は低級アルキル基を示
す。）で表わされる化合物を酸またはアルカリの
存在下加水分解することにより製造される。酸と
しては塩酸、硫酸等の鉱酸が、アルカリとしては
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好適であ
り、酸の場合は水または含水酢酸のような溶媒
を、アルカリの場合は水を溶媒として用いるのが
適当である。反応は室温乃至130℃で行なうのが
適当であり、例えば数時間の加熱還流により目的
物が生成する。 原料化合物（）は新規化合物であるが次の反
応式の如くして製造することができる。 （式中R¹は低級アルキルまたは低級アルケニル基
を、R²およびR³は低級アルキル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。） すなわち、化合物（）をピペリジン、ピロリ
ジン、モルホリン、ジエチルアミン等の二級アミ
ンの存在下マロン酸と反応させアルカリ酸誘導体
（）を製す。反応は中性乃至塩基性の溶媒、例
えばピリジン、ジメチルホルムアミド中で室温乃
至溶媒の沸点程度に加熱して行なうのが一般的で
あり、10分乃至５時間程度で完結する。化合物
（）は酢酸の如き溶媒中臭素等のハロゲン化剤
と室温乃至溶媒の沸点で10分乃至５時間反応させ
てジハロゲノ体（Ｖ）となす。このものをアセト
ン、アルコール、ジメチルホルムアミド等の極性
溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、第三級アミン等の塩基の存在下室
温乃至溶媒の沸点程度に加熱してハロゲノビニル
体（）とする。このものを塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、三弗化ホウ素等のルイス酸で
処理して６−ヒドロキシ体（）を製す。反応は
ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホル
ム、二硫化炭素等の溶媒中０℃乃至100℃で１乃
至24時間行なうのが一般的である。この６−ヒド
ロキシ体（）はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン等と室
温乃至150℃程度の温度で10分乃至４時間処理し
て脱ハロゲン化水素すれば閉環しフロ〔３・２−
ｂ〕−１・８−ナフチリジン誘導体（）が得ら
れる。 本発明の方法で製造される５−アルキルまたは
５−アルケニル−５・８−ジヒドロ−８−オキソ
フロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７
−カルボン酸（）は一般細菌、特に緑膿菌を含
むグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を示し、医
薬品として有用である。一例として、本発明の化
合物５−エチル−５・８−ジヒドロ−８−オキソ
フロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７
−カルボン酸（Ｉ、R¹＝C₂H₅）(A)の抗菌力を、優
れた抗菌力を有する化合物として知られるオキソ
リン酸(B)と比較して試験管内抗菌試験データを次
表に示す。 最小発育阻止濃度（MIC、μｇ／ml） （日本化学療法学会標準法；平板希釈法（ハー
トインフユージヨン寒天培地）、接種菌量；10⁶／
ml、培養条件；37℃、18時間）

【表】 実施例 １ ６−エトキシ−１−エチル−７−ホルミル−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル（、R¹＝R²＝
R³＝C₂H₅）15.9ｇ、マロン酸5.7ｇおよびピロリ
ジン１mlをピリジン100mlに加え、90〜100℃で３
時間撹拌する。冷後、水にあけ、塩酸々性とし
て、析出結晶を濾取すると14.8ｇの３−（６−エ
トキシ−３−エトキシカルボニル−１−エチル−
１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチ
リジン−７−イル）アクリル酸（、R¹＝R²＝
R³＝C₂H₅）を得る。融点285〜286℃ 元素分析値 C₁₈H₂₀N₂O₆として 理論値 Ｃ 59.99、Ｈ 5.59、Ｎ 7.78 実験値 Ｃ 59.54、Ｈ 5.57、Ｎ 7.83 上記化合物26.2ｇを酢酸260mlにとかし、臭素
18ｇ、酢酸100mlの溶液を90〜100℃で滴下する。
同温度で４時間加熱したのち、酢酸を減圧留去
し、残渣をクロロホルムと水で分配する。クロロ
ホルム層は乾燥し、クロロホルムを留去して残渣
をエーテルで処理する。析出結晶を濾取すると
35.0ｇの２・３−ジブロモ−３−（６−エトキシ
−３−エトキシカルボニル−１−エチル−１・４
−ジヒドロ−４−オキソ−１・８−ナフチリジン
−７−イル）プロピオン酸（Ｖ、R¹＝R²＝R³＝
C₂H₅、Ｘ＝Br）を得る。融点141〜143℃。 元素分析値 C₁₈H₂₀Br₂N₂O₆として 理論値 Ｃ 41.56、Ｈ 3.88、Ｎ 5.39 実験値 Ｃ 41.37、Ｈ 3.90、Ｎ 5.56 上記化合物34.0ｇ、炭酸ナトリウム20ｇをアセ
