JPS6043400A - アルカリホスフアタ−ゼ分析用乾式分析要素 - Google Patents
アルカリホスフアタ−ゼ分析用乾式分析要素Info
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- JPS6043400A JPS6043400A JP59152223A JP15222384A JPS6043400A JP S6043400 A JPS6043400 A JP S6043400A JP 59152223 A JP59152223 A JP 59152223A JP 15222384 A JP15222384 A JP 15222384A JP S6043400 A JPS6043400 A JP S6043400A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ｊ窪Ｌ―琴Ｅｌ二ニ（１２Ｊ］］３−５４し本発明は、
生物学的液体、例えば血清をアルカリホスファターゼに
関して分析する乾式分析要素に関する。
生物学的液体、例えば血清をアルカリホスファターゼに
関して分析する乾式分析要素に関する。
従沫］支ｉ杼
生物学的液体、殊にヒ］・の血清中のアルカリホスファ
ターゼ及びその同位酵素の定惜的測定は、種々の肉体的
疾患の診断及び治療に極めて重要になった。このような
測定は、このような病気に伴ってアルカリホスファター
ゼ濃度が上Ｗする点で骨及び肝臓の病気の検ｌＩ畳こ極
めて重要である。従って、アルカリホスファターゼを定
量的に測定するため、種々の分析方法が長年にわたって
開発されてきた。
ターゼ及びその同位酵素の定惜的測定は、種々の肉体的
疾患の診断及び治療に極めて重要になった。このような
測定は、このような病気に伴ってアルカリホスファター
ゼ濃度が上Ｗする点で骨及び肝臓の病気の検ｌＩ畳こ極
めて重要である。従って、アルカリホスファターゼを定
量的に測定するため、種々の分析方法が長年にわたって
開発されてきた。
アルカリホスファターゼを測定するため乾式試験要素を
使用し、これにより溶液分析を回避し、乾燥粉末の使用
及びそれに伴う問題を回避することは望ましい。
使用し、これにより溶液分析を回避し、乾燥粉末の使用
及びそれに伴う問題を回避することは望ましい。
しかしながら、アルカリホスファターゼ分析に使用され
る最も一般的で、好ましい試薬〔即ち、ＰＮＰＰ基質及
び２−アミノ−２−メチル−１＝プロパツール（２Ａ２
ＶＩＰ）緩衝剤及び燐酸塩受容体〕を米国特許第３，９
９２，１５８号明細書に記載されているような常用の乾
式試験要素の試薬層中に配合する場合には、ｐｌ＋調節
の際に重大な問題に遭遇した。このような要素を２週間
冷蔵して保存する場合でさえ、測定される酵素活性の３
０％（１ｒ、城が観察された。
る最も一般的で、好ましい試薬〔即ち、ＰＮＰＰ基質及
び２−アミノ−２−メチル−１＝プロパツール（２Ａ２
ＶＩＰ）緩衝剤及び燐酸塩受容体〕を米国特許第３，９
９２，１５８号明細書に記載されているような常用の乾
式試験要素の試薬層中に配合する場合には、ｐｌ＋調節
の際に重大な問題に遭遇した。このような要素を２週間
冷蔵して保存する場合でさえ、測定される酵素活性の３
０％（１ｒ、城が観察された。
液体試料中のアルカリホスファターゼを測定する場名、
低利のｐｌ＋を最適な酵素活性のため約９．７〜１０．
５に保持することが必須条件である。２人２ＭＩＰ（１
−７ミノー２−メチル−１−プロパツール）は、アルカ
リホスファターゼ熔’ｌ＆ 分Ｊｌ’？ 用の緩衝剤で
蹟）勾、かつ燐酸１篇受容体であるが、アルカリホスフ
ァターゼ分＋１７に使用される乾式要素に６１必要な緩
（φｉ能を及ぼさないことが判明した。
低利のｐｌ＋を最適な酵素活性のため約９．７〜１０．
５に保持することが必須条件である。２人２ＭＩＰ（１
−７ミノー２−メチル−１−プロパツール）は、アルカ
リホスファターゼ熔’ｌ＆ 分Ｊｌ’？ 用の緩衝剤で
蹟）勾、かつ燐酸１篇受容体であるが、アルカリホスフ
ァターゼ分＋１７に使用される乾式要素に６１必要な緩
（φｉ能を及ぼさないことが判明した。
乾式要」−に緩衝剤として２Ａ２ＭＩＰを使用する場合
にシ：１″、ｐＨ＆；１時間の経過と共に低下する仲間
がある。ごの［）１１の変化巳：１前記の酵素活性の重
大な損失を起ごず。 □ ９〜１１．５のｐＫａを有する緩衝剤であるアルカリ金
Ｔａｒ’ｓ ＩＬｉ又（，１゛アンモニーツム塩ＧＪ、
乾式試験要素に必要なｐ Ｉｆ ＃ｌ！１節を生しるこ
とができる。アルカリホスファターゼ検１１１用の乾式
試験要素に、このような緩ｉ！ｊ剤を使用する、ことは
、例えば米国特許第３．９０５．８７２υ明細書に記載
されている。
にシ：１″、ｐＨ＆；１時間の経過と共に低下する仲間
がある。ごの［）１１の変化巳：１前記の酵素活性の重
大な損失を起ごず。 □ ９〜１１．５のｐＫａを有する緩衝剤であるアルカリ金
Ｔａｒ’ｓ ＩＬｉ又（，１゛アンモニーツム塩ＧＪ、
乾式試験要素に必要なｐ Ｉｆ ＃ｌ！１節を生しるこ
とができる。アルカリホスファターゼ検１１１用の乾式
試験要素に、このような緩ｉ！ｊ剤を使用する、ことは
