JPS6043352B2 - 新規化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬学的に活性な化合物およびその製法ならびに
その化合物を含む製成物に関する。

薬剤を投与する際、通常起こる問題として、いわゆる′
６リパウンド効果（ＲｅｂＯｕｎｄＥｆｆｅｃｔ）′１
のため時々所望の薬理的作用が期待したほど有効に生じ
なくなる傾向がある。本発明者らはある種の酸性薬剤の
場合、ある種のエステル形で投与するとこの問題が少な
くなることを発見した。さらに、これらエステルの中に
はその使用によつて投与後の有効期間を延長できるもの
もある。従つて、本発明は式（１） （式中、Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｎは１〜
３の数である。

）で表わされる化合物を提供するものである。式（１）
の化合物において最適のＲは水素原子である。

式（１）の化合物において最適のｎは１または２である
。式（１）の化合物において特に好ましい一ＣＨＲ−（
ＣＨ２）ｎ一残基は−ＣＨ２−ＣＨ２一基である。

本発明の好ましい化合物は血清脂質 （Ｓｅｒｕｍｌｌｐｉｄｓ）に対して特に受容できる薬
理作用を有する１−（テオフイリニルー７−メチレンカ
ルボニルオキシ）−２−（ニコチノイルオキシ）エタン
である。

ここで血清脂質に対する薬理作用とはトリグリセリド及
びコレステロールのような血清脂質の水準を減少させる
作用効果を意味する。本発明はまた、 （ａ）式（■） （式中、Ｒおよびｎは前記式（１）に関して定義した通
りであり、Ｘはヒドロキシル基または容易に置換可能な
基である）で表わされる化合物と、式（■）の化合物ま
たはそのアシル化誘導体とを反応させること；あるいは
（ｂ）式（■） （式中、ｎは前記式（１）に関して定義した通りであり
、Ｘはヒドロキシル基または容易に置換可能な基である
）で表わされる化合物とテオフイリニル酢酸またはその
アシル化誘導体とを反応させることから成る、式（１）
の化合物を製造する方法をも提供するものである。

Ｘがヒドロキシル基である式（■）または（■）の化合
物と反応させるための適当な式（■）の化合物またま適
当なテオフイリニル酢酸の誘導体には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような脱水剤の存在下における遊離
酸あるいは酸塩物のような酸ハロゲン化物または酸無水
物または混合無水物などの遊離酸の誘導体が含まれる。

Ｘが塩素、臭素または沃素原子あるいはメタンスルホニ
ルまたはトルエンスルホニルエステルのような活性化エ
ステルなどの置換可能な基である式（■）または（■）
の化合物と反応させるために好ましい式（■）の化合物
の誘導体またはテオフイリニル酢酸の誘導体は例えばナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩または類似の塩のよ
うな塩である。

上記の反応はエステル製造のために通常用いられる条件
下で行うことができる。

かかる反応に用いるのに適した溶媒には、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、ピリジンなどの不活性有機溶媒が
含まれる。

本発明はまた製薬上許容し得る担体とともに式（１）の
化合物を含む製剤組成物をも提供する。

本発明の組成物はヒトの悪性高脂肪症状態（Ａｄｖｅｒ
ｓｅｈｙｐｅｒｌｉｐｅｄｅｍｊｃａｔａｔｅ）の治療
に特に有用である。

かかる治療に際して、本発明の化合物は一般に経口投与
されるが、非経口投与方法を用いることもできる。典型
的な経口投与用製剤（ＦＯｒｍｕｌａｔｉＯｎ）は錠剤
、丸剤、カプセル、におい袋（Ｓａｃｈｅｔｓ）、顆粒
剤、散剤、チユーインガム、懸濁剤、乳剤および液剤で
あり、特に好ましい経口投与用製剤は錠剤およびカプセ
ルである。

本発明の組成物は適宜、通常の希釈剤、結合剤、分散剤
、界面活性剤、潤ノ滑剤、コーティング剤、香味料、着
色料、溶剤、増粘剤、懸濁剤、甘味料あるいはその他の
薬学的に受容できる添加物、例えばゼラチン、乳糖、殿
粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水素化油、ポ
リグリコールおよびシロツプを含むことが．できる。製
剤が錠剤またはカプセルおよびその類似製剤であ場合、
予め計量された単囲服用量をざ示すが、顆粒剤、散剤、
懸濁剤およびその類似製剤の場合には、予め計量された
単量服用量として与えられることもできるし、あるいは
適当な単位″服用量を取出すことができる多数回服用用
容器中に入れて与えることもできる。注射用組成物は薬
学的に受容できる液体中の水系または非水系溶液、懸濁
剤または乳剤の形にすることができる。

