JPS62120321A - ｔＰＡ含有医薬組成物 - Google Patents
ｔＰＡ含有医薬組成物Info
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- JPS62120321A JPS62120321A JP60258624A JP25862485A JPS62120321A JP S62120321 A JPS62120321 A JP S62120321A JP 60258624 A JP60258624 A JP 60258624A JP 25862485 A JP25862485 A JP 25862485A JP S62120321 A JPS62120321 A JP S62120321A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔｉａｓｕ
ｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ （
以下、 ｔＰＡとして示す）〕含有医薬組成物に関する
。さらに詳しくは１本発明はｔＰＡにアルギニンまたは
その塩を配合することを特徴とする。水溶性の高められ
たｔＰＡ含有医薬組成物に関する。
ｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ （
以下、 ｔＰＡとして示す）〕含有医薬組成物に関する
。さらに詳しくは１本発明はｔＰＡにアルギニンまたは
その塩を配合することを特徴とする。水溶性の高められ
たｔＰＡ含有医薬組成物に関する。
従来技術とその問題点
ｔＰＡは、生体内においてプラスミノーゲンに作用して
プラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフィブ
リン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成に
よって生じる循環器系の疾患の治療に有用な物質である
ことが知られている。
プラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフィブ
リン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成に
よって生じる循環器系の疾患の治療に有用な物質である
ことが知られている。
ところが、 ｔＰＡは水に極めて難溶の蛋白質である
から、 ｔＰＡを水に溶解して投与する製剤。
から、 ｔＰＡを水に溶解して投与する製剤。
例えば注射剤とすることは非常に困難である。
これはｔＰＡの医療における実用化にあたって最大の問
題点である。
題点である。
従って９本発明の目的は、医療における使用に満足しう
る程度に水溶性の高められたｔＰＡ含有医薬組成物を提
供することにある。
る程度に水溶性の高められたｔＰＡ含有医薬組成物を提
供することにある。
問題点を解決するための手段
本発明者等は、 ｔＰＡの水に対する溶解度を高める
ための技術について種々検討を行い、その結果ジイソシ
アネートと結合したゼラチン部分加水分解物を配合する
ことによりｔＰＡの水溶性が向上した組成物が得られる
との知見を得、先に特許出願している（特願昭６０−１
９８，６２９号）。
ための技術について種々検討を行い、その結果ジイソシ
アネートと結合したゼラチン部分加水分解物を配合する
ことによりｔＰＡの水溶性が向上した組成物が得られる
との知見を得、先に特許出願している（特願昭６０−１
９８，６２９号）。
本発明者等はさらに検討を続けた結果、 ｔＰＡにア
ルギニンまたはその塩を配合することによりｔＰＡの水
に対する溶解度が著しく増大することを知り９本発明を
完成するに至った。
ルギニンまたはその塩を配合することによりｔＰＡの水
に対する溶解度が著しく増大することを知り９本発明を
完成するに至った。
本発明において、 ｔＰＡは天然物より抽出して得ら
れたものであっても、また遺伝子組換技術によって人工
的に作成された微生物あるいは動物細胞の培養物から得
られたものであってもよく、その基源によって本発明が
限定されることはない。
れたものであっても、また遺伝子組換技術によって人工
的に作成された微生物あるいは動物細胞の培養物から得
られたものであってもよく、その基源によって本発明が
限定されることはない。
本発明においては、アルギニンまたはその塩が使用され
る。アルギニンの塩は、無機酸または有機酸たとえば酸
性アミノ酸に由来するもののいずれであってもよい。使
用される塩の例としては、塩酸塩、酢酸塩、アスパラギ
ン酸塩。
る。アルギニンの塩は、無機酸または有機酸たとえば酸
性アミノ酸に由来するもののいずれであってもよい。使
用される塩の例としては、塩酸塩、酢酸塩、アスパラギ
ン酸塩。
グルタミン酸塩等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物は、 ｔＰＡおよびアルギニンま
たはその塩が一緒に含有されている固形または水性組成
物ばかりでなく、たとえば用時調製注射剤におけるｔＰ
Ａ含有凍結乾燥バイアルと塩基性アミノ酸またはその塩