、例えば米国特許第３．９０５．８７２υ明細書に記載
されている。
この緩衝剤ｋｌアルカリポスファターゼノ、（質と５７
１し帯域に含まれている。しかし、このような緩ｆ％ｉ
剤はＰＮＰＰ基質の自然な非酵素加水分解を促進する。
１し帯域に含まれている。しかし、このような緩ｆ％ｉ
剤はＰＮＰＰ基質の自然な非酵素加水分解を促進する。
このような加水分解は、試薬を被覆して要素を形成する
と直ちに始まり、貯蔵の間続く。このように基質が不安
定である結果、最終的にアルカリホスファターゼに対す
る乾ｊいｙ！素の感度の不所望な低下を起こし、この低
下は貯蔵の間続く。
と直ちに始まり、貯蔵の間続く。このように基質が不安
定である結果、最終的にアルカリホスファターゼに対す
る乾ｊいｙ！素の感度の不所望な低下を起こし、この低
下は貯蔵の間続く。
本発明の目的は、ｐｌ＋が最適なレヘルに調節されてお
り、同時に貯蔵の間、基質の安定（Ｉ＋及び酵素に対す
る対応する要素の感度を保持している、アルカリホスフ
ァターゼ測定用軸ｊ（要素を提供することである。
り、同時に貯蔵の間、基質の安定（Ｉ＋及び酵素に対す
る対応する要素の感度を保持している、アルカリホスフ
ァターゼ測定用軸ｊ（要素を提供することである。
発−明−Φ１ＤＫ
本発明によれば、アルカリホスファターゼ用、Ｉ、ｊ；
質及び緩衝剤を含む、水性液体中のアルカリホスファタ
ーゼの測定用乾式分析要素において、液体接触において
第−及び第二試薬帯域をイｆし、前記の第一試薬（ｉ！
−域がアルカリホスファターゼ用Ｊ１（質を含み、前記
の第二試薬帯域がＩｎ ｔｍｉ剤を含め、前記Ｉｎ ｔ
ｆｉ剤が約９〜約１１．５のｐＫａを有するアルカリ金
属Ｕ＾又はアンモニウム塩であることを特徴とするアル
カリホスファターゼ分析用乾式分析要素がＩにイｊ（さ
れる。
質及び緩衝剤を含む、水性液体中のアルカリホスファタ
ーゼの測定用乾式分析要素において、液体接触において
第−及び第二試薬帯域をイｆし、前記の第一試薬（ｉ！
−域がアルカリホスファターゼ用Ｊ１（質を含み、前記
の第二試薬帯域がＩｎ ｔｍｉ剤を含め、前記Ｉｎ ｔ
ｆｉ剤が約９〜約１１．５のｐＫａを有するアルカリ金
属Ｕ＾又はアンモニウム塩であることを特徴とするアル
カリホスファターゼ分析用乾式分析要素がＩにイｊ（さ
れる。
０゛（細Ｚ江−説明
本発明に有用な緩衝剤及びアルカリホスファター−１！
基質を、要素の形成の間及びそれをアルカリホスファタ
ーゼ分析に使用する前は、別々に保持することが必ル！
である。要素を形成した後、それを使用する萌シ、１、
別個の試薬帯域中の試薬は混合・ｌずに、それぞれの帯
域に保持されている。しかしながら、常用の被覆手段に
より要素を形成する間、個々の”ｉｆＶ域を、例えば被
覆された層として設ＬＪる場合、それぞれの帯域は、そ
の試薬がその−１−又Ｃ５！下の別の・１ｉ１域にｉｍ
過しないような方法で被覆しなし１ればならない。これ
を達成しうる一つの方法Ｃ５１、一つの帯ｌ戒のｄｌ（
薬が隣接帯域の溶剤に可溶性でない、１ンうな異なる溶
剤から隣Ｉ・ト帯域（又はＮ）を？Ｊ！！覆することに
よる。
基質を、要素の形成の間及びそれをアルカリホスファタ
ーゼ分析に使用する前は、別々に保持することが必ル！
である。要素を形成した後、それを使用する萌シ、１、
別個の試薬帯域中の試薬は混合・ｌずに、それぞれの帯
域に保持されている。しかしながら、常用の被覆手段に
より要素を形成する間、個々の”ｉｆＶ域を、例えば被
覆された層として設ＬＪる場合、それぞれの帯域は、そ
の試薬がその−１−又Ｃ５！下の別の・１ｉ１域にｉｍ
過しないような方法で被覆しなし１ればならない。これ
を達成しうる一つの方法Ｃ５１、一つの帯ｌ戒のｄｌ（
薬が隣接帯域の溶剤に可溶性でない、１ンうな異なる溶
剤から隣Ｉ・ト帯域（又はＮ）を？Ｊ！！覆することに
よる。
本発明は、水（Ｑ液体中のアルカリホスファターゼの定
量法に関する。本発明の実施は、ヒト又（よ動物の生物
学的液体、例えば全曲、血漿、血ｌｎ、リンパ液、胆汁
、尿、髄液、唾液、汗等を用いて行われる。ヒト又は動
物の組織、例えば骨格筋、心臓、腎臓、肺、脳、骨髄、
皮膚等の液体＃ｌ！ａ製物を使用することもできる。本
発明の実施に好ましい生物学的液体はヒトの血清である
。はとんどの場合、血清を希釈する必要はないが、アル
カリホスファターゼの量が異常に高い場合に最適な結果
を得るため、希釈することができる。この場合、その血
清を高蛋白質溶液、例えばヒト又は動物のＩｒＩ′ｌ清
で希釈することができる。
量法に関する。本発明の実施は、ヒト又（よ動物の生物
学的液体、例えば全曲、血漿、血ｌｎ、リンパ液、胆汁
、尿、髄液、唾液、汗等を用いて行われる。ヒト又は動
物の組織、例えば骨格筋、心臓、腎臓、肺、脳、骨髄、
皮膚等の液体＃ｌ！ａ製物を使用することもできる。本
発明の実施に好ましい生物学的液体はヒトの血清である
。はとんどの場合、血清を希釈する必要はないが、アル
カリホスファターゼの量が異常に高い場合に最適な結果
を得るため、希釈することができる。この場合、その血
清を高蛋白質溶液、例えばヒト又は動物のＩｒＩ′ｌ清
で希釈することができる。