トン500mlに加えて６時間還流する。不溶分を濾
別し、アセトンを留去する。残渣をクロロホルム
で抽出し、水洗、乾燥後、減圧留去する。残渣を
エーテルで処理し、析出結晶を濾取すると20.8ｇ
の７−（２−ブロモビニル）−６−エトキシ−１−
エチル−１・４−ジヒドロ−４−オキソ−１・８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（、
R¹＝R²＝R³＝C₂H₅、Ｘ＝Br）を得る。融点142
〜144℃。 元素分析値 C₁₇H₁₉BrN₂O₄として 理論値 Ｃ 51.65、Ｈ 4.84、Ｎ 7.09 実験値 Ｃ 51.77、Ｈ 4.91、Ｎ 7.05 塩化アルミニウム40ｇをジクロルメタン300ml
に加えて室温で１時間撹拌したのち、上記化合物
20.0ｇをジクロルメタン100mlに溶かした溶液を
１時間で滴下する。同温度で一夜撹拌したのち、
氷水に注ぎ、析出結晶を濾取すると16.0ｇの７−
（２−ブロモビニル）−１−エチル−１・４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１・８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル（、R¹＝
R²＝C₂H₅、Ｘ＝Br）を得る。融点235〜238℃。 元素分析値 C₁₅H₁BrN₂O₄として 理論値 Ｃ 49.06、Ｈ 4.12、Ｎ 7.63 実験値 Ｃ 49.21、Ｈ 3.98、Ｎ 7.56 上記化合物7.34ｇおよび炭酸カリウム4.14ｇを
ジメチルアセトアミド70mlに加えて100℃で１時
間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホ
ルムで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ち、クロロホルムを留去すると4.80ｇの５−エチ
ル−５・８−ジヒドロ−８−オキソフロ〔３・２
−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カルボン酸
エチル（、R¹＝R²＝C₂H₅）を得る。融点192〜
193℃。 元素分析値 C₁₅H₁₄N₂O₄として 理論値 Ｃ 62.93、Ｈ 4.93、Ｎ 9.79 実験値 Ｃ 63.07、Ｈ 4.98、Ｎ 9.61 上記化合物2.9ｇを1N塩酸−90％酢酸30mlに加
えて４時間還流する。冷後、析出結晶を濾取する
と2.1ｇの５−エチル−５・８−ジヒドロ−８−
オキソフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジ
ン−７−カルボン酸（、R¹＝C₂H₅）を得る。融
点305〜307℃(d)。 元素分析値 C₁₃H₁₀N₂O₄として 理論値 Ｃ 60.46、Ｈ 4.26、Ｎ 10.88 実験値 Ｃ 60.38、Ｈ 4.31、Ｎ 10.96 NMR（CF₃COOH）：δ（ppm） 1.85（3H、ｔ、CH₂CH₃）、 5.30（2H、ｑ、CH₂CH₃）、 7.45（1H、ｄ−ｄ、３位Ｈ）、 8.65（1H、ｄ、２位Ｈ）、 9.15（1H、ｄ、９位Ｈ）、 9.70（1H、ｓ、６位Ｈ）、 IR（KBr）：cm^-1 800、1270、1350、1390、1420、1440、1480、
1600、1620、1715 実施例 ２ ７−（２−ブロモビニル）−１−エチル−１・４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１・
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（、
R¹＝R²＝C₂H₅、Ｘ＝Br）5.5ｇおよび無水酢酸ナ
トリウム3.7ｇをジメチルアセトアミド50mlに加
え、120゜で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残
渣クロロホルムで処理して不溶物を濾別する。濾
液は５％炭酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗
い、芒硝で乾燥したのち、クロロホルムを留去す
る。残渣を少量のエタノールとエーテルで処理
し、析出結晶を濾取すると、実施例１で得られた
５−エチル−５・８−ジヒドロ−８−オキソフロ
〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフチリジン−７−カル
ボン酸エチル（、R¹＝R²＝C₂H₅）3.42ｇを得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる化合物を加水分解することを特徴と
   する一般式 で表わされるフロ〔３・２−ｂ〕−１・８−ナフ
   チリジン誘導体またはそのアルカリ金属もしくは
   アルカリ土類金属塩の製法。ただし、R¹は低級
   アルキルまたは低級アルケニル基を、R²は低級
   アルキル基を示す。