を含有する溶解用アンプルの組合せのようなｔＰＡとア
ルギニンまたはその塩が別個に包装された形態における
ものをも包含する。
たはその塩が一緒に含有されている固形または水性組成
物ばかりでなく、たとえば用時調製注射剤におけるｔＰ
Ａ含有凍結乾燥バイアルと塩基性アミノ酸またはその塩
を含有する溶解用アンプルの組合せのようなｔＰＡとア
ルギニンまたはその塩が別個に包装された形態における
ものをも包含する。
本発明の組成物は、医薬製剤の製造において通常使用さ
れる補助成分６たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤９
等張化剤等を随意に配合することができる。
れる補助成分６たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤９
等張化剤等を随意に配合することができる。
アルギニンおよびその塩がｔＰＡの水溶性を高める効果
を次の実験から確認した。
を次の実験から確認した。
ｔＰＡを小試験管に１．０００Ｕずっとり、これに■ア
ルキニン塩酸塩および■アルギニン・アスパラギン酸塩
の各５９６水溶液５０μ１．あるいは蒸留水５０μＬ（
対照）を加えてよく混合した後、遠心分離し、一定量の
上澄液を採取してＢＳＡ含有０．１Ｍ）リス塩酸バッフ
ァー（ｐＨ８）で希釈し。
ルキニン塩酸塩および■アルギニン・アスパラギン酸塩
の各５９６水溶液５０μ１．あるいは蒸留水５０μＬ（
対照）を加えてよく混合した後、遠心分離し、一定量の
上澄液を採取してＢＳＡ含有０．１Ｍ）リス塩酸バッフ
ァー（ｐＨ８）で希釈し。
フィブリンプレート法〔ティ・アストラップ（Ｔ、 Ａ
ｓｔｒｕｐ） ：アーカイプズ・オブ・バイオケミスト
リー・アンドΦバイオフィジックス（Ａｒｃｈ。
ｓｔｒｕｐ） ：アーカイプズ・オブ・バイオケミスト
リー・アンドΦバイオフィジックス（Ａｒｃｈ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ） 、剋３４６
（１９５２）、参照〕によりｔＰＡ活性を測定した。
（１９５２）、参照〕によりｔＰＡ活性を測定した。
得られた結果を表１に示す。
表１から１本発明に従うアルギニンおよびその塩がｔＰ
Ａの水に対する溶解度を著しく増加させることは明らか
である。
Ａの水に対する溶解度を著しく増加させることは明らか
である。
次に、アルギニンおよびその塩の濃度がｔＰＡの溶解度
に与える影響を確認するために、アルギニン塩酸塩を代
表化合物として選択し、その１、 ２． ３． ５およ
び７９６水溶液を用いて上記と同じ実験を行った。結果
を表２に示す。
に与える影響を確認するために、アルギニン塩酸塩を代
表化合物として選択し、その１、 ２． ３． ５およ
び７９６水溶液を用いて上記と同じ実験を行った。結果
を表２に示す。
表２ アルギニン塩酸塩の添加量による表２から、アル
ギニン塩酸塩は、１９６濃度で既に顕著なｔＰＡの溶解
性増加効果を有し、その効果はアルギニン塩酸塩の濃度
の増加と共に増大することを示している。
ギニン塩酸塩は、１９６濃度で既に顕著なｔＰＡの溶解
性増加効果を有し、その効果はアルギニン塩酸塩の濃度
の増加と共に増大することを示している。
以下の実施例により９本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００罵り中に
、Ｌ−アルギニン塩酸塩５ｇ、マニトール５ Ｑ 、
ｔＰＡｌ千万単位を含む水溶液を無菌的に調製し、１ｒ
ｎｔずつバイアルに分注し、凍結乾燥し、密封する。
、Ｌ−アルギニン塩酸塩５ｇ、マニトール５ Ｑ 、
ｔＰＡｌ千万単位を含む水溶液を無菌的に調製し、１ｒ
ｎｔずつバイアルに分注し、凍結乾燥し、密封する。
別に、注射用蒸留水２ｍＬを含むアンプル調製し、溶解
用アンプルとする。
用アンプルとする。
実施例２
ｐＨ７，５の０．０３Ｍリン酸緩衝液１００ｍｔ中に、
Ｌ−アルギニン・アスパラギン酸塩７．５ｇ、マユトー
ル５Ｑ、ｔＰＡｌ千万単位を含む水溶液を無菌的に調製
し、１ｒｔｔｔずつバイアルに分注し、凍結乾燥し、密
封する。
Ｌ−アルギニン・アスパラギン酸塩７．５ｇ、マユトー
ル５Ｑ、ｔＰＡｌ千万単位を含む水溶液を無菌的に調製
し、１ｒｔｔｔずつバイアルに分注し、凍結乾燥し、密
封する。
別に、注射用蒸留水２耐を含むアンプルを調製し、溶解
用アンプルとする。
用アンプルとする。
実施例３
Ｌ−アルギニン４．５ｇ、？ニトール５ｇを７０ ｍｌ
の注射用蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを７．０〜８．０
に調整し、ｔＰＡｉ千万単位を加え、溶解後注肘用蒸留
水を加え、全量を１００ ｍＬとする。この液を除菌濾
過し、１ｍｊずつバイアル１こ分注し、凍結乾燥し、密
封する。
の注射用蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを７．０〜８．０
に調整し、ｔＰＡｉ千万単位を加え、溶解後注肘用蒸留
水を加え、全量を１００ ｍＬとする。この液を除菌濾