本発明の実施に、多数のチルカリホスファターゼ基質の
うち１種以上を使用することができる。−このような基
質は、一般に、燐酸の有機モノ−若しくはジエステル又
はその塩のように、酵素反応の間に基質分子から脱離さ
れるホスフェート基を有する。有用な基質は、例えばｐ
−ニトロフェニルホスフェ−１〜、フェノールフタレン
モノホスフェート、フェノールフクレンジボスフη−１
・、チモールフタｌノンモノポスフェート、インドキシ
ルホスフェ−１・、フェニルホスフェート、α−ナフト
−ルホスフェ−１、β−ナフトールホスフェートキシフ
ｌニルホスフェ−１−、０−メチルフルオレ１！・イン
ホスフェ−１・、これらのアルカリ金属地文し，１アン
モニウノ、塩及び文献に公知の他の基質である。奸まし
い基質し１、ｐ−二Ｉ・ロフェニルホスフ工−１−であ
る。アルカリホスファターゼによって触媒される反Ｉｉ
部により生じるｐ−二トロフェノールを、比色法で測定
することができる。
うち１種以上を使用することができる。−このような基
質は、一般に、燐酸の有機モノ−若しくはジエステル又
はその塩のように、酵素反応の間に基質分子から脱離さ
れるホスフェート基を有する。有用な基質は、例えばｐ
−ニトロフェニルホスフェ−１〜、フェノールフタレン
モノホスフェート、フェノールフクレンジボスフη−１
・、チモールフタｌノンモノポスフェート、インドキシ
ルホスフェ−１・、フェニルホスフェート、α−ナフト
−ルホスフェ−１、β−ナフトールホスフェートキシフ
ｌニルホスフェ−１−、０−メチルフルオレ１！・イン
ホスフェ−１・、これらのアルカリ金属地文し，１アン
モニウノ、塩及び文献に公知の他の基質である。奸まし
い基質し１、ｐ−二Ｉ・ロフェニルホスフ工−１−であ
る。アルカリホスファターゼによって触媒される反Ｉｉ
部により生じるｐ−二トロフェノールを、比色法で測定
することができる。
本発明の実ｈｉｌｉに有用な緩ｉＩｉ剤は、約９〜１１
．５のｐｅａを有するアルカリ金属塩又はアンモニウム
塩である。緩ｉ！ｉ刑は約９．５〜約１１のｐＫａを有
するのが好ましい。有用な緩待ｊ剤は＠酸及び炭酸のア
ルカリ金属塩及びアンモニウム塩、シクロヘキシルアミ
ノプロパンスルボン酸及びシクロへキシルアミノエタン
スルボン酸等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩を包
含する。これらの緩衝剤を単独で又シ３１′混合１８＋
１として使用することができる。
．５のｐｅａを有するアルカリ金属塩又はアンモニウム
塩である。緩ｉ！ｉ刑は約９．５〜約１１のｐＫａを有
するのが好ましい。有用な緩待ｊ剤は＠酸及び炭酸のア
ルカリ金属塩及びアンモニウム塩、シクロヘキシルアミ
ノプロパンスルボン酸及びシクロへキシルアミノエタン
スルボン酸等のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩を包
含する。これらの緩衝剤を単独で又シ３１′混合１８＋
１として使用することができる。
特に有用な緩衝剤は、炭酸のアルカリ金属塩、例えば炭
酸二ナトリウム、炭酸二カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等である。炭酸二ナトリウムは好適
な緩衝剤である。
酸二ナトリウム、炭酸二カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等である。炭酸二ナトリウムは好適
な緩衝剤である。
本発明の要素が更に１種以上の燐酸塩受容体を含むこと
は好ましいが、含まなくてもよい。文献には、このよう
な化合物は、溶液分析においてシ１１緩衝剤であると同
時に基質から解離したボスフェート基の受容体として作
用するので、燐酸基転移可能な緩衝剤としても知られて
いる。有用なボスフェート受容体は、アミノアルコール
又はその誘導体、又は脂肪族アミンを包含し、アミノア
ルコールが特に有用である。有用な受容体は、例えば２
−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、２−７ミノー２−メチル−１，３
−プロパンジオール、２−アミノ−２−エチル−１．３
−プロパンジオール、３−シメチルアミノ−１，２−プ
ロパンジオール、２−メチルアミノエタノール、２−イ
ソプ１１ピルアミノエタノー月ノ、２−エチルアミノコ
ータシールドリス（ヒト１１キシメチル）アミノメタン
、トリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル）プロパ
ン−１．３−ジオール、シクロヘキシルアミン、ジェタ
ノールアミン及びその他、文献に公知のものを包含゛４
−る。好ましいホスフェ−１・受容体は、２−アミノ−
２−メチル−１−プロパツールである。
は好ましいが、含まなくてもよい。文献には、このよう
な化合物は、溶液分析においてシ１１緩衝剤であると同
時に基質から解離したボスフェート基の受容体として作
用するので、燐酸基転移可能な緩衝剤としても知られて
いる。有用なボスフェート受容体は、アミノアルコール
又はその誘導体、又は脂肪族アミンを包含し、アミノア
