JPS638960B2

JPS638960B2 -

Info

Publication number: JPS638960B2
Application number: JP5800679A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Yamatsugu; Motohiko Kato
Original assignee: Kikkoman Corp
Current assignee: Kikkoman Corp
Priority date: 1979-05-14
Filing date: 1979-05-14
Publication date: 1988-02-25
Also published as: JPS55151599A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（式中Ｒはシアノ基、カルバモイル基又はカルボ
キシル基を意味する）で表わされる新規な２−置
換−１，N⁶−エテノ−アデノシン−3′，5′−環状
リン酸（以下１，N⁶−エテノ−アデノシン−3′，
5′−環状リン酸をεCAMPと略称する）に関する。

式の化合物は、抗アレルギー作用、中枢神経
興奮作用、血小板凝集作用、利尿作用、循環器系
に対する作用（例えば血圧降下作用、心筋抑制作
用等）、さらに制癌作用等の優れた薬理作用を有
し医薬として有用であり、また生化学試薬例えば
ホスホジエステラーゼ活性測定用試薬として用い
られる。

Ｒがシアノ基である式の化合物（２−シアノ
−εCAMP）は、次式（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わされ
る２−ハロゲノ−εCAMPにシアン化アルカリを
作用させることにより製造できる。

式の化合物は、例えば２−メルカプト−
εCAMPをハロゲン化することにより得られ（特
開昭53−12891号明細書参照）、例えば２−ヨード
−εCAMP、２−クロロ−εCAMP又は好ましく
は２−ブロモ−εCAMPが用いられる。これら式
の化合物は、環状リン酸部における遊離酸の形
でならびにその塩例えばアルカリ金属塩、アンモ
ニウム塩又は有機アンモニウム塩の形で使用でき
る。シアン化アルカリとしては、例えばシアン化
カリウム又はシアン化ナトリウムが用いられる。

シアン化反応は、例えば次のように行うことが
できる。式の化合物を好ましくは極性有機溶
媒、例えばＮ，N′−ジメチルホルムアミド等に
溶解もしくは懸濁させ、これにシアン化アルカリ
を添加し、室温ないし60℃の温度において数時間
ないし数日間反応させる。

Ｒがカルバモイル基又はカルボキシル基である
式の化合物（２−カルバモイル−εCAMP又は
２−カルボキシ−εCAMP）は、２−シアノ−
εCAMPをアルカリ水解することにより、アルカ
リ水解条件、例えばアルカリ性の強さ（PH）、反
応時間などに応じて得られる。すなわちシアノ基
がまずカルバモイル基（カルボンアミド基）に水
解され、さらに水解が進んでカルボキシル基とな
る。

アルカリ水解は、一般に水、アルコール等の親
水性溶媒の存在下に、塩基性物質例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アンモニア、有機ア
ミン等を用いて行われる。

２−シアノ−εCAMPのアルカリ水解を、塩基
性物質の添加により例えばPH10〜13の範囲で一般
に０〜40℃の温度において数分ないし数時間行う
と、２−カルバモイル−εCAMPが得られる。

前記の２−カルバモイル−εCAMPを含む反応
混合物を０〜40℃の温度でさらに長時間水解を続
けるか、あるいは反応混合物に追加量の塩基性物
質を添加してPH12〜13.5となし、一般に０〜40℃
の温度において数分ないし数時間水解を行うと、
２−カルボキシ−εCAMPが得られる。また２−
シアノ−εCAMP、２−カルバモイル−εCAMP
又は両者の混合物を親水性溶媒に溶解もしくは懸
濁させ、これに塩基性物質を添加して液性をPH12
〜13.5の範囲に調整し、一般に０〜40℃の温度に
おいて数分ないし数時間水解すると、２−カルボ
キシ−εCAMPが得られる。

目的物質の単離精製は常法により行われ、操
作条件により環状リン酸部及び／又はカルボキシ
ル基における遊離酸又はその塩の形の式の化合
物が得られる。例えば反応混合物を濃縮し、無機
酸例えば塩酸等又は有機酸たとえば酢酸等を用い
てPH価を４以下に調整したのち、しばらくの間放
置すると、遊離酸の形の目的物質が析出する。
反応混合物中に塩類、色素等の分離し難い副生物
が存在する場合には、例えば活性炭、イオン交換
樹脂例えば強酸性陽イオン交換樹脂又は弱塩基性
陰イオン交換樹脂等、アルミナ、シリカゲル等を
用いるカラムクロマトグラフイー又はアルコー
ル、アセトン、ジオキサン等を用いる有機溶媒沈
殿法等を単独で又は組合わせて行うことができ
る。