本発明の組成物の好ましい投与剤形は経口投与用として
予め計量された服用量を含む通常の錠剤またはカプセル
である。

かかる投与剤は通常、式（１）の化合物を１０〜５００
ｍ９含み、好ましい含有量は２５〜３００ｍ９である。
かかる剤形のものを１日１〜６回服用させる。体重７０
ｋ９の成人の最大１日分服用量は通常１５００ｍｇ以下
であり、１０００ｍ９以下の１日分服用量が一般に好ま
しい。通常、体重７０ｋ９の成人に対する１日分服用量
は２５ｍ９以下であり、普通５０ｍ９以上である。本発
明の成物は通常の混合、ブレンテイング、製錠などの方
法で製造することができる。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例１ １−（テオフイリニルー７−メチレンカルボニルオキシ
）−２−（ニコチノイルオキシ）エタンテオフイリニル
ー７一酢酸β−ヒドロキシエチルエステル（５６．５ｆ
）とピリジン（３２ｍ１）とクロロホルム（５００ｍ１
）とを一緒にして１時間攪拌し、これに塩化二コチノイ
ル塩酸塩（４２ダ）をクロロホルム（２００ｍｔ）とピ
リジン（３２ｍｔ）との混合物に溶解したものを加えた
。

この反応混合物を室温で２肴間攪拌した後、水（５００
ｍ１）で希釈し、クロロホルム相を分離し、乾燥、蒸発
させて結晶性物質（７７．１ｙ）を得た。この結晶性物
質の試料を水から再結晶させて所望の化合物（Ｍ．Ｐ．
ｌ８ｒＣ）を得た。かくして得られた表題化合物のラッ
トにおける経口ＬＤ５Ｏは１ｆＩｋ９より大きい。

１詩間断食ラット（Ｓｔａｎｕｅｄｒａｔｓ）に表題化
合物３００ｍ９１ｋｇを経口投与した場合、投与後１時
間で血清トリグリセリドおよびコレステロールがおのお
の３０％低下した。

これらのテストで使用されたラットは成熟した雄のウイ
スター種のラット（Ｗｉｓｔａｒｒａｔｓ）である。上
と同様な方法を用いて１−（テオフイリニルー７−メチ
レンカルボニルオキシ）−４−（ニコチノイルオキシ）
ブタン（Ｍ．ｐ．ｌ４８〜１５０℃を製造することがで
きた。

実施例２ ２−（テオフイリニルー７−メチレンカルボニルオキシ
）−３−（ニコチノイルオキシ）プロノ寸ンニコチン酸
２−ヒドロキシプロピルエステル（１５．０３ｆ）をピ
リジン（１００ｍｔ）に溶解し、これにテオフイリニル
ー７−メチレンカルボニルクロリド（２１．３３ｙ）を
クロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解した溶液を１転間に
わたつて滴加した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   は水素原子またはメチル基であり、そしてｎは１〜３の
   数である）で表わされる化合物。 ２ ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。４ 基−ＣＨＲ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−が−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ 化合物が１−（テオフイリニル−７−メチレンカル
   ボニルオキシ）−２−（ニコチノイルオキシ）エタンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。６ 式（ I
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   は水素原子またはメチル基であり、そしてｎは１〜３の
   数である）で表わされる化合物を製造する方法において
   、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ
   およびｎは前記式（ I ）に関して定義した通りであり
   、Ｘはヒドロキシル基または容易に置換可能な基である
   ）で表わされる化合物と式（IV）▲数式、化学式、表等
   があります▼（IV）の化合物またはそのアシル化誘導体
   とを反応させることを特徴とする前記式（ I ）の化合
   物を製造する方法。 ７ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   は水素原子またはメチル基であり、そしてｎは１〜３の
   数である）で表わされる化合物を製造する方法において
   、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒお
   よびｎは前記式（ I ）に関して定義した通りであり、
   Ｘはヒドロキシル基または容易に置換可能な基である）
   で表わされる化合物とテオフィリニル酢酸またはそのア
   シル化誘導体とを反応させることを特徴とする前記式（
   I ）の化合物を製造する方法。 ８ 製薬上許容し得る担体と式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基であり、そしてｎ
   は１〜３の数である）で表わされれる化合物とからなる
   悪性高脂肪症治療用組成物。 ９ 製薬上許容し得る担体と１−（テオフイリニル−７
   −メチレンカルボニルオキシ）−２−（ニコチノイルオ
   キシ）エタンとからなる経口投与可能な特許請求の範囲
   第８項記載の組成物。