ルコールが特に有用である。有用な受容体は、例えば２
−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、２−７ミノー２−メチル−１，３
−プロパンジオール、２−アミノ−２−エチル−１．３
−プロパンジオール、３−シメチルアミノ−１，２−プ
ロパンジオール、２−メチルアミノエタノール、２−イ
ソプ１１ピルアミノエタノー月ノ、２−エチルアミノコ
ータシールドリス（ヒト１１キシメチル）アミノメタン
、トリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル）プロパ
ン−１．３−ジオール、シクロヘキシルアミン、ジェタ
ノールアミン及びその他、文献に公知のものを包含゛４
−る。好ましいホスフェ−１・受容体は、２−アミノ−
２−メチル−１−プロパツールである。
前記の試薬を適当な型の乾式分析要素中に混入させる。
代表的な乾式要素の型は、文献に公知であり、例えば米
国特許第３，９９２， １５８号、同第４、０４２，３
３５号、同第４，１４４，３０６号、同第４．１３２，
５２８号、同第１１，０５０，８９８号、同第４，２５
８，００１号明細書及び再発行特許第３０ 、 ２６’
７号明ｍ書に記載されている。
国特許第３，９９２， １５８号、同第４、０４２，３
３５号、同第４，１４４，３０６号、同第４．１３２，
５２８号、同第１１，０５０，８９８号、同第４，２５
８，００１号明細書及び再発行特許第３０ 、 ２６’
７号明ｍ書に記載されている。
本発明の要素は文献に知られているような試験紙又は乾
式試験指示薬の形を取ることができる。
式試験指示薬の形を取ることができる。
本発明の乾式分析要素は、前記の試薬を含む試薬・１１
シ域を少なくとも２つ有する。第一の試薬帯域番、１、
アルカリホスファターゼ用基質を含み、第二の試薬帯域
は前記の９〜１１．５のｐｅａを有する緩衝剤を含む。
シ域を少なくとも２つ有する。第一の試薬帯域番、１、
アルカリホスファターゼ用基質を含み、第二の試薬帯域
は前記の９〜１１．５のｐｅａを有する緩衝剤を含む。
これらの帯域は自ｖｆ性（即ら、その一体性を保持する
のに十分に硬い材料から成る）であってよいが、適当な
支持体−１−に担持されているのが好ましい。このよう
な支持体ば寸法安定性で、好ましくは透明（即ち、輻射
線透過性）で、約２００〜９００ｎｍの波長の電磁線を
透過する任意の適当な月料である。有用な支持体材料Ｇ
；ｊ、、ポリスチレン、ポリエステル［例えばポリ （
エチレンテレフタレー１−））、ポリカーボネート、１
！ルロースエステル等である。第一・試薬帯域は支持体
に隣接するのが好ましい。これらの帯域番１１相互に液
体接触する（液体並びにその液体中の試薬及び反応生成
物が、帯域が湿っているときに隣接帯域の重ねられた領
域の間を通過しうる、ことを意味する）。換言すれば、
液体接触とは、液体接触している帯域の間に液体の成分
を輸送しうる能力を言う。要素のただ１つの層に１個以
上の帯域が存在しでもよいが、複数の帯域が別々の？ｌ
！Ｉ覆層であるのが好ましい。
のに十分に硬い材料から成る）であってよいが、適当な
支持体−１−に担持されているのが好ましい。このよう
な支持体ば寸法安定性で、好ましくは透明（即ち、輻射
線透過性）で、約２００〜９００ｎｍの波長の電磁線を
透過する任意の適当な月料である。有用な支持体材料Ｇ
；ｊ、、ポリスチレン、ポリエステル［例えばポリ （
エチレンテレフタレー１−））、ポリカーボネート、１
！ルロースエステル等である。第一・試薬帯域は支持体
に隣接するのが好ましい。これらの帯域番１１相互に液
体接触する（液体並びにその液体中の試薬及び反応生成
物が、帯域が湿っているときに隣接帯域の重ねられた領
域の間を通過しうる、ことを意味する）。換言すれば、
液体接触とは、液体接触している帯域の間に液体の成分
を輸送しうる能力を言う。要素のただ１つの層に１個以
上の帯域が存在しでもよいが、複数の帯域が別々の？ｌ
！Ｉ覆層であるのが好ましい。
試薬帯域は、試薬（即ち、反応性化合物、緩衝剤等）を
分配、即ち溶解又は分散する１種以上のマトリックス物
質を含む。有用な７トリックス物質は親水性物質を含ん
でいてよい。好ましいマトリックス物質はゼラチンであ
る。マトリックス物質は文献に公知の被覆量で存在する
。
分配、即ち溶解又は分散する１種以上のマトリックス物
質を含む。有用な７トリックス物質は親水性物質を含ん
でいてよい。好ましいマトリックス物質はゼラチンであ
る。マトリックス物質は文献に公知の被覆量で存在する
。
試薬帯域の一方又は両方が拡散帯域として作用してもよ
い。付加的に、又は択一的に、要素は１四辺−１−の別
の拡散帯域を有してもよい。拡散帯域を製造するため有
用な物質は、例えば前記の米国特許第３，９９２．１５
８号及び同第４．２５８，００１号明細書及び米国特許
第４，２９２，２７２号明細書及び英国特許出願箱２，
０５２，０５７号明細書に記載されている。
い。付加的に、又は択一的に、要素は１四辺−１−の別
の拡散帯域を有してもよい。拡散帯域を製造するため有
用な物質は、例えば前記の米国特許第３，９９２．１５