遊離酸の形の式の化合物に常法により塩基性
物質、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アンモニア、アミン好ましくは三級アミン例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等を作
用させると、対応する塩に導くことができる。

式の新規化合物は、２−カルバモイル−及び
特に２−カルボキシ−アデノシン−3′，5′−環状
リン酸（以下アデノシン−3′，5′−環状リン酸を
CAMPと略称する）の合成用中間体としても重
要である。例えば２−カルバモイル−εCAMP又
は２−カルボキシ−εCAMPを脱エテノ化する
と、２−カルバモイル−CAMP又は２−カルボ
キシ−CAMPが得られる。２−カルボキシ−
CAMPは、２−カルバモイル−εCAMP又は２−
シアノ−εCAMPをそれぞれ脱エテノ化したのち
アルカリ水解することによつても得られる。

実施例１２−ブロモ−εCAMP2.0ｇをジメチルホルムア
ミド500mlに懸濁し、これにシアン化カリウム1.0
ｇを添加し、充分混和したのち室温で16時間撹拌
下に反応させる。

反応終了後、反応混合物にダウエツクス50−
X8（H⁺型）を添加して中和したのち過し、
液を蒸発乾固する。残査を少量の水に溶解し、こ
れをダウエツクス50−X8（H⁺型、100〜200メツ
シユ）の充填されたカラム（1.4φ×30cm）を通過
させ、水で溶出し、次いで目的化合物を含有する
溶出区分を濃縮し、５℃に放置すると、２−シア
ノ−εCAMPが結晶化し、これを別して乾燥す
ると、２−シアノ−εCAMPの結晶1.11ｇが得ら
れる。

融点：191〜193℃（分解）元素分析：C₁₃H₁₁N₆O₆P・0.5H₂OとしてＣＨＮ理論値（％） 40.37 3.03 21.66 実測値（％） 40.31 3.10 21.71 紫外部吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax242.5、249.0（肩）、273.0（肩）、281.
0、
294.0、333.5nｍ実施例２２−シアノ−εCAMP1.0ｇを0.7N水酸化ナト
リウム水溶液10mlに溶解し（PH12.9）、室温で５
分間撹拌下に反応させる。反応混合物のPHを濃塩
酸を用いて1.0に調整し、析出した結晶を取し、
少量の水で水洗後乾燥すると、２−カルバモイル
−εCAMPの結晶793mgが得られる。

融点：196〜199℃（分解）元素分析：C₁₃H₁₃N₆O₇P・H₂OとしてＣＨＮ理論値（％） 37.65 3.34 20.12 実測値（％） 37.68 3.62 20.29 紫外部吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax239.5、278.0、308.5nｍ実施例３２−カルバモイル−εCAMP1.0ｇを1.3N−水
酸化ナトリウム水溶液10mlに溶解し（PH13.2）、
室温で20分間撹拌下に反応させたのち、反応混合
物のPHを濃塩酸を用いて1.0に調整する。析出し
た結晶を別したのち乾燥すると、２−カルボキ
シ−εCAMPの結晶843mgが得られる。

融点：220〜202℃（分解）元素分析：C₁₃H₁₂N₅O₈P・1.5H₂OとしてＣＨＮ理論値（％） 36.57 3.47 16.61 実測値（％） 36.79 3.54 16.51 紫外部吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax237.5、276.5、284.0（肩）、306.0（肩
）ｎ
ｍ λ^0.1N-NaOH _nax237.5、270.0（肩）、322.0nｍ前記と同様に操作し、ただし２−カルバモイル
−εCAMPの代わりに２−シアノ−εCAMPを用
いると、２−カルボキシ−εCAMPが得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒはシアノ基、カルバモイル基又はカルボ
キシル基を意味する）で表わされる２−置換−
１，N⁶−エテノ−アデノシン−3′，5′−環状リン
酸。２一般式（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わされ
る２−ハロゲノ−１，N⁶−エテノ−アデノシン
−3′，5′−環状リン酸にシアン化アルカリを作用
させることを特徴とする、一般式（式中Ｒはシアノ基、カルバモイル基又はカルボ
キシル基を意味する）で表わされる２−置換−
１，N⁶−エテノ−アデノシン−3′，5′−環状リン
酸の製法。３シアン化アルカリを作用させたのちアルカリ
水解して、Ｘをカルバモイル基又はカルボキシル
基に交換する特許請求の範囲第２項に記載の方
法。