JPS604718B2 - 安定なウロキナーゼ組成物およびその製造法 - Google Patents
安定なウロキナーゼ組成物およびその製造法Info
- Publication number
- JPS604718B2 JPS604718B2 JP9669377A JP9669377A JPS604718B2 JP S604718 B2 JPS604718 B2 JP S604718B2 JP 9669377 A JP9669377 A JP 9669377A JP 9669377 A JP9669377 A JP 9669377A JP S604718 B2 JPS604718 B2 JP S604718B2
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- Japan
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- urokinase
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は安定なウロキナーゼ組成物およびその製造法に
関する。
関する。
ゥロキナーゼは新鮮なヒトの尿から分離精製されたもの
で、プラスミノーゲンを活性化したプラスミンを生成す
る酵素であり、臨床的には血栓症治療薬等として広く使
用されている。
で、プラスミノーゲンを活性化したプラスミンを生成す
る酵素であり、臨床的には血栓症治療薬等として広く使
用されている。
我が国においては、ウロキナーゼは通常６，０００国際
単位（以下ＩＵと略す）の凍結乾燥粉末を含有するバィ
アルを用い、１回に１〜数バィアルを投与している。
単位（以下ＩＵと略す）の凍結乾燥粉末を含有するバィ
アルを用い、１回に１〜数バィアルを投与している。
ウロキナーゼは極めて徴量（６，０００１Ｕで原末約０
．０３〜０．４雌）で顕著な生理活性を示す点で極めて
魅力のある製品であるが、通常の化学物質と異なり、水
、温度、恥、濃度などの影響を受け易く、そのためその
製造工程中においてもまた臨床上からもその失活を防止
するための安定化剤の添加が必要とされている。この不
活化は特に製剤化工程中の凍結乾燥操作によって起るも
のと考えられている。
．０３〜０．４雌）で顕著な生理活性を示す点で極めて
魅力のある製品であるが、通常の化学物質と異なり、水
、温度、恥、濃度などの影響を受け易く、そのためその
製造工程中においてもまた臨床上からもその失活を防止
するための安定化剤の添加が必要とされている。この不
活化は特に製剤化工程中の凍結乾燥操作によって起るも
のと考えられている。
しかし、ゥロキナーゼは水溶液、特に希薄な水溶液中で
は不安定なため、製剤としては粉末を用い、これを用時
溶解する方法をとらざるを得ず、しかも前述の如く１バ
ィアルあたりのウロキナーゼ源末の量が極めて微量であ
ることから通常の粉末充填が行えず、自ずから凍結乾燥
を省くことができないのが現状である。従って、現在ま
での市販製品では、この不活化を防止するため、ゼラチ
ン、アルブミン等の蛋白類を安定化剤として添加して凍
結乾燥する方法が採用されている。
は不安定なため、製剤としては粉末を用い、これを用時
溶解する方法をとらざるを得ず、しかも前述の如く１バ
ィアルあたりのウロキナーゼ源末の量が極めて微量であ
ることから通常の粉末充填が行えず、自ずから凍結乾燥
を省くことができないのが現状である。従って、現在ま
での市販製品では、この不活化を防止するため、ゼラチ
ン、アルブミン等の蛋白類を安定化剤として添加して凍
結乾燥する方法が採用されている。
しかしながら、ゼラチンは明ら０かに異種蛋白であるた
め、この高用量を長期間運用すると抗体を生成する可能
性であるので好ましくなく、またァルブミンは、ヒトの
血酸から分離精製したものを使用すれば上記の如き欠点
はないが、資源的に問題があり、工業的方法とはいい灘
夕し、。そこで、本発明者らはこのゼラチン、ヒトアル
ブミンに代る安全な安定化剤を種々検索した結果、デキ
ストラン硫酸をウロキナーゼの水溶液に添加し、凍結乾
燥すれば、ウロキナーゼの活性が殆んど損われることな
く製剤化できることを見出し、先に特許出願した（特豚
昭５２−３９６８ぴ号）。
め、この高用量を長期間運用すると抗体を生成する可能
性であるので好ましくなく、またァルブミンは、ヒトの
血酸から分離精製したものを使用すれば上記の如き欠点
はないが、資源的に問題があり、工業的方法とはいい灘
夕し、。そこで、本発明者らはこのゼラチン、ヒトアル
ブミンに代る安全な安定化剤を種々検索した結果、デキ
ストラン硫酸をウロキナーゼの水溶液に添加し、凍結乾
燥すれば、ウロキナーゼの活性が殆んど損われることな
く製剤化できることを見出し、先に特許出願した（特豚
昭５２−３９６８ぴ号）。
本発明者らは、更に研究を重ねた結果、前記デキストラ
ン硫酸以外の特定の糖の硫酸ェステルもウロキナ−ゼを
安定化する作用があることを見出し、本発明を完成した
。従って、本発明は、コンドロィチン、キシラン及びＤ
−グルコースから選ばれる糖の硫酸ェステルを添加した
安定なゥロキナーゼ組成物を提供せんとするものである
。
ン硫酸以外の特定の糖の硫酸ェステルもウロキナ−ゼを
安定化する作用があることを見出し、本発明を完成した
。従って、本発明は、コンドロィチン、キシラン及びＤ
−グルコースから選ばれる糖の硫酸ェステルを添加した
安定なゥロキナーゼ組成物を提供せんとするものである
。
本発明で使用されるコンドロィチン硫酸としては、その
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥの何れをも使用できる。これらの
糖の硫酸ェステルの添加量は、後従の実験から明らかな
如く、前記デキストラン硫酸の場合と同様に、ウロキナ
ーゼ１，０００１Ｕあたり０．５雌以上添加すれば本発
明の効果は達成されるが、必要に応じて人体投与の許容
量まで任意に添加することができる。
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥの何れをも使用できる。これらの
糖の硫酸ェステルの添加量は、後従の実験から明らかな
如く、前記デキストラン硫酸の場合と同様に、ウロキナ