８号及び同第４．２５８，００１号明細書及び米国特許
第４，２９２，２７２号明細書及び英国特許出願箱２，
０５２，０５７号明細書に記載されている。
本発明の要素は、場合により特別の機能を有するイ１加
的１１１域、例えば分析能を改良するか又は要素の製造
を一層便利にする帯域を含んでいてもよい。例えば、他
の帯域の間の付着を促進又は調節するためト１加的帯域
を使用することは一般的に行われている。このような帯
域は、一般に、「バインダー」帯域又は「下塗」帯域と
言われ、文献によく知られている。
的１１１域、例えば分析能を改良するか又は要素の製造
を一層便利にする帯域を含んでいてもよい。例えば、他
の帯域の間の付着を促進又は調節するためト１加的帯域
を使用することは一般的に行われている。このような帯
域は、一般に、「バインダー」帯域又は「下塗」帯域と
言われ、文献によく知られている。
本発明の要素に使用される各試薬の被覆ｉ ｔｉｔ、分
析すべき液体に応じて広く変動することができる。例え
ば、前記の９〜１１．５のｐＫａを有する緩衝剤は、一
般に、約６ ｇ ／ ｒｄ以下、好ましくは約２〜約５
ｇ／ｒｒｒの被覆量で存在する。アルカリホスファター
ゼ用基質は、一般に約５ ｇ／ｍ以下、好ましくは約０
．３〜約３ｇ／ｎ？の被覆量で存在する。任意成分であ
るホスフェート受容体を使用する場合、これは一般に約
５ ｇ ／ ｒｌ以下、好ましくは約０．５〜約２ ｇ
／ｒｄの被覆量で存在する。受容体は、試薬層、拡散層
又は下塗層を含めて、要素の１個以上の層に存在するこ
とができる。受容体は約９〜約１１．５のｐＫａを有す
る緩ｆ！ｉ剤を含む層に存在するのが好ましい。
析すべき液体に応じて広く変動することができる。例え
ば、前記の９〜１１．５のｐＫａを有する緩衝剤は、一
般に、約６ ｇ ／ ｒｄ以下、好ましくは約２〜約５
ｇ／ｒｒｒの被覆量で存在する。アルカリホスファター
ゼ用基質は、一般に約５ ｇ／ｍ以下、好ましくは約０
．３〜約３ｇ／ｎ？の被覆量で存在する。任意成分であ
るホスフェート受容体を使用する場合、これは一般に約
５ ｇ ／ ｒｌ以下、好ましくは約０．５〜約２ ｇ
／ｒｄの被覆量で存在する。受容体は、試薬層、拡散層
又は下塗層を含めて、要素の１個以上の層に存在するこ
とができる。受容体は約９〜約１１．５のｐＫａを有す
る緩ｆ！ｉ剤を含む層に存在するのが好ましい。
有用な酵素活性化剤は２価陽イオン、例えば、塩の形（
例えばアスパラギン酸塩、酢酸塩、塩化物、硫酸塩等）
で入手しうるＭｇ廿、ｃｏ＋＋、Ｍｎ廿、Ｃａ＋＋、ｚ
ｎ＋＋、Ｓｒ＋＋、Ｆｅ”＋等である。
例えばアスパラギン酸塩、酢酸塩、塩化物、硫酸塩等）
で入手しうるＭｇ廿、ｃｏ＋＋、Ｍｎ廿、Ｃａ＋＋、ｚ
ｎ＋＋、Ｓｒ＋＋、Ｆｅ”＋等である。
一つの実施態様で、本発明の要素は支持体と、その上に
順次、液体接触で、 緩衝剤を含む第一試薬層、 下塗層、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第二試薬層、及び 拡散層 を自してなる。
順次、液体接触で、 緩衝剤を含む第一試薬層、 下塗層、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第二試薬層、及び 拡散層 を自してなる。
別の実施態様では、要素は支持体とその上に順次、液体
接触で、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第一試薬層、 下塗層、 緩衝剤を含む第二試薬層、及び 拡散層 を有してなる。
接触で、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第一試薬層、 下塗層、 緩衝剤を含む第二試薬層、及び 拡散層 を有してなる。
更に別の実施態様では、本発明の要素は支持体と、その
上に順次、液体接触で、 緩衝剤を含む第一試薬層、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第二試薬層、及び ホスフェ−Ｉ・受容体を含む試薬／拡散層を有してなる
。
上に順次、液体接触で、 緩衝剤を含む第一試薬層、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第二試薬層、及び ホスフェ−Ｉ・受容体を含む試薬／拡散層を有してなる
。
更に別の好ましい実施態様では、要素は支持体とその上
に順次、液体接触で、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第一試薬層、 下塗層、及び 緩衝剤及びホスフェ−１・を含む第二試薬／拡散層 を有してなる。この場合、試薬／拡散層は試薬層として
も拡散層としても作用する。
に順次、液体接触で、 アルカリホスファターゼ用基質を含む第一試薬層、 下塗層、及び 緩衝剤及びホスフェ−１・を含む第二試薬／拡散層 を有してなる。この場合、試薬／拡散層は試薬層として
も拡散層としても作用する。
１ｆｉｆｆｉ［Ｌ
次に、実施例に基づいて本発明を詳述する。
例１・・乾式アルカリホスファターゼ要素中の炭酸塩緩