過し、１ｍｊずつバイアル１こ分注し、凍結乾燥し、密
封する。
別に、注射用蒸留水２ｍｌを含むアンプルを調製し、溶
解用アンプルとする。
解用アンプルとする。
実施例４
無菌的調製したｔＰＡ粉末１千万単位と無菌のマニトー
ルを均一に混合し、１バイアル当りｔＰＡが１０万単位
となるように充填し、密封する。
ルを均一に混合し、１バイアル当りｔＰＡが１０万単位
となるように充填し、密封する。
別に、０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，５） ２００
耐中にＬ−アルギニン塩酸塩５ｇを含む溶液を無菌的に
調製しｅ２＊Ｌずつアンプルに分注し、溶解用アンプル
とする。
耐中にＬ−アルギニン塩酸塩５ｇを含む溶液を無菌的に
調製しｅ２＊Ｌずつアンプルに分注し、溶解用アンプル
とする。
Claims (1)
- 組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）にアルギニ
ンまたはその塩を配合してなる、組織プラスミノーゲン
活性化因子含有医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60258624A JPS62120321A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | ｔＰＡ含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60258624A JPS62120321A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | ｔＰＡ含有医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62120321A true JPS62120321A (ja) | 1987-06-01 |
Family
ID=17322859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60258624A Pending JPS62120321A (ja) | 1985-11-20 | 1985-11-20 | ｔＰＡ含有医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62120321A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
| GB2184354B (en) * | 1985-12-17 | 1990-04-11 | Genentech Inc | Stabilized human tissue plasminogen activator compositions |
| US6051223A (en) * | 1989-09-21 | 2000-04-18 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Method of improving solubility of tissue plasminogen activator |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60181028A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助法 |
| JPS60184026A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助方法 |
| JPS6281326A (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-14 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 血栓溶解剤及びその製法 |
-
1985
- 1985-11-20 JP JP60258624A patent/JPS62120321A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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| JPS60181028A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助法 |
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| JPH07173076A (ja) * | 1985-12-17 | 1995-07-11 | Genentech Inc | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物の調製法 |
| JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
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