ーゼ１，０００１Ｕあたり０．５雌以上添加すれば本発
明の効果は達成されるが、必要に応じて人体投与の許容
量まで任意に添加することができる。
本発明の安定なゥロキナーゼ組成物を製造するには、ウ
ロキナーゼ源末の水溶液に糖の硫酸ェステルの必要量を
添加し、更に必要に応じて食塩等を加えた後、計算量ず
つバィアルに分注し、これを常法によって凍結乾燥する
ことによって行われる。
ロキナーゼ源末の水溶液に糖の硫酸ェステルの必要量を
添加し、更に必要に応じて食塩等を加えた後、計算量ず
つバィアルに分注し、これを常法によって凍結乾燥する
ことによって行われる。
また、ゥロキナーゼ原末は、一般にヒト尿より吸着熔出
法、カラムクロマトグラフ法等によってウロキナーゼ分
画を集め、これをそのままあるいは濃縮後、水溶液の状
態で凍結乾燥する方法によって製造されている。
法、カラムクロマトグラフ法等によってウロキナーゼ分
画を集め、これをそのままあるいは濃縮後、水溶液の状
態で凍結乾燥する方法によって製造されている。
従って、本発明をこの凍結乾燥の際に適用することも可
能である。すなわ３ち、上記ゥロキナーゼ分画中のウロ
キナーゼ活性を測定し、これに計算量の糖の硫酸ェステ
ルを加え、凍結乾燥すれば安定なゥロキナーゼ組成物が
得られる。このものはそのままバィアルに充填すること
も可能であるが、充填量が少ないのでこれ４を希薄水溶
液としてバィァルに分注し、凍結乾燥するのが好ましい
。なお、糖の硫酸ェステルの添加の際、食塩、緩衝剤等
を同時に加えて、本剤投与時の最終製剤の塩濃度、ｐＨ
等を予め調整しておくのが好ましい。
能である。すなわ３ち、上記ゥロキナーゼ分画中のウロ
キナーゼ活性を測定し、これに計算量の糖の硫酸ェステ
ルを加え、凍結乾燥すれば安定なゥロキナーゼ組成物が
得られる。このものはそのままバィアルに充填すること
も可能であるが、充填量が少ないのでこれ４を希薄水溶
液としてバィァルに分注し、凍結乾燥するのが好ましい
。なお、糖の硫酸ェステルの添加の際、食塩、緩衝剤等
を同時に加えて、本剤投与時の最終製剤の塩濃度、ｐＨ
等を予め調整しておくのが好ましい。
以上の如くして得られる本発明のウロキナーゼ組成物の
安定性を試験した結果は次の如くである。上表より明ら
かな如く、糖の硫酸ェステルをウロキナーゼ６，０００
１Ｕ‘こ対して３のタ以上（すなわち、１，０００１Ｕ
に対して０．５の９以上）添加し、凍結乾燥すればウロ
キナーゼは殆んど失活しない。
安定性を試験した結果は次の如くである。上表より明ら
かな如く、糖の硫酸ェステルをウロキナーゼ６，０００
１Ｕ‘こ対して３のタ以上（すなわち、１，０００１Ｕ
に対して０．５の９以上）添加し、凍結乾燥すればウロ
キナーゼは殆んど失活しない。
また、本剤を３の‘の注射用蒸留水で溶解したのちも安
定であるから、１回あたりの投与量が少ない場合でも、
分割して保存することも可能である。実施例 １ ウロキナーゼ６００万ＩＵとコンドロイチン硫酸ナトリ
ウムＡ〔生化学工業■製〕３０夕を注射用蒸留水に加え
て溶解させ、全量を１〆溶液とする。
定であるから、１回あたりの投与量が少ない場合でも、
分割して保存することも可能である。実施例 １ ウロキナーゼ６００万ＩＵとコンドロイチン硫酸ナトリ
ウムＡ〔生化学工業■製〕３０夕を注射用蒸留水に加え
て溶解させ、全量を１〆溶液とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ コンドロイチン、キシラン及びＤ−グルコースから
選ばれる糖の硫酸エステルを添加した安定なウロキナー
ゼ組成物。 ２ 該糖の硫酸エステルの添加量がウロキナーゼ１，０
００国際単位あたり０．５ｍｇ以上である特許請求の範
囲第１項記載の組成物。 ３ ウロキナーゼ水溶液にコンドロイチン、キシラン及
びＤ−グルコースから選ばれる糖の硫酸エステルを添加
し、これを凍結乾燥することを特徴とする安定なウロキ
ナーゼ組成物の製造法。 ４ 該糖の硫酸エステルの添加量がウロキナーゼ１，０
００国際単位あたり０．５ｍｇ以上である特許請求の範
囲第３項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9669377A JPS604718B2 (ja) | 1977-08-12 | 1977-08-12 | 安定なウロキナーゼ組成物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9669377A JPS604718B2 (ja) | 1977-08-12 | 1977-08-12 | 安定なウロキナーゼ組成物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5432691A JPS5432691A (en) | 1979-03-10 |
| JPS604718B2 true JPS604718B2 (ja) | 1985-02-06 |
Family
ID=14171847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9669377A Expired JPS604718B2 (ja) | 1977-08-12 | 1977-08-12 | 安定なウロキナーゼ組成物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS604718B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62145U (ja) * | 1985-06-15 | 1987-01-06 |
-
1977
- 1977-08-12 JP JP9669377A patent/JPS604718B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62145U (ja) * | 1985-06-15 | 1987-01-06 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5432691A (en) | 1979-03-10 |
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