衝剤の作用 この例は、２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール
（２Ａ２ＭＩＰ）で緩衝した要素に比べて炭酸ナトリウ
ム緩衝剤を含む要素のｐＨ調節が改善されていることを
示す比較例である。この例は更に、炭酸ナトリウム緩衝
剤及び基質を含み、これらの試薬が分離されていない要
素の基質安定性が乏しいことを示す。
衝剤の作用 この例は、２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール
（２Ａ２ＭＩＰ）で緩衝した要素に比べて炭酸ナトリウ
ム緩衝剤を含む要素のｐＨ調節が改善されていることを
示す比較例である。この例は更に、炭酸ナトリウム緩衝
剤及び基質を含み、これらの試薬が分離されていない要
素の基質安定性が乏しいことを示す。
Ａ一部
アルカリホスファターゼ測定用乾式分析要素に炭酸塩緩
衝剤を使用して達成される１１１調節の改善をｉ１Ｆ明
するため、ポリ （エチレンテレフタレー１−）フィル
ム支持体の２つの試料（Ａ及びＢ）を、試料Ｂが更に炭
酸二ナトリウノ−（３，４ｇ／ｉｔ）を含む以外は、下
記の組成物で被覆することによって２つの乾式要素を製
造した。被覆した組成物を乾燥して各支持体−にに試薬
層を形成した。
衝剤を使用して達成される１１１調節の改善をｉ１Ｆ明
するため、ポリ （エチレンテレフタレー１−）フィル
ム支持体の２つの試料（Ａ及びＢ）を、試料Ｂが更に炭
酸二ナトリウノ−（３，４ｇ／ｉｔ）を含む以外は、下
記の組成物で被覆することによって２つの乾式要素を製
造した。被覆した組成物を乾燥して各支持体−にに試薬
層を形成した。
ｐ−二トロフ、ニルホスフェ−１−０，３〜３２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパ ０．２５ ポリ （アクリルアミド−ツー２−ヒドロキシエチルア
クリｌ／−ｔ−（８５： １５重量比）５〜１５ 各試料要素の試薬層−にに微品性セル＋１−ス〔アビセ
ル（＾ｖｉｃｅｌ） ：ｌを含む拡散層を形成した。
ノ−２−メチル−１−プロパ ０．２５ ポリ （アクリルアミド−ツー２−ヒドロキシエチルア
クリｌ／−ｔ−（８５： １５重量比）５〜１５ 各試料要素の試薬層−にに微品性セル＋１−ス〔アビセ
ル（＾ｖｉｃｅｌ） ：ｌを含む拡散層を形成した。
要素の形成直後及び２５℃（７８’Ｆ）及び相対湿度５
０％で２週間保存した後に、各試料要素の表面ｐＨを測
定した。これらの保存試験の結果を下記の第１表に示す
。これらの結果は試料１３の要素中の炭酸二ナトリウム
によってｐ ＩＩ ８１節が改善されたことを証明する
。
０％で２週間保存した後に、各試料要素の表面ｐＨを測
定した。これらの保存試験の結果を下記の第１表に示す
。これらの結果は試料１３の要素中の炭酸二ナトリウム
によってｐ ＩＩ ８１節が改善されたことを証明する
。
！！ＬＬ表
試料Ａ １０．１７ ９．４４ ０．７３試料Ｂ １０
．５１ １０．３４ ０．１７１皿 前記のＡ部に記載した要素を更に、要素の形成直後（新
しい）及び２５℃（７８°Ｆ）及び相対湿度５０％で２
週間保存した後に、基質安定性について評価した。これ
らの保存試験の背景密度の結果を第■表に示すが、これ
は試＄Ｉ Ｂ １１の炭酸塩緩衝剤の存在が、通常時間
の経過と共に起こるより基質の不安定さを著しく増加す
ることを証明する。
．５１ １０．３４ ０．１７１皿 前記のＡ部に記載した要素を更に、要素の形成直後（新
しい）及び２５℃（７８°Ｆ）及び相対湿度５０％で２
週間保存した後に、基質安定性について評価した。これ
らの保存試験の背景密度の結果を第■表に示すが、これ
は試＄Ｉ Ｂ １１の炭酸塩緩衝剤の存在が、通常時間
の経過と共に起こるより基質の不安定さを著しく増加す
ることを証明する。
約１０ ｔｔ １．の水又はゼロレベル検定液、即ち熱
処理して酵素を含まないようにした検定液で要素にスポ
ットをつげることによって背景密度を得た。
処理して酵素を含まないようにした検定液で要素にスポ
ットをつげることによって背景密度を得た。
この場合、常用の分光光度計を使用して、スボ・ノドを
付けた要素の４００ｎｍでの吸光度を読み取ることによ
って密度を測定した。
付けた要素の４００ｎｍでの吸光度を読み取ることによ
って密度を測定した。
第−ＩＬ衷
試ネＩＡ ０．３３Ｂ ０．４６１ ０．１２３ｉ１靜
ＩＢ ０．４ Ｇ ４ ０．９７０ ０．５０６−９部 次に、炭酸すトリウム緩衝剤及び基質が分離されている
要素の基質安定性が、これらの試薬が分離されていない
要素に比べて改良されていることを示す。
ＩＢ ０．４ Ｇ ４ ０．９７０ ０．５０６−９部 次に、炭酸すトリウム緩衝剤及び基質が分離されている
要素の基質安定性が、これらの試薬が分離されていない
要素に比べて改良されていることを示す。
それぞれ下記の構造及び組成を有する２つの乾式分析要
素を製造した。
素を製造した。
以下余白
一、ｇ、−乙−ｒ＋＋−
試薬／ 硫酸バリウム １０８
拡散 酢酸セルロース ８．５
ｐ−ニトロフェニルポスフェート
トリス塩 ２．４
トリス（ヒドロキシメチル）アミツ
メ外Ｚ ４」−
下塗 ポリ （ｎ−イソプロピルアクリルアミド）ビス
ビニルスルホニルメチルエーテル ーーーーー□−一１更イヒ、剤 −Ｑ、ｌ−試薬 ゼラ
チン ２０ 層 アルカノールＸ ＣＯ，４ 酢酸マグネシウム ０．０３ −一一一尺蓋二ナトリウム□ ４．３ −オＪ’ｌ工」トヒ７Ｌｊジレーフ±Ｖ：二トＬ支持体
□−−一各要素における試薬／拡散層の表面ｐｌ＋を、
下記の第■表に挙げる化合物で１０．１５に調節した。
ビニルスルホニルメチルエーテル ーーーーー□−一１更イヒ、剤 −Ｑ、ｌ−試薬 ゼラ
チン ２０ 層 アルカノールＸ ＣＯ，４ 酢酸マグネシウム ０．０３ −一一一尺蓋二ナトリウム□ ４．３ −オＪ’ｌ工」トヒ７Ｌｊジレーフ±Ｖ：二トＬ支持体
□−−一各要素における試薬／拡散層の表面ｐｌ＋を、
下記の第■表に挙げる化合物で１０．１５に調節した。
支持体に隣接する試薬層のｐｌ＋を同様に１１Ｃ１を用
いて１０．１に８周節した。
いて１０．１に８周節した。
要素を形成した直１多に（新しい）、例１のＢ部に記載
した操作によって背景密度を測定した。新しい要素の背
景密度を下記の第■表に挙げる。次に、要素を２５℃（
７Ｂ’Ｆ）で相対湿度１５％で１６週間まで貯蔵し、背
景密度の測定を定期的に行った。これらの測定の結果を
図面に示す。図面のデータは、炭酸すトリウムを使用し
てアルカリホスファターゼ用基質（ｐ−ニトロフェニル
ホスフェートトリス塩）を含む層のｐＨを調節する場合
に、その要素の背景密度が炭酸ナトリウムによって起こ
る基質の非酵素加水分解により急速に増加することを示
す。ｐｌ＋を水酸化リチウム及び炭酸塩緩衝剤で調節し
た要素を基質から分離して保存したが、長い保存時間に
わたって比較的に一定した背景密度を示すことによって
証明されるように、前記のような基質の加水分解を示さ
ない。対照要素の背景密度は、２週間後に測定装置の限
界に達した。
した操作によって背景密度を測定した。新しい要素の背
景密度を下記の第■表に挙げる。次に、要素を２５℃（
７Ｂ’Ｆ）で相対湿度１５％で１６週間まで貯蔵し、背
景密度の測定を定期的に行った。これらの測定の結果を
図面に示す。図面のデータは、炭酸すトリウムを使用し
てアルカリホスファターゼ用基質（ｐ−ニトロフェニル
ホスフェートトリス塩）を含む層のｐＨを調節する場合
に、その要素の背景密度が炭酸ナトリウムによって起こ
る基質の非酵素加水分解により急速に増加することを示
す。ｐｌ＋を水酸化リチウム及び炭酸塩緩衝剤で調節し
た要素を基質から分離して保存したが、長い保存時間に
わたって比較的に一定した背景密度を示すことによって
証明されるように、前記のような基質の加水分解を示さ
ない。対照要素の背景密度は、２週間後に測定装置の限
界に達した。
第一■２表
ｐＨ調節Ａし合物 直後の背」１密度
対照要素 無水炭酸ナトリウム ０．９７本発明の要素
水酸化リチウム ０．２６
例２・・アルカリホスファターゼ測定用乾ｉ（分析要素
本発明により下記の構造及び川底を有する（・λｒ（分
析要素を数個製造した。被覆の間、水酸化リチウムを用
いて試薬層のｐｌ＋を８．５に調節した。
析要素を数個製造した。被覆の間、水酸化リチウムを用
いて試薬層のｐｌ＋を８．５に調節した。
（１り下余白）
一−□□ １６吐
試薬／ 硫酸バリウム １０８
拡（１ｋ 酢酸セルロース ８．６
硫酸マグネシウム １５
２−アミノ−２−メチル−１−プロ
パツール １
試薬層 ゼラチン ５．４
ビスビニルスルボニルメチルエーテル
硬化剤 ０．５
アルカノールＸＣＯ，０６
ｐ−ニトロフェニルホスフェート
これらの要素を種々の条件下に貯蔵し、要素の形成直後
（新しい）及び２週間及び４週間保存後に背景密度を測
定した。下記の第■表に示した結果は、これらの要素が
種々の保存条件にさらした後４週間にわたって安定であ
ることを証明する。
（新しい）及び２週間及び４週間保存後に背景密度を測
定した。下記の第■表に示した結果は、これらの要素が
種々の保存条件にさらした後４週間にわたって安定であ
ることを証明する。
第立表
背景密度
−１８１５％ ０．２７ ０．２８
６ １５％ ０．２８ ０．２８
２５ １５％ ０．３２ ０．３３
−１８ ５０％ ０．２６ ０．２７
６ ５０％ ０．２６ ０．２７
２５ ５０％ ０．３３ ０．３６
発唄勿勘釆
本発明の乾式要素は、長期間にわたってこの分析に対す
る最適ｐｌ＋範囲（即ち８〜１２）において優れたｐＨ
調節を示す。更に、このｐＨ調節は、基質の不安定によ
るアルカリホスファターゼに対する要素の感度を犠牲に
することなく達成される。本発明の要素はむしろ、改善
された基質安定性を有し、酵素活性を測定する能力を著
しく失うことなく、長期間貯蔵することができる。
る最適ｐｌ＋範囲（即ち８〜１２）において優れたｐＨ
調節を示す。更に、このｐＨ調節は、基質の不安定によ
るアルカリホスファターゼに対する要素の感度を犠牲に
することなく達成される。本発明の要素はむしろ、改善
された基質安定性を有し、酵素活性を測定する能力を著
しく失うことなく、長期間貯蔵することができる。
図面は、本発明の要素及び本発明に属しない対照要素に
関する背景密度の経時変化図である。 以下余白 す鼎度 ０ ８１２ １６ 第１頁の続き ｏ発 明 者 グレン マーシャール アメダツペン
マジ。 リカ合衆国、ニューヨーク １４５８０．ウェブスター
。 エスティンク ウェイ １２１５
関する背景密度の経時変化図である。 以下余白 す鼎度 ０ ８１２ １６ 第１頁の続き ｏ発 明 者 グレン マーシャール アメダツペン
マジ。 リカ合衆国、ニューヨーク １４５８０．ウェブスター
。 エスティンク ウェイ １２１５
Claims (1)
- １、 アルカリホスファターゼ用基質及び緩衝剤を含む
、水性液体中のアルカリホスファターゼ測定用乾式分析
要素において、液体接触において第−及び第二試薬帯域
を有し、前記の第一試薬帯域がアルカリホスファターゼ
用基質を含み、前記の第二試薬帯域が緩衝剤を含み、前
記緩衝剤が約９〜約１１．５のｐＫａを有するアルカリ
金属塩又はアンモニウム塩であることを特徴とするアル
カリホスファターゼ分析用乾式分析要素。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/517,143 US4555484A (en) | 1983-07-25 | 1983-07-25 | Analytical element and method for alkaline phosphatase assay |
| US517143 | 1983-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6043400A true JPS6043400A (ja) | 1985-03-07 |
| JPH0549278B2 JPH0549278B2 (ja) | 1993-07-23 |
Family
ID=24058543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59152223A Granted JPS6043400A (ja) | 1983-07-25 | 1984-07-24 | アルカリホスフアタ−ゼ分析用乾式分析要素 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555484A (ja) |
| EP (1) | EP0132830B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6043400A (ja) |
| CA (1) | CA1218290A (ja) |
| DE (1) | DE3467773D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63119694A (ja) * | 1986-11-06 | 1988-05-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | 酸化型補酵素含有乾式分析要素 |
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| US4806478A (en) * | 1984-10-17 | 1989-02-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Dry enzyme formulations containing D-amino acid oxidase |
| JPS61110058A (ja) * | 1984-11-02 | 1986-05-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | アルカリ性ホスフアタ−ゼ活性測定用一体型多層分析要素 |
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-
1983
- 1983-07-25 US US06/517,143 patent/US4555484A/en not_active Expired - Lifetime
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1984
- 1984-07-24 DE DE8484108715T patent/DE3467773D1/de not_active Expired
- 1984-07-24 JP JP59152223A patent/JPS6043400A/ja active Granted
- 1984-07-24 EP EP84108715A patent/EP0132830B1/en not_active Expired
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| EP0132830A2 (en) | 1985-02-13 |
| EP0132830A3 (en) | 1985-10-30 |
| EP0132830B1 (en) | 1987-11-25